ECULIZUMAB Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

GENESIS-SEFHPrograma MADRE versión 4.0

Informe Base

Versión: 4.0Fecha: 10-12-2012Página: 1

ECULIZUMABHemoglobinuria Paroxística Nocturna

Informe para la Comisión de Medicamentos de Alto ImpactoServicio de Salud del Principado de Asturias

Mayo 2019

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: EculizumabIndicación clínica solicitada: Hemoglobinuria paroxística nocturna. Autores / Revisores: Javier Vicente Herrero. Tipo de informe: Actualización del informe Corte García JJ, Vicente Herrero J. Eculizumab en Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. Marzo 2015. Informe para la Comisión de Medicamentos de Alto Impacto. Servicio de Salud del Principado de Asturias.Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Ninguno

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Justificación de la solicitud: se actualiza este informe a solicitud de la Comisión de Evaluación de Medicamentos de Alto Impacto (CEMAI), con motivo de la ampliación de la indicación en hemoglobinura paroxística nocturna:

[2007] EMA y AEMPS: Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). La evidencia de beneficio clínico de eculizumab en el tratamiento de pacientes con HPN se limita a pacientes con antecedentes de transfusiones.

[2015] EMA y AEMPS: Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). La evidencia de beneficio clínico se ha demostrado en pacientes con hemólisis, con uno o más síntomas clínicos indicativos de una alta actividad de la enfermedad, independientemente de los antecedentes de transfusiones.

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD

3.1 Área descriptiva del medicamento

Nombre genérico: EculizumabNombre comercial: Soliris®Laboratorio: Alexion Pharma SpainGrupo terapéutico. Inmunosupresores selectivos Código ATC: L04AA Vía de administración: IntravenosaTipo de dispensación: Uso HospitalarioInformación de registro: Registro centralizado EMA. Medicamento huérfano.

Presentaciones y precioForma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste por unidad PVL + IVA – 4% RD

Vial 300 mg 1 vial 659702 3.374,00 €

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3.2 Área descriptiva del problema de salud

3.2.a Descripción estructurada del problema de salud

Descripción estructurada del problema de salud

Definición1 La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad clonal de las células progenitoras hematopoyéticas que se origina por la mutación adquirida del gen PIG-A (fosfatidil-inositol-glucano A), situado en el brazo corto del cromosoma X. Como consecuencia de dicha mutación, no se sintetiza el grupo de anclaje GPI necesario para que numerosas proteínas de membrana se fijen a la superficie celular. Dentro de estas proteínas se encuentran el inhibidor de lisis reactiva de la membrana MIRL (CD59) y el factor acelerador de la degradación del complemento DAF (CD55), ambos inhibidores fisiológicos de la actividad del complemento. Como consecuencia de este déficit, las células hemáticas son más sensibles a la acción lítica del complemento, produciéndose hemólisis y activación plaquetaria entre otros efectos.

Principales manifestaciones clínicas1

La HPN se caracteriza por una hemólisis intravascular, con tendencia a la anemia y trombosis, y un componente variable de insuficiencia medular. La hemoglobinuria puede no ser objetivable, tan sólo el 26% de los casos la presentan al inicio, y el 62% en algún momento a lo largo del curso evolutivo de la enfermedad. Las complicaciones son consecuencia directa de la hemólisis y del consiguiente secuestro de óxido nítrico por la hemoglobina libre intravascular. La depleción de óxido nítrico produce vasoconstricción periférica, que cursa con disfagia, disfunción eréctil, dolores abdominales, dolor torácico y frecuentemente astenia profunda. La complicación más frecuente es la trombosis, que es la principal causa de muerte (entre el 40-67% de los pacientes según las series). Otras complicaciones son la hipertensión pulmonar y la insuficiencia renal crónica.

Incidencia y prevalencia1,,2

La HPN es una enfermedad rara, con una prevalencia estimada de 0,3 casos/100.000 habitantes. Puede aparecer en cualquier edad, dándose una mayor incidencia en la tercera década de la vida.

Evolución / Pronóstico3

El curso clínico puede ser muy variable. En una serie de 220 pacientes en 1996, se comunicó una supervivencia media de 14,6 años, con una estimación de la supervivencia (Kaplan-Meier) del 78%, 65% y 48% a los 5, 10 y 15 años tras el diagnóstico respectivamente. Factores pronósticos negativos son la aparición de trombosis, evolución a pancitopenia, síndrome mielodisplásico o leucemia aguda y edad superior a 55 años en el momento del diagnóstico.

Estadiaje4,5 De acuerdo con el International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Interest Group (I-PIG) se reconocen tres formas clínicas de HPN:

-HPN clásica: evidencia clínica de hemólisis intravascular con un clon de granulocitos de HPN cercano al 50% y sin enfermedad medular asociada. (médula ósea normal o con hiperplasia roja)

-HPN asociada a otra patología medular: hemólisis asociada a otra enfermedad medular, generalmente anemia aplásica, síndrome mielodisplásico (SMD) o mielofibrosis primaria. El tamaño del clon de granulocitos de HPN es < 30%

-HPN subclínica: asociada a síndromes de insuficiencia medular en los que no se observan datos de hemólisis, con clones de HPN < 1% (detectados por técnicas de citometría de flujo).

3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias1,6

El tratamiento se ha basado empíricamente en la transfusión de concentrados de hematíes, la administración de andrógenos, corticoides, anticoagulantes, ácido fólico o hierro. El único tratamiento potencialmente curativo de la HPN sería el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, pero el riesgo y la toxicidad de este tratamiento hace que se reserve para casoscon riesgo vital, asociados con anemia aplásica, neutropenia significativa y trombocitopenia y episodios trombóticos severos.

3.3 Características comparadas con otras alternativas similares

No existen alternativas farmacológicas comercializadas en Europa. La FDA ha aprobado ravulizumab en diciembre de 2018 para pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna. El fármaco está en fase de evaluación por la EMA.

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4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

4.1 Mecanismo de acción7.

Eculizumab es un inhibidor del complemento terminal que se une específicamente a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, con lo que inhibe su escisión en C5a y C5b e impide la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal. Eculizumab preserva los primeros componentes de la activación del complemento que son esenciales para la opsonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos.

En pacientes de HPN, la activación incontrolada del complemento terminal y la consecuente hemólisis intravascular mediada por el complemento quedan bloqueadas mediante el tratamiento con eculizumab. En los pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), la activación incontrolada del complemento terminal y como consecuencia, la microangiopatía trombótica mediada por complemento están bloqueadas con el tratamiento con eculizumab.

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.

EMA y AEMPS7: tratamiento de pacientes adultos y niños con: - Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). La evidencia de beneficio clínico se ha demostradoen pacientes con hemólisis, con uno o más síntomas clínicos indicativos de una alta actividad de la enfermedad, independientemente de los antecedentes de transfusiones. [25/03/2015]. - Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) [24/11/2011]

FDA8: treatment of patients with:-Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) to reduce hemolysis [16/03/2007]. -Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) to inhibit complement-mediated thrombotic microangiopathy [23/09/2011]

4.3 Posología, forma de preparación y administración7.

La posología de eculizumab en HPN:-Fase inicial: durante las primeras 4 semanas se administrarán semanalmente 600 mg mediante una perfusión intravenosa semanal de 25-45 minutos de duración. -Fase de mantenimiento: en la quinta semana, se administrarán de 900 mg mediante una perfusión intravenosa de 25-45 minutos, seguida de una administración de 900 mg mediante perfusión intravenosa de 25-45 minutos cada 14 ± 2 días.

4.4 Utilización en poblaciones especiales7.

Pediatría: Los pacientes pediátricos con peso corporal >40 kg se tratan con las recomendaciones de dosis para adultos. En pacientes pediátricos con peso corporal inferior a 40 kg de peso, la pauta posológica consiste en:

Eculizumab no ha sido estudiado en pacientes HPN con peso inferior a 40 kg. La pauta posológica en pacientes HPN con peso inferior a 40 kg se basa en la pauta posológica utilizada en pacientes con SHUa con peso inferior a 40 kg.

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Mayores de 65 años: eculizumab puede administrarse a pacientes mayores de 65 años. No hay indicios que sugieran la adopción de precauciones especiales en personas ancianas, si bien la experiencia en esta población de pacientes es todavía escasa.

Insuficiencia renal: no se requiere ajustes

Insuficiencia hepática: no se han estudiado la seguridad ni la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática

4.5 Farmacocinética7

Eculizumab contiene sólo aminoácidos naturales y no tiene metabolitos activos conocidos. Los anticuerpos humanos se catabolizan principalmente por enzimas lisosómicas formando aminoácidos y péptidos pequeños. No se han realizado ensayos específicos para evaluar las vías de excreción/eliminación hepática, renal, pulmonar ni gastrointestinal de eculizumab. En el riñón normal, los anticuerpos no se excretan y no se filtran debido a su tamaño.

Se ha utilizado un modelo monocompartimental para estimar los parámetros farmacocinéticos trasmúltiples dosis en 40 pacientes con HPN. El aclaramiento medio fue de 0,31 + 0,12 ml/h/kg, el volumen medio de distribución fue de 110,3 + 17,9 ml/kg, y la semivida media de eliminación fue de 11,3 + 3,4 días. Basándose en estos valores, el inicio del estado de equilibrio se prevé que se produzca aproximadamente a los 49 – 56 días.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

Se dispone de los informes EPAR de la EMA9,10,11 para la indicación en adultos y niños.

El programa clínico de evaluación de eculizumab en pacientes adultos constaba en una primera fase de 2 ensayos fase III (TRIUMPH12 y SHEPHERD13), un estudio previo fase II de 11 pacientes (PILOT14) y un ensayo fase III de continuación de los 3 estudios anteriores (E05-00115 y Hillmen etal 201316).

Posteriormente se publicó el estudio observacional M07-001, realizado a través del registro internacional de pacientes con HPN, que evaluó el tratamiento con eculizumab en pacientes sin transfusiones previas17.

Una búsqueda en medline el 26/05/2019 con los siguientes criterios: “eculizumab” AND “paroxysmal nocturnal hemoglobinuria” AND “clinical trial” localiza además un ensayo fase II japonés (AEGIS)18,19 (n=29) y un estudio comparativo fase III frente a ravulizumab20.

Sólo se localiza un estudio fase I/II en niños (M07-005)21, que sirvió para la aprobación del fármaco en esta población.

En la presente evaluación se tienen en cuenta los resultados de los dos estudios fase III en pacientes adultos, el estudio observacional M07-001 -que sirvió para la ampliación de la indicación a pacientes sin antecedentes de transfusiones- y se describen brevemente el estudio M07-005, por ser el único ensayo disponible en niños, y el estudio comparativo frente a ravulizumab.

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5.1.b Variables utilizadas en los ensayos

Variables empleadas en los ensayos fase III (TRIUMPH12, SHEPHERD13, E05-00116, M07-00117)

EFICACIA Enunciado Descripción Variable intermedia o final

Variable principal

Estabilización niveles de hemoglobina

Porcentaje de pacientes con un valor de hemoglobina mantenido por encima de un nivel preestablecido en ausencia de transfusiones durante las 26 semanas del estudio. El valor se estableció para cada paciente en función del nivel de hemoglobina con el que se transfundió previamente (< 9 g/dL con síntomas o < 7 g/dL con o sin síntomas).

Intermedia

Variable principal

Nº transfusiones Nº concentrados de hematíes transfundidos durante el estudio. Intermedia

Variable principal

Eventos trombóticos

Tasa de eventos trombóticos (nº por 100 pacientes-año) Final

Variable secundaria

Independencia de transfusiones

Porcentaje de pacientes libres (independientes) de transfusiones. Intermedia

Variable secundaria

HemólisisÁrea Bajo la Curva (ABC) de los valores de Lactato Deshidrogenasa (LDH).

Intermedia

Variable secundaria

FatigaCambio en la puntuación de la escala FACIT-Fatigue (Functional Assesment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Escala de 0 a 52 puntos; las puntuaciones altas significan mejores resultados.

Intermedia

Variable secundaria

Calidad de vidaCambio puntuación escala EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer quality-of-life). Escala de 0 a100puntos; puntuaciones altas significan mejores resultados.

Intermedia

Variable secundaria

Tiempo hasta primera transfusión

Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera transfusión

Intermedia

SEGURIDAD Enunciado Descripción Variable intermedia o final

Variable principal

Eventos adversos Eventos adversos codificados según MedDRA Final

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos

RESULTADOS TRIUMPH12

Hillmen P, et al. The complete inhibitor eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med 355:12.

Diseño: estudio fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes (n = 87) se aleatorizaron en proporción 1:1 a recibir eculizumab o placebo y fueron estratificados en función del número de concentrados de hematíes trasfundidos el año anterior, dividiéndose en tres grupos: de 4 a 14 concentrados, de 15 a 25 y más de 25. Los pacientes recibieron eculizumab 600 mg o placebo cada semana durante 4 semanas, seguido una semana más tarde por 900 mg o placebo y después 900 mg o placebo cada 2 semanas durante 26 semanas.

Criterios de inclusión: pacientes adultos que hubieran recibido al menos 4 transfusiones en los 12 meses anteriores, que tuvieran una proporción de eritrocitos HPN tipo III > 10%, un recuento de plaquetas > 100.000 /mm3 y niveles de LDH > 1,5 veces ellímite superior de los valores normales.

Criterios de exclusión: pacientes que hubieran recibido transfusiones en los 12 meses previos con un nivel de hemoglobina superior a 10,5 g/dL, pacientes con deficiencia del complemento, infección bacteriana activa, historia de enfermedad meningocócica y pacientes a los que se hubiera realizado un transplante de médula ósea.

Pérdidas: 2 pacientes en el grupo eculizumab no completaron las 26 semanas del estudio. 10 pacientes en el grupo placebointerrumpieron las infusiones al no notar mejoría. Todos los pacientes fueron incluidos en el análisis final.

Tipo de análisis: Intención de tratar.

Cálculo de tamaño muestral: Se calculó que una muestra de 75 pacientes proporcionaría una potencia del 82%, con un error tipo alfa de 0,05, para detectar un incremento del 35% en la tasa de estabilización de los niveles de hemoglobina y una reducción en el número de concentrados de hematíes transfundidos de 6 a 2 (+ 2).RESULTADO PRINCIPAL

Variable evaluada en el estudioEculizumab

N=43Placebo

N=44

RAR (IC95%) oDiferencia de

medianasp NNT

Pacientes con niveles de hemoglobina estables

49% 0% 49% (37,75-63,92) <0,001 3 (2-3)

Nº de concentrados transfundidos - Mediana

- Media

- Total

0

3,0 + 0,7

131

10

11,0 + 0,8

482

-

<0,001

-

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RESULTADOS SECUNDARIOS

Variable evaluada en el estudioEculizumab

N=43Placebo

N=44

RAR (IC95%) oDiferencia de

medianasp NNT

Pacientes independientes de transfusiones 51% 0 51.16%

(36.08% - 66.25%)

<0,001 2 (2-3)

Tiempo hasta primera transfusión (mediana) 24 semanas 4 semanas <0,001

Hemólisis (ABC LDH [U/L]) 58,59 411,82 <0,001

Fatiga (cambio puntuación escala FACIT-Fatigue; media)

+6,4 + 1,2 -4,0 + 1,7 10,4 (9,97-10,83) <0,001

Calidad de vida (cambio puntuación escala EORTC QLQ-30; media)

+10,9 -8,5 19,4 (8,25-30,55) <0,001

Los resultados fueron consistentes en los 3 subgrupos de pacientes preespecificados según lastransfusiones previas, salvo en la variable % de pacientes con niveles de hemoglobina estables.En esta variable, los pacientes ampliamente transfundidos (>25 concentrados) no mostrarondiferencias estadísticamente significativas:

RESULTADOS TRIUMPH11: pacientes con niveles de hemoglobina estables por estratos según transfusiones previasEculizumab mg

N=43Placebo

N=44RAR (IC95%) p NNT

4-14 concentrados (n= 15 Vs 15) 80% 0% 80,8% (59,8-100,2) <0,001 2 (1-2)

15-25 concentrados (n= 17 Vs 18) 29,4% 0% 29,4% (7,8-51,1) 0,02 4 (2-13)

>25 concentrados (n= 11 Vs 11) 36,4% 0% 36,4% (7,9-64,8) 0,09 ns

RESULTADOS SHEPHERD13

Brodsky RA et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2008;111:1840-1847.

Diseño: estudio fase III, abierto, no comparativo. Los pacientes (n = 97) recibieron eculizumab 600 mg cada semana durante 4 semanas, seguido una semana más tarde por 900 mg y después 900 mg cada 2 semanas durante 52 semanas. Se prefijó un análisis intermedio a las 26 semanas. Los pacientes se estratificaron según cuartiles de niveles de LDH basales. El objetivo fue evaluar la seguridad y la eficacia de eculizumab en una población heterogénea de pacientes.

Criterios de inclusión: pacientes adultos que hubieran recibido al menos 1 transfusión en los 2 años anteriores, que tuvieran unaproporción de eritrocitos HPN tipo III > 10%, un recuento de plaquetas > 30.000 /mm3 y niveles de LDH > 1,5 veces el límite superior de los valores normales.

Criterios de exclusión: recuento neutrófilos < 500 /µL, deficiencia del complemento, infección bacteriana activa, historia deenfermedad meningocócica y pacientes a los que se hubiera realizado un trasplante de médula ósea.

Pérdidas: 1 paciente no completó las 52 semanas del estudio.

Tipo de análisis: intención de tratar

Cálculo de tamaño muestral: se calculó un mínimo de 85 pacientes.RESULTADO PRINCIPAL

Variable evaluada en el estudioEculizumab (a las 52 semanas)

N = 97 p (pre-post)

Hemólisis (LDH: mediana de cambio del ABC en U/L x día)

Niveles LDH pre-post (media)

-632,264 U/L x día

2201 + 105 U/L (pre) 297 + 21 U/L (post)<0,001

RESULTADOS SECUNDARIOSNº de concentrados transfundidos - Mediana

- Media

0

5,9 + 1,6 <0,001

Independencia de transfusiones 51% <0,001

Fatiga (cambio puntuación escala FACIT-Fatigue; media) +12,2 + 1,1 <0,001

Calidad de vida (cambio puntuación escala EORTC QLQ-30) +19,7 <0,001

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RESULTADOS E05-00115,16

Hillmen P, et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2007;110:4123-4128Hillmen P, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. British Journal of Haematology, 2013, 162, 62–73

Diseño: estudio fase III, abierto, continuación de 3 estudios independientes previos (TRIUMPH, SHEPHERD y un fase II de 11 pacientes). Se incluyeron 195 pacientes, con el objetivo de comparar la incidencia de eventos trombóticos durante el tratamiento con eculizumab versus la fase pretratamiento en los mismos pacientes. Se realizó un primer corte de eficacia a las 102 semanas.Posteriormente, en otra publicación, se comunicaron los resultados a las 144 semanas (36 meses).

Criterios de inclusión y exclusión: se trata de un estudio de continuación de los 2 estudios anteriores, con sus criterios de inclusión y exclusión ya expuestos, y de un estudio fase II de 11 pacientes. Los pacientes incluidos en este fase II fueron adultos que habían recibido al menos 4 transfusiones en los 12 meses anteriores y que tenían una proporción de eritrocitos HPN tipo III > 10%.

Tipo de análisis: Intención de tratar.RESULTADO PRINCIPAL

Variable evaluada en el estudioPre-Eculizumab

N = 195Eculizumab (102 semanas)

N = 195RAR

(IC95%)p

Eventos trombóticos 124 3

Tasa eventos trombóticos (nº por 100 pacientes-año) 7,37 1,07 6,3 <0,001

Tasa eventos trombóticos (nº por 100 pacientes-año) en pacientes tratados con antigoagulantes (n=91)

11,54 0,72

Los pacientes continuaron el tratamiento durante 66 meses. Se realizó otro corte de resultados de eficacia a los 36 meses (144 semanas); en los pacientes incluidos en este periodo de 36 meses la mediana de tratamiento fue de 30,3 meses (10,0-66,1 meses). De los 195 pacientes iniciales 19 abandonaron el tratamiento, 9 por eventos adversos, 7 por retirada de consentimiento, 2 por decisión del investigador y uno no cumplió el protocolo (ver figura 1). En el corte de eficacia a los 36 meses los resultados se mantienen, con una reducción relativa en el nº de eventos trombóticos del 81,8% (p<0,0005).

Figura extraída de referencia 16

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RESULTADOS M07-00117

Almeida et a. Intern Med J 2017. Sep;47(9):1026-1034 (M07-001)

Diseño: estudio observacional prospectivo a través del registro de pacientes con HPN. Se compararon los pacientes sin antecedentes de transfusiones en tratamiento con eculizumab frente a los no tratados.

Criterios de inclusión: pacientes incluidos en el registro antes del 30 de abril de 2012 con diagnóstico de HPN, sin importar la gravedad de la enfermedad y sin historial de transfusiones, con niveles de LDH > 1,5 veces el límite superior de los valores normales y un tamaño del clon > 1%.

De los 1.547 pacientes incluidos en el registro en abril de 2012 se identificaron 189 pacientes sin historia de transfusión que cumplían los criterios de LDH y tamaño del clon. De ellos 45 pacientes estaban en tratamiento con eculizumab y 144 pacientes sin tratamiento.

Pérdidas: 8 pacientes en el grupo eculizumab y 45 pacientes en el grupo sin tratamiento fueron eliminados del análisis final, lamayoría por no disponer de valores de LDH a los 6 meses.RESULTADO PRINCIPAL

Variable evaluada en el estudio Eculizumab N=37 Sin tratamiento N=99

Cambio en LDH a los 6 meses-Cambio absoluto mediana (min-max)-Cambio porcentual mediana (min-max)

-1042 (-4215 , 597)-78 (-92 , 66)

-29 (-1128 , 1320)-3,5 (-71 , 200)

RESULTADOS SECUNDARIOSVariable evaluada en el estudio Eculizumab N=19 Sin tratamiento N=66

Fatiga. Cambio puntuación escala FACIT, mediana. (min, max) 8 (-8 , 32) 0 (-16 , 27)

Fatiga. Cambio puntuación en EORTC-fatigue, mediana. (min, max) -22 (-67, 11) 0 (-100 , 33)

Calidad de vida. Cambio en EORTC QLQ-C30 Salud global. Media (SD)

15,2 (22 , 68) -0,1 (20 , 06)

El cambio en la puntuación de las escalas de fatiga se registró en sólo 19 pacientes con eculizumab frente a 66 pacientes en el grupo sin tratamiento. Según los datos disponibles, 14 de los 19 pacientes (74%) con eculizumab comunicaron una mejoría clínicamente significativa de 4 puntos o más frente a 22 de 66 (33%) pacientes en el grupo control.

A los 6 meses se encontró un incremento en los niveles de hemoglobina en los pacientes con eculizumab: mediana de incremento de 9,0 g/L.

RAVULIZUMAB

Ravulizumab ha sido autorizado por la FDA en base a un único estudio de no inferioridad frente a eculizumab:

RESULTADOS ESTUDIO 301: RAVULIZUMAB20

Lee JW et al. Blood 2019; 133(6):530-539

Diseño: estudio fase III, aleatorizado y abierto. El objetivo fue demostrar la no inferioridad de ravulizumab frente a eculizumab en pacientes con HPN que no hubieran recibido tratamiento previamente. Se aleatorizaron un total de 246 pacientes en proporción 1:1y se estratificaron en 6 grupos basados en el historial de transfusiones (0, 1-14 o >14 concentrados) y los niveles de LDH (1,5-3 o >3 veces el límite normal). Los pacientes sin historial de transfusiones se limitaron por protocolo a un 20% del total de pacientes.

Criterios de inclusión: tamaño del clon >5% y LDH > 1,5 veces el límite superior normal y al menos uno de los siguientes signos clínicos: fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, disnea, anemia, historia de trombosis, disfagia, disfunción erectil, o transfusión previa.

Pérdidas: 2 pacientes en el grupo eculizumab no completaron las 26 semanas del estudio.

Tipo de análisis: pacientes que recibieron al menos una dosis y que tenían al menos una valoración.RESULTADO PRINCIPAL

Variable evaluada en elestudio

RavulizumabN=125

EculizumabN=119

Pacientes independendientes de transfusiones, %

73,3 % 66,1 %RAR

(IC95%)6,8 % (-4,66, 18,14) No inferior

Normalización hemólisis, % 53,6 % 49,4 %OR

(IC95%)1,19 % (0,80, 1,77) No inferior

Ravulizumab demostró en este estudio ser no inferior a ravulizumab, también en las variables secundarias.

La publicación del estudio no aporta los datos de los grupos de estratificación.

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NIÑOS

La aprobación de eculizumab en niños se basa en el siguiente estudio fase I/II:

RESULTADOS M07-00521

Ulrike M, et al. Efficacy and Safety of Eculizumab in Children and Adolescents With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Pediatr Blood Cancer 2014;61:1544–1550.

Diseño: estudio fase I/II, no controlado y abierto. Se incluyeron 7 pacientes con el objetivo de evaluar la seguridad, los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos y la eficacia de eculizumab en niños. Todos los pacientes pesaban más de 30 kg, y la dosis protocolizada fue 600 mg cada semana durante 4 semanas, seguido una semana más tarde por 900 mg y después 900 mg cada 2semanas durante 12 semanas.

Criterios de inclusión: pacientes entre 2 y 17 años de edad, con una proporción de eritrocitos HPN tipo III > 5% y evidencia de anemia hemolítica, documentada con niveles de LDH > por encima de lo normal o con al menos una transfusión en los dos años previos por anemia.

Criterios de exclusión: presencia o sospecha de infección bacteriana o infecciones recurrentes, historia de enfermedadmeningocócica, embarazo.

Tipo de análisis: intención de tratar.RESULTADOS-Los niveles de LDH disminuyeron de 1,020 U/L a <275 U/L en la segunda semana y manteniéndose así las 12 semanas. El ABC LDH disminuyó de manera estadísticamente significativa al final del estudio (p = 0,0156).

-No se obtuvieron datos concluyentes de incrementos en la hemoglobina plasmática ni de la calidad de vida.

-Los niveles plasmáticos de eculizumab alcanzados fueron mayores que los comunicados en adultos. Los autores del estudio concluyen que son necesarios más estudios para ajustar la dosis.

-Todos los pacientes incluidos pesaban más de 40 Kg, por lo que no se obtuvieron datos en pacientes con pesos inferiores.

5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados

A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:

El estudio TRIUMPH es el único ensayo disponible aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. -La aleatorización se realizó mediante un sistema de voz interactivo, por lo que el riesgo de sesgo se considera bajo6.-No se describe el método de enmascaramiento, por lo que existe un riesgo poco claro de sesgo. El riesgo de sesgo se considera bajo en cuanto a la evaluación de los eventos adversos, la evaluación de pacientes independientes de transfusión e interrupción del tratamiento por cualquiermotivo. El riesgo de sesgo es poco claro en cuanto a los resultados de calidad de vida y fatiga6.

A pesar de que el método de aleatorización se considera adecuado, se aprecian ciertasdiferencias entre los grupos que parecen indicar que los pacientes más graves fueron asignadosal grupo placebo:

Mediana de duración de HNP: 9.2 años en Placebo y 4.3 años en Eculizumab Historia de anemia aplásica: 27% en placebo y 14% en Eculizumab Uso de eritropoyetina: 7% en Eculizumab y 0% en placebo Uso de anticoagulantes: 49% en Eculizumab y 25% en placebo

El informe de evaluación de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA) otorga una calidad baja al estudio TRIUMPH. De las 9 preguntas de la escala CASPe, 5 respuestas fueron negativas (3 correspondientes a validez interna y 2 a validez externa). Además,las variables principales del ECA fueron variables subrogadas22.

El resto de estudios disponibles (sin aleatorizar y no ciegos) son menos adecuados para evaluar la eficacia del fármaco. La evaluación no ciega puede sesgar especialmente la interpretación de las escalas de fatiga. Por otro lado, en los estudios se describió adecuadamente a la población, las características basales de los pacientes, los criterios de inclusión y las pérdidas durante el seguimiento22.

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Informe Base


En el caso del estudio SHEPHERD13, el objetivo principal fue evaluar la seguridad del tratamiento con eculizumab en una población heterogénea, por lo que el ensayo tiene poca utilidad para evaluar la eficacia del tratamiento.

En el estudio observacional M07-00117 hubo una pérdida considerable de pacientes en ambos grupos. Además, existen diferencias entre los grupos, encontrándose los pacientes con enfermedad más severa en el grupo del eculizumab: tenían valores más bajos de hemoglobina (10 Vs 12 g/dL), mayor proporción de pacientes con historia de eventos trombóticos (29% Vs 11%), y más fatiga y disnea:

Tabla extraída de referencia 11

El análisis fue por intención de tratar en todos los estudios.

B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital

Todos los pacientes fueron vacunados frente a Neisseria meningitidis antes de comenzar tratamiento con eculizumab. En los estudios se permitió la administración concomitante de eritropoyetina, inmunosupresores, corticoides, anticoagulantes, suplementos de hierro y ácido fólico.

La siguiente tabla, extraída del EPAR de la EMA, muestra las características basales de los pacientes tratados con eculizumab en los diferentes estudios:


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Informe Base


En relación a las características basales de los pacientes: La incidencia de eventos trombóticos pretratamiento, en los pacientes del estudio

SHEPHERD fue más del doble que en los pacientes del estudio TRIUMPH. En los 12 meses previos al inicio del tratamiento con eculizumab, los pacientes incluidos

en el ECA TRIUMPH habían recibido más del doble de concentrados de hematíes que los pacientes incluidos en el estudio SHEPHERD. En el TRIUMPH los pacientes habían sido transfundidos al menos 4 veces durante el año anterior mientras que en el SHEPHERD 46 pacientes (casi la mitad) habían recibido menos de 4 transfusiones.

En todos los estudios los niveles basales de LDH fueron superiores a casi nueve veces ellímite superior de la normalidad.

La edad de los pacientes al inicio de los distintos estudios fue similar.

En el estudio de continuación E05-001 llama la atención la alta tasa de eventos trombóticos previaal tratamiento con eculizumab (7,37 eventos/100 hab/año), mayor a la encontrada en otras series publicadas (en el mismo estudio se hace referencia una serie de 67 pacientes de alto riesgo con una tasa de 3,7 eventos/100 hab/año; una revisión sistemática de la literatura encontró una tasa de 4,22 eventos/100 hab/año23). Los eventos pretratamiento se evaluaron mediante un análisis retrospectivo: del total de eventos considerados en el estudio, sólo el 73% tuvo confirmación diagnóstica. De los 195 pacientes incluidos el 29% tenían historia de anemia aplásica y el 1,5% tenían historia de síndrome mielodisplásico16.

Los sujetos incluidos en el estudio observacional M07-001 son pacientes con diagnóstico de HPN sin historial de transfusiones. Más del 90% de ellos cumplirían criterios de alta actividad de la enfermedad, definida como LDH > 1,5 y presencia de alguno de los siguientes signos clínicos: fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, disnea, anemia (hemoglobina < 100 g/L), evento trombótico mayor, disfagia o disfunción eréctil.

C. Relevancia clínica de los resultados

C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica.

No se encontró evidencia de que el tratamiento con eculizumab mejore la supervivencia en pacientes con HPN.

Sólo se ha localizado un estudio24 que comunicase un aumento de la supervivencia: se trata de una serie de 79 pacientes de un solo centro, entre los años 2002 y 2010. Los pacientes en tratamiento con eculizumab no mostraron diferencias en la supervivencia a 5 y 8 años con controles sanos emparejados por sexo y edad. Realizaron también una comparación con 30 pacientes históricos (diagnosticados de HPN entre 1997 y 2004) que no habían sido tratados con eculizumab: la supervivencia a los 5 años de los 30 pacientes no tratados fue del 66,8% (IC95%: 41,4%-85,1%), frente al 95,5% (IC 95%: 87,6%-98,5%) en los tratados con eculizumab. Se trata de un estudio de baja calidad, con pocos pacientes y comparados con controles históricos de los cuales la publicación no proporciona ninguna información.

La prevención de eventos trombóticos es, tras la mejora de la supervivencia, una de las variables clínicas de mayor relevancia en estos pacientes, ya que los eventos trombóticos son la principal causa de mortalidad. En el E05-001, estudio no controlado de 102 semanas de duración, eculizumab redujo la incidencia de eventos trombóticos de 7,37 eventos/100 hab/año en el periodo pretratamiento (124 eventos en total) a 1,07 eventos/100 hab/año (3 eventos) (p< 0,001).

La tasa de eventos trombóticos previa al tratamiento con eculizumab (7,37 eventos/100 hab/año) es superior a la de otras series publicadas. Esto puede deberse a que sólo el 73% de los eventos pudo confirmarse con diagnóstico de certeza y sugiere que esta tasa pudo estar sobrevalorada.

En 91 pacientes tratados con anticoagulantes los eventos trombóticos se redujeron de 11,54 eventos/100 hab/año a 0,72, lo que sugiere que probablemente se encontraran en tratamiento profiláctico los pacientes de mayor riesgo.

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Informe Base


La principal limitación de este estudio radica en la ausencia de grupo control, lo que impide asegurar que el efecto sobre la reducción de eventos trombóticos sea debido al tratamiento con eculizumab, pudiendo deberse a otras intervenciones como el tratamiento anticoagulante concomitante o factores no controlados. No existen estudios comparativos frente a anticoagulantes. Un estudio retrospectivo25 encontró que 39 pacientes de alto riesgo anticoagulados con warfarina no sufrieron ningún evento trombótico, frente a una incidencia acumulada a 10 años de 36,5% en 56 pacientes no anticoagulados; 2 de los pacientes anticoagulados sufrieron hemorragias secundarias a warfarina.

La puntuación en las escalas de calidad de vida mejoró de manera estadísticamente significativa con el tratamiento con eculizumab. La mejoría encontrada es muy dependiente de la escala utilizada, puesto que las diferencias con EORTC son más acusadas que con FACIT. En el TRIUMPH, el 53,7% de los pacientes del grupo de eculizumab versus el 20,5% del grupo placebo presentó un cambio en la escala FACIT-Fatigue ≥4 puntos (mínima diferencia clínicamente relevante) (p=0.0028)6,19. En la mayoría de los ítems de la escala EORTC QLQ-C30 existieron diferencias estadísticamente significativas tanto en el TRIUMPH, como en el estudio SHEPHERD.


El tratamiento con eculizumab reduce los requerimientos transfusionales en comparación con placebo. En el TRIUMPH la mediana de concentrados fue de 0 en el grupo tratado con eculizumab versus 10 en el grupo placebo (p<0,001). Asimismo, en el estudio SHEPHERD, la mediana de concentrados pretratamiento disminuyó de 8 a 0 a los 12 meses de tratamiento (p< 0,001).

Los pacientes del TRIUMPH fueron aleatorizados en tres estratos (4-14, 15-25 y > 25 UCH), según los concentrados transfundidos en el año previo. Tras 26 semanas de tratamiento, la diferencia en la mediana de concentrados transfundidos entre el grupo de eculizumab y placebo fue de 6, 8 y 15 concentrados (p< 0,005), respectivamente. Son los pacientes más graves o moderadamente graves (en base a los requerimientos transfusionales y la hemólisis) los que obtienen mayores beneficios.

El 51% de los pacientes que recibieron eculizumab en el TRIUMPH y en el SHEPHERD no precisó transfusiones durante el estudio, mientras que ningún paciente en el grupo placebo del TRIUMPH evitó ser transfundido (p<0,001). Dicho de otro modo, en ambos estudios la mitad de los pacientes en tratamiento con eculizumab siguió precisando transfusiones.

Niveles de hemoglobina: la mitad de los pacientes en tratamiento con eculizumab mantuvieron niveles de hemoglobina estables durante las 26 semanas del estudio TRIUMPH (49% Vs 0% en grupo placebo). En el análisis por subgrupos esta diferencia no fue estadísticamente significativa en los pacientes ampliamente transfundidos (>25 concentrados).

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Informe Base


En el estudio observacional M07-001, a los 6 meses se encontró un incremento de los valores de hemoglobina en los pacientes tratados con eculizumab (n=37): mediana de incremento de 9.0 g/L.

La reducción de la hemólisis se evaluó a través de los niveles de LDH. Estos niveles se redujeron de forma significativa tras el inicio del tratamiento y se mantuvieron constantes durante el seguimiento (p< 0,001).

La reducción de la hemólisis en pacientes sin antecedentes de transfusiones fue la variable principal del estudio observacional M07-001, y sirvió para ampliar la indicación a estos pacientes. El estudio mostró una reducción significativa de la hemólisis en los pacientes tratados con eculizumab, medida a través del cambio en los niveles de LDH: -1042 [-4215, 597]. Según el EPAR de la EMA se trataría de un cambio clínicamente relevante, aunque reconoce que el nivel de LDH no es un buen indicador de la gravedad del cuadro.


Un análisis retrospectivo de 301 pacientes con HPN sin tratamiento del registro de Corea del Sur encontró que los pacientes con LDH > 1,5 veces el límite superior normal tenían una tasa de mortalidad 4,8 veces mayor que la población general coreana ajustada por sexo y edad, mientras que los pacientes con LDH < 1,5 tenían una tasa de mortalidad similar26. En la misma serie de pacientes, niveles de LDH > 1,5 veces el límite superior normal también se relacionaron con un riesgo mayor de trombosis (OR 7.0; P = 0.013)27.

5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones

5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas

Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 10. Art. No.: CD010340. DOI: 10.1002/14651858.CD010340.pub2.6

El objetivo predefinido de la revisión fue evaluar los beneficios de eculizumab en pacientes con HPN. Tras una búsqueda exhaustiva de la literatura sólo se tiene en cuenta el único ensayo clínico aleatorizado que se ha realizado con eculizumab en HPN: TRIUMPH. Se trata de un pequeño ensayo clínico con limitaciones en el diseño y en la ejecución.

La revisión no encuentra ninguna evidencia de que eculizumab influya en los resultados de supervivencia global, eventos trombóticos no fatales, transformación a síndrome mielodisplásico yleucemia mieloide aguda y desarrollo o recurrencia de anemia aplásica en comparación con placebo. Existe evidencia de que eculizumab mejora la calidad de vida, disminuye la fatiga e incrementa la independencia de transfusiones de los pacientes.

Así, la prescripción de eculizumab para el tratamiento de HPN no puede ser avalada ni rechazada, hasta que aparezcan nuevas evidencias procedentes de ensayos clínicos de calidad. Hasta entonces, los autores recomiendan interpretar los resultados del TRIUMPH con mucha precaución.

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Informe Base


Connock M, et al. Prevalence and prognosis of paroxysmal nocturnal haemoglobinurea and the clinical and cost-effectiveness of eculizumab. Birmingham: West Midlands Health Technology Assessment Collaboration, 2008.23

Revisión sistemática que incluye el estudio fase II PILOT, los fase III TRIUMPH y SHEPHERD y elestudio de continuación E05-001 (n=195).

Eculizumab es altamente efectivo a la hora de reducir la hemólisis, lo que conduce a menor necesidad de transfusiones y mejorías en la anemia y en la calidad de vida, especialmente en la fatiga. Existe evidencia de que eculizumab tiene un gran impacto en reducir el riesgo de trombosisy es razonable esperar que esto se traduzca en un aumento de la esperanza de vida, pero son necesarios más estudios para estimar el impacto real en la supervivencia global.

5.4 Evaluación de fuentes secundarias

5.4.1 Guías de Práctica clínica

Guía clínica HPN. Consenso español para diagnóstico y tratamiento de Hemoglobinuría Paroxística Nocturna. Actualización 2016. Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia.1

Indicación de eculizumab si cualquiera de los siguientes:a) Anemia hemolítica intravascular crónica con todo lo siguiente:

a. LDH> 1,5 límite superior normalb. Sintomatología clínica debida a anemia hemolítica (pudiendo manifestarse, entre

otra sintomatología, como una importante afectación de la calidad de vida).b) Trombosis atribuible a HPN.c) Insuficiencia renal crónica atribuible a HPN, o episodios repetidos de insuficiencia renal

aguda.d) Requerimiento transfusional regular debido a hemólisis.e) Insuficiencia pulmonar: disnea y/o dolor torácico resultante en limitación de la actividad

normal (New York Heart Association clase III o IV) y/o diagnóstico establecido de hipertensión pulmonar cuando otras causas de la misma hayan sido excluidas

f) Afectación del músculo liso: episodios recurrentes de dolor intenso (abdominal, lumbar o espasmo esofágico con historia de disfagia) que requieren hospitalización o toma habitualde analgésicos opioides, cuando se hayan descartado otras causas.

g) Embarazo: dado el alto riesgo trombótico que representa siempre el embarazo, mayor aún en la HPN, y la evidencia a favor de eculizumab para su prevención, su uso deberá valorarse de forma individualizada.

Recientemente, la EMA ha aprobado la modificación de los criterios de indicación para el tratamiento con eculizumab, quedando incluidos los pacientes con una alta actividad de la enfermedad, independientemente de los antecedentes de transfusiones. La elevada actividad de la enfermedad se define como hemólisis elevada junto con uno o más de los síntomas clínicos asociados: astenia, hemoglobinuria, dolor abdominal, disnea, anemia, trombosis, disfagia y/o disfunción eréctil.

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Informe Base


5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes

A nivel nacional:

Informe de Posicionamiento Terapéutico de eculizumab (Soliris®) en la HemoglobinuriaParoxística Nocturna. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. 26 de febrero de 2015.28

El uso de eculizumab en HPN estaría indicado en el tratamiento de adultos y niños con HPN y cualquiera de las siguientes condiciones:

1. Requerimiento transfusional regular debido a hemólisis.2. Anemia hemolítica intravascular crónica definida por: anemia grave y LDH > 1,5 LSN,

junto con síntomas clínicos debidos a anemia hemolítica.

Debería valorarse individualmente el uso de eculizumab en pacientes sin las características anteriores que presenten complicaciones graves producidas por la hemólisis como trombosis grave o trombosis de repetición bajo anticoagulación o daño tisular importante (hipertensión pulmonar o insuficiencia renal crónica clínicamente significativas, episodios repetidos de insuficiencia renal aguda, debidas a HPN, afectación de músculo liso que curse consíntomas invalidantes como dolor intenso abdominal, lumbar o espasmo esofágico que requiera de hospitalización o toma de opioides).

Esta última condición, como se ha discutido, no está basada en evidencias de alto nivel, y debemos considerarla como una recomendación basada en opiniones de expertos.

Su uso podría considerarse igualmente en pacientes embarazadas.

Los pacientes asintomáticos, especialmente aquellos con clon de HPN < 10% o aquellos con síntomas leves, no deberían ser tratados con eculizumab.

Criteris clínics en relació amb l’eculizumab en el tractament de persones malaltes diagnosticades d’hemoglobinúria paroxismal nocturna (HPN) en l’àmbit del CatSalut 201629

Los pacientes candidatos a eculizumab han de cumplir todos los siguientes criterios Tamaño del clon de granulocitos HPN > 10 % LDH > 1,5 veces el límite superior normal Anemia sintomática sostenida durante más de 6 meses atribuible a hemólisis y objetivada

por valores analíticos pre-transfusionales de hemoglobina < 10 g/dL en un mínimo de 3 determinaciones diferentesy/oTrombosis grave o trombosis de repetición bajo anticoagulación debida a HPN.

Se valorará de forma individual, específica y exhaustiva la idoneidad de eculizumab en aquellos pacientes que, no cumpliendo los criterios anteriores, presenten insuficiencia renal crónica grave ohipertensión pulmonar grave objetivable y atribuible exclusivamente a HPN.

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Informe Base


Recomendaciones de utilización de eculizumab en pacientes con Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. Informe técnico Marzo 2012 del Servicio de Salud de Castilla La Mancha.5

Este documento se elaboró antes de la ampliación de la indicación a pacientes sin antecedentes transfusionales.

A. Criterios de inicio de tratamiento:Pacientes que cumplan las siguientes condiciones:

Diagnóstico de HPN clásica Evidencia de hemólisis, según niveles de LDL elevada por encima del 1,5 LAN sin que

exista otra evidencia clínica que justifique la elevación, haptoglobina descendida (cercana a 0), bilirrubina elevada (a expensas de la directa) y presencia de hemosideruria.

Pacientes con necesidades transfusionales periódicas: niveles de hemoglobina igualeso inferiores a 9 g/dL y/o que precisen para mantenerse transfusiones de hematíes no inferiores a 8 CH al año.

Mayores de 18 años que hayan recibido vacuna meningocócica tetravalente con una confirmación por escrito, al menos dos semanas antes del inicio del tratamiento con eculizumab.

B. Criterios de exclusión: Pacientes que no cumplan los criterios de diagnóstico de HPN Enfermos con hipoplasia/aplasia o síndrome mielodisplásico a través de aspirado medular

o biopsia medular Pacientes con Hb > 10,5 g/dL no mantenida con transfusiones en los últimos 12 meses Pacientes con TMO, salvo recaídas evidentes con clon HPN en similar circunstancia a la

previa el TMO Pacientes con infección bacteriana activa o historial de infección meningocócica o

antecedentes de esplenectomía.

C. Criterios de seguimiento:Al mes y a los 3 meses de inicio del tratamiento: Comprobación de la situación hematológica (hemograma y frotis sanguíneo) y del grado de hemólisis (según niveles de LDH, haptoglobina y bilirrubina), cumplimentación del cuestionario del Registro Internacional de HPN y evaluación de posibles efectos adversos del tratamiento.

Cada 6 meses: Comprobación de la situación hematológica (hemograma y frotis sanguíneo) y del grado

de hemólisis (según niveles de LDH, haptoglobina y bilirrubina). Historia de transfusiones durante cada periodo: número de UCH transfundidas, frecuencia

y posible causa. Estudio de sobrecarga de hierro. Eventos trombóticos (confirmar con pruebas de imagen todos los casos sospechosos, la

localización y la gravedad). Control de la función renal. Reacciones adversas (tipo y grado). Infecciones (tipo y localización).

Cada 12 meses: Certificado de revacunación contra meningococo. Registro de progresión clínica de los síntomas. Evaluación de la calidad de vida: Escala EORTC-QLQ C-30, versión 3.0 de 30 items y

FACIT-Fatigue, versión 4 de 13 items Evaluación mediante citometría de flujo de la clona HPN.

Situaciones especiales a monitorizar:

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Informe Base


En caso de anemia prolongada se debe realizar un recuento de reticulocitos y estudio de patrón del hierro (para realizar tratamiento sustitutivo o quelante).

En caso de pancitopenia progresiva, blastosis o rasgos displásico se considerará la realización de estudio de aspirado y/o biopsia de médula ósea.

Control de la función renal en caso de súbito empeoramiento. Pruebas de función cardiaca (proBNP, ecocardiograma), función pulmonar (si sospecha

de hipertensión pulmonar, angio TAC) de función hepática o eco-abdominal (sospecha de síndrome de Budd-Chiari) de imagen en el SNC (TAC o RNM) en caso de sospecha clínica que lo justifique o para monitorizar posibles trombosis silentes.

D. Criterios de retirada: Ausencia de una mejora evidente en las necesidades transfusionales (descenso en el

número de concentrados transfundidos en el último año condicionados por la hemólisis crónica y no justificados por otras causas clínicas (sangrado o traumatismo).

En ausencia de necesidades transfusionales, persistencia de hemólisis clínica (definida como LDH por encima del LAN, junto con haptoglobina descendida y bilirrubina elevada durante al menos 2-3 determinaciones realizadas durante la fase crónica (cada 15 días) del tratamiento con eculizumab.

Evolución a aplasia o síndrome mielodisplásico o leucemia. Aparición de toxicidad limitante o efectos adversos graves relacionados con el

tratamiento. Aparición de cuadros infecciosos con riesgo vital. Aparición de eventos trombóticos relevantes demostrados con técnicas de imagen

durante el tratamiento crónico bien realizado con eculizumab (esté el paciente anticoagulado o no).

Embarazo. Remisión de la enfermedad.

Eculizumab (Soliris). Evaluación de la eficacia y seguridad del medicamento y análisis económico de su uso para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA). Informe de evaluación de medicamentos. 2011.22

Recomendaciones 1. El uso de eculizumab en pacientes con HPN en situaciones donde no existe evidencia

debería considerarse como experimental. Estas situaciones actualmente comprenden: pacientes sin transfusiones previas, menores de 18 años(*), pacientes embarazadas y reinicio del tratamiento tras la suspensión de eculizumab.

2. Dado que sólo existe evidencia sólida de la eficacia de eculizumab para las variables subrogadas concentrados de hematíes transfundidos y niveles de LDH, estas variables deben guiar los criterios de selección de los pacientes a tratar. Existe evidencia sólida de que los pacientes con más transfusiones en el año previo y mayores niveles de LDH basales presentan mayor beneficio clínico y mejor relación de coste-efectividad. Por tanto,éstos deberían ser los criterios para seleccionar los subgrupos que más se beneficien del tratamiento. En el resto de pacientes se recomienda la continuación del tratamiento de soporte y monitorización.

3. En áreas donde existe incertidumbre de la eficacia del eculizumab medida ésta en resultados en salud (pe. eficacia en la reducción de la incidencia de eventos trombóticos) se recomienda que se establezca un acuerdo de riesgos compartidos con el laboratorio fabricante.

4. Deberá asegurarse que todos aquellos pacientes que vayan a iniciar el tratamiento con eculizumab cumplan estrictamente con el Plan de gestión de riesgos diseñado por la EMApara este medicamento.

5. Se recomienda que se realice una evaluación de la eficacia y seguridad a los 3 meses de inicio del tratamiento. En esta primera evaluación, los niveles de LDH permitirán valorar la

*Eculizumab obtuvo la aprobación en niños en marzo de 2013

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Informe Base


eficacia de eculizumab. En aquellos pacientes en los que eculizumab no es eficaz y/o seguro, se recomienda suspender el tratamiento.

6. En los pacientes en los que el tratamiento es eficaz tras los tres primeros meses se recomienda continuar realizando monitorizaciones periódicas del tratamiento de manera semestral. Se registrarán los siguientes parámetros: eventos trombóticos (tipo y localización), número de UCH transfundidas, parámetros bioquímicos (LDH y creatinina), hemograma, infecciones (tipo y localización), evolución de la enfermedad hacia otras patologías hematológicas (anemia aplásica, leucemia o síndrome mielodisplásico), efectos adversos y remisión espontánea de la enfermedad. En aquellos pacientes en los que eculizumab no es eficaz y/o seguro, se recomienda suspender el tratamiento.

7. Se recomienda que el SSPA cree un grupo para la autorización centralizada de este tratamiento, que aplique la resolución establecida por la gerencia del SAS, de forma individual, a cada caso susceptible. Igualmente el grupo será responsable de gestionar el seguimiento de los pacientes.

8. Así mismo, se recomienda la creación de un registro de pacientes con HPN en Andalucía.

Santos B, et al. Eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. 2008.30

Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones alhospital:

Además de ajustar los criterios de inclusión y exclusión al estudio TRIUMPH, se añaden doscondiciones:

Para utilizarlo en los pacientes con mayor beneficio potencial, se incluye el 75% depacientes más afectados: el primer cuartil comprende hasta 13 concentrados de hematíestrasfundidos, y se toma esta cifra como mínimo exigido para administrar eculizumab.

Para minimizar su uso en caso de efectividad, se retirará el tratamiento si no cumple elobjetivo comúnmente alcanzado de evitar la necesidad de transfusión.

Las condiciones de uso serán: Pacientes diagnosticados de hemoglobinuria paroxística nocturna(HPN) que cumplan los siguientes criterios:

Mayores de 18 años(*) Pacientes con al menos 4 transfusiones en los últimos 12 meses por anemia o síntomas

relacionados con anemia ≥10% de eritrocitos HPN tipo III, confirmado por citometría de flujo. ≥100.000 plaquetas/mm3 LDH ≥3 veces el límite superior de normalidad.

No serán candidatos a tratamiento los enfermos que cumplan los siguientes requisitos: Enfermos con hipoplasia/aplasia o síndrome mielodisplásico a través de aspirado medular

o biopsia medular. Pacientes con Hb≥10.5 g/dL antes de las transfusiones en los últimos 12 meses Pacientes con deficiencia del sistema del complemento Pacientes con TMO previo. Pacientes con infección bacteriana activa o historial de infección meningocócica o

antecedentes de esplenectomía.

Estos criterios se basan en los de inclusión-exclusión del estudio pivotal TRIUMPH. Además, sedebe cumplir:

Haber requerido transfusión de 13 o más concentrados de hematíes en los últimos 12meses.

Se realizará una evaluación semestral de todos los pacientes en tratamiento con eculizumab.Para continuar el tratamiento, se seguirán los siguientes criterios:

*Eculizumab obtuvo la aprobación en niños en marzo de 2013

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Informe Base


Ausencia de transfusiones. Reducción de la hemólisis definida como LDH<1.5 veces el límite superior de la

normalidad. No evolución a aplasia o síndrome mielodisplásico No aparición de toxicidad limitante.

Otros países

INGLATERRA: PNH Reference Center. English National PNH Service, commissioned by NHS31

El PNH Service es el organismo responsable de la selección de pacientes que cumplen los criterios aprobados para el tratamiento con eculizumab. Pacientes en cualquiera de las siguientes categorías:

Trombosis en relación a la HPN Complicaciones asociadas con hemólisis:

a) Fallo renalb) Hipertensión pulmonar

Embarazo (y durante al menos 3 meses post-parto) Hemólisis (LDH>1,5) sintomática con alguno de los siguientes:

a) Anemia (Hb < 9 g/L) ob) Valoración de un equipo multidisciplinar de expertos

Los casos excepcionales en los que eculizumab se considere apropiado y que no cumplan los criterios anteriores serán valorados y aprobados mediante acuerdo de las comisiones nacionales correspondientes.

ESCOCIA: Scottish Medicines Consortium. SMC (1130/16) 201632

El estudio TRIUMPH mostró que eculizumab reduce de manera significativa la hemólisis y mejora la anemia comparado con placebo en pacientes dependientes de transfusiones. Datos observacionales de un grupo de pacientes del registro internacional HPN indican que esos beneficios pueden ser alcanzados también en pacientes sin historia de transfusiones. Datos procedentes de estudios no controlados sugieren que eculizumab reduce la incidencia de trombosis en pacientes con HPN. Los estudios han mostrado mejorías significativas de la fatiga y en escalas de calidad de vida.

El Scottish Medicines Consortium no recomienda el uso de eculizumab en Escocia, dado que el laboratorio no presentó un análisis económico lo suficientemente robusto que justifique el coste del medicamento.

Diagnosis and management of PNH: Review and recommendations from a Belgian expert panel. Eur J Haematol. 2018;101:737–74933

En Bélgica, para financiar eculizumab se exige que los pacientes hayan recibido al menos 4 transfusiones en los últimos dos años, a pesar de la nueva indicación aprobada por la EMA.

En 2018 un panel de expertos recomendó considerar eculizumab en pacientes con síntomas mayores incluso en ausencia de anemia dependiente de transfusiones. Según este panel, los pacientes con un clon grande (>50% granulocitos HPN y >10% eritrocitos HPN) junto con una marcada elevación de los niveles de LDH y un recuento robusto de reticulocitos (indicativo de una reserva adecuada de médula ósea) son los que más probablemente se van a beneficiar del tratamiento con eculizumab.

También recomiendan considerar tratamiento con eculizumab en el embarazo y hasta 3 meses después del parto (recomendación nivel B).

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Informe Base


Patriquin el al. How we treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: A consensus statement of the Canadian PNH Network and review of the national registry. Eur J Haematol. 2019;102:36–5234

EL panel de expertos canadiense recomienda eculizumab en pacientes con tamaño del clon de granulocitos HPN >10% y evidencia de laboratorio de hemólisis intravascular significativa (LDH > 1,5 veces el límite superior normal) y al menos uno de los siguientes:

Anemia sintomática (independientemente de las necesidades transfusionales) Trombosis Insuficiencia renal Insuficiencia o hipertensión pulmonar Dolor abdominal que requiera administración de opiodes

Se sugiere además considerar el tratamiento con eculizumab en pacientes con tamaño del clon degranulocitos HPN >10% y evidencia de laboratorio de hemólisis intravascular significativa que tengan fatiga incapacitante o estén embarazadas. Los pacientes sin síntomas, independientemente del tamaño del clon, pero especialmente aquellos con tamaño pequeño en el contexto de AA o SMD, no necesitan tratamiento con eculizumab.

Australian Government Deparment of Health and Aging. Live Saving Drugs Programme (LSDP) guidelines and application form for subsidised treatment for Paroxysmal Nocturnal

Haemoglobinuria (PNH). Enero 201535

El Departamento de Salud Australiano ha incluido el eculizumab dentro del programa “Life Saving Drugs Program”, por el que se subvenciona el acceso de fármacos caros para determinados pacientes. El diagnóstico de HPN debe establecerse por citometría de flujo y los pacientes elegibles para tratamiento con eculizumab deben tener un tamaño del clon de granulocitos HPN 10% y con un valor de LDH > 1,5 veces el límite superior normal y al menos uno de los siguientes criterios:

Trombosis: evento embólico o trombótico que requiera terapia anticoagulante. Transfusión de al menos 4 UCH en los últimos 12 meses. Anemia recurrente o crónica en la que se hayan excluido otras causas a parte de la

hemólisis y demostrado por más de una medida 70g/L o por más de una medida 100g/Lcon síntomas concurrentes de anemia.

Insuficiencia pulmonar. Disnea y/o dolor torácico con limitación de la actividad normal(NYHA clase III) y/o diagnóstico establecido de hipertensión arterial pulmonar, en el quese hayan excluido otras causas que no sean HPN.

Historia de insuficiencia renal demostrada por un EGFR 60 ml/min/1,73m2, producida porHPN.

Espasmos de musculatura lisa con episodios recurrentes de dolor grave que requierehospitalización y/o analgesia narcótica en el que se hayan excluido otras causasdiferentes a HPN.

Los criterios de exclusión son: tamaño del clon de granulocitos HPN < 10%, anemia aplásica o leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico de alto riesgo.

El médico responsable deber remitir un informe anual solicitando la continuación de tratamiento, documentando una mejoría clínica o la estabilización del paciente.

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Informe Base


5.4.3 Opiniones de expertos

En una revisión de marzo 2008 sobre HPN (de Brodsky, uno de los autores de los ensayos clínicos) se indica que los pacientes con HPN/anemia aplásica pueden responder peor al tratamiento, ya que la hemólisis no está en este caso tan mediada por el sistema del complemento36. En el TRIUMPH, sólo 6 pacientes (un 14%) del grupo eculizumab tenían historia de anemia aplásica.

5.4.4 Otras fuentes.

Peffault de Latour R et al. Allogeneic stem cell transplantation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica 2012;97(11):1666-1673.37

Estudio retrospectivo que comparó 211 pacientes con HPN que recibieron trasplante con 402 controles (pacientes que no recibieron trasplante ni tratamiento con eculizumab). De los 211 pacientes, 64 murieron tras una mediana de seguimiento de 61 + 6 meses, siendo la probabilidad de supervivencia global a los 5 años del 68% + 3%. Los peores resultados se encontraron en pacientes con historia de eventos tromboembólicos. La comparación con los controles no trasplantados mostró menor supervivencia global en los pacientes trasplantados.

Los autores del estudio concluyen que el trasplante de progenitores hematopoyéticos no debería ser considerado como el estándar de tratamiento en caso de HPN asociada a eventos tromboembólicos si se tiene acceso a eculizumab. Los casos graves de HPN asociada a anemia aplásica serían los mejores candidatos a trasplante.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos

El tratamiento es generalmente bien tolerado por los pacientes con HPN. La reacción adversa más frecuente fue la cefalea y la reacción más grave fue sepsis meningocócica.

Reacciones adversas notificadas en 302 pacientes incluidos en los ensayos de HPN y SHUa y durante los informespost-comercialización7

Clasificación de órganos del sistemaMedRA

Muy frecuentes(≥1/10)

Frecuentes(≥1/100 a <1/10)

Infecciones e infestaciones Sepsis meningocócica, Infección por Aspergillus, Artritis bacteriana, Infección del tracto respiratorio superior, Nasofaringitis, Bronquitis, Herpes bucal, Infección del tracto urinario, Infección vírica

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia, Leucopenia, hemólisis (*)

Trastornos del sistema inmunológico Reacción AnafilácticaTrastornos del metabolismo y de la nutrición Pérdida del apetitoTrastornos del sistema nervioso Cefalea Mareos, Disgeusia,Trastornos vasculares HipotensiónTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea, Tos, Congestión nasal, Dolor faringolaríngeo, Rinorrea

Trastornos gastrointestinales Diarrea, Vómitos, Náuseas, Dolor abdominal, Estreñimiento, Dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Exantema, Alopecia, PruritoTrastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia, Dolor muscular, Calambres musculares, Dolor óseo, Dolor de espalda, Dolor en el cuello Dolor de las extremidades

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Edema, Molestias torácicas, Pirexia, Escalofríos, Fatiga, Astenia, Enfermedad pseudogripal

(*) En los ensayos de HPN los casos de hemólisis han sido notificados en el contexto de olvido o retraso de la administración de la dosis de eculizumab

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Informe Base


Se detectaron anticuerpos a eculizumab en un 2% de los pacientes con HPN utilizando un ensayoELISA y en un 3% de los pacientes con SHUa utilizando un ensayo de puente por ECL. Como ocurre con todas las proteínas, existe un potencial de inmunogenicidad.

Infecciones-Infección meningocócica: Debido a su mecanismo de acción, el uso de eculizumab aumenta lasensibilidad del paciente a la infección meningocócica (Neisseria meningitidis). En estos pacientesexiste el riesgo de enfermedad por serogrupos poco frecuentes (en concreto, Y, W135 y X),aunque puede producirse una enfermedad meningocócica debida a cualquier serogrupo. Paradisminuir el riesgo de infección, debe vacunarse a todos los pacientes al menos 2 semanas antesde la administración de eculizumab. Los pacientes con HPN deben ser vacunados 2 semanasantes de iniciar el tratamiento con Soliris. Los pacientes con SHUa que vayan a ser tratados conSoliris antes de 2 semanas después de haber recibido la vacuna meningocócica, deben recibirtratamiento profiláctico con antibióticos adecuados. Los pacientes deben revacunarse de acuerdocon las directrices médicas vigentes sobre vacunación. Se recomienda la utilización de vacunastetravalentes frente a los serotipos A, C, Y y W135, preferiblemente conjugadas7.

-Aspergilosis: En octubre de 2013, la EMA incluyó en la ficha técnica el riesgo de infección por Aspergillus, tras la comunicación de 16 casos en pacientes tratados con eculizumab, 12 de ellos con desenlace mortal38.

El 91,8% de los pacientes incluidos en el estudio SHEPHERD experimentó una o varias infecciones (una infección: 15,5% de los pacientes, dos infecciones: 33,0% de los pacientes, tres o más infecciones: 43,3% de los pacientes). De todas las infecciones registradas, los autores solo etiquetaron el 8,3% como posiblemente relacionadas con el tratamiento. El 74,7% de las infecciones fueron de intensidad leve y el 24,2% de intensidad moderada y el 1,1% grave. El 29,9% de los pacientes en tratamiento con eculizumab presentó una infección del tracto respiratorio superior y el 13,4 % una infección urinaria13.

Eventos adversos más frecuentes observados en los estudios TRIUMPH y SHEPHERD

Resultados de seguridad TRIUMPH SHEPHERD

Eventos adversos más frecuentes(>10% en cualquier grupo)

26 semanas 52 semanas

EculizumabN = 43

Placebo N = 44

EculizumabN = 97

Dolor de cabeza 44% 27% 53%

Nasofaringitis 23% 18% 32%

Infección respiratoria vías altas 14% 23% 30%

Dolor de espalda 19% 9% 15%

Nauseas 16% 11% 21%

Tos 12% 9% -

Fatiga 12% 2% -

Pirexia - - 20%

Discinesia 5% 11% 14%

Infección urinaria - - 13%

Artralgia 7% 11% 12%

Diarrea 9% 11% 12%

Dolor abdominal 5% 11% 11%

Mialgia - - 10%

Vómitos 5% 11% 10%

Plan de gestión de riesgos

El plan de gestión de riesgos de la EMA obliga al laboratorio fabricante a: Garantizar que eculizumab sólo pueda distribuirse tras comprobar que el paciente haya

recibido una vacuna antimeningocócica, con una confirmación por escrito, al menos 2 semanas antes del inicio de tratamiento.

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Informe Base


Que todos los profesionales sanitarios hayan recibido información sobre aspectos claves en seguridad: cefalea, reacción a la perfusión, infección por Neisseria meningitidis e infección general, riesgo de hemólisis tras la interrupción de eculizumab, embarazo y necesidad de sistemas de anticoncepción en mujeres en edad fértil, inmunogenicidad, insuficiencia renal y hepática.

Asimismo el paciente dispondrá de una tarjeta que le proporcionará información acerca de los signos y síntomas de infección

Registro internacional de pacientes

El registro surge por indicación de la FDA y la EMA (pnhregistry). Todos los pacientes que recibaneculizumab han de ser incluidos en el registro, completando los cuestionarios cada 6 meses. Se pueden incluir todos los pacientes con HPN, reciban o no el fármaco, lo cual permitirá comparar laevolución de los pacientes con y sin tratamiento.

6.2 Precauciones de empleo en casos especiales

Pediatría: eculizumab se encuentra autorizado en niños desde marzo de 2013. La aprobación se basó en un estudio fase I/II con 7 pacientes, todos ellos con peso superior a 40 kg21. La posología para niños a partir de 40 kg de peso es la misma que para adultos. Para pesos inferiores (no estudiados en HPN) se asume la posología aprobada en SHUa7. El perfil de seguridad parece similar al de los adultos, aunque hay que tener en cuenta que el estudio sólo incluyó 7 pacientes.

Embarazo: se sabe que las IgG humanas atraviesan la barrera placentaria humana y, por lo tanto,eculizumab puede potencialmente causar la inhibición del complemento terminal en la circulación fetal. Por consiguiente, eculizumab sólo debe utilizarse durante el embarazo si fuera claramente necesario7.

No hay estudios controlados en mujeres embarazadas tratadas con eculizumab. Datos limitados aun número de mujeres embarazadas expuestas a eculizumab (datos en menos de 300 embarazos) indican que no hay un mayor riesgo de malformación fetal ni de toxicidad fetal/neonatal. Sin embargo, debido a la falta de estudios controlados, las incertidumbres permanecen. Por tanto, en mujeres embarazadas se recomienda realizar un análisis individual de los riesgos y beneficios antes y durante el tratamiento con eculizumab. Si el tratamiento se considera necesario durante el embarazo, se recomienda un control materno y fetal estrecho de acuerdo con las directrices locales. No se han realizado estudios en animales para la reproducción con eculizumab.

Contraindicaciones: eculizumab no debe administrarse a pacientes con infección por Neisseria meningitidis no resuelta o que no estén vacunados contra la meningitis7.

Interacciones: no se han realizado estudios de interacciones7.

VacunaciónDebe vacunarse a todos los pacientes contra meningococo al menos 2 semanas antes de la administración de eculizumab. Los pacientes menores de 18 años deben ser vacunados contra Haemopilus influenzae e infecciones neumocócicas y seguir estrictamente las recomendaciones locales vigentes sobre vacunaciones para cada grupo de edad7.

Monitorización de efectos adversos: pruebas a realizar, frecuencia de revisión, etc7. Los pacientes deben ser instruidos de manera que en caso de desarrollar fiebre > 39 °C, cefalea acompañada de fiebre y / o rigidez en el cuello o sensibilidad a la luz, deben buscar inmediatamente atención médica ya que estos signos pueden ser indicativos de infección meningocócica.

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Informe Base


Los pacientes con HPN deben monitorizarse para detectar la presencia de signos y síntomas de hemólisis intravascular. Estos controles deben incluir la medición de la concentración sérica de LDH.

Interrupción del tratamiento para HPN: se controlará estrechamente a los pacientes con HPN que interrumpan el tratamiento con eculizumab para detectar posibles signos y síntomas de hemólisis intravascular grave. La hemólisis grave se detecta mediante una concentración sérica de LDH superior a la concentración basal previa al tratamiento, junto con cualquiera de las condiciones siguientes: una disminución absoluta del tamaño de la clona HPN superior al 25% (en ausencia dedilución debida a transfusión) en el plazo de una semana o inferior; niveles de hemoglobina < 5 g/dl o una disminución > 4 g/dl en el plazo de una semana o inferior; angina de pecho; cambio del estado mental; un aumento de la concentración sérica de creatinina del 50%; o trombosis. Debe controlarse a cualquier paciente que interrumpa el tratamiento con eculizumab durante un mínimo de 8 semanas para detectar una posible hemólisis grave y otras reacciones. Si tras la interrupción se produce una hemólisis grave, deben considerarse los procedimientos/ tratamientos siguientes: transfusión sanguínea (concentrado de hematíes), o exanguinotransfusión si los eritrocitos HPN son > 50% de los eritrocitos totales por medición en citometría de flujo; anticoagulación; corticosteroides; o reinstauración del tratamiento con eculizumab.

7. AREA ECONÓMICA

7.1 Coste tratamiento. Coste incremental

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento

Soliris vial 300 mgPrecio unitario (PVL+IVA) 3.374,00 €Posología Fase inicial 4 primeras semanas: 600 mg/semana

Fase inicial 5ª semana: 900 mgFase de mantenimiento: 900 mg/14 + 2 días

Coste fase inicial 37.114 €Coste dosis fase de mantenimiento 10.122 €Coste anual(*) Primer año (fase mantenimiento + 21 dosis cada 15 días exactos): 249.676 €

Segundo año y sucesivos (dosis cada 15 días exactos): 246.302 €Coste concentrado de hematíes 123 €Coste ahorrado en transfusiones por paciente/año (datos TRIUMPH) (**)

2.460 €

(*) Existe un ahorro considerable al cabo del año si se ajustan las dosis a cada 15 días exactos en lugar de cada 2 semanas (263.895 Vs 246.302 €). En esta estimación de costes calculamos las dosis cada 15 días exactos.(**) La mediana de transfusiones durante las 26 semanas del estudio TRIUMPH fue 10 en el grupo placebo Vs 0 en el grupo eculizumab. Extrapolamos el ahorro a las 52 semanas del año.

7.2.a Coste eficacia incremental. Estudios publicados

Eculizumab (Soliris). Evaluación de la eficacia y seguridad del medicamento y análisis económico de su uso para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA). Informe de evaluación de medicamentos. 2011. 22

El informe describe 3 análisis basándose a su vez en 2 informes: el informe de The West MidlandsHealth Technology Assessment Collaboration (WMHTAC)23 y el realizado por All Wales MedicinesStrategy Group39.

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Informe Base


Coste por año de vida ganado con el tratamiento con eculizumab

Aunque no existe evidencia sobre el impacto del medicamento en la mortalidad, los autores asumen que la supervivencia se iguala a la de la población general. Así, para un horizonte temporal de 25 años, el coste del tratamiento por año de vida ganado osciló entre los 0,6 y 1 millón de libras, con una tasa de descuento del 3,5%. Se realizó el mismo análisis teniendo en cuenta el ahorro como consecuencia del tratamiento con eculizumab. Al no disponer de datos reales, los autores estimaron el coste anual del tratamiento de soporte entre 1.000 y 100.000 £. Eltratamiento con eculizumab ahorraría entre el 50% y el 90% del coste del tratamiento de soporte. Con estas asunciones, el coste incremental por año de vida ganado osciló entre 0,5 y 1,4 millonesde libras.

Coste por año de vida ganado como consecuencia de eventos trombóticos evitados tras el tratamiento con eculizumab

No se consideró el coste sanitario de un evento trombótico, debido a la ausencia de datos. Con base en los datos de supervivencia media en pacientes con HPN, se utilizó un horizonte temporal de 10 a 15 años y una tasa de descuento del 3,5%. Las tasas de eventos trombóticos antes-después del tratamiento con eculizumab fueron de 7,37-1.07 eventos/100 pacientes-año. Se utilizó una tasa de mortalidad del 52% para pacientes con eventos trombóticos y del 15% para pacientes sin eventos. Bajo estas premisas, el coste-efectividad incremental fue de 1,2 a 1,4 millones de libras por año de vida ganado, para una supervivencia estimada de 15 y 10 años, respectivamente.

Se incluyó un análisis de sensibilidad variando la tasa de eventos trombóticos a 4,22 eventos/100 pacientes-año en pacientes con HPN sin tratamiento con eculizumab. Se consideró que tras el tratamiento, la tasa de eventos trombóticos se redujo a 0,61 eventos/100 pacientes-año. El coste-efectividad incremental en este caso fue de 2,8 a 3,2 millones de libras por año de vida ganado, asumiendo una mediana de supervivencia de 15 y 10 años, respectivamente.

Coste por estabilización de los niveles de hemoglobina y LDH con el tratamiento con eculizumab

En este análisis se calcularon las ratios de coste-efectividad basándose en los datos de eficacia del ECA TRIUMPH. Se estimó el coste del primer año de tratamiento en 252.000 £ y por tanto, el coste de las 26 semanas que duró el ECA fue de 126.000 £. La ratio coste-efectividad incrementalcalculada para estabilizar los niveles de hemoglobina mediante el tratamiento con eculizumab fuede 257.142 £ y el coste de estabilizar los niveles de LDH fue de 340.541 £.

Santos B, et al. Eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. 2008.30

Este informe estimó también el coste incremental del tratamiento con eculizumab respecto al trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Basándose en una estimación del coste del trasplante facilitada por Alexion Pharma, el coste incremental fue de 316.141,22 €. Se debe tener en cuenta que el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es la alternativa menos frecuente en pacientes con HPN.

Eculizumab. Common Drug Review. CEDAC Final Recommendation. February Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010.40

La Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health estima que el coste incremental por año de vida ajustado por calidad (AVAC) de eculizumab más cuidado de soporte es de 2,4 millones de $ en comparación con el cuidado de soporte solo, basándose en los datos del ensayo a corto plazo (26 semanas). El CEDAC (Canadian Expert Drug Advisory Committee) ha considerado que no es una opción coste-efectiva.

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Informe Base


7.2.b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios

No existe evidencia de que el tratamiento con eculizumab aumente la supervivencia en pacientes con HPN. Por tanto, no ha sido posible estimar el coste de un año de vida ganado con el tratamiento22.

Coste Eficacia Incremental (CEI)Datos TRIUMPH

ComparadorVARIABLEevaluada Eculizumab Comparador

NNT(IC 95%) Coste incremental CEI (IC95%)

Placebo Pacientes sin transfusiones

51% 0% 2 (2-3)

1 año x 2 pacientes= 499.352 €Ahorro en

transfusiones:2.460 €

496.892 € (496.892 € - 746.568 €)

Placebo

Calidad de vida(% pacientes

con > 4 puntosen FACIT)

53,7% 20,5% 4 (2-8)1 año x 4 pacientes

= 998.704 €998.704 €

(499.352 € - 1.997.408 €)

Datos E01-005

Mismospacientes

pre-post tto.

Nº eventostrombóticos

(eventos/100hab/año)

1,07 7,37 161 año x 16pacientes =3.994.816 €

3.994.816 €

Para todos los cálculos se utiliza el coste del primer año: 249.676 €.Interpretación:

El coste de tener un paciente adicional sin transfusiones durante 1 año es de 496.892 €, considerando el ahorro por evitar transfusiones.

El coste anual para que un paciente adicional muestre una mejoría clínicamente relevante en la escala FACIT sería 998.704 €

Los eventos trombóticos se redujeron en 6,30 eventos por 100 hab/año. Habría que tratar a 16 pacientes durante un año para evitar un evento trombótico. El coste anual del tratamiento para conseguir evitar un evento trombótico en un año sería de 3.994.816 €. Hay que tener en cuenta que estos datos provienen de un estudio no controlado y con una tasa de eventos trombóticos previa al tratamiento con eculizumab probablemente sobrevalorada.

Los estándares internacionales para la toma de decisiones sobre la financiación o no de medicamentos en base a su relación coste-efectividad establecen un dintel de entre 30.000 y 60.000 € por año de vida ajustado en calidad, por encima del cual el medicamento tendría una financiación discutible. En este caso no se trata de años de vida (ni ajustados ni no ajustados por calidad) sino de supresión de transfusiones y reducción del riesgo de trombosis30.

En el caso de los medicamentos ultra-huérfanos, el NICE ha propuesto un rango entre 200.000 y 300.000 libras por AVAC41. Incluso si tomásemos estos rangos como aplicables a los costes de eficacia incremental calculados para las variables subrogadas analizadas en los estudios, estos resultan ser muy superiores.

7.3 Estimación del impacto económico global a nivel autonómico

La prevalencia de HPN en la población general se estima en 0,3 casos/100.000 habitantes2. Según esto, en Asturias cabría esperar 3 pacientes.

Actualmente se encuentran en tratamiento 8 pacientes en nuestra comunidad, lo que supone un gasto anual de 1.970.416 €.

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Informe Base


8. AREA DE CONCLUSIONES.

8.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas

A) Aspectos clínico-terapéuticos

- No se encontró evidencia en estudios de calidad de que el tratamiento con eculizumab mejore la supervivencia en pacientes con HPN.

- Eculizumab parece reducir la incidencia de eventos trombóticos. Los datos provienen de un estudio no controlado donde se comparó la incidencia de trombos en los mismos pacientes antes y después de recibir eculizumab. En ese estudio los eventos trombóticos pasaron de 7,37 eventos/100 hab/año en el periodo pretratamiento a 1,07 eventos/100 hab/año.

- La puntuación en las escalas de calidad de vida y fatiga mejoró de manera estadísticamente significativa con el tratamiento con eculizumab. En el TRIUMPH, el 53,7% de los pacientes del grupo de eculizumab versus el 20,5% del grupo placebo presentó un cambio en la escala FACIT-Fatigue ≥4 puntos (mínima diferencia clínicamente relevante).

- Eculizumab ha mostrado reducir los requerimientos transfusionales en comparación con placebo. En el TRIUMPH la mediana de concentrados fue de 0 en el grupo tratado con eculizumab versus 10 en el grupo placebo (p<0,001) en 6 meses. Asimismo, en el estudioSHEPHERD, la mediana de concentrados pretratamiento disminuyó de 8 a 0 concentrados durante los 12 meses de tratamiento (p< 0,001). Son los pacientes más graves o moderadamente graves (en base a los requerimientos transfusionales y la hemólisis) los que obtienen mayores beneficios.

- El 51% de los pacientes que recibieron eculizumab en el TRIUMPH y en el SHEPHERD no precisó transfusiones durante el estudio, mientras que ningún paciente en el grupo placebo del TRIUMPH evitó ser transfundido (p<0,001). Dicho de otro modo, en ambos estudios la mitad de los pacientes en tratamiento con eculizumab siguió precisando transfusiones.

- La mitad de los pacientes en tratamiento con eculizumab mantuvieron niveles de hemoglobina estables durante las 26 semanas del estudio TRIUMPH (49% Vs 0% en grupo placebo).

- Un estudio observacional de los pacientes incluidos en el registro internacional HPN encontró que los pacientes sin historia de transfusiones se beneficiaban del tratamiento con eculizumab en términos de reducción de hemólisis y mejoras en las escalas de fatiga.El estudio incluye muy pocos pacientes y presenta las limitaciones inherentes a los estudios observacionales.

- Seguridad: el tratamiento es generalmente bien tolerado por los pacientes con HPN. La incidencia de meningitis es más elevada en los pacientes en tratamiento con eculizumab que en la población general, por lo que es necesaria la vacunación frente a Neisseiria meningitidis.

B) Coste, Coste eficacia incremental e Impacto presupuestario

- El coste del tratamiento anual es de 249.676 € el primer año y de 246.302 € el segundo año y sucesivos (si se administra cada 15 días exactos).

- No ha sido posible estimar el coste por año de vida ganado.

- El impacto presupuestario en la comunidad autónoma actualmente (8 pacientes) supone casi 2 millones de € anuales.

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Informe Base


8.2 Decisión

No hay consenso en las distintas comunidades autónomas a la hora de fijar unos criterios para financiar eculizumab en pacientes con HPN.

El dictamen actualmente en vigor en Asturias excluye expresamente a los pacientes con hemoglobina > 10,5 g/dL no mantenida con transfusiones en los últimos 12 meses. Esto se basa en los estudios disponibles hasta ese momento. Desde el dictamen, prácticamente la única novedad de interés es el estudio observacional M07-001, cuyo hallazgo principal fue la reducción de la hemólisis en 37 pacientes sin antecedentes de transfusiones. En esos pacientes, la hemólisis medida según los valores de LDH, se redujo en proporciones similares a los pacientes incluidos en los estudios previos.

El propio informe de la EMA reconoce que los valores de LDH no son un buen indicador para decidir el tratamiento con eculizumab, recomendando que se establezcan otros criterios de gravedad de la enfermedad, como la presencia de síntomas relevantes y/o eventos trombóticos. La decisión de tratar dependerá de la severidad de los síntomas.

El coste del medicamento, 246.302 € anuales, hace que sea necesario tener en cuenta también elcoste-oportunidad del tratamiento.

9. BIBLIOGRAFÍA

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Informe Base


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ECULIZUMAB Hemoglobinuria Paroxística Nocturna