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Dúvidas
Arquivo
Medicamentos utilizados no tratamento do diabetes mellitus
Site
www.gdenucci.com
Dúvidas
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Medicamentos utilizados no tratamento do diabetes mellitus
Site
www.gdenucci.com
Diabetes Mellitus
Definição
Doença em que o organismo não produz ou utiliza inadequadamente a insulina, o hormônio hipoglicemiante, o que leva a estado de hiperglicemia crônica
Diabetes Mellitus
Diagnóstico
Glicemia de jejum ≥ 110 mg/dL*
Glicemia após 2 h de 75 g de glicose oral ≥ 200 mg/dL*
Glicemia ocasional ≥ 200 mg/dL e sintomas clássicos
* Deve haver confirmação diagnóstica pela repetição do teste em outro dia
Principais tipos de Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus tipo 1 (juvenil)
O DM tipo 1 resulta primariamente da destruição das células pancreáticas tipo beta. Inclui casos decorrentes de doença auto-imune e aqueles nos quais a causa da destruição das células beta não é conhecida
Principais tipos de Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus tipo 1 (juvenil)
• Corresponde a 5-10% do total de casos. A forma rapidamente progressiva é geralmente observada em crianças e adolescentes. A forma lentamente progressiva ocorre geralmente em adultos sendo referida como diabetes latente auto-imune do adulto (LADA)
Principais tipos de Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus tipo 2 (adulto)
O DM tipo 2 resulta de graus variáveis de resistência à insulina e deficiência relativa de secreção de insulina. A maioria dos pacientes tem excesso de peso
Pathogenesis of type 2 diabetes. The two major metabolic abnormalities, i.e. insulin resistance and insulin deficiency, contribute to hyperglycaemia and result from
both genetic and environmental factors.
Insulin Resistance
Insulin Deficiency
GENES ENVIRONMENTHyperglycaemia
Pathophysiology of type 2 diabetes: Rationale for different oral antidiabetic treatment strategies - Diabetes Res Clin Pract. 2005 Jun;68 Suppl1:S22-9.
Principais tipos de Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus tipo 2 (adulto)
Corresponde a 90-95% do total de casos. O diagnóstico é feito geralmente a partir dos 40 anos de idade embora possa ocorrer mais cedo principalmente em associação com a obesidade
Diabetes Mellitus tipo 1 x Diabetes Mellitus tipo 2
Tipo 1 Tipo 2
Início < 30 anos > 30 anos
História familiar de Diabetes Mellitus
Raro Comum
Peso corporal Não obeso Obeso
Cetoacidose Comum Raro
Tratamento com insulina
Todos pacientes Alguns pacientes
Auto-imunidade Sim Não
Prevalência na população adulta
0.5% 5%
Associação com HLA Sim Não
Insulina
Proteína formada por 51 aminoácidos contidos no interior de 2 cadeias peptídicas: uma cadeia A com 21 aminoácidos e uma cadeia B com 30 aminoácidos
As cadeias peptídicas são conectadas por duas pontes dissulfeto e, além disso, há uma outra ponte dissulfeto que liga as posições 6 e 11 da cadeia A
Insulina
Insulina
● = Carbono ● = Oxigênio ● = Nitrogênio, ● = Enxofre
A insulina tende a formar dímeros em solução e hexâmeros na presença do zinco
Dímero Hexâmero
Insulina
Insulina
A insulina endógena circulante tem meia-vida de 3-5 minutos
É catabolizada por insulinases no fígado, nos rins e na placenta sendo que cerca de 50% da insulina são removidos em uma única passagem pelo fígado
Insulina
A insulina é sintetizada nas células pancreáticas tipo beta das ilhotas de Langerhans
Célula pancreática tipo
beta
Ilhotas de Langerhans
Insulina
Insulina
Ilhotas de Langerhans
Insulina
Forma-se inicialmente um pré-pró-hormônio insulínico
Este pré-pró-hormônio é clivado para formar uma pró-insulina que, em sua maior parte, é clivada adicionalmente liberando o peptídeo C para formar a insulina
Insulina
Pró-insulina
Insulina
Peptídeo C livre
Peptidases da célula pancreática tipo beta
½ 1 2 3 4 5 6 Horas
½ hora: depleção dos grânulos de insulina na célula tipo beta
6 horas: restauração dos grânulos de insulina na célula tipo beta
Injeção de dextrose intra-peritoneal (5 g/kg)
Insulina
Controle da liberação de insulina
Transportador de Glicose (1-5)
Glucose transportersGLUT 1 Brain, erythrocytes,
placenta, fetal tissueLow Km* (~ 1 mM). Allows relatively constant
uptake of glucose independent of the normal extracellular concentration (4–6 mM).
GLUT 2 Liver, kidney, intestine, pancreatic β-cell.
High Km (15–20 mM). Allows intracellular and
extracellular glucose to equilibrate across membrane.
GLUT 3 Brain Low Km (<1 mM) compared with GLUT2. Allows
preferential uptake in hypoglycemia.
GLUT 4 Muscle and adipose tissue
Medium Km (2.5–5 mM). Insulin recruits
transporters from intracellular stores increasing glucose uptake.
GLUT 5 Jejunum Medium Km (~ 6 mM). Responsible for fructose
uptake.
Transportadores da glicose em humanos
GLUT-1
GLUT-3 Todos os tecidosCaptação basal de glicose
GLUT-5 Intestino delgado e espermatozóides
Transportador de frutose
GLUT-2
GLUT-4 Músculo esquelético e tecido adiposoCaptação de glicose dependente de insulina
Todos os tecidosCaptação basal de glicose
Fígado e células pancreáticas tipo betaCaptação de glicose na hiperglicemia
Aspectos anatômicos da ilhota de Langerhans
Ação da Insulina
Insulina
Fusão
Captação de glicose
Translocação
GLUT-4
Fosforilação
The actions of insulin and glucagon in liver, muscle and adipose tissue on the overall flow of fuels
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv
Glucose
O
CO2+
H2O
Glucose
O
Glucose
O
Triglycerides
Fatty acid
Glycerol
Glycogen
Liver
Glucose taken up by fat
Glucose taken up by muscle
Glucose oxidation Insulin permits rapid
entry of glucose into muscle and fat cell
Adipocyte
Postpradial State Postabsorbtive State
Insulin Secretion
Meal
Insulin
Insulin Secretion
Glucose
O
Glucose
O
Circulation Circulation
Glucose
Efeitos da insulina no metabolismo
Carboidratos Aumenta o transporte de glicose
Aumenta a síntese de glicogênio
Inibe a glicogenólise
Inibe a gliconeogênese
Lipídeos Aumenta a atividade da lipoproteína lipase
Aumenta o armazenamento de gordura nos adipócitos
Aumenta a síntese de lipoproteínas no fígado
Inibe a lipólise
Inibe a oxidação de ácidos graxos
Proteínas Aumenta o transporte de aminoácidos
Aumenta a síntese de proteínas
Insulinas de Mamíferos
Rapid-acting analogue (clear)
• Onset: 10–15 min
• Peak: 60–90 min
• Duration: 4– 5 h
• Humalog® (insulin lispro)
• NovoRapid® (insulin aspart)
Insulin LisPro
Insulina Lispro e Aspart
Fast-acting (clear)
• Onset: 0.5–1 h
• Peak: 2–4 h
• Duration: 5–8 h
• Humulin®-R
• Novolin®ge Toronto
Intermediate-acting (cloudy)
• Onset: 1–3 h
• Peak: 5–8 h
• Duration: up to 18 h
• Humulin®-N
• Humulin®-L
• Novolin®ge NPH
Long-acting (cloudy)
• Onset: 3–4 h
• Peak: 8–15 h
• Duration: 22–26 h
• Humulin®-U
Extended long-acting analogue
• Onset: 90 min
• Duration:24 h
• Lantus®* (insulin glargine)
Insulina Glarginina (Lantus)
Premixed (cloudy)
• A single vial contains a fixed ratio of insulin (% rapid- or fast-acting to % intermediate-acting insulin)
• Humalog® Mix25TM
• Humulin® (20/80, 30/70)
• Novolin®ge (10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50)
40302010
0
Insulina plasmática em não diabéticos µU/mL
120
100
80
8am 10 12 2pm 4 6 8 10 12 2am 4 6 8am
Desjejum Almoço Jantar Lanche
Glicemia em não diabéticos mg/dL
Terapia com insulina
NPH + Regular NPH + Regular
Regime misto
NPHRegular
RegularRegularUltralente + Regular
Insulina Ultralente Regular
Ultralente
Terapia com insulina
8am 10 12 2pm 4 6 8 10 12 2am 4 6 8am
Pacientes em uso de CSII nos EUA
10.000
20.00030.000
40.000
50.000
60.000
70.00080.000
90.000100.000
90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00
6.600 8.700 11.40015.000
20.00026.500
35.00042.000
60.000
81.000
100.000
Nú
mer
o
abso
luto
Ano
Autores nIdade média (anos ± DP)
HbA1c* pré-
CSII (%)HbA1c
* pós-CSII (%)
PFolow-up (meses)
Bode (adultos) 143 34 ± 13 8.28 7.46 <0.001 42
Bode (adolescentes) 50 14.9 ± 2.6 9.64 8.24 <0.001 42
Rudolph and Hirsch 107 36 ± 10.4 7.6 7.1 <0.0001 36
Chanteleau 116 29 ± 1 7.7 6.7 <0.001 54
Roland 25 13.8 ± 2.1 8.4 7.5 0.02 12
Controle de glicemia em uso de CSII
*mg/dL
Adolescentes Adultos n = 50 n=413
Pré-CSII Pós-CSII
10
9
8
7
6
HbA1c
(%)
9.64
8.24 8.28
7.46
*
*
* P < 0.001
Controle de glicemia: adolescentes x adultos
Hipoglicemia pré e pós CSII
0.017613413.8 ± 2.125Roland
10ND29 ± 1116Chanteleau
<0.000119.273.236 ± 10.4107Rudolph and Hirsch
<0.00012213839.2 ± 12.955Bode
PHipoglicemia
pós-CSII (%)
Hipoglicemia pré-CSII (%)
Idade média (anos ± DP)
nAutores
ND – Não disponível
Hipoglicemia pré e pós CSII
0
50
100
150138
2226
39 36
Pré CSII 1 ano 2 anos 3 anos 4 anos
-------------------CSII----------------
Pré-CSII Pós-CSII* P < 0.001
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,1 0,1
0,3
0,01
Adolescentes Adultos n = 43 n = 229
*
Eventos por ano
Redução no número de episódios de cetoacidose após uso de CSII
Inhaled Insulin Device.
The Exubera inhaled insulin device is closed for portability and opened before use. It is activated after insertion of an insulin blister. The release unit must be changed every 2 weeks.
Exubera
Action of insulin on the adipocyte
The effects of insulin on adipose tissue.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv
Sulfoniluréias
Sulfoniluréias (clorpropamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida e glimepirida)
Estimulam a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula beta o qual determina o fechamento dos canais de potássio dependentes de ATP resultando em despolarização da célula
Insulina
Canal de potássio dependente de ATP, sensível à gliburida
K+Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Insulina
Liberação de insulina
Exocitose
Retículo endoplasmático
ATP
Célula pancreática tipo beta estimulada
por glicose
Meglitinidas
Derivados do ácido benzóico (repaglinida)
Derivados da d-fenilalanina (nateglinida)
Estimulam a secreção de insulina ligando-se a receptores na célula beta em sítios distintos dos canais de potássio dependentes de ATP.
Glucose
Glucose-PO4
Pyruvic acid
Lactic acid
Lipogenesis
Krebs cycle
Inhibition of oxidative metabolism Blood insulin
Blood glucose (nondiabetic)
Blood glucose (diabetic)
Administration
Blo
od G
luco
se,
mg/
100m
l
200
100
Insu
lin
Microu
nits/m
l
15
Hours 0 1 2 3
Metformin
Suggested mode action:
Reduces hepatic glucose production and glycogen metabolism
Improves insulin resistance via enhancing insulin-mediated glucose uptake by skeletal muscle
Lowers triglycerides and total cholesterol levels
Raises high-density lipoprotein (HDL) levels and causes weight loss
Helpful in stabilizing blood sugar in brittle diabetics on insulin therapy
Indicated alone in obese, mild diabetics because, unlike insulin, it does not enhance lipogenesis
Biguanides
Mechanisms of action of metformin.
The major target of metformin is the enzyme AMP-activated protein kinase (AMP kinase). Activation of AMP kinase by metformin results in decreased SREBP-1 expression in the liver, with consequent reduced expression of enzymes regulating FA synthesis, including fatty acid synthase (FAS), and inhibition of acetyl-CoA carboxylase (ACC) activity, also leading to decreased FA synthesis. Furthermore, AMP kinase activation results in decreased hepatic glucose production and increased glucose transport in skeletal muscle. The overall effect is to decrease glucose and triglyceride levels, particularly in the post-absorptive state. FA, fatty acid; SREBP, sterol regulatory element-binding protein 1.
Pathophysiology of type 2 diabetes: Rationale for different oral antidiabetic treatment strategies - Diabetes Res Clin Pract. 2005 Jun;68 Suppl1:S22-9.
Metformin
Phosphorylation / Activation of AMP Kinase
↓ SREBP-1 Expression/Activuty
↓ Hepatic Gene Expression (e.g., FAS)
↓ ACC Activity
↓ Hepatic FA and VLDL Synthesis
(↑ Hepatic FA Oxidation)
↓ Hepatic Steatosis
↑ Hepatic Insulin Sensitivity
↑ Muscle Glucose Transport
↓ Hepatic Glucose Production
↓ Plasma Glucose and Triglycerides
Tiazolidinedions
• Troglitazona
• Rosiglitazona
• Pioglitazona
Tiazolidinedions
• Reduz glicose plasmática
• Reduz insulina plasmática
• Aumenta uptake periférico de glicose
• Reduz níveis de triglicerídeos
• Aumenta a sensibilidade à insulina em tecidos periféricos
Thiazolidinediones
Bioactive GLP-1(7-36)amide and GIP (1-42) are released from the small intestine after meal ingestion and enhance glucosestimulated insulin secretion (incretin action). DPP-4 rapidly converts GLP-1 and GIP to their inactive metabolites GLP-1 (9-36) and GIP (3-42) in vivo. Inhibition of DPP-4 activity prevents GLP-1 and GIP degradation, thereby enhancing incretin action.
Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157
GLP-1 actions in peripheral tissues. The majority of the effects of GLP-1 are mediated by direct interaction with GLP-1Rs on specific tissues. However, the actions of GLP-1 in liver, fat, and muscle most likely occur through indirect mechanisms.
Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157
GIP actions in peripheral tissues.
Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157
The inactivation process of GLP-1 by DPP-IV.
GLP-1 based therapy for type 2 diabetes - european journal of pharmaceutical sciences 2 8 ( 2 0 0 6 ) 96–1081
Chemical structure of vildagliptin.
Vildagliptin: A novel oral therapy for type 2 diabetes mellitus - Am J Health-Syst Pharm—Vol 64 Jun 15, 2007
Mechanism of action of vildagliptin.
In response to a meal, active glucagonlike peptide-1 (GLP-1) is secreted by the L cells of the intestines. Without the presence of vildagliptin, GLP-1 is rapidly inactivated and degraded by the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP4); when vildagliptin is present, vildagliptin binds to DPP4, allowing GLP-1 to remain active. Active GLP-1 causes the pancreas to increase insulin release and decrease glucagon release.
Vildagliptin: A novel oral therapy for type 2 diabetes mellitus - Am J Health-Syst Pharm—Vol 64 Jun 15, 2007
Target 2 physiologic glucose-lowering actions with a single oral agent
Glucose-dependent mechanism target 2 key defects: insulin release and hepatic glucose production
Site: www.januvia.com
Rapidly increased active incretins (GLP-1 and GIP) through a full 24 hours
In a single-dose pharmacokinetic study of patients with type 2 diabetes
Site: www.januvia.com
A single oral dose sustains powerful DPP-4 inhibition for a full 24 hours
Site: www.januvia.com
Significantly improved key meassures of beta-cell and alpha-cell responsiveness to glucose
Site: www.januvia.com
Exenatide (Byetta)
• 53% idêntico ao GLP-1
• Resistente a DPP-IV
• Aumenta a secreção de insulina
• Reduz a secreção de glucagon
• Aumenta o tempo de esvaziamento gástrico
• Sensação de saciedade – provoca queda de peso
Acarbose
É um inibidor competitivo de α-glicosidases intestinais tais como maltase, isomaltase, sacarase e glicoamilase, retardando a absorção de carboidratos