Efetividade de medicamentos homeopáticos em ensaios ...livros01.livrosgratis.com.br/cp114467.pdf · agressivas e seguras em relação aos efeitos colaterais e adversos apresentados

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UNIVERSIDADE TIRADENTES

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE E AMBIENTE

Efetividade de medicamentos homeopáticos em ensaios

biológicos de gastroproteção e cicatrização

ANA PAULA BELIZÁRIO DE SOUSA

ARACAJU Janeiro – 2009

Livros Grátis

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UNIVERSIDADE TIRADENTES

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE E AMBIENTE

EFETIVIDADE DE MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS EM

ENSAIOS BIOLÓGICOS DE GASTROPROTEÇÃO E

CICATRIZAÇÃO

Dissertação de Mestrado submetida à

banca examinadora para a obtenção do

título de Mestre em Saúde e Ambiente,

na área de concentração Saúde e

Ambiente.


Orientadores: Juliana Cordeiro Cardoso, D.Sc. Francine Ferreira Padilha, D.Sc.

ARACAJU Janeiro– 2009

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EFETIVIDADE DE MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS EM ENSAIOS BIOLÓGICOS DE

GASTROPROTEÇÃO E CICATRIZAÇÃO


DISSERTAÇÃO SUBMETIDA AO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE E

AMBIENTE DA UNIVERSIDADE TIRADENTES COMO PARTE DOS REQUISITOS

NECESSÁRIOS PARA A OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE EM SAÚDE E AMBIENTE

Aprovada por:

________________________________________________

Juliana Cordeiro Cardoso, D.Sc. Orientadora

________________________________________________ Francine Ferreira Padilha, D.Sc.

Orientadora

________________________________________________ José Carlos Tavares de Carvalho, D.Sc.

1º Examinador

________________________________________________ Ricardo Luiz Cavalcanti de Albuquerque Júnior, D.Sc.

2º Examinador

________________________________________________ Leonardo Rigoldi Bonjardim, D.Sc.

Suplente

________________________________________________

Vânia Fonseca, D.Sc. Suplente

ARACAJU

Janeiro - 2009

iv

Dedico este trabalho:

Às minhas filhas por me permitirem experimentar a plenitude do amor.

v

AGRADECIMENTOS

A minha família berço de amor, exemplo, sabedoria, ética e respeito à vida e que me

possibilitou conhecer a força de Deus e fazer parte dela em uma vida rica de oportunidades.

A Universidade Tiradentes e ao Instituto de Tecnologia e Pesquisa pela chance de me

expressar como profissional farmacêutica e educadora e por ter me concedido o ambiente

necessário para exercitar o desafio do conhecimento e me sentir transformada por ele.

Neste universo, dedico gratidão especial aos meus orientadores Profa Dra Juliana Cordeiro

Cardoso, por ter me permitido ser quem eu sou em todos os sentidos e me ajudar na

construção da minha história de vida. Ao Prof Dr Ricardo Luiz Cavalcanti de Albuquerque

Júnior por dedicar às pessoas que o cercam a compreensão da complexidade do ser

humano. Você conquistou toda admiração da minha alma e a Profa Dra Francine Ferreira

Padilha por acreditar neste meu sonho e disponibilizar a ele um olhar arrebatador. A

perfeição do contexto vem da energia de todos que nos cercam e nos ajudam a amar e

construir, pessoas especiais como Adriana Lima e a sua família que aceitou a minha

amizade de maneira franca e aberta e por me ajudarem sempre, despretensiosamente.

Todo o meu carinho e respeito. Aos funcionários da Viver Manipulações que exercem na

verdade a função de amigos e enfrentam os desafios com muita coragem e me estimulam a

seguir os meus sonhos. A Rosinely Pereira Filho pelo trabalho competente e que ajudou de

maneira significante a atingir os objetivos desta pesquisa. A João Paulo Gusmão Passos

pelo carinho especial e parceria nesta etapa da vida. Aos companheiros desta investida

científica Vitor Oliveira, Ana Roseli Ribeiro, Amanda Fontes e Suzicleide Carvalho pela

confiança e ajuda inestimável nos desafios da pesquisa. A convivência singular na

pluralidade do mestrado, ambiente de riqueza e de sonhos compartilhado entre professores

e alunos, seres especiais, nem bons e nem ruins, mas verdadeiramente humanos. A

professora Valmira Santos, minha profunda admiração pela maneira como se entrega ao

conhecimento e pela coragem de ser quem é. A Ana Cláudia, Luciana e Analice pela

aproximação que se transformou em uma rica amizade, sincera e acolhedora. Mulheres

fortes e de luta, mas com a delicadeza da alma feminina. A Malone por termos divididos

bons momentos de convivência e amizade. Novamente a minha família personalizada

nestas pessoas, Juracy, Sônia, Anderson, Milena, Robert, Samuel, José Benício, Elizabete

Colen (in memorian) Maria Izabel, Benício Belizário, Antônio Cristino, Eurídice Cristino,

Claúdia Suzana, Cláudio Tadeu, Eduardo Cristino (in memorian), Maria Efigênia, Maria do

Carmo, Maria de Lurdes, Maria Hélia e a força espiritual de meus avós paternos Irene e

Adoptivo Mendes.

vi

SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO GERAL 12

2 CAPÍTULO 1 - REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 14

1.1 Origem e desenvolvimento dos princípios homeopáticos 15

1.2 Modelos propostos para avaliação dos medicamentos homeopáticos 23

1.2.1 Úlcera gastrointestinal 23

1.2.1.1 Fisiologia do trato gastrointestinal 23

1.2.1.2 Úlceras gástricas: desenvolvimento fisiopatológico e terapêutica 24

1.2.1.3 Terapia Medicamentosa 27

1.2.1.4 Produtos naturais com atividade gastroprotetora 35

1.2.2 Cicatrização 39

1.3 Referências 49

3. CAPÍTULO 2 - Avaliação da atividade gastroprotetora do medicamento

homeopático Nux vomica (Strychnos nux vomica L.) 30cH

63

2.1. INTRODUÇÃO 66

2.2. MATERIAL E MÉTODOS 67

2.3. RESULTADOS E DISCUSSÃO 70

Referências 75

4. CAPÍTULO 3 - Avaliação da efetividade da Delphinum staphysagria 6cH e

30cH em ensaios biológicos de cicatrização por segunda intenção

79

3.1 INTRODUÇÃO 82

3.2 MATERIAL E MÉTODOS 83

3.3 RESULTADOS 86

3.4 DISCUSSÃO 93

Referências 97

4. CONCLUSÃO GERAL 101

vii

LISTA DE TABELAS

Tabela 2.1. Esquema de dose empregado nos diferentes grupos 68

Tabela 2.2. Parâmetros para cálculo do ILU segundo Método A 69

Tabela 2.3. Parâmetros para cálculo do ILU segundo Método B. 69

Tabela 2.4. Valores médios relativos ao ILU e porcentagem de inibição

calculados pelos métodos A e B

71

viii

LISTA DE SIGLAS E ABREVIAÇÕES

OMS - Organização Mundial de Saúde cH – Centesimal Hahnemanniana ppm - parte por milhão SUS - Sistema Único de Saúde PNPIC - Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares PIC - Práticas Integrativas e Complementares CP-AMHB - Comissão científica da Associação Médica Brasileira HIV – Vírus da Humunideficiência Adquirido TGI - Trato Gastrointestinal ECL – células enterocromafins-like (ECL) Na+. – Sódio/ K+ - Potássio AMPc - Adenosina monofosfato-cíclico H, KATPase – Bomba de prótons pH.- potencial hidrogênico iônico EGF - Fator de crescimento epidermal AINES.- antiinflamatórias-não-esteroidais HP - Helicobacter pylori IARC/WHO - Agência Internacional de Pesquisa do Câncer e a Organização Mundial de Saúde IBP - inibidores da bomba de prótons FDA - Food and Drug Administration MUPS - multiple unit pellet system HCl - ácido clorídrico g/Kg - grama/Kilograma mm.- milimetro mL - mililitros FHB – Farmacopéia Homeopática Brasileira TM – Tintura mãe UNIT – Universidade Tiradentes CTR3 – grupo controle 3 dias CTR7 – grupo controle 7 dias CTR14 – grupo controle 14 dias CTR21 – grupo controle 21 dias TS6/3 – grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH 3 dias TS6/7 – grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH 7 dias TS6/14 - grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH 14 dias TS6/21 – grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH 21 dias TS30/3 – grupo tratado Delphinum staphysagria 30cH 3 dias TS30/7 – grupo tratado Delphinum staphysagria 30cH 7 dias TS30/14 - grupo tratado Delphinum staphysagria 30cH 14 dias TS30/21 – grupo tratado Delphinum staphysagria 30cH 21 dias HE - Hematoxilina/Eosina Eex - Superfície da ferida Qex - extensão total GCSal – grupo controle salina GTNux - tratado com Nux vomica 30cH GCOmp – grupo controle positivo omeprazol. GCcim – grupo controle positivo cimetidina. ILU - Índice de lesões ulcerativas

ix

LISTA DE FIGURAS

Figura 1.1: Considerações atuais sobre a fisiopatologia da úlcera péptica 26

Figura 1.2 Fármacos antgonistas dos receptores H2. (A) Cimetidina (B) Ranitidina (C) Famotina e (D) Nizatidina.

28

Figura 1.3 Aspectos botânicos da Strychnos nuxvomica 39

Figura 1.4 Mediadores vasoativos de origem plasmática e celular 42

Figura 1.5 Mediadores quimiotáticos da resposta inflamatória 43

Figura 1.6 Fases envolvidas na produção de mediadores inflamatórios pela via do ácido araquidônico.

44

Figura 1.7 Aspectos botânicos da Delphinum staphysagria 48

Figura 2.1 Avaliação histomorfológica: (a) GCSal, (b) GTNux, (c) GCOmp e (d). GCcim (1); Avaliação histomorfológica: aumento 100x (2 e 3); aumento 400x Legenda: Exs:exsudato seroso. Hm: hemorragia; Hp: hiperemia; Ed: edema; NF: eosinofilia compatível com necrose fibrinóide.

73

Figura 3.1 Figura 3.1. Perfil de retração das feridas em função do tempo no

grupo controle (CTR), no grupo tratado Delphinum staphysagria

6cH (TS6) e no grupo tratado com Delphinum staphysagria 30

cH (TS30).

86

Figura 3.2. Figura 3.2. Avaliação macroscópica da retração das feridas nos

tempos 3 (CTR/3; TS6/3; TS30/3), 7 (CTR/7; TS6/7; TS30/7), 14

(CTR/14; TS6/14; TS30/14) e 21 (CTR/21; TS6/21; TS30/21) dias

no grupo controle (CTR), no grupo tratado Delphinum

staphysagria 6cH (TS6) e no grupo tratado com Delphinum

staphysagria 30 cH (TS30).

87

Figura 3.3 Avaliação histomorfológica dos grupos experimentais controle (CTR) e tratados TS6 e TS30 nos tempos 3, 7, 14 e 21 dias coradas por HE. Aumento 100x e em destaque aumento 400x. Legenda: TS6: grupo tratado com D. staphysagria 6cH. TS30: grupo tratado com D. staphysagria 30cH. CTR: grupo tratado com água destilada.

89

Figura 3.4 Avaliação histomorfológica dos grupos experimentais controle (CTR), e tratados TS6 e TS30 nos tempos 3, 7, 14 e 21 dias coradas por picrossirius. Secções analisadas sobre a luz polarizada, evidenciando colágeno. Legenda: TS6: grupo tratado com D.staphysagria 6cH. TS30: grupo tratado com D.staphysagria 30cH. CTR: grupo tratado com água destilada.

92

x

EFETIVIDADE DE MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS EM ENSAIOS BIOLÓGICOS DE

GASTROPROTEÇÃO E CICATRIZAÇÃO

Ana Paula Belizário de Sousa

O uso de produtos naturais se torna cada dia mais freqüente, podendo ser considerado

como um dos desdobramentos das ações do homem na busca de terapias menos

agressivas e seguras em relação aos efeitos colaterais e adversos apresentados pelos

medicamentos sintéticos. Neste contexto, a fitoterapia e a homeopatia se destacam como

práticas de escolha entre profissionais e usuários. A Homeopatia propõe cuidados com a

saúde, utilizando medicamentos diluídos que possuem, também, como fonte de princípio

ativo, vegetais que são aplicados na clínica médica direcionados pelo princípio da

semelhança. Desta maneira, em virtude da necessidade premente de pesquisas nestas

áreas para o enfrentamento desta problemática este trabalho teve como objetivo avaliar a

ação cicatrizante de medicamentos Delphinum staphysagria nas dinamizações 6cH e 30cH

e a atividade gastroprotetora da Nux vomica 30cH. A D. staphysagria foi administrada por

via oral em ratos Wistar antes e após a realização de feridas por procedimento cirúrgico no

dorso dos animais, sendo observado o processo de reparo cicatricial após 3, 7, 14 e 21 dias

por análise macroscópica e histomorfológica. Para o ensaio de gastroproteção, o

medicamento N. vomica foi administrado via oral durante três dias antes da agressão

gástrica produzida por etanol. Após agressão os animais foram sacrificados e o índice de

lesão ulcerativa foi calculado, e o material foi submetido à análise histomorfológica. Os

resultados macroscópicos do ensaio de cicatrização apontaram o D.staphysagria como

medicamento potencial para acelerar o processo cicatricial, sendo que na diluição 6cH foi

observado um melhor padrão de desenvolvimento cicatricial, expresso principalmente pelo

grau de contração da área da ferida e dos achados histomorfológicos. O medicamento N.

vomica apresentou cerca de 60% de resposta gastroprotetora em relação ao grupo controle,

evidenciando desta forma seu potencial antiulcerogênico. Desta forma, pode-se concluir que

os medicamentos homeopáticos avaliados apresentaram eficácia terapêutica nos modelos

testados.

Palavras-chave: Terapêutica Homeopática, Nux vomica, Delphinum staphysagria,

Cicatrização, Gastroproteção.

xi

Effectiveness of homeopathic medicine in teste of biological cytoprotection

and healing

Ana Paula Belizário de Sousa

Abstract

The use of natural products is nowaday becoming frequent and may be regarded as an

unfolding of the actions of mankind in the search of less aggressive and safer therapy. The

synthetic drugs in actuality have adverse effects and side effects. The phytotherapy and

homeopathy are non-conventional medicine and practices of choice among professionals

and users. The Homeopaty proposes to health care, using medicines that are diluted, too, as

a source of active principle, plants that are applied in the clinic directed by the principle of

similarity. Thus, given the need for research in these areas to confront the problems

described above this work aimed to evaluate the healing action of plant Delphinum

staphysagria (6cH and 30cH) and activity of Nux vomica antiulcerogenic 30cH. The D.

staphysagria was administered orally to rats before and after surgery for wounds to the back

of the animals, and observed the process of healing by second intention repair after 3, 7, 14

and 21 days a macroscopic analysis. For the test of gastric cytoprotection, Nux vomica the

drug was administered orally for 3 days before the attack gastric produced by ethanol. One

hour after administration of ethanol, the animals were sacrificed and the ulcerative index

lesion was calculated. We performed the analysis of the material Histomorphological

evaluating the integrity of the gastric mucosa, hyperemia and presence of areas of necrosis

and bleeding. The results of testing of macroscopic healing D.staphysagria pointed to the

potential as a medicine to speed up the healing process, and that the dilution was observed

6cH closer alignment of edges of the wound. The Nux vomica showed about 60% of

cytoprotectant response in the control group, thus showing their potential antiulcerogenic.

Uniterms: Homeopaty therapy, Nux vomica, Delphinum staphysagria, cytoprotection and

healing by second intention

12

INTRODUÇÃO GERAL

Na busca de imprimir novas ações que tragam respostas condizentes com a

necessidade do homem em resolver os problemas gerados pela forma como o mesmo se

apropriou da natureza, os trabalhos com produtos naturais se tornam receptivos nas

diferentes partes do mundo. Em resposta a esta tendência, diferentes linhas de pesquisas

se ocupam em verificar a possibilidade da utilização segura da matéria prima vegetal como

princípio ativo para produtos que possam apresentar uma performance mais adequada

frente aos problemas terapêuticos existentes na atualidade (VEIGA JÚNIOR, et al., 2005).

O convívio com efeitos adversos é considerado fator limitante para a aplicabilidade

terapêutica de um grande número de fármacos. Na atualidade há o interesse crescente no

uso de terapias complementares e produtos naturais, especialmente vegetais como recurso

terapêutico (RATES, 2001). Dentro deste universo, apesar dos notáveis avanços realizados

pela medicina convencional, o uso da fitoterapia e da homeopatia aparece com destaque no

mundo globalizado. Um crescimento exponencial no interesse e no uso das medicinas

alternativas e complementares, principalmente em países ocidentais desenvolvidos, pode

ser observado por meio de indicação consensual de fitomedicamentos para a prevenção do

aparecimento de certos estados patológicos (SPADACIO e BARROS, 2008; ROSSI et al.,

2008).

A Organização Mundial de Saúde (OMS) reconhece esta realidade e a importância

do uso destas práticas, recomendando o desenvolvimento de políticas públicas que facilite a

integração da medicina tradicional e complementar/alternativa nos sistemas nacionais de

atenção à saúde. No Brasil, a Política de Práticas Integrativas e complementares (PNPIC)

apresenta as diretrizes para a aplicação deste conhecimento no Sistema Único de Saúde

(SUS) (BRASIL, 2006a; SPADACIO e BARROS, 2008).

O movimento descrito acima acontece mesmo em fase de intenso avanço

tecnológico e de fragmentação das premissas que envolvem a pesquisa na área de

medicamento. No contexto do aumento do consumo das Práticas Integrativas e

Complementares (PIC), existe ainda um volume pequeno de trabalhos científicos utilizando

os medicamentos que atendem a esta terapêutica, entre estes, o homeopático. A avaliação

da efetividade de medicamentos homeopáticos em ensaios biológicos considerando a

gastroproteção e a cicatrização envolve condições desafiadoras tanto para a pesquisa

homeopática quanto para a clínica médica de maneira geral. Estes estudos buscam trazer

respostas que possam auxiliar na modificação das premissas existentes no meio médico

científico com relação à impossibilidade de interação biológica como resposta terapêutica

positiva de substâncias dinamizadas (ultradiluídas) (FRYE, 2003).

13

Alia-se a esta realidade a necessidade de busca de produtos com potencial

gastroprotetor bem como de substâncias que estimulem o processo cicatricial, sendo estes

eventos patológicos comuns na clínica médica. As terapêuticas aplicadas para os dois casos

ainda apresentam limites, visto que o uso de medicamentos sintéticos com ação

gastroprotetora possui efeitos adversos e os tratamentos convencionais para a cicatrização

não contam com um medicamento efetivo que acelere o restabelecimento da integridade da

área lesada (HIRUMA-LIMA et al., 2008; MANDELBAUM et al., 2003).

A avaliação das ultradiluições visa consolidar um caminho em desenvolvimento,

aliando-se às pesquisas experimentais já realizadas em centros de referência no mundo que

estudam a atividade destes produtos (TEIXEIRA, 2004b). Segundo Viksveen (2003), a

pesquisa laboratorial com medicamentos homeopáticos é muito escassa. A maioria dos

estudos realizada é de natureza clínica, com metodologias variadas, resultados polêmicos e

duvidosos com relação a sua real eficiência de cura.

Desta forma, este trabalho pretende avaliar medicamentos homeopáticos através de

ensaios de cicatrização e gastroproteção, envolvendo modelos experimentais validados para

avaliação de produtos alopáticos e fitoterápicos. Os medicamentos selecionados neste

trabalho, Delphinum staphysagria 6cH e 30cH foram escolhidos por apresentarem ação de

cicatrização e estarem descritos na farmacopéia e na matéria médica homeopática, além de

ser constatada a sua efetividade através da utilização clínica. A Nux vomica 30cH foi

selecionada para a avaliação antiulcerogênica por apresentar registros de sua atividade

citoprotetora e ações patogenéticas homeopáticas relacionadas com alterações gástricas.

A experimentação e conseqüentemente a confirmação do potencial para cicatrização

e gastroproteção dos medicamentos em estudo poderá colaborar para a ratificação da

viabilidade do modelo homeopático, auxiliando na construção de um caminho possível para

o enfrentamento das limitações dos medicamentos sintéticos do ponto de vista

terapêutico/medicamentoso. Pesquisas experimentais que embasem a prática clínica destas

terapias geram diretamente uma informação de cunho técnico/científico e indiretamente a

possibilidade de confirmação do caminho histórico assumido pelo homem na busca da

solução de seus problemas de saúde frente à utilização da natureza.

Este trabalho foi organizado na forma de capítulos sendo o primeiro destinado a

revisão bibliográfica dos temas, o segundo e o terceiro capítulos apresentam os artigos

sobre o estudo de gastroproteção de Nux vomica na dinamização 30cH e sobre o estudo de

cicatrização de feridas por segunda intenção de Delphinum staphysagria 6cH e 30cH

respectivamente.

14

CAPÍTULO 1 - REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

15

1. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

1.1. Origem e desenvolvimento dos princípios homeopáticos

A medicina hegemônica foi construída utilizando conceitos formulados a partir da

Revolução Científica, no século XVI, que culminaram dois séculos mais tarde na Revolução

Industrial e na implantação do modelo econômico capitalista, proporcionando um elevado

desenvolvimento tecnológico, econômico e social (GOTTSCHALL, 2003).

O modelo econômico gerado após a Revolução Industrial associado ao

desenvolvimento de processos no setor de química fina proporcionou o desenvolvimento de

medicamentos sintéticos com ação voltada apenas para o órgão lesado, possibilitando que

os produtos sintéticos adquirissem primazia no tratamento farmacológico, fato este, que se

somou ao desenvolvimento do poderio econômico das companhias farmacêuticas (RATES,

2001).

O modelo de tratamento focalizado remonta os conhecimentos científicos postulados

por Louis Pasteur (1822-1895) e Robert Koch (1843-1910), os quais instituem a teoria

microbiana das doenças, na qual diferentes desequilibrios orgânicos são causados por

agentes microbianos singulares, o que levou a formulação da teoria da etiologia específica,

onde agentes causais sejam eles microrganismos, distúrbios metabólicos ou carência de

vitaminas são os determinantes das doenças (FONTES, 2005). Outra teoria que veio

contribuir para a concepção de localização específica do processo patológico foi a de Rudolf

Virchow (1821-1902), sobre a patologia celular. A doença passou a estar diretamente ligada

às alterações estruturais no nível celular, descoberta que possibilitou os estudos dos

fenômenos inflamatórios e de doenças como o câncer (RUBIN e FARBER, 2000).

Concomitante ao estudo dos fenômenos patológicos, o estudo da fisiologia se tornou

fundamental, tendo como grande expoente Claude Bernard (1813-1878). Bernard introduziu

a pesquisa objetiva e sistemática na medicina, utilizando-se de protocolos de

experimentações e de métodos de quantificação dos conceitos fisiológicos. A fisiologia

passou a ser empregada para compreender de que modo os órgãos podem se alterar e

dentro de que limites podem se desviar do normal. O normal adquire um conteúdo

experimental: o fenômeno patológico é uma variação quantitativa do fenômeno normal,

numa exageração ou atenuação dos fenômenos vitais (CANGUILHEM, 1995).

Paralelamente ao desenvolvimento do pensamento mecanicista, houve o surgimento

de correntes epistemológicas que se contrapunham a este sistema que se colocou como

hegemônico. Neste contexto, pode-se citar o pensamento animista e organísmico da escola

médica de Montepelier (que reagia ao materialismo vigente), os românticos alemães e sua

Naturphilosophie, o vitalismo que gera a homeopatia como reação ao mecanicismo médico

16

(MORAES, 2005). Também, os trabalhos de Paracelso (1493-1541) que foram

desenvolvidos séculos antes já demonstravam a busca de posturas terapêuticas que

visavam manter a integridade entre homem e natureza, considerando a importância desta

última na saúde humana e como fonte dos elementos terapêuticos (OLIVEIRA, 1981).

A exemplo dos medicamentos, Paracelso, assumiu uma postura mais crítica em

relação às formulações com 40 a 50 componentes muito comum em sua época. Pode-se

dizer que este médico foi o primeiro a tentar empregar um modelo rudimentar de similitude,

designado como doutrina das assinaturas, onde buscava a semelhança entre os órgãos

humanos e suas doenças com os elementos naturais através da forma (TEIXEIRA, 1998).

Na atualidade, estas correntes se firmaram de tal modo que a sociedade

contemporânea observa que é necessária uma mudança de posicionamento em relação à

forma hegemônica de apropriação da natureza. Este comportamento tem a finalidade de

garantir a continuidade das condições propícias à vida. Observa-se então um pensamento

globalizado de busca de produtos diferenciados, os quais são identificados como menos

agressivos (naturais) e promotores de saúde (TESSER e LUZ, 2002; CAMPONAGARA,

2007).

Luz (2005) avalia que uma grande inquietação social está associada a esta condição,

podendo identificar assim a preocupação do movimento ecológico surgido nos últimos vinte

anos, e que não se limita a tematizar a questão do meio ambiente, mas também a questão

da vida como um todo, incluindo-se neste contexto a condição da saúde humana. A

recuperação de posturas em relação à vida, saúde, higiene, entre outras, está ligada a essa

consciência ecológica característica do fim do milênio. Este posicionamento leva à procura

de outro paradigma em saúde, ao menos nas grandes cidades, ou nas regiões mais

urbanizadas do mundo atual. Neste contexto, a medicina tecnológica tende a ser

representada como antinatural e antiecológica, e a busca da medicina “naturista” recebe a

adesão de camadas importantes das populações urbanas.

Em conformidade com o raciocínio até então exposto, a medicina homeopática

constitui-se então em uma racionalidade médica específica, distinta e divergente em alguns

pontos centrais da medicina ocidental científica (LUZ, 1996). Esta adota como concepção

doutrinária básica um paradigma vitalista, em contraposição à medicina científica, que

adotou a mais de um século uma postura que pode-se qualificar como biomecânica, isto é,

em que o indivíduo humano é concebido como um sistema orgânico de partes

interdependentes, cada qual com sua função no todo, sem um princípio vital que as oriente,

seguindo o modelo de um mecanismo, de uma complexa e aperfeiçoada máquina, estando

de acordo com as correntes filosóficas/científicas que se constituíram a partir da revolução

científica (BARBOSA NETO, 2006; LISBOA, 2006).

17

Estas novas concepções eram construídas paralelamente a consagrada prática

clínica que utilizava sangrias, eméticos e sanguessuga, denominada de medicina heróica.

Os resultados pouco eficazes, proporcionados por estas formas de tratamento, geravam

uma necessidade de busca de resoluções menos agressivas e mais efetivas. Neste

contexto, o médico alemão Christian Frederick Samuel Hahnemann (1755-1843), avaliando

tais procedimentos e tratando com ressalva o modelo biomecânico em construção buscou

alternativas terapêuticas que melhor condição trouxesse para o tratamento dos enfermos

(TEIXEIRA, 2006).

Hahnemann pesquisou sobre a toxicidade dos componentes utilizados na época e

verificou a ação terapêutica dos mesmos, dentro das perspectivas de investigação

pertinentes a esta fase de desenvolvimento da ciência. Este pesquisador preconizava que a

experimentação sistemática seria o ponto de partida para respostas sobre a ação

terapêutica das substâncias testadas, e não apenas a teoria preconizada por diversos

autores da época. Traduzindo a matéria médica de Cullen discordou da interpretação que o

médico escocês dava a respeito da ação da quina (Cinchona officinalis) no tratamento das

febres intermitentes. Ao experimentar a auto-administração deste medicamento, observou o

desenvolvimento de sintomas semelhantes ao da malária que cessavam ao deixar de ingerir

a substância (NASCIF, 1995; OLIVEIRA, 1981, FONTES, 2005).

A partir destes resultados, o pesquisador instituiu um novo protocolo em que as

drogas eram experimentadas em homens sãos, observando o desencadeamento dos

sintomas próprios de cada substância, catalogando as informações (sinais e sintomas de

ordem geral, psíquica, emocional ou física) e elaborando livros textos denominados de

Matérias Médicas Homeopáticas. Desta maneira se constituiu a possibilidade de aplicação

deste conhecimento em doenças que apresentassem os mesmos sintomas colhidos nas

experimentações. Nesta prática, os sintomas do enfermo cediam quando submetidos à

influência de medicamentos que agiam pelo princípio da semelhança (DANCIGER, 1992;

CAMPBELL, 1991; LUZ, 1996; TEIXEIRA, 1998).

Hahnemann, a partir do princípio da similitude, cinturão primário do conjunto de

hipóteses que liga o modelo homeopático aos fenômenos experimentais observados,

constituiu de maneira sistematizada a possibilidade de uso deste princípio que já havia sido

enunciado por Hipocrátes (TEIXEIRA, 1998; BEVILAQUA, 2003).

Com o transcorrer de seus trabalhos ao princípio da similitude e a experimentação no

homem são, agregou-se a questão das diluições das drogas. Para evitar as agravações

medicamentosas e fornecer segurança de uso ao sistema homeopático foi proposta uma

farmacotécnica na qual a dinamização foi inserida como elemento diferencial que consiste

na diluição e agitação das substâncias utilizando uma escala e um método próprio

(FONTES, 2005; RIBEIRO, 2005; TEIXEIRA, 2006).

18

A publicação do Organon ocorreu em 1810, este livro reúne todos os trabalhos de

experimentação de Hahnemann, discute os fundamentos da terapêutica incluindo o princípio

da semelhança, a escolha individualizada do medicamento adequado a cada paciente, a

condução de uma consulta homeopática com vistas à integralidade do paciente, e

orientações sobre a relação médico/paciente (TEIXEIRA, 1998; LISBOA, 2006; TEIXEIRA,

2006). O Organon apresenta o mecanismo de ação das drogas (efeito primário e

secundário), bem como, a aplicabilidade desta possibilidade de reação orgânica segundo os

princípios da semelhança e dos contrários, sendo que a aplicabilidade da similitude

terapêutica estimula uma reação homeostática curativa contra a enfermidade. Esta condição

encontra fundamentação científica no estudo do “efeito rebote”, bem como, de eventos

iatrogênicos graves e até mesmo fatais de fármacos modernos que atuam de forma

antagônica (contrária) aos sintomas.

Vários trabalhos experimentais demonstraram tal possibilidade, podendo tomar como

exemplo os fármacos com ação primária antiinflamatória (corticosteróides, ibuprofeno,

indometacina, salicilatos, paracetamol) que apresentam como reação secundária, o

aumento dos mediadores da inflamação. Medicamentos utilizados primariamente como

antidispépticos (antiácidos, antagonistas H2, misoprostol, sucralfato) no tratamento das

gastrites e úlceras gastroduodenais, provocam após a diminuição inicial da acidez, rebote

ácido (ANDRIOLI et al., 1997; TEIXEIRA, 1999, TEIXEIRA, 2006).

O sistema homeopático, embora partindo da mesma fisiologia, anatomia e

anamnese, apresenta uma concepção de organismo, saúde, doença e terapêutica oposta a

da medicina ortodoxa. Hahnemann posicionou-se contrário à tendência materialista e

organicista (LUZ, 1996). A Homeopatia constitui-se então como um corpo de práticas e

concepções médicas que permaneceu incólume a uma dependência cada vez maior dos

inventos tecnológicos, aplicados a produção e descoberta de novas entidades terapêuticas,

que fazem parte do perfil da medicina hegemônica, característica que foi moldada no

transcorrer da historicidade da medicina científica. O seu surgimento não difere de nenhuma

outra realidade científica, pois foi revolucionária na época de sua criação tanto sob o

aspecto clínico como conceitual. Pois representa ainda uma revolução do pensamento pela

maneira como aborda a enfermidade, representando discordâncias, também, da terapêutica

científica contemporânea (DANCIGER, 1992; LUZ, 2005).

Na atualidade, o medicamento homeopático mantém sua característica conceitual,

porém passa a ser observado do ponto de vista analítico, diferenciando-o de um placebo

não somente por pesquisas clínicas, mas também por meio de ensaios utilizando

instrumentos que envolvem tecnologia de última geração tais como microscopia eletrônica

de transmissão, espectroscopia de Raman, espectroscopia de Ultravioleta-visível e

19

ressonância magnética nuclear, impedância elétrica (BONAMIN, 2001; CASALI et al., 2006;

ASSUMPÇÃO, 2008, LENGER et al., 2008).

A resistência observada em relação ao tratamento homeopático, fato este presente

desde a sua constituição, tem origem mais no desconhecimento científico sobre como um

elemento ultradiluído pode agir positivamente no sistema biológico do que propriamente

pelas respostas clínicas observadas na prática do princípio da semelhança. A visão química

rejeita que uma ultradiluição, na ordem de parte por milhão (ppm) possa ser diferente do

solvente puro (FRYE, 2003). Rao et al. (2008) demonstraram que a estrutura da molécula do

solvente após entrar em contato com solutos pode apresentar uma conformação molecular

diferente mesmo após várias diluições, onde quimicamente a presença do “princípio ativo”

não pode ser detectada com instrumentação utilizada na atualidade (CASALI et al., 2006).

Apesar da medicina hegemônica estar bem aceita e desenvolvida na maior parte do

mundo, a OMS reconhece a importância das práticas alternativas e ao final da década de

1970 criou o programa de medicina tradicional estimulando o desenvolvimento de políticas

públicas para facilitar a integração da medicina alternativa nos sistemas nacionais de

atenção a saúde. Na Europa, vários países disponibilizam a homeopatia em seu sistema de

atenção à saúde pública, contemplando a homeopatia entre as práticas integrativas e

complementares de medicina, a exemplo da Itália que desde 1996 vivencia esta experiência

na região da Toscana, prática que esta sendo ampliada para outras regiões (ROSSI et al.,

2008).

Aproximadamente 500 milhões de pessoas utilizam tratamento homeopático no

mundo, sendo que a OMS em 2002, novamente reafirma seu posicionamento, considerando

a Homeopatia o segundo mais importante sistema médico usado internacionalmente. Como

marco deste reconhecimento esta instituição tem incentivado o desenvolvimento de projetos

homeopáticos que visem incrementar sua implementação junto aos sistemas públicos de

saúde mundiais de forma coadjuvante aos tratamentos clássicos por considerar a mesma

uma alternativa eficiente e segura ao tratamento de doenças crônicas, aumentando a

resolutividade clínica, diminuindo os custos e os efeitos iatrogênicos da terapêutica

farmacológica convencional. A Homeopatia, no Brasil, é reconhecida como especialidade

médica desde 1980 pelo Conselho Federal de Medicina e na atualidade a mesma está

disponibilizada no SUS com experiências bem sucedidas em vários estados (RIBEIRO,

2005; TEIXEIRA, 2006).

Sua aceitação como terapêutica viável, tanto popularmente como pelas instituições

públicas concretiza-se com a aprovação da Política Nacional de Práticas Integrativas e

Complementares pelo Ministério da Saúde (PNPIC) de maio de 2006, por meio da Portaria

971 do Ministério da Saúde, estabelecendo as diretrizes para a sua incorporação e

implementação com o intuito de incentivar e apoiar projetos de assistência, ensino e

20

pesquisa homeopática nas diversas esferas do SUS, juntamente com outras práticas não

convencionais (BRASIL, 2006a).

No país, o princípio de experimentação no homem é verificado através de estudos

patogenéticos realizados pela comissão científica da Associação Médica Brasileira (CP-

AMHB), por meio de Protocolo de Experimentação Patogenética, havendo a possibilidade

do conhecimento de novas substâncias ativas para a homeopatia, sendo o próprio fármaco

alopático uma das fontes de pesquisa, tendo como base sua possibilidade farmacológica de

atuação orgânica (efeito primário) (TEIXEIRA, 2006). A experimentação patogenética,

também, é utilizada como método didático para o ensino dos pressupostos homeopáticos

em disciplinas do curso de graduação e na especialização médica, demonstrando a

atividade das doses infinitesimais frente à matéria médica homeopática, aumentando a

credibilidade na proposta do modelo homeopático (TEIXEIRA, 2004a).

Desta forma, estabelecida a possibilidade de trabalho com o princípio da

semelhança, e utilizando-se de medicamentos diluídos para tal prática, Hahnemann

instaurou para dentro da ciência médica um princípio que suscita as maiores dúvidas e

críticas à homeopatia: o medicamento dinamizado. Independente do movimento globalizante

de busca pelas terapias não-tradicionais e da já citada crise do modelo hegemônico esta

prática médica ainda possui caráter polêmico. Trabalhos científicos apresentando também

resultados positivos para efeitos biológicos dos medicamentos ultradiluídos (dinamizados),

evidenciando a capacidade de organização e informação destes sistemas têm sido

demonstrados em modelos in vitro e in vivo (MACÊDO et al., 2004; LOPES, 2004). A

informação contida nas unidades ultradiluídas promove alterações nos sistemas orgânicos

de maneira análoga às doses ponderais independente da sua utilização pelo princípio da

semelhança (BASTIDE et al, 1985).

Os trabalhos de Davenas et al. (1988) inauguraram no universo dos ensaios

biológicos a possibilidade de verificação da ação in vivo e in vitro de ultradiluições de

anticorpos anti-IgE na degranulação de basófilos, causando grande polêmica no meio

científico sobre a veracidade do experimento. Este fato direcionou outros pesquisadores na

busca dos efeitos e do entendimento desta propriedade tanto a nível biológico quanto físico-

químico, alcançando a reprodutibilidade necessária aos experimentos científicos

(BONAMIN, 2001).

Recentemente, Guedes et al. (2006) promoveu o retardo na metamorfose e no

desenvolvimento de girinos de Rana catesbeiana do estágio de duas para quatro patas,

utilizando ultradiluições de tiroxina de girinos da mesma espécie, reproduzindo os estudos

de Endler realizados e publicados na década de 1990. Em ambos os trabalhos foram

utilizadas substâncias altamente diluídas a ponto de nenhuma molécula original estar

21

presente. Os efeitos biológicos segundo os autores pode ter ocorrido por meio da bio-

informação molecular veiculada pela água (ENDLER et al., 1994).

A teoria da memória da água explorada por alguns pesquisadores ganhou

notoriedade no meio acadêmico a partir dos trabalhos de Davenas (1988). Seguindo esta

linha Del Giudice et al., (1998) estudaram as modificações de natureza eletromagnética da

água pela “teoria quântica da super-radiância”. Segundo a eletrodinâmica quântica, a

matéria não representa um aglomerado inerte de moléculas e sim um meio dinâmico, capaz

de selecionar e catalisar as reações moleculares de acordo com os diversos campos

eletromagnéticos que ocorrem no seu interior. Por meio de modelos matemáticos, os

autores postulam que o campo eletromagnético de uma substância em solução pode gerar

certos “domínios de coerência” no solvente, específicos e estáveis, como uma “assinatura

eletromagnética da substância na água”.

Porto (2004) demonstrou a ação de campos magnéticos que transmitem informações

da solução padrão para a água pura deionizada, produzindo solução imagem que

reproduzem parcialmente os efeitos farmacológicos do padrão. Segundo Teixeira (2006),

apesar da ausência de mecanismos que expliquem tais processos, as propriedades físico-

químicas estudadas nestes trabalhos compõem um conjunto de evidências experimentais

que demonstram, de modo inequívoco, alterações no comportamento da água, quando

tratadas sob a ação de campos magnéticos na presença de uma solução de referência.

No Brasil, outros estudos vêm sendo conduzidos para investigar a realidade clínica

pertinente à prática da homeopatia e a efetividade do medicamento homeopático através de

ensaios biológicos que buscam expressar a partir de sua metodologia parâmetros da

patogenesia medicamentosa constatados pela experimentação no homem e confirmados na

prática clínica da homeopatia. O estímulo ao sistema imunológico tem sido avaliado por

meio de trabalhos que mostraram a efetividade do medicamento (ABUD, 2005). Macêdo et

al. (2004) estudaram a ação anti-inflamatória de medicamentos dinamizados de Arnica

montana 6cH em animais de laboratório. Lima et al. (1997) realizaram observações clínicas

de pacientes tratados com o medicamento homeopático Thuja ocidentalis 12 e 30 cH para o

tratamento do papiloma vírus humano. Atropa belladonna foi testada em diversas diluições

para avaliação antinoceptiva utilizando modelo tradicionalmente descrito em trabalhos para

avaliação da efetividade de medicamentos alopáticos em animais (AQUINO e MÜELLER,

2000). Todos os trabalhos acima citados apresentaram resultados positivos.

O medicamento homeopático Canova tem apresentado resultados promissores em

vários trabalhos ligados a respostas imunológicas específicas in vitro, diminuindo a liberação

do fator de necrose tumoral, além de estimular a produção de óxido nítrico pelos

macrófagos, evidenciando um processo de ativação celular. Diversos mecanismos de

defesa dependem das células e dos elementos intercelulares do conjuntivo, que contém

22

células fagocitárias (macrófagos e granulócitos) e células produtoras de anticorpos

(plasmócitos), havendo, assim, importância abrangente na clínica médica (SASAKI, 2001;

DIETER, 2005).

Em 2001 foi realizado o primeiro estudo clínico randomizado duplo-cego para avaliar

a eficácia do medicamento Canova em pacientes portadores de HIV. Nesse estudo foi

constatada a diminuição da carga viral, queda nas infecções oportunistas e diminuição dos

danos hepáticos causados pela medicação convencional (SASAKI, 2001). Em ensaio

biológico sobre cicatrização Dieter (2005), utilizando o mesmo medicamento complexo

observou a diminuição da inflamação ao redor da incisão e da hipercelularidade com uma

cicatrização adequada.

Em virtude do cenário construído até então, o momento atual apresenta o ambiente

propício para o efetivo estudo de produtos naturais e no caso específico do presente

trabalho a investigação de medicamentos homeopáticos de origem vegetal à procura de

uma nova condição (FRYE, 2003; LUZ, 2005). Nos últimos anos a pesquisa científica,

clínica e pré-clínica têm demonstrado a confirmação de eficácia e segurança destes

medicamentos, afirmando o valor existente na forma de uso e apropriação do fármaco,

características de outras épocas da terapêutica, onde a presença de efeitos deletérios

associados aos medicamentos possuía uma dinâmica menos agressiva (RATES, 2001).

Apesar de vários trabalhos em diferentes modelos já terem sido publicados sobre a

efetividade de medicamentos homeopáticos, ainda a literatura é relativamente escassa

quando comparada com a de produtos fitoterápicos ou mesmo fármacos sintéticos

(TEIXEIRA, 2006).

Modelos convencionais com animais de laboratório são aceitos e muito utilizados

para a avaliação da efetividade terapêutica de produtos naturais. Geralmente, o estudo de

determinado produto natural tem sido justificado através de levantamentos

etnofarmacológicos para a confirmação da sua eficácia terapêutica reconhecida

popularmente (VIEGAS JR, et al. 2005).

No caso de medicamentos homeopáticos, a informação pode ser coletada através

das Matérias-médicas que apresenta o resultado de experimentações realizadas no homem

são (patogenesia). Esta literatura apresenta um conjunto de informações que permitiu a

seleção de medicamentos específicos para o processo de gastroproteção e cicatrização

proposto neste trabalho.

23

1.2 Modelos propostos para avaliação dos medicamentos homeopáticos

1.2.1. Úlcera gastrointestinal

1.2.1.1. Fisiologia do trato gastrointestinal

O trato gastrointestinal (TGI) apresenta uma grande superfície de absorção e uma

variedade de glândulas produtoras de sucos digestivos com capacidade de quebrar os

nutrientes em moléculas suficientemente pequenas para, após completa digestão na

superfície da mucosa serem absorvidos pelo intestino delgado (KUTCHAI,1996). Sua

conformação é adequada para obtenção de nutrientes e manutenção do bom funcionamento

das células.

Como parte do TGI, o estômago é constituído por várias camadas de músculo liso e

revestido por uma mucosa e pode ser dividido em quatro regiões anatômicas: cárdia, fundo,

corpo e antro. Este órgão está envolvido na digestão de proteínas e possui depressões e

glândulas em toda sua extensão, sendo a superfície constituída por células epiteliais

secretoras de muco e os sulcos, por células parietais, principais, enterocromafins-like (ECL)

e células G, produtoras de gastrina. (KUTCHAI,1996).

As células parietais, secretoras de ácido, e as células principais, de pepsinogênio,

estão localizadas primariamente no fundo e no corpo, enquanto que as células de gastrina

estão no antro (KUTCHAI, 1996). O suco gástrico é uma mistura da secreção parietal (ácido

e fator intrínseco) e secreções não parietais (muco, bicarbonato, Na+, K+ e pepsinogênio). As

células parietais secretam ácido por três vias: parácrina, quando estimuladas pela histamina

produzida pela ECL; endócrina, estimuladas pela gastrina produzida pelas células G do

antro; e neural, estimuladas pela acetilcolina liberada nas terminações nervosas eferentes

do vago e do sistema nervoso entérico. Na membrana basolateral das células parietais a

histamina, gastrina e acetilcolina possuem seus respectivos receptores. Na membrana das

células ECL existem receptores para a gastrina e a acetilcolina e há também o estímulo da

secreção ácida indiretamente, através da liberação de histamina (YAO e FORTE, 2003).

A secreção ácida envolve basicamente uma elevação inicial de cálcio intracelular

e/ou adenosina monofosfato cíclica (AMPc), seguido pela ativação da cascata proteína

kinase AMPc dependente, que leva à translocação e inserção da bomba de próton (H, K

ATPase) da membrana apical das células parietais (YAO e FORTE, 2003). Adicionalmente,

o estômago tem uma série de barreiras para que a sua função primordial de digestão não

acabe por lesá-lo.

24

A camada de muco é uma das principais barreiras que isolam as células do lúmen,

onde ocorrem às variações de pH, conteúdo osmótico e calórico da refeição. Assim, na

camada mucosa podem ser observados quatro níveis de proteção. O primeiro constituído

pelos fatores secretados para o lúmen tais como fosfolipídios de superfície ativa,

bicarbonato, ácidos, muco, prostaglandinas e outras substâncias antibacterianas como a

lactoferrina (VINAGRE, 2005).

O segundo nível de proteção é constituído pelo próprio epitélio que funciona contra a

difusão passiva de substâncias e dispõe de um sistema eficaz de reparo rápido, que envolve

a produção de fatores tróficos como, por exemplo, o fator de crescimento epidermal (EGF),

garantindo a integridade da mucosa. A proteção dada pela ação conjunta de aferência

nervosa sensitiva e a microcirculação de mucosa e submucosa determina o terceiro nível de

proteção. Desta forma, qualquer modificação do meio, incluindo a ação de agentes

invasivos, é detectada pela aferência e imediatamente são desencadeadas respostas como:

aumento de fluxo sanguíneo na região para facilitar a ação reparadora dos fatores de

crescimento e garantir um aporte nutritivo necessário para que as células desempenhem

corretamente suas funções (WALLACE, 2001).

O quarto nível de defesa é constituído pelo sistema imunológico da mucosa, que

inclui a participação das células de alerta como mastócitos e macrófagos que, por sua vez,

mobilizam todo sistema imunológico celular para uma resposta inflamatória de proteção

(WALLACE, 2001). A mucosa não é impenetrável a diversas substâncias ingeridas ou

produzidas. Deste modo, a formação de úlceras e a ocorrência de injúrias são inevitáveis

(BERSTAD e BERSTAD, 1993).

1.2.1.2. Úlceras gástricas: desenvolvimento fisiopatológico e terapêutica

As úlceras gástricas e duodenais foram bastante comuns após a primeira guerra

mundial tornando-se um distúrbio de homens e mulheres idosos sendo que até o século XIX

o perfil epidemiológico correspondia somente a mulheres jovens. Atualmente afetam uma

parte considerável da população mundial, atingindo 8 a 10% da população dos países

industrializados sem distinção de grupos étnicos ou distribuição sexual. No continente

americano quase dois milhões de adultos têm úlcera ativa em alguma fase da vida e

somente nos Estados Unidos 4 milhões de casos de úlcera péptica foram estimados,

contudo 500.000 novos casos são registrados anualmente (FERREIRA, 2005; RUBIN e

FARBER, 2000).

A úlcera é considerada uma lesão benigna da mucosa gástrica ou duodenal,

ocorrendo quando o epitélio gástrico é exposto às secreções gástricas (ácido-péptico)

(MAYER, 2007). A úlcera é uma lesão profunda da mucosa, onde tanto os componentes do

25

tecido epitelial e conjuntivo, incluindo miofibroblastos subepiteliais, células do músculo liso,

vasos e nervos, podem ser destruídos. São patologias caracterizadas por lesões ulcerosas

agudas ou crônicas que, na maioria das vezes, aparecem em qualquer porção do trato

gastrintestinal exposta à ação agressiva do suco ácido-péptico (CALAM e BARON, 2001).

Tanto as úlceras localizadas no estômago quanto as do duodeno são referidas como

úlcera pépticas. No estômago as úlceras se localizam mais comumente no antro (60%) e na

junção do antro com o corpo na pequena curvatura (25%). Cerca de 20% dos moradores

das grandes cidades na atualidade convivem com algum problema no estômago e/ou

duodeno, ou seja, duas em cada dez pessoas sofrem de problemas que vão desde a

indisposição passageira até a gastrite, úlcera e tumores (BERTGES et al., 2006).

De acordo com OTOFUJI (2005), considerando a revisão realizada por SZABO

(1991), a lesão celular da mucosa gástrica pode ocorrer por causas adquiridas ou inatas,

sendo que as cinco causas mais comuns são: (1) hipóxia e isquemia (resultante da

diminuição do fluxo sangüíneo ou do decréscimo da hemoglobina ou ainda da diminuição

das enzimas antioxidantes dos tecidos); (2) por agentes químicos (como monoaminas,

eicosanóides, endotelinas, fármacos sintéticos, e principalmente substâncias químicas

ingeridas propositadamente como o etanol); (3) por agentes biológicos (como vírus,

bactérias, fungos, parasitas, levando a reações imunológicas que geralmente são

desenvolvidas para a defesa do organismo, entretanto produzem radicais livres tóxicos que

contribuem para a injúria tecidual); (4) por fatores físicos (estresse, temperaturas extremas,

força mecânica) e (5) por defeitos genéticos.

Independente de sua etiologia é geralmente aceito que esta doença se estabelece

quando é rompido o equilíbrio entre os fatores agressivos (secreção gástrica de ácido,

pepsina, infecção por Helicobacter pylori) e os de defesa da mucosa (fluxo sanguíneo,

muco, HCO3, secreção, prostaglandinas, etc.) (Figura 1.1) (MORIMOTO et al., 1991). São

doenças caracterizadas por lesões ulcerativas agudas ou crônicas que, na maioria das

vezes, aparecem em qualquer porção do trato gastrintestinal exposta à ação agressiva do

suco ácido-péptico (CALAM e BARON, 2001)

26

Fatores como o estresse, fumo, nutrição deficiente, álcool, uso contínuo de drogas

antiinflamatórias-não-esteroidais (AINEs), predisposição genética, além dos fatores

agressores endógenos (ácido, pepsina, e bile) estão associados à etiologia desta patologia.

No mundo contemporâneo hábitos alimentares inadequados estão comumente vinculados

ao tipo de vida levada pelo homem. A falta de informação acerca da escolha nutricional do

alimento, o hábito de comer compulsivamente, o descomprometimento com os horários das

refeições surgem como potenciais agentes causais de problemas gástricos que perturbam a

população mundial, bem como a brasileira (MATTOS, 2002).

Sintes et al. (1995) observou a correlação entre o consumo de café, o tabagismo,

bem como o jejum prolongado relacionam-se com a atual etiologia desta doença, pois

promovem um maior contato da secreção ácida do estômago com a mucosa. O abuso de

bebidas alcoólicas, álcalis e ácidos fortes podem contribuir para o agravamento do quadro

(CAVATAIO et al., 1996; MARQUES, 2002). O jejum prolongado aparece como fator que

possibilita o desencadeamento de ulcerações por permitir um maior contato da secreção

ácida do estômago com a mucosa (MARQUES, 2002).

Na atualidade o Helicobacter pylori (Hp) também é apontado como um fator

envolvido no desencadeamento das lesões gástricas ulcerativas. Trata-se de um bastonete

gram-negativo, flagelado em forma de espiral e que coloniza o estômago e o duodeno e é

apontado como um importante fator de risco para úlceras gastroduodenais, sendo sua

transmissão inter-humana (PASSOS, 2007; LINZ e SCHUSTER, 2007). Metade da

Figura 1.1: Considerações atuais sobre a fisiopatologia da úlcera péptica

Fonte: VINAGRE, 2005

2001).

27

população mundial está infectada por este microrganismo, porém 80% desses indivíduos

permanecem sem nenhuma evidência clínica de doença e somente uma pequena

percentagem desenvolve sintomas relacionados à sua presença (AMIEVA e EL–OMAR,

2008). Porém, a Agência Internacional de Pesquisa do Câncer e a Organização Mundial de

Saúde (IARC/WHO) classificaram e definiram esta bactéria como carcinogênica, pois além

de estar associada ao risco de desenvolvimento de úlcera péptica a mesma apresenta uma

relação com a formação de linfomas e câncer gástrico (PINHEIRO et al., 2008).

Apesar do ambiente inóspito do estômago o Hp é capaz de se adaptar em virtude de

algumas propriedades que lhe são inerentes e que lhe conferem patogenicidade. Sua

morfologia espiralada ou em “S” com extremidade arredondada, que juntamente com a

presença de flagelos, garantem a bactéria motilidade adequada, permitindo a penetração no

muco. A produção de proteínas que facilitam seu transporte (flagelina) e os efeitos deletérios

sobre a mucosa foi identificada (EATON et al., 1996; MARTINS et al., 2002).

Uma vez na presença da mucosa gástrica, a bactéria induz a uma hipocloridria

transitória, por meio de um mecanismo ainda não bem elucidado (FREDERICK e RICHARD,

2002). A sua capacidade de produção de amônia por hidrólise da uréia, presente em

condições fisiológicas no suco gástrico facilita sua colonização, pois promove a formação de

um micro-ambiente com pH neutro no exterior da bactéria, conferindo resistência à acidez

gástrica (LADEIRA et al., 2003).

Vale ressaltar que a lesão tecidual proporcionada pelo Helicobacter pylori depende

de fatores do hospedeiro e da bactéria, sendo que a interferência deste microrganismo é

determinada pela complexa interação entre estes. Contudo, pode-se ainda considerar que

foram identificadas na população pessoas sadias colonizadas pela bactéria, que não

desenvolviam as úlceras e indivíduos acometidos pela doença sem a presença dessa

bactéria (SIQUEIRA et al., 2007).

Os AINEs, quando usados regularmente por um longo período inibem a via das

enzimas ciclooxigenases, responsável pela síntese das prostaglandinas e desencadeiam o

processo ulceroso. As prostaglandinas têm efeito citoprotetor da mucosa por inibir a

secreção ácida, aumentar a quantidade de muco e por ser uma substância vasodilatadora

que garante o aporte nutritivo necessário para o bom funcionamento celular (RUBIN e

FARBER, 2000; WALLACE, 2001, VINAGRE, 2005).

O uso indevido de substâncias e até mesmo fármacos considerados “banais” pela

população, como os antiinflamatórios e analgésicos, podem acarretar diversas

conseqüências como resistência bacteriana, reações de hipersensibilidade, dependência,

sangramento digestivo, e ainda ampliar a possibilidade para o desenvolvimento de

28

neoplasias. Além disso, o alívio momentâneo dos sintomas encobre a doença de base que

passa despercebida e pode, assim, progredir. Em trabalhos realizados sobre o consumo de

medicamentos os antiinflamatórios representam entre 30 a 50% dos medicamentos

consumidos pela população (FERREIRA, 2007; SOUSA et al., 2008).

Cientes desta condição, Ribeiro et al. (2007) investigaram o uso de AINEs por

pacientes submetidos à endoscopia e a influência deste no aparecimento das lesões

gastroduodenais relatadas nos exames endoscópicos. Constatou-se que dos 556 pacientes

entrevistados, 135 (24,3%) relataram uso de AINEs no período de 1 mês anterior à

endoscopia. Destes, 83,7% apresentaram lesões gástricas (gastrites e/ou úlceras), referidas

nos laudos endoscópicos. Estes achados sugerem uma alta freqüência (83%) de lesões

gástricas com possível relação com o uso de AINEs.

1.2.1.3. Terapia Medicamentosa

Os tratamentos geralmente são dirigidos à redução dos fatores de agressão, mas

pode-se também fortalecer as defesas das mucosas gástricas e duodenais com os

chamados agentes citoprotetores com o objetivo de promover o equilíbrio entre estes

fatores. Desta maneira, a terapêutica assumida com relação a esta doença consiste da

inibição da secreção gástrica por inibidores antagonistas de receptor H2, inibidores de H+,K+-

ATPase (bomba de prótons), antiácidos, antibioticoterapia asssociada quando existe a

presença de Hp e o uso de sucalfrato, bismuto coloidal e misoprosol que são considerados

agentes citoprotetores.

Figura 1.2 – Fármacos antagonistas dos receptores H2. (A) Cimetidina (B) Ranitidina (C)

Famotina e (D) Nizatidina.

29

Os antagonistas dos receptores H2, como, ranitidina, cimetidina, famotidina e

nizatidina (Figura 1.3) são fármacos congêneres a histamina com substituição da fração

etilamina por uma cadeia lateral grande como é o caso da cimetidina (primeiro da classe a

ser liberado para uso clínico). A famotidina, ranitidina e a nizatidina possuem modificação na

estrutura básica do fármaco que é um anel imidazólico. São dose dependentes e inibem

competitivamente a interação de histamina com os receptores H2 e interferem muito pouco

na função de outros tecidos que possuem receptores para H2 desencadeando seus efeitos

principalmente sobre a fisiologia da secreção gástrica. Em animais de laboratório atuam

frente a ulceração gástrica induzida por estresse, ligadura pilórica, aspirina e agonistas dos

receptores H2. (SILVA et al., 2002).

Estes medicamentos promovem a inibição da secreção ácida basal (jejum) e noturna

o que colabora para a sua efetividade clínica. A secreção é diminuída tanto em seu volume

como na concentração de H+, a secreção de pepsina e fator intrínseco, também, sofre

influência, havendo diminuição da quantidade secretada. São bem absorvidos, sendo que

uma hora após sua administração sua concentração plasmática máxima é alcançada.

Sofrem metabolização hepática e são eliminados pela urina entre duas a três horas,

requerendo cuidados especiais em seu uso para pacientes que apresentem

comprometimento renal (SILVA et al., 2002).

Em virtude de sua meia-vida plasmática curta, os antagonistas dos receptores H2

podem ser administrados em quantidades relativamente maiores, uma a duas vezes ao dia

para favorecer uma terapêutica efetiva, pois doses acima do recomendado são bem

toleradas. O tratamento de oito semanas se mostra efetivo para 50 a 75% dos pacientes,

sendo que o mesmo pode se estender até 16 semanas com uma taxa maior de cicatrização.

As recidivas diminuem quando os fármacos são administrados em dose de manutenção ao

deitar (GILMAN et al., 2007).

Apesar de serem considerados fármacos bem tolerados em função da sua atuação

limitada em receptores H2 em outros órgãos que não no estômago e a pouca penetração

destes agentes através da barreira hematoencefálica em virtude de serem hidrofílicos, um

número significativo de efeitos adversos foram relatados para o uso de cimetidina e

ranitidina. A literatura inicialmente considerava a existência de baixa incidência de reações,

porém o uso disseminado destes fármacos tem apresentado um acúmulo de informações

que revelam a possibilidade da presença destes efeitos na clínica médica (MARCOLIN et

al.; 2004; UE et al., 2007).

Alteração da lactação, cefaléia, tonteira e náusea, mialgia, exantemas e prurido são

sintomas que podem acompanhar a utilização do fármaco. O uso por tempo prolongado

como normalmente requer a terapêutica com estes fármacos pode levar a perda da libido,

30

impotência e ginecomastia. Estes sintomas estão relacionados à capacidade da cimetidina

de aumentar a secreção de prolactina e de ligar a receptores andrógenos. Segundo Ue et al.

(2007), o uso da ranitidina é preferível à cimetidina, visto que a última apresenta em usos

prolongados e em altas doses efeitos colaterais antiandrogênicos. Ao estimular a produção

de prolactina e inibir o citocromo P450, a cimetidina promove o aumento da concentração

plásmatica do estradiol em homens, levando aos sintomas acima mencionados.

A interação da cimetidina com o citocromo P450 inibe sua atividade diminuindo o

metabolismo de muitas substâncias que são substratos para oxidases hepáticas de função

mista. A ranitidina, a famotidina e a nizatidina não inibem o sistema P450, porém já existem

estudos conflitantes a respeito da maior segurança da ranitidina (MARCOLIN; et al., 2004).

A cimetidina interage com o propranolol, carbamazepina, varfarina, antidepressivos

tricíclicos, entre outros. Com esta ação, este medicamento pode aumentar os níveis destes

fármacos, sendo que a famotidina e a nizatidina são mais seguras, pois não apresentam

interação medicamentosa com o citocromo P450. Porém pacientes em uso de ranitidina

podem experimentar cefaléia, tonteira, cansaço, irritabilidade, rash cutâneo, constipação,

diarréia, trombocitopenia e elevação de transaminases. Atenção deve ser dada a pacientes

com insuficiência renal, que devem ter a dose reduzida. É descrita tolerância aos

antagonistas dos receptores H2 devido à hipergastrinemia que surge com o seu uso, a qual

estimula a liberação de histamina (GUIMARÃES et al., 2006).

O uso de nizaditina foi avaliado em estudo multicêntrico envolvendo 210 crianças

com idade variando entre 5 dias a 18 anos com diagnóstico de refluxo gastroesofágico. Com

uma terapêutica de oito dias, 32% dos pacientes alcançaram melhora total dos sintomas.

Apesar do número significativo de pacientes envolvidos, esse estudo sugere uma eficácia

limitada do fármaco, ou, mais provavelmente, uma dificuldade em avaliar esta doença a

partir de sintomas clínicos. Ademais, em relação à segurança do fármaco, vários efeitos

adversos, como infecção do trato respiratório superior, vômito, diarréia, pneumonia, lesão

cutânea, fadiga e tremor foram observados. Por outro lado, estudos em adultos

comprovaram a superioridade dos inibidores da bomba de prótons (IBP) sobre os

antagonistas dos receptores H2 na cicatrização de úlceras pépticas (GUIMARÃES et al.,

2006).

Os bloqueadores da bomba de prótons são substâncias benzimidazólicas que inibem

seletiva e completamente a bomba de prótons H+ K+ ATPase na membrana da célula

parietal. A secreção gástrica ácida é suprimida em resposta a todos os agentes estimulantes

até que novas moléculas da bomba sejam sintetizadas. Atualmente, os IBP em uso clínico

no mundo são omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol e esomeprazol. Dentre

esses, o esomeprazol é o que mais reduz a acidez intra-gástrica. Apenas omeprazol e

31

lanzoprazol são aprovados pela FDA para uso em crianças. Para menores de 1 ano,

nenhum é aprovado (BRUNTON, 2007).

Estes fármacos em pH neutro são quimicamente estáveis, lipossolúveis, bases

fracas e sem atividade inibitória. Através do sangue se difundem para os canalículos

secretores onde tornam-se protonados, sofrendo rearranjo para formar um ácido sulfênico e

uma sulfenamida. A sulfenamida interage de forma covalente com os grupamentos sulfidrila

em pontos críticos do domínio extracelular (luz) da bomba de prótons da superfície da

membrana. A inibição total ocorre com duas moléculas da substância ligadas por molécula

da enzima. Estas substâncias podem ser consideradas pró-fármacos que precisam ser

ativadas para serem eficazes (GILMAN et al., 2007).

O omeprazol resulta na inibição permanente da atividade da bomba de prótons,

sendo que a secreção de ácido retorna somente após a inserção de novas moléculas de H+

K+ ATPase. O efeito inibidor do lansoprazol parece poder ser revertido por um mecanismo

distinto envolvendo glutation celular não havendo a necessidade de restaurar a secreção

ácida (BRUNTON, 2007). A potente ação dos inibidores da bomba de prótons, além de

elevar o pH gástrico, também resulta em redução do volume intra-gástrico de 24 horas,

promovem redução no volume de suco gástrico, na secreção de pepsina e fator intrínseco,

porém não afetam a motilidade gástrica. Como a ligação, principalmente, do omeprazol é

irreversível este promove uma inibição dose dependente que permanece mesmo após o

fármaco ter sido eliminado do organismo. O efeito inibitório do lansoprazol também dura

mais do que seria previsto de sua meia-vida de eliminação do plasma (FAN et al., 2008).

O omeprazol administrado por via oral é absorvido rapidamente, porém em grau

variável, podendo atingir 70% com a administração continuada, se liga a mais de 95% às

proteínas do plasma, sendo eliminado rapidamente (meia-vida de aproximadamente 1 hora)

por excreção urinária de seus metabólitos, após metabolismo hepático, mas o seu efeito

pode persistir por 24 a 72 horas nos receptores alvo. A implicação clínica disso é uma

grande exposição sistêmica ao fármaco. A biodisponibilidade oral do omeprazol é

nitidamente inferior à do lansoprazol, respectivamente 35 a 65% e 80 a 91% (GILMAN et al.,

2007).

As apresentações comerciais destes fármacos são cápsulas de liberação

prolongada. Por serem destruídos em pH ácido estes são microencapsulados, visando uma

proteção entérica, desta forma, os grânulos deixam o estômago intactos, sendo rapidamente

absorvidos no intestino. O omeprazol é comercializado na formulação MUPS (multiple unit

pellet system), os quais não devem ser mastigados ou triturados porque são ácido-lábeis.

Não existe preparação líquida industrializada. Quando se prescrevem cápsulas para

crianças ou indivíduos que não são capazes de degluti-las, as cápsulas são abertas e

misturadas a meios ácidos, de preferência semi-líquidos, tais como iogurtes. Parece não

32

existir mudanças na farmacodinâmica do fármaco quando adotadas essas formas

alternativas de administração (GUIMARÃES et. al., 2006).

Embora semelhantes em sua estrutura os inibidores da bomba de prótons

apresentam diferenças em relação ao metabolismo. São metabolizados em graus variados

pelo sistema enzimático hepático P450, principalmente omeprazol, sendo metabolizado

especificamente pelas enzimas CYP2C19 e CYP3A4. Aspectos importantes sobre a

farmacocinética e a farmacodinâmica referem-se ao polimorfismo genético dessas enzimas

que afeta a biotransformação e a eliminação plasmática dos inibidores da bomba de

prótons. O polimorfismo genético pode levar a grande diferenças na cinética destes

fármacos. Indivíduos que metabolizam pior o fármaco podem ter maior exposição após uma

dose terapêutica. Assim, parte da grande variabilidade da dose observada em estudos com

omeprazol, principalmente em crianças pode ser explicada por esses achados (BRUNTON,

2007).

Uma conseqüência da profunda redução da acidez gástrica é o aumento da

produção de gastrina. Os pacientes que tomam a dose usual destes medicamentos têm uma

modesta hipergastrinemia, sendo que a administração prolongada de doses altas de

omeprazol em animais de laboratório causa hiperplasia das células mucosas oxínticas,

supostamente devido aos efeitos tróficos da gastrina destas células. Tumores carcinóides

também são produzidos em ratos. Em humanos a administração contínua durante seis anos

não apresentou evidências contundentes destas manifestações, porém vários médicos não

indicam uma terapia a longo prazo com estes medicamentos se uma terapia alternativa

adequada estiver disponível (GILMAN et al., 2007).

Estudos experimentais mais recentes indicam um risco aumentado para o

desenvolvimento do câncer gástrico após o uso prolongado de IBP, sendo que a maior parte

destes estudos refere-se ao omeprazol. O mecanismo carcinogênico pode estar relacionado

com a produção aumentada de peptídios tróficos como a gastrina em resposta a

hipocloridria promovida pela terapêutica prolongada. Foi verificado metaplasia intestinal e

hiperplasia de células endócrinas verificadas em animais de laboratório, podendo também

estar relacionado com o aparecimento de adenocarcinoma e carcinoma de células

escamosas induzidos por compostos N-nitrosos (SOUSA et al., 2002).

Um importante fator de risco para o desenvolvimento do câncer gástrico é a

presença de nitrosaminas formadas pela ação bacteriana em estômagos hipoclorídricos,

sendo que os inibidores da bomba de prótons reduzem a acidez gástrica o suficiente para

promover a proliferação de bactérias, sobretudo de Escherichia coli Pseudomonas sp. Estas

bactérias reduzem de nitratos em nitritos catalisando o processo de nitrosação com

conseqüente formação endógena de compostos N-nitrosos. Outro e importante aspecto é a

redução significativa do índice ácido ascórbico/nitritos no suco gástrico em pacientes

33

usuários de omeprazol 40 mg/dia durante 4 semanas o que sugere um risco aumentado

para câncer gástrico, pois esta relação regula a síntese de compostos N-nitrosos

potencialmente carcinogênico (SOUSA et al., 2002).

Dados adicionais sobre a segurança do uso prolongado de omeprazol em crianças

ainda são necessários. Até o momento, os registros de uso de lansoprazol foram apenas de

períodos de 12 semanas (GUIMARÃES et al., 2006).

Os efeitos adversos relacionados ao omeprazol são cefaléia, diarréia, dor abdominal,

náusea, rash cutâneo, constipação e deficiência de vitamina B12. O lansoprazol pode

causar cefaléia, diarréia, dor abdominal, náusea, elevação de transaminases, proteinúria,

angina e hipotensão. Hipergastrinemia e hiperplasia de células parietais são observadas

com o uso de omeprazol. A hipergastrinemia pode ter ações pró-cinéticas. Ademais, esses

achados não apresentam implicações clínicas relevantes (GILMAN et al., 2007).

Os inibidores da bomba de prótons podem participar de muitas interações com

fármacos. Devido à redução intensa da acidez gástrica, os IBP podem reduzir a

biodisponibilidade de fármacos que precisam de um pH mais baixo para sua absorção, tais

como ampicilina, cianocobalamina, ferro, digoxina e cetoconazol. Em virtude da interação

dos inibidores da bomba de prótons com o citocromo P450 estes fármacos apresentam o

efeito potencial de interagir com drogas metabolizadas por essa via enzimática. Em

humanos, foram identificadas interações do omeprazol com fenitoína, benzodiazepínicos,

diazepam, carbamazepina, claritromicina, metotrexato e warfarina. Os níveis de imipramina,

clomipramina e amitriptilina podem ser alterados em virtude da interferencia do omeprazol

junto a esta enzima (MARCOLIN et al.; 2004; UE et al., 2007).

Já o lansoprazol é menos capaz de inibir ou induzir o citocromo P450, sendo que o

seu envolvimento em interações com drogas é menor. Tanto os antagonistas dos receptores

H2 quanto os inibidores da bomba de prótons devem ser utilizados com prudência em

pacientes em uso de glicocorticóides, levando em consideração os efeitos colaterais destes,

bem como, dosagem e custo, pois não há estudos suficientes demonstrando a melhor

escolha nestes casos (PEREIRA et al., 2007).

Apesar de possuir efetividade terapêutica questionável os antiácidos continuam

sendo procurados para os cuidados empregados nas úlceras pépticas. Por possuírem um

histórico farmacológico de utilização neste contexto e serem amplamente divulgados nos

diversos meios de comunicação, os antiácidos são empregados para o alívio de diversos

sintomas gastrintestinais que, nem sempre, correspondem às suas indicações (FREITAS et

al., 2006).

A função destas substâncias é neutralizar o ácido clorídrico (HCl) produzido pelas

células parietais. O hidróxido de alumínio e o de magnésio são os mais utilizados e os

constituintes comuns de formulações com propriedades antiácidas. O bicarbonato de sódio

34

e o carbonato de cálcio, também são usados. Sua indicação clínica ainda ocorre em

tratamentos de episódios curtos e autolimitados de hiperacidez e como adjuvantes da

terapia no tratamento em longo prazo de úlceras pépticas e de refluxo gastresofágico (DE

LUCA et al., 1999)

Os antiácidos reagem com o HCl formando cloretos, água e dióxido de carbono,

neutralizando o ácido. A produção dióxido de carbono pode levar a distensão abdominal e

eructação com refluxo ácido. O cálcio pode ativar mecanismos dependentes deste íon a

exemplo da produção de gastrina e ou HCl. O hidróxido de alumínio reage de maneira mais

lenta e consegue manter a neutralização por mais tempo em relação ao composto com

magnésio (GILMAN et al., 2007).

Estes diferem significativamente entre si quanto à potência, taxa de absorção, tempo

de ação, efeitos secundários, complicações sistêmicas e interações medicamentosas. Essas

últimas são determinadas pela valência do cátion, dose utilizada, duração do tratamento e

momento de administração do antiácido em relação ao outro fármaco (MECHICA, 1999;

HENDERSON, 2000).

As doses baixas de antiácidos usadas esporadicamente são inefetivas no tratamento

de úlceras pépticas e não constituem terapia eficaz. Em determinadas condições

patológicas o uso de antiácidos, pela sua fraca proteção digestiva, deve ser evitado, bem

como, pelo número insuficiente de estudos que demonstrem a sua interação com outros

fármacos a exemplo dos glicocorticóides que são amplamente utilizados na clínica médica.

Em indivíduos com função renal comprometida, hipertensos ou com insuficiência cardíaca o

uso de antiácidos deve ser realizado com cautela ou não ser utilizado (BRUNTON, 2007).

Quando há a presença de Hp é recomendado a introdução de antibióticos, pois a

erradicação da bactéria promove a diminuição da recidivas que são comuns nesta doença

frente aos mecanismos etiopatológicos envolvidos já apresentados. Segundo Coelho et al.

(2004), existem vários antibióticos e suas associações já utilizados para erradicação do Hp

em tempos diversos de tratamento, sendo necessária a inclusão de um fármaco atuante na

secreção salivar e/ou gástrica, como o metronidazol e a claritromicina, concomitante a

fármacos de ação luminal a exemplo do bismuto, amoxicilina, tetraciclina e furazolidona para

garantir o sucesso do tratamento.

Alguns protocolos terapêuticos são propostos para o combate do Hp, porém,

determinar qual o melhor tratamento torna-se complexo tanto por esse microrganismo

colonizar um ambiente de difícil acesso a muitos medicamentos, quanto pelo surgimento da

resistência bacteriana (FREDERICK e RICHARD, 2002). No Brasil como em outros países

observa-se a resistência do Hp de 8% em relação a claritromicina e de 52% metronidazol,

na França estes índices são de 15,8% e 46,4% e na Alemanha 15,8 e 46,4%

respectivamente (PINHEIRO et al., 2008). Na atualidade são sugeridos esquemas

35

terapêuticos que envolvem a associação de até quatro medicamentos: um inibidor da bomba

de prótons, dois antibióticos, um antagonista dos receptores H2, havendo, nesta condição,

melhora de 95 -100% dos casos, principalmente os que apresentam resistência ao

metronidazol. Após o término do tratamento deve-se realizar o controle de cura durante um

a três meses para evitar resultados falso-negativos (COELHO et al., 2004).

Outros fármacos como o sucralfato, que se adere ao epitélio ulcerado exerce,

também, citoproteção e apresenta poucos efeitos colaterais, porém, interagem com outros

fármacos, reduzindo a biodisponibilidade destes, sendo mais eficiente em úlceras

duodenais. Os análogos da prostaglandinas como misoprosol, apesar de não ser um

fármaco de primeira escolha pode ser útil para úlceras provocadas por AINEs. Em doses

terapêuticas apresenta efeitos colaterais como diarréia em usuários e é um composto

abortífero potencial o que limita sua utilização (BRUNTON, 2007).

A inibição da secreção gástrica é estimulada, também, por substâncias com função

de antagonista muscarínicos como a pirenzepina e telenzepina. A carbenoxolona é um

derivado do ácido glicirrízico, atua aumentando a barreira mucosa protegendo o tecido

contra a ação do HCl, sendo ativa, porém menos eficiente que os demais fármacos já

citados e que apresentam efeito citoprotetor. Este fármaco possui consideráveis efeitos

colaterais como a interferência negativa na tolerância à glicose. Desta maneira, dentro das

perspectivas para os cuidados com as ulcerações gástricas, considerando os mecanismos

de agressão e proteção envolvidos nesta dinâmica deve-se instituir meios mais seguros

para reparo e manutenção destes mecanismos, garantindo aos pacientes a aceleração do

processo de cicatrização e diminuição da taxa de recidiva (GILMAN et al., 2007).

1.2.1.4. Produtos naturais com atividade gastroprotetora

Os hábitos de vida contemporâneo, a aplicação de terapêutica a longo prazo para

evitar as recidivas da doença, presença de efeitos colaterais já confirmados e o uso abusivo

de medicamentos, aliado ao atual interesse por produtos naturais, caracterizam-se como

fatores determinam para o desenvolvimento de vários estudos envolvendo o efeito

citoprotetor da mucosa gástrica de plantas com possível potencial farmacológico frente a

esta doença (RATES, 2001; ANDRADE et al., 2007).

Estudos realizados por Twardowschy et al., (2007) e Mayer, (2007), demonstraram o

efeito citoprotetor do extrato hidroalcoólico de Tabebuia avellanedae . e Salvia officinalis

quando administrado por via oral em experimentos utilizando ratos. Estes extratos atuaram

protegendo a mucosa gástrica contra lesões induzidas por etanol, diminuindo a secreção

ácida e promovendo a cicatrização de úlceras produzidas por ácido acético. Ambos os

extratos apresentaram ação sequestrante de radicais livres.

36

A exemplo da Tabebuia avellanedae e da Salvia officinalis, vários outros vegetais tem

se apresentado como possíveis fontes alternativas de terapia. Diversos compostos têm sido

isolados de plantas e demonstraram in vitro, em modelos animais e também em estudos

clínicos, possíveis fontes alternativas de terapia (CASTILLO-JUAREZ et al., 2007). O quadro 1

apresenta alguns vegetais que tiveram suas propriedades citoprotetoras avaliadas frente à

metodologia científica padronizada para úlceras gástricas.

37

Quadro 1 – Plantas medicinais testadas para ação antiulcerogênica.

Considerada, também, um produto natural a própolis vem sendo avaliada para uma

série de ações biológicas. Alguns estudos buscam verificar a sua ação antiulcerogênica em

experimentos que utilizam das mesmas metodologias empregadas nos trabalhos presentes

na tabela acima (LIU et al. 2002). No trabalho de Barros et al., (2007) utilizando extrato de

própolis verde e tendo como controle positivo o omeprazol (30mg/kg) observou-se uma

diminuição da área lesionada e no percentual de lesões em comparação com o grupo

Planta Tipo de Extrato Referência

Allium sativum Acetanólico e etanólico CANIZARES et al., 2004

Amphipterygium adstringens Etanólico CASTILLO-JUÁREZ et al., 2007.

Anacardium humile St. Hil Metanólico LUIZ-FERREIRA et al., 2008

Anacardium occidentale hidroetanólico KONAN; BACCHI, 2007

Anacardium orientalis Hidroalcóolico KUBO et al.,1999

Chlorella vulgaris aquoso VINAGRE, 2005

Cistus laurifolius Clorofórmico USTUN et al., 2006

Cordia verbenacea DC ROLDÃO et al., 2008

Curcuma amada Frações de extrato etanólico

SIDDARAJU E DHARMESH, 2007

Dracaena cochinchinensis metanólico ZHU, 2007

Jasminum grandiflorum Etanólico UMAMAHESWARI et al, 2007

Maytenus robusta Hidroalcoólico ANDRADE et al., 2007

Olea europaea L Óleo fixo ROMERO et al., 2007

Opuntia ficus indica (L.) Mill Aquoso

Éter dietílico

GALATI et al., 2003

Plinia edulis (Vell.) Sobral Etanólico ISHIKAWA et al., 2008

Salvia officinalis hidroetanólico MAYER, 2007

Solanum nigrum (L.) Metanólico JAINU e DEVI, 2006

Syngonanthus bisulcatus e Syngonanthus arthrotrichus

Etanólico BATISTA, 2003

Tabebuia avellanedae Lorentz ex Griseb

hidroalcoólico TWARDOWSCHY, 2007

Vernonia polyanthes Metanólico e clorofórmico BARBASTEFANO et al., 2007

38

controle (salina). Seguindo o protocolo de indução de úlcera por indometacina foi observado,

também, a redução significativa de todos os parâmetros envolvidos em comparação com o

controle.

Os extratos de mangaba e própolis vermelha apresentaram um efeito protetor em

relação ao controle negativo (salina). Estes extratos foram eficientes em reduzir

respectivamente 46,15% e 92,3% segundo metodologia propostas por Gamberini et al. (1991)

e 76,92% e 100% das lesões ulcerativas de acordo com Szelenyi e Thiemer (1979),

mostrando uma significante atividade antiulcerogênica, sendo estas superiores a cimetidina

que é um fármaco bastante utilizado no tratamento das úlceras pépticas (PINHEIRO et al.,

2008). Na dose de 1g/Kg a própolis foi eficiente em reduzir o índice médio das lesões

ulcerativas em 72,06% nas unidades experimentais tratadas com indometacina, evidenciando

atividade antiulcerogênica de própolis oriunda da região de Rio Azul, Paraná, Brasil (ARAÚJO

et al., 2002).

No trabalho de Pinheiro et al. (2008), avaliou-se também a atividade antioxidante dos

extratos hidroalcoólicos de caju e própolis, sendo que na concentração 2,5% o poder de

inibição do radical DPPH foi de 92,8% para o caju e de 99,36% para a própolis vermelha

utilizada na mesma concentração. Esta atividade certamente esta relacionada a presença

de flavonóides presente nestes vegetais.

Em homeopatia a Nux vomica, medicamento originário de uma árvore nativa da Índia

Strychnos nuxvomica possui em sua patogenesia proeminente atividade sobre o TGI. A

árvore pertence à família das Loganiaceae, e era utilizada pelos médicos árabes do século

XI. Foi introduzida na Alemanha no século XVI como veneno para ratos e outras pestes

animais. É encontrada, também, na Bismania, China, Tailândia e Austrália (CRAIG e

STITZEL, 2004).

Na literatura podem ser encontrados os seguintes sinônimos para este vegetal:

Strychnos colubrina, Strychnos ligustrina Blume, Strychnos lucida Wall, Strychnos ovalifolia

Stokes. Este vegetal é conhecido popularmente com as seguintes denominações Matacán,

Mata-perros, Nuez vómica, Colubrina, Carimão, Fava de Santo Inácio, Vomiquero entre

outras denominações de acordo com os diversos países onde é conhecida (SOARES,

2000).

A Nux vomica é utilizada, também na medicina popular chinesa e extensivamente nos

países asiáticos. As sementes são indicadas para melhorar a circulação e nas dores

reumáticas, sendo que historicamente tem sido empregada em doenças como tumores e

artrite reumatóide. A análise fitoquímica deste vegetal aponta os alcalóides como o grupo mais

abundante nesta espécie e o responsável por sua propriedades farmacológicas tal como

atividade citoprotetora, antitussígena e antitumoral. Porém suas propriedades tóxicas tem

39

limitado seu uso e investigação como planta medicinal, em virtude desta característica, na

medicina Chinesa, as sementes são aquecidas com o objetivo de diminuir sua toxicidade,

sendo que estudos vem demonstrando que o aquecimento promove a transformação de seus

alcalóides diminuindo sua toxicidade (YIN et al., 2003; DENG et al, 2006).

Figura 1.3 Aspectos botânicos da Strychnos nuxvomica

Das sementes deste vegetal se extrai a estricnina que é o alcalóide responsável por

sua toxicidade. Seu uso como pesticida persiste, sendo uma fonte de envenenamento

acidental de crianças e animais domésticos (GILMAN et al., 2007). Com o desenvolvimento

da química, no século XIX e com métodos disponíveis para o isolamento de princípios ativos

das drogas em estado bruto, Mangedie (1783-1855) realizou o isolamento da estricnina e

descreveu seu mecanismo de ação (OGA, 2003, CRAIG e STITZEL, 2004).

Esta droga promove grande excitabilidade do sistema nervoso central e pode

provocar convulsões com excitação descontrolada e extensão tônica do corpo e de todos os

membros. Sob a influência de estricnina todos os estímulos sensitivos produzem resposta

exagerada. A principal consideração na terapêutica após envenenamento com estricnina é

evitar as convulsões que podem ser fatais, sendo que o diazepam e o clonazepam são

fármacos preferidos para evitar tal evento. A morte resulta da paralisia medular que é

primariamente devida a hipóxia resultante de períodos de respiração prejudicada (GILMAN

et al., 2007; CRAIG e STITZEL, 2004).

Apesar de sua reconhecida toxicidade, foi utilizada na Idade Média como antídoto da

peste. Uma pequena dose favorece o apetite, ajuda na digestão e aumenta a freqüência da

micção. As informações descritas acima e que dizem respeito a esta excitação pronunciada

do sistema nervoso central são verificadas na experimentação homeopática, pois na sua

matéria médica constam sintomas mentais importantes com extrema excitação do

experimentador, sendo administrada em homeopatia, a partir do princípio da semelhança,

40

tendo como possibilidade de aplicação clínica pacientes com alto grau de irritabilidade e que

se frustram intensamente quando suas expectativas não se cumprem. Na descrição de seus

sintomas gerais aparecem as manifestações gástricas, sendo o estômago um dos pontos

mais sensíveis avaliado durante a experimentação (VIJNOVSKI, 1978/92).

1.2.2. Cicatrização

A cicatrização é um processo complexo e dinâmico de restauração de estruturas

celulares e camadas teciduais, visando à restituição dos tecidos lesados, a fim de preservar

suas funções. Com o progredir da ciência verificou-se que as células possuem diversos

mecanismos que propiciam a continuidade do equilíbrio necessário para que se mantenha

sua integridade mesmo em presença de estímulos considerados estressantes (RUBIN e

FARBER, 2000; FINE e MUSTOE, 2001).

A recuperação do tecido lesado corresponde a um fenômeno altamente complexo

caracterizado pelo desenvolvimento de uma seqüência de eventos interdependentes e

sobrepostos que envolvem as células de constituição do tecido, bem como, a matriz

extracelular, concentrando-se especialmente nos tecidos conjuntivos que formam a

arquitetura da pele dos vertebrados (DIETER, 2005).

Para a pele, de acordo com Weissman, apud DIETER, 2005) caracterizam-se três

tipos principais de lesões:

a) lesão superficial: quando atinge somente o epitélio sem comprometer a camada basal da

derme, existe epitelização por deslocamento das células sem resultar em cicatriz;

b) lesão profunda: constituída por ferida incisa limpa com perda inapreciável de tecido,

mínima hemorragia, ausência de infecção e com bordas bem justapostas;

c) lesão aberta: com perda de substância, com ou sem infecção, bordas irregulares com ou

sem justaposição, havendo preenchimento do espaço por uma massa de vasos e células

neoformadas que constitui o tecido de granulação com posterior reorganização e conversão

em tecido fibroso.

Na busca de adaptação às condições adversas descritas a construção da resposta

de cicatrização ocorre em três fases: inflamatória, proliferativa e de remodelação. Dentro

destas fases desenvolve-se uma série de eventos coordenados que podem ser identificados

na fase inflamatória: hemostasia, quimiotaxia leucocitária, diapedese, fagocitose e liberação

de fatores de crecimento. Já na fase proliferativa desenvolve-se a angiogênese, proliferação

fibroblástica e epitelização. Na continuidade deste processo há intensa atividade dos

fibroblastos com produção de matriz extracelular, colágeno e glicosaminoglicanas. A

condição estabelecida pela fase anterior permite que ocorra a contração com aproximação

das bordas das feridas com auxílio dos miofibroblastos, permitindo a remodelação do tecido

conjuntivo e aumento da resistência das fibras colágenas. Estes processos biológicos

41

resultam, finalmente, na substituição dos tecidos lesados por tecido cicatricial (RUBIN e

FARBER, 2000; KUMAR et al, 2005).

Em grande parte o processo de regeneração depende de fatores locais e sistêmicos

como fatores do hospedeiro. Embora o tipo de ferimento, o tempo de evolução, o órgão ou

tecido envolvido e as técnicas utilizadas interfiram, o processo de reparo é basicamente o

mesmo, ocorrendo em todo o organismo. O conceito mais importante a este respeito é a

compreensão de que a cicatrização não consiste em uma série de eventos, e sim, em uma

sincronia de processos, alguns dos quais continuam por muitos anos após o

restabelecimento da integridade física do tecido lesado (MANDELBAUM et al., 2003).

Em termos clínicos a cicatrização pode ser classificada em primeira, segunda e

terceira intenção (CONTRAN et al., 2000). A cicatrização por primeira intenção ocorre

quando as bordas das feridas são deixadas unidas e há perda inconspícua de substância, a

cicatrização é rápida e a cicatriz é praticamente imperceptível (BRASILEIRO FILHO, 2000).

Quando ocorre perda de substância significativa, a cicatrização se processa mais

lentamente (cicatrização por segunda intenção), fazendo-se necessária a formação da

reação de granulação, rica em elementos vasculares e celulares, que vão se formando

paulatinamente, preenchendo o vazio resultante dos tecidos perdidos. Gradativamente, à

medida que se formam novas camadas de reação de granulação, as mais antigas,

profundamente situadas, vão perdendo seu conteúdo em vasos, passando a predominar os

fibroblastos e feixes de colágeno (BARRETO, 2008). Neste modelo não existe a sutura do

ferimento, ou seja, as bordas permanecem separadas durante o processo de cicatrização.

Pode-se, ainda, considerar a cicatrização por terceira intenção quando o ferimento está

evoluindo por segunda intenção e sutura-se a região com o intuito de auxiliar no processo

cicatricial (WEISSMAN apud DIETER, 2005).

A primeira fase do processo de cicatrização, chamada de exsudativa ou inflamatória,

tem início logo após o trauma primeiramente como uma reação reflexa caracterizada por

vasoconstrição, havendo também formação de coágulo. Ocorre em seguida vasodilatação,

tendo como conseqüência a presença de exsudato inflamatório no local da ferida composto

de plasma, eritrócitos e leucócitos, atuando no sentido de eliminar da área da lesão

microrganismos e os componentes do tecido lesado, sendo uma expressão orgânica do

tecido e de sua microcirculação na tentativa de suplantar a agressão sofrida (FINE e

MUSTOE, 2001).

42

Esta fase também é caracterizada pela presença de dor, calor, rubor e perda da

função. Os mediadores vasoativos (histamina, serotonina, bradicinina, prostaglandina e

óxido nítrico) são provenientes de fontes plasmáticas e celulares, sendo produzidos nos

locais das lesões por diversos mecanismos (Figura 1.5). Há a constituição do edema pela

ação dos mediadores que alteram a permeabilidade capilar, havendo extravasamento de

líquido para o espaço extravascular. A formação do mesmo é potencializado pela

vasodilatação das arteríolas e a concomitante vasoconstrição das vênulas pós capilares,

havendo elevação da pressão hidrostática no leito capilar, bem como, pela ligação dos

mediadores vasoativos com receptores específicos das células endoteliais que resulta em

contração celular e formação de gap (lacuna) por onde, também, ocorre extravasamento de

líquido (RUBIN e FARBER, 2000).

Figura 1.4 Mediadores vasoativos de origem plasmática e celular

As plaquetas, leucócitos polimorfonucleares, células endoteliais, mastócitos

teciduais, basófilos, monócitos/macrófagos, bem como, o tecido lesado são fontes celulares

de mediadores vasoativos. Estes podem estar pré-formados e armazenados em grânulos

citoplasmáticos a exemplo da histamina e da serotonina. As prostaglandinas, leucotrienos,

LESÃO TECIDUAL

Mediadores Vasoativos

EDEMA

Aumento da permeabilidade vascular

DERIVADOS DAS CÉLULAS

Desgranulação

do mastócito/basófilo

Plaquetas

Histamina

Serotonina

Células inflamatórias

Fator ativador das plaquetas

Prostaglandinas

Leucotrienos

EndotélioÓxido nítrico


Prostaglandinas

Produção de Mediadores inflamatórios

Ativação do

fator de

Hageman

DERIVADOS DO PLASMA

Ativação do

sistema

complemento

Coagulação

Sistema

fibrinolítico

Produção de

degradação da

fibrina

Sistema

calicreína

cinina

Cinina

C3a, C5a

LESÃO TECIDUAL

Mediadores Vasoativos

EDEMA

Aumento da permeabilidade vascular

DERIVADOS DAS CÉLULAS

Desgranulação

do mastócito/basófilo

Plaquetas

Histamina

Serotonina

Células inflamatórias


Prostaglandinas

Leucotrienos

EndotélioÓxido nítrico


Prostaglandinas

Produção de Mediadores inflamatóriosProdução de Mediadores inflamatórios

Ativação do

fator de

Hageman

DERIVADOS DO PLASMA

Ativação do

sistema

complemento

Coagulação

Sistema

fibrinolítico

Produção de

degradação da

fibrina

Sistema

calicreína

cinina

Cinina

C3a, C5a

43

tromboxanos e o fator ativador plaquetário são derivados do metabolismo dos fosfolipídeos

ou do ácido araquidônico não estando pré formados (Figuras 1.5 e 1.6). A produção alterada

de reguladores normais da função vascular também pode ser responsável pela produção de

mediadores vasoativos (RUBIN e FARBER, 2000, DIETER, 2005).

Figura 1.5. Mediadores quimiotáticos da resposta inflamatória.

LESÃO TECIDUAL

Fatores Quimiotáticos

Produção de Mediadores inflamatórios

• C5a

•Produtos da lipoxigenase:

LTB4

•Quimiocinas

FATORES QUIMIOTÁTICOS

Recrutamento e estimulação

das células inflamatórias

INFLAMAÇÃO AGUDA

•PMN

•Plaquetas

•Mastócitos

INFLAMAÇÃO CRÔNICA

•Macrófagos

•Linfócitos

•Plasmócitos

LESÃO TECIDUAL

Fatores Quimiotáticos

Produção de Mediadores inflamatóriosProdução de Mediadores inflamatórios

• C5a

•Produtos da lipoxigenase:

LTB4

•Quimiocinas

FATORES QUIMIOTÁTICOS

Recrutamento e estimulação

das células inflamatórias

INFLAMAÇÃO AGUDA

•PMN

•Plaquetas

•Mastócitos

INFLAMAÇÃO CRÔNICA

•Macrófagos

•Linfócitos

•Plasmócitos

44

Figura 1.6. Fases envolvidas na produção de mediadores inflamatórios pela via do ácido

araquidônico.

O fator de agregação plaquetária é produzido por todas as células inflamatórias

ativadas, células endoteliais e teciduais lesadas. Quando disponíveis ativam a musculatura

lisa vascular, estimulam células endoteliais, monócitos/macrófagos, neutrófilos e as

plaquetas. Atuam induzindo a agregação plaquetária e a desgranulação, incrementando a

produção de serotonina, promovendo, assim, alteração da permeabilidade vascular, além do

próprio fator ser um vasodilatador extremamente potente (Figura 1.7) (ROBBINS et al.,

1995; CORSI et al., 1995; RUBIN e FARBER, 2000).

Os mediadores vasoativos também podem ser derivados do plasma que possui três

mecanismos zimógenos em cascata (coagulação, geração de cinina e sistema

complemento) que podem ser ativados a partir da constituição da lesão. Estes mecanismos

em conjunto levam, também, a produção de substâncias vasodilatadoras como a

bradicinina, uma das cininas com maior atividade vasoativa. As anafilotoxinas, decorrentes

da ativação do sistema complemento, além de colaborarem com a atividade vascular, atuam

na defesa do hospedeiro, pois constituem parte integrante do sistema imunológico. O

sistema complemento colabora também com a produção de quimioatrativos de leucócitos,

incrementa a fagocitose leucocitária e promove a lise celular, sendo indispensável no

processo inflamatório (RUBIN e FARBER, 2000).

Fosfolipídeos da membrana

Fosfatidilcolina Fosfatidilinositol P2

Ácido Araquidônico

Prostaglandinas Tromboxanos

Via da

cicloxigenase

Fosfatidilipase A2

Leucotrieno

Via da

Lipoxigenase

Novos agentes

farmacológicos?

Costicosteróide INIBIÇÃO

Fosfatidilipase C

Diacilglicerol

Diacilglicerol

lipase

Aspirina

IndometacinaINIBIÇÃO

Fosfolipídeos da membrana

Fosfatidilcolina Fosfatidilinositol P2

Ácido Araquidônico

Prostaglandinas Tromboxanos

Via da

cicloxigenase

Fosfatidilipase A2

Leucotrieno

Via da

Lipoxigenase

Novos agentes

farmacológicos?

Costicosteróide INIBIÇÃO

Fosfatidilipase C

Diacilglicerol

Diacilglicerol

lipase

Aspirina

IndometacinaINIBIÇÃO

45

A segunda fase da resposta inflamatória que ocorre logo depois da instauração dos

fenômenos vasculares é o recrutamento celular. Por ação de fatores quimiotáticos, os

neutrófilos que realizam fagocitose apresentam-se ao local da lesão, atuando no controle da

infecção, destruindo bactérias e promovendo a lise de tecido desvitalizado. A marginalização

de leucócitos, que se caracteriza pela presença dos mesmos na região periférica do vaso

em contradição ao fluxo normal que ocorre com células no centro do vaso e a periferia clara

rica em plasma, ocorre em virtude da resposta a exposição dos leucócitos aos fatores

quimiotáticos e a lentificação do fluxo sanguíneo em decorrência da vasodilatação (CORSI

et al., 1995; DIETER, 2005).

Após o processo de marginalização é desencadeada a adesão das células ao

endotélio por ação inicial de duas glicoproteínas: selectinas e adressinas. A “desaceleração”

inicial dos leucócitos é seguida de “rolagem” com posterior fixação ao endotélio

proporcionado pelas -integrinas, fazendo com que os leucócitos migrem para o local da

inflamação. Participam deste processo duas outras glicoproteínas, a fibronectina e a

laminina modulando a ligação entre as células fagocitárias e as paredes celulares. Em

conjunto, a expressão local coordenada pelo fator de agregação plaquetária, moléculas de

adesão e quimiocinas na superfície das células endoteliais resultam no acúmulo local de

leucócitos e plaquetas, o que pode ocasionar redução do fluxo sanguíneo e redução da

perfusão tecidual (RUBIN e FARBER, 2000).

Gradualmente os neutrófilos diminuem em número e são substituídos por outras

células do sistema de defesa. A infiltração pelos macrófagos, que continuam o processo da

fagocitose iniciado pelos neutrófilos é um componente importante da inflamação crônica. Os

macrófagos produzem e liberam fatores como as monocinas, que controlam a formação do

tecido de granulação, influenciam a angiogênese, estimulam a proliferação celular

mesenquimal e a migração e proliferação dos fibroblastos, produzem enzimas proteolíticas

que digerem fibrina e o colágeno desvitalizado, removem neutrófilos dando lugar a

proliferação celular (BARRETO, 2008).

Os linfócitos, plasmócitos e eosinófilos são responsáveis pela resposta imune aos

antígenos invasores, sendo requisitados no processo de cicatrização e estão presentes em

grande número principalmente na inflamação crônica. As inflamações aguda e crônica

podem ser consideradas as extremidades de um processo contínuo e dinâmico no qual as

características morfológicas dessas respostas inflamatórias freqüentemente se sobrepõem,

sendo que a duração e a intensidade da resposta são sinais importantes na avaliação da

severidade e de possíveis fatores que venham interferir na cicatrização ( DIETER, 2005;

CORSI et al., 1995 apud BARRETO, 2008).

Analisadas tais considerações, o desencadeamento da fase inflamatória leva a

formação de um exsudato rico em fibrina, sendo que as células fagocitárias se

46

responsabilizam pela retirada de células mortas, bactérias e material que se acumulou após

a lesão, permitindo a instauração dos mecanismos de substituição do tecido necrótico por

uma série de eventos que evoluem de mecanismos de contração para reparação e

finalmente regeneração, sendo que os três mecanismos são operados simultaneamente

(RUBIN e FARBER, 2000).

A fase proliferativa pode ser caracterizada por intensa presença de tecido de

granulação que é formado por tecido conjuntivo ricamente vascular com presença de

capilares novos, fibroblastos abundantes e número variável de células inflamatórias. As

células do tecido conjuntivo têm a capacidade de se multiplicarem para regenerar o tecido

destruído, pois esse tipo de tecido é dotado de grande capacidade de regeneração,

constituindo as cicatrizes (STITES et al, apud DIETER, 2005).

Nesta etapa os fibroblastos são requisitados e sintetizam as fibras colágenas e

elásticas, as glicoproteínas e as proteoglicanas da matriz extracelular. Estes apresentam

citoplasma rico em retículo endoplasmático rugoso e aparelho de Golgi desenvolvido. Há,

também, o fibrócito, uma célula menor que o fibroblasto e que diante ao estímulo da

cicatrização pode reassumir a estrutura do fibroblasto, desempenhando função bem definida

(RUBIN e FARBER, 2000, DIETER, 2005; BARRETO, 2008).

A neoformação vascular (angiogênese) inicia-se 42 a 72 horas após a lesão do tipo

ferida, durando vários dias, sendo estimulada pelos macrófagos que fazem uma interação

com os tromboxanos e as prostaglandinas produzindo o fator angiogênico (quimiotático) que

atrai as células meso e endoteliais. As células endoteliais formam vacúolos que se juntam

formando uma luz, arborizam-se e anastomosam-se com surgimento de um novo leito

capilar. Estes capilares tendem a se projetar na superfície da ferida como grânulos

vermelhos minúsculos originando assim o nome do tecido. Porções do novo leito capilar

diferenciam-se em arteríolas e vênulas (RUBIN e FARBER, 2000; KUMAR et al., 2005).

A presença de fibroblastos ativados aparece dois a três dias após a lesão, sendo que

de quatro a cinco dias se tornam aptos a produzirem componentes da matriz extracelular,

fibronectina, ácido hialurónico, proteoglicanos e colágeno tipo I e III. A pele normal e a

cicatriz madura contem colágeno do tipo I e II, com predomínio do tipo I, já o tecido de

granulação é amplamente composto por colágeno tipo III. Os fibroblastos alinham-se em

ângulo reto em relação a arcos vasculares recém formados, se movem na ferida ao longo da

matriz extracelular, sendo que as primeiras fibras de colágeno produzidas preenchem

rapidamente o espaço da ferida com feixes orientados ao acaso, que aumentam

gradativamente dando origem a uma estrutura densa e consistente que une firmemente os

tecidos lesados (RUBIN e FARBER, 2000).

Neste processo participam ativamente os miofibroblastos que são células com

morfologia semelhante ao do fibroblasto, porém com quantidade de actina e de miosina

47

maiores, com característica intermediária entre fibroblastos e a célula muscular lisa. Estes

existem no tecido conjuntivo com a finalidade de auxiliar no fechamento dos ferimentos pela

contração das bordas das feridas abertas (HUPP, apud BARRETO, 2008).

A reorganização do citoesqueleto, gerada por força contrátil dos fibroblastos,

miofibroblastos e outras células, leva ao estabelecimento da etapa seguinte, fase cicatricial

propriamente dita, ocorrendo, também, epitelização da superfície. A proliferação das células

epiteliais ocorre até que haja justaposição dos botões epiteliais e formação de camadas

subseqüentes. Este processo é importante, pois o epitélio oferecerá ao organismo uma

dupla proteção contra a perda de fluídos, eletrólitos e proteínas e contra a penetração de

agentes infecciosos (RUBIN e FARBER, 2000; KUMAR et al., 2005).

Com a progressão da formação da cicatriz há um acúmulo de colágeno, sendo que a

força tênsil da ferida continua aumentando durante muitos meses após o teor de colágeno

ter alcançado o seu pico. De acordo com o amadurecimento do processo de cicatrização há

o aumento da formação de ligações cruzadas de colágeno e o tecido granulado vai se

transformando em uma cicatriz pálida e avascular, porém com ganho de maior resistência

mecânica. A remodelação da cicatriz normalmente se inicia por volta da terceira semana

após o trauma e persiste por meses ou anos (CORSI et al., 1995; DIETER, 2005).

Pela participação da homeopatia desde a sua sistematização nos cuidados

prestados ao restabelecimento e manutenção da saúde, pode-se encontrar dentre os

medicamentos utilizados nesta terapêutica, alguns destinados a auxiliar no processo de

cicatrização. Delphinum staphysagria é um vegetal que compõe o conjunto de

medicamentos homeopáticos utilizados, entre outras finalidades terapêuticas, para este

propósito.

Este vegetal, originário da região do mediterrâneo, cresce em locais sombrios e

frescos e é conhecido desde a antiguidade pelos gregos e romanos, sendo popularmente

conhecido como “Albarraz”, “Coca piojera”, “Estafisagria”, “Mata piojos”, “Yerba piojera” e

“Erva de piolho” (SOARES, 2000).

O extrato vegetal é produzido a partir das sementes secas e maduras (SOARES,

2000), sendo que o extrato bruto apresenta características tóxicas e no passado foi

empregado para provocar vômitos e diarréia (LOCKIE e GEDDES, 1997). A Delphinum

staphysagria pertence a família das Ranunculaceae e entre sua sinonímia encontra-se

denominações como Delphinum platani folio Tourn, Staphys agria Bauh, Staphysagria

macrocarpa Spach.

O vegetal apresenta como característica flores azuis que aparecem agrupadas em

ramos terminais (Figura 1.7). Os frutos são cápsulas que possuem as sementes, nas quais

se encontram flavonóides destacando-se a delfinidina. Esta substância apresenta sabor

amargo e pode causar a morte por asfixia. O extrato de suas sementes é utilizado

48

popularmente para combater piolhos, havendo utilização na medicina como antineurálgico

(VIJNOVSKI, 1978).

Na Homeopatia foi experimentada no homem são por Hahnemann. De acordo com a

matéria médica descreve os sintomas mentais produzidos pelo medicamento, além de

apresentar sua patogenesia geral e específica sobre o organismo do experimentador,

fornecendo as informações necessárias para seu emprego clínico. Apresenta proeminentes

sintomas mentais que se manifestam em conseqüência dos sentimentos e emoções

reprimidas. Nos sintomas gerais aparece como o principal medicamento das feridas

cortantes, acelerando a cura e a reabsorção do sangue extravasado. Também é utilizado

para alívio de dores, possuindo ação efetiva no pós-operatório. Estas observações justificam

a sua utilização em feridas cirúrgicas dolorosas e de difícil cicatrização que se observa na

clínica homeopática (LOCKIE e GEDDES, 1997; VANNIER, 1987; VIJNOVSKI, 1978).

Por ser um extrato tóxico e não utilizado na alopatia é um vegetal pouco explorado

pela literatura científica.

Figura 1.7. Aspectos botânicos da Delphinum staphysagria

Para a produção das dinamizações homeopáticas primeiramente é produzida uma

tintura mãe por maceração ou percolação com as sementes do vegetal, que é o ponto de

partida para as diluições seguidas de sucussões, caracterizando a dinamização. Sua tintura

resulta em material amarelo pálido com odor característico e teor alcoólico entre 60 e 70%

(FONTES, 2005).

49

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CAPÍTULO 2 - ATIVIDADE GASTROPROTETORA DO

MEDICAMENTO HOMEOPÁTICO NUX VOMICA (Strychnos

nux vomica L.) 30cH

64

ATIVIDADE GASTROPROTETORA DO MEDICAMENTO HOMEOPÁTICO NUX

VOMICA (Strychnos nux vomica L.) 30cH

Resumo

As lesões gástricas são comuns na atualidade e os principais fatores envolvidos na etiologia

desta doença são o consumo de álcool, tabagismo, alimentação inadequada, uso de

antiinflamatórios não esteroidais e presença de Helicobacter pylori (Hp). A Strychnos nux

vomica L. destaca-se pelo uso de suas propriedades no trato digestivo. O objetivo deste

trabalho foi avaliar a atividade gastroprotetora deste vegetal como medicamento

homeopático dinamizado na 30cH em lesões gástricas produzidas por etanol. No bioensaio

foram utilizadas ratas Wistar, tratadas com salina (controle negativo), Nux vomica 30cH

(grupo teste), omeprazol ou cimetidina (controles positivos). Os medicamentos foram

administrados por via oral por 3 dias na dose de 10,0 mL/Kg para o medicamento

homeopático, 100 mg/ Kg para cimetidina e 30 mg/Kg para o omeprazol. O controle negativo

recebeu 3,0 mL de salina. No segundo dia a alimentação foi suspensa e no terceiro dia,

após 30 minutos da administração dos medicamentos, 1,0 mL de etanol foi administrado,

seguindo o sacrifício 1 hora após. O cálculo do índice de lesões ulcerativas (ILU) foi

realizado por dois métodos diferentes. Os resultados do medicamento homeopático em

relação à salina foram estatisticamente diferentes, apresentando índice de inibição de

lesões gástricas entre 58 a 67%, valores similares aos encontrados no controle positivo

(cimetidina). Os achados histomorfológicos foram coerentes com os resultados

macroscópicos. Os resultados encontrados para o medicamento foram promissores,

demonstrando que a Nux vomica 30cH apresenta potencial efeito gastroprotetor.

Palavras-chaves: Gastroproteção, homeopatia, Nux vomica.

65

EVALUATION OF ACTIVITY CITOPROTECTION THE HOMEOPATHIC MEDICINE Nux Vomica (Strychnos nux vomica L.) 30cH

Abstract

The Strychnos nux vomica L. has been used due its properties under the digestive tract. The

objective of this work was to evaluate the gatroprotective activity of this plant as homeopathic

medicine spurred at 30cH under gastric lesions produced by ethanol. These injuries are

common nowadays and the main factors involved in the etiology of this disease is alcohol

consumption, smoking, inadequate diet, use of non-steroidal anti-inflammatory and the

presence of Helicobacter pylori (Hp). In the bioassay, were used Wistar female rats, treated

with saline (negative control), Nux vomica 30cH (test group), omeprazole or cimetidine

(positive control). The drugs were administered orally for 3 days at the dosis of 10.0 mL/Kg

for the homeopathic medicine, 100 mg/Kg for cimetidine and 30 mg/kg for omeprazole. The

negative control received 3.0 mL of saline. On the second day the feed was suspended and

the third day, 30 minutes after the administration of medicines, 1.0 mL of ethanol was

administered, following the sacrifice 1 hour latter. The calculation of the ulcerative index

lesions (IUL) was performed by two differents methods. The results of homeopathic medicine

compared to saline group were statistically differents, presenting index of gastric lesions

inhibition between 58 to 67%, similar to those found in the positive control (cimetidine). The

histomorphological findings were consistent with the macroscopic results. The results for the

drug have been promising, showing that the Nux vomica 30cH shows potential

gastroprotective effect.

Keywords: Gastroprotective, homeopaty, Nux vomica.

66

2.1. INTRODUÇÃO

A avaliação de vegetais com atividade gastroprotetora possui significativa

importância, pois as lesões gástricas representam um problema global muito comum

atualmente. Uma parte considerável da população mundial apresenta úlcera ativa em

alguma fase da vida, atingindo 8 a 10% da população dos países industrializados sem

distinção de grupos éticos ou distribuição sexual. Nos Estados Unidos há um número

elevado de internações e gastos com doenças digestivas, sendo que as úlceras pépticas

possuem lugar de destaque. Em 2004 foram gastos 3118,6 milhões de dólares entre custos

diretos e indiretos para os cuidados destinados a esta doença (FERREIRA, 2005;

EVERHART e RUHL, 2009).

A úlcera é considerada uma lesão profunda e benigna da mucosa gástrica ou

duodenal, ocorrendo de forma aguda ou crônica quando o epitélio gástrico é exposto às

secreções gástricas (CALAM e BARON, 2001; BARRETO, 2008). Tanto as úlceras

localizadas no estômago quanto as do duodeno são referidas como úlcera pépticas

(ABITBOL, 2005). Independente de sua etiologia é aceito que esta doença se estabelece

quando é rompido o equilíbrio entre os fatores agressivos (secreção gástrica de ácido,

pepsina, infecção por Hp) e os de defesa da mucosa (fluxo sanguíneo, muco, HCO3,

secreção, prostaglandinas, etc.) (JAINU e DEVI, 2006; UMAMAHESWARI et al., 2007).

A atividade gastroprotetora de produtos naturais vem se concretizando como uma

promissora linha de pesquisa em distintos centros de investigação científica do mundo.

Dentro deste universo, a avaliação de vegetais com possível atividade gastroprotetora tem

reafirmado o conhecimento tradicional em relação aos efeitos clínicos positivos de diversas

espécies vegetais frente às lesões gástricas (OTOFUJI et al. 2003; VINAGRE, 2005;

CASTILLO-JUAREZ et al., 2007; UMAMAHESWARI et al., 2007).

No Brasil, a utilização e a necessidade de estudos de produtos naturais foram

reforçadas após a aprovação da Política Nacional de Práticas Integrativas e

Complementares (PNPIC) no Sistema de Único se Saúde (SUS) que viabiliza o emprego

destes recursos terapêuticos pela população de maneira geral (BRASIL, 2006).

A farmacoterapia empregada para controlar a úlcera gástrica, geralmente é dirigida à

redução dos fatores de agressão, promovendo a diminuição da secreção ácida com a

utilização de antagonistas de receptor H2, (cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina)

inibidores de H+,K+-ATPase (bomba de prótons – omeprazol, lansoprazol, pantoprazol,

67

rabeprazol e esomeprazol), antiácidos, antibioticoterapia asssociada quando existe a

presença de Hp e o uso de sucalfrato, bismuto coloidal e misoprosol que são agentes

gastroprotetores (BANDHOPADHYAY et al.,2002; WOLFE e SACHS, 2000; JAINU e DEVI,

2006).

Apesar destes fármacos serem considerados bem tolerados, o uso disseminado e

por tempo prolongado como normalmente requer a terapêutica com estes fármacos tem

permitido um acúmulo de informações que revelam a presença de efeitos colaterais. Os

inibidores da bomba de prótons podem participar de interações com outros fármacos

interferindo negativamente na ação terapêutica dos mesmos. Estudos recentes indicam um

risco aumentado para o desenvolvimento de câncer gástrico após o uso prolongado dos

inibidores da bomba de prótons (SOUSA et al., 2002; MARCOLIN et al., 2004; Ue et. al ,

2007).

Existem experiências positivas com pesquisas que apontam a ação do medicamento

homeopático em processos inflamatórios, antinoceptivos, estimulando a atividade do

sistema imunológico, a cicatrização, entre outras possibilidades de atividade farmacológica

(AQUINO e MÜELLER, 2000; BONAMIN, 2001; MACÊDO et al, 2004; ABUD, 2005;

DIETER; 2005). Dentre as plantas medicinais, as sementes da Nux vomica (Strychnos nux

vomica L.), apresentam potencial terapêutico no tratamento de úlceras gástricas quando

manipulada como medicamento homeopático. É uma planta medicinal da família das

Loganiaceae, contendo como princípios ativos alcalóides (estricnina, brucina, vomicina,

colubrina), ácido sulfúrico e taninos (VANNIER e POIRER, 1987; SOARES, 2000).

Em relação aos estudos experimentais sobre a efetividade terapêutica com produtos

naturais de origem vegetal, a prática com medicamentos homeopáticos ainda é pouco

numerosa, sendo os principais restritos ao âmbito epidemiológico e clínico (VIKSVEEN,

2003). Desta forma o objetivo do presente trabalho foi avaliar a ação gastroprotetora da Nux

vomica, em modelo in vivo tradicionalmente utilizado para fármacos alopáticos, utilizando o

etanol como agente agressor.

2.2. MATERIAL E MÉTODOS

2.2.1. Soluções Ultradiluídas (diluição centesimal 30cH)

O medicamento Nux vomica 30cH foi obtido utilizando a metodologia clássica para

produção das dinamizações homeopáticas pelo Método Hanemanniano para substâncias

solúveis. O ponto de partida foi o medicamento dinamizado na 29cH para a produção da

http://pt.wikipedia.org/wiki/Planta_medicinal

http://pt.wikipedia.org/wiki/Loganiaceae

http://pt.wikipedia.org/wiki/Alcal%C3%B3ide

http://pt.wikipedia.org/wiki/Estricnina

http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Brucina&action=edit&redlink=1

http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Vomicina&action=edit&redlink=1

http://pt.wikipedia.org/wiki/Colubrina

http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_sulf%C3%BArico

http://pt.wikipedia.org/wiki/Tanino

68

diluição 30cH. A matriz 29cH foi diluída obedecendo a escala centesimal, com

desconcentração da ordem de 1:100. O veículo utilizado nas diluições foi água destilada e

volume preparado a cada diluição foi de 10 mL. Após a diluição, a solução formada foi

sucussionada 100 vezes por processo manual. Todo o procedimento foi realizado de acordo

com a metodologia descrita na Farmacopéia Homeopática Brasileira (1997).

2.2.2. Animais

Foram utilizadas 24 ratas Wistar do Biotério da Universidade Tiradentes - UNIT, com

idade de três meses, pesando entre 250 e 300 g. Os animais receberam ração padrão

Labina® e água ad libitum, mantidos em gaiolas em grupos de seis animais identificados e

separados por grupo experimental. As recomendações da Lei Nacional no. 6.638 de 5 de

novembro de 1979, para manuseio científico de animais foram respeitadas, e o projeto

aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNIT através do parecer consubstanciado

número 250608. Os animais foram divididos em quatro grupos denominados de controle

salina (GCSal), tratado com Nux vomica 30cH (GTNux), controle cimetidina (GCCim) e controle

omeprazol (GCOmp).

2.2.3. Administração dos medicamentos e indução das úlceras por etanol

A administração do medicamento foi realizada por via oral através de gavagem,

sendo administradas doses diárias durante 3 dias, conforme descrito na tabela 2.1.

Tabela 2.1. Esquema de dose empregado nos diferentes grupos

Grupo Medicamento Dose

GCSal Salina 10 mL/Kg

GTNux Nux vomica 30cH 10 mL/Kg

GCCim Suspensão aquosa 100 mg/Kg

GCOmp Xarope 30 mg/Kg

No segundo dia de administração do medicamento, a alimentação dos animais foi

retirada e no terceiro dia, o medicamento foi administrado 30 minutos antes da indução da

úlcera por etanol.

A úlcera foi induzida por via oral com 1 mL de etanol absoluto. Após uma hora de

administração do etanol, os animais foram sacrificados e os estômagos retirados para

contagem das lesões e cálculo do índice de lesões ulcerativas (ILU).

69

2.2.4. Índice de lesões ulcerativas (ILU)

O índice de lesões ulcerativas foi calculado segundo dois métodos. O ILU proposto

por GAMBERINI et al. (1991) (método A) foi calculado pela somatória dos escores definidos

segundo parâmetros expostos na tabela 2.2.

Tabela 2.2. Parâmetros para cálculo do ILU segundo Método A

Parâmetro Limites Escore (pontos)

Número de petéquias Até 10 Até 20 Até 30

1 2 3

Número e dimensão das úlceras de até 1 mm maiores que 1 mm

*n x 2 *n x 3

Hemorragia Ausente

Presente 0 1

Perda das pregas gástricas Ausente Presente

0 1

Perda da coloração Ausente Presente

0 1

*n= número de lesões encontradas

O cálculo da porcentagem de inibição das lesões ulcerativas foi realizado pela

equação 1.

% de inibição das lesões = (Média controle negativo – média tratado) x 100 (Eq.1) Média controle negativo

De acordo com SZELENYI e THIEMER (1979) (Método B), o ILU foi calculado

levando-se em consideração a classificação descrita na tabela 2.3 e a equação 2.

Tabela 2.3. Parâmetros para cálculo do ILU segundo Método B.

Classificação da lesão Parâmetro avaliado

Nível 1 pontos hemorrágicos < 1mm

Nível 2 úlcera de 2 mm de extensão

Nível 3 úlceras profundas de 3 mm de extensão

ILU = Σ (lesões de nível 1) + (lesões de nível 2 X 2) + (lesões de nível 3 X 3) (eq. 2)

70

O cálculo da porcentagem de inibição das lesões ulcerativas foi realizado utilizando

também a equação 1.

Os resultados foram submetidos a Análise de Variância (ANOVA) seguido por teste

de Dunnet e Tukey no programa Statistica 7.0. Foram considerados valores estatisticamente

significativos aqueles que apresentaram p<0,05.

2.2.5. Avaliação histopatológica

Após avaliação macroscópica, os espécimes foram acondicionados em recipientes

contendo formol a 10% para fixação. Decorrido o período de 24h, as peças foram

seccionadas transversalmente, desidratadas em álcool, diafanizadas em xilol e incluídas em

parafina em forma de blocos. Os blocos foram seccionados em micrótomo (American

Optical®) e obtidos cortes com 5 μm de espessura. De cada animal foi confeccionada uma

lâmina com cerca de 3 secções cada, as quais foram submetidas a coloração

Hematoxilina/Eosina e observadas em um microscópio óptico (ZEISS, AXIOLAB®). Foram

observadas as características das mucosas gástricas e descritas as alterações patológicas

encontradas, tais como áreas de necrose, preservação da mucosa e áreas de hemorragia.

2.3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

A mucosa gástrica possui mecanismos de defesa contra substâncias endógenas

(ácido clorídrico, pepsina e bile) e também contra agressores externos, tal como o etanol.

Os mecanismos de defesa envolvem a produção de muco, fluxo sanguíneo na mucosa

gástrica, secreção de bicarbonato, produção endógena de glutationa e prostaglandina. A

formação da lesão ocorre quando existe uma sobreposição dos estímulos irritantes em

relação aos mecanismos de proteção. A ingestão de etanol além de alterar os mecanismos

de defesa, ainda pode aumentar a liberação de histamina, o influxo de íons cálcio, gerar

radicais livres e alterar a produção de leucotrienos (ANDRADE et al., 2007).

Os resultados da avaliação citoprotetora de Nux vomica segundo o ILU métodos A e

B estão descritos na tabela 2.4. Todos os animais tratados com medicamento (alopático ou

homeopático) apresentaram valores de ILU diferentes do controle negativo (salina). Esta

observação deve-se a instauração de um desequilíbrio entre os mecanismos de defesa e os

agentes agressores, que ocorreu quando os animais em jejum durante 24 horas foram

submetidos a ingestão de etanol absoluto. O GCSal apresentou uma maior intensidade de

lesões, devido provavelmente a depleção do muco, alterações na permeabilidade e

71

produção de radicais livres pelo etanol (TWARDOWSCHY et al., 2008; ANDRADE et al.,

2007).

Tabela 2.4. Valores médios relativos ao ILU e porcentagem de inibição calculados pelos

métodos A e B

Tratamento Salina Nux vomica Omeprazol Cimetidina

Aspecto da mucosa Hemorragia

intensa, presença de lesões

Hemorragia superficial,

presença de lesões

Ausência de hemorragia e

lesões

Hemorragia leve, presença de

lesões

ILU Método A 14,8±4,4a 6,2±1,2b 0,2±0,4c 4,8±3,0b

Método B 9,3±5,1a 3,0±1,1b 0,0±0,0b 2,0±1,6b

Inibição LU (%)

Método A ------ 58,17 98,84 30,76

Método B ------ 67,57 100,00 69,23 *Letras diferentes na mesma linha representam valores estaticamente diferentes (p<0,05).

No grupo GCSal, foram evidenciadas extensas e pouco espaçadas áreas de

alterações histomorfológicas do tecido epitelial de revestimento gástrico (Figura 2.1 a1),

representadas por edema intersticial moderado e hemorragia profusa estendendo-se desde

o terço profundo ao superficial do epitélio, associada a marcante exsudação serosa (Figura

2.1 a2); além disso, evidenciou-se áreas extensas de proeminente eosinofilia do terço

epitelial superior, acompanhada de perda de limites citoplasmáticos e picnose nuclear,

achados consistentes com necrose fibrinóide do epitélio foveolar (Figura 2.1 a3). Verificou-

se, ainda, discreto edema e alguns vasos hiperemiados na mucosa e submucosa. Ressalta-

se que mesmo em áreas de maior preservação da estrutura do tecido epitelial observou-se a

presença de focos hemorrágicos e hiperemia, embora de leve intensidade.

A ingestão de etanol produz lesões hemorrágicas, edema submucoso, friabilidade da

mucosa, infiltração de células inflamatórias e perda de células epiteliais do estômago

(GOMES et al., 2009). Os grupos submetidos ao tratamento medicamentoso antes da

ingestão do etanol apresentaram mucosa mais íntegra em decorrência da ação protetora

promovida. No grupo GCCim a inibição da secreção gástrica ocorreu em virtude da ação da

cimetidina atuar como antagonista dos receptores H2 (GUIMARÃES et al., 2006). O

omeprazol utilizado no GCOmp também promoveu a inibição da secreção gástrica de maneira

efetiva, pois interferiu na atividade da bomba de prótons, agindo irreversivelmente sobre sua

função (BRUNTON, 2007). Desta maneira, os medicamentos utilizados como controle

72

positivo apresentaram uma evidente ação gastroprotetora, sendo que o omeprazol

apresentou resultados mais efetivos.

O medicamento homeopático testado, assim como a cimetidina apresentaram

diferença significativa em relação ao omeprazol no ILU calculado pelo método A (p=0,0028 e

0,0198 respectivamente). Porém quando o cálculo foi realizado segundo método B foi

observado que a Nux vomica 30cH e a cimetidina não apresentaram diferença significativa

no ILU em relação ao omeprazol (p=0,1439 e 0,4525 respectivamente).

Os resultados do medicamento homeopático comparado a cimetidina foram

estatisticamente semelhantes quando avaliados pelos métodos de A e B apresentando

p=0,7855 e p=0,8735 respectivamente, indicando potencial efetividade como protetor

gástrico.

O GCcim apresentou mucosa gástrica mais preservada que o GCsal., porém com

aspecto similar aos achados histomorfológicos das secções do GTNux. No GCcim foi identificado

áreas de exulceração secundárias com aumento expressivo da eosinofilia citoplasmática,

perda parcial dos limites celulares, além de distinta picnose nuclear que são alterações

sugestivas de instalação de um possível quadro de necrose. Presença de intensa hiperemia

entre as glândulas fúndicas (Figura 2.1a) e hemorragia na profundidade do epitélio (Figura

2.1b). Na lâmina própria foi observada infiltração leucocitária mononuclear moderada e pontos

hemorrágicos (Figura 2.1b). Nas áreas mais preservadas da mucosa gástrica, o epitélio

foveolar se apresentou substituído por reação inflamatória crônica (Figura 2.1c), com as

porções profundas bem preservadas, porém com leve predominância de células inflamatórias

crônicas na lâmina própria (Figura 2.1d).

73

Figura 2.1 - Avaliação histomorfológica: (a) GCSal, (b) GTNux, (c) GCOmp e (d). GCcim (1); Avaliação histomorfológica: aumento 100x (2 e 3); aumento 400x Legenda:

Exs:exsudato seroso. Hm: hemorragia; Hp: hiperemia; Ed: edema; NF: eosinofilia compatível com necrose fibrinóide.

No grupo GTNux, as áreas de alterações histomorfológicas do epitélio gástrico foram

menos extensas e substancialmente mais espaçadas que no grupo controle GCsal (Figura

2.1 b2); verificou-se a presença de edema intersticial moderado, particularmente na

superfície do tecido epitelial (Figura 2.1 b3), além de hemorragia em grau moderado e

hiperemia, muitas vezes limitadas ao terço profundo (Figura 2.1 b4). Focos de alteração

eosinofílica compatíveis com necrose fibrinóide foram pouco evidentes. Na mucosa,

observou-se a presença de vasos hiperemiados e, na submucosa, edema moderado e focos

hemorrágicos. As áreas de preservação da estrutura epitelial foram bastante extensas, e

mostraram escassos e pouco representativos sinais morfológicos de distúrbios

hemodinâmicos.

74

No grupo GCOmp, não foram evidenciadas alterações na estrutura histomorfológica da

parede epitelial, mucosa e submucosa gástricas, se mostrando compatíveis com a

normalidade (Figuras 2.1 c2, c3 e c4).

Para o medicamento homeopático não se pode, ainda, justificar a atividade

gastroprotetora encontrada como uma ação específica, se a mesma controla mecanismos

agressores ou estimula ações protetoras. A Nux vomica possui atividade terapêutica

gástrica relatada, bem como, pronunciada ação tóxica que é um fator limitante para a sua

utilização segura (MAAS, 1993; YIN et al., 2003). Sua avaliação na forma de medicamento

homeopático confirmou sua potencialidade na terapia gastroprotetora. A diluição favorece

sua segurança como medicamento e sua aplicação em lesões promovidas por etanol

demonstram atuar baseada no princípio da semelhança, elemento norteador da prática

clínica homeopática.

A maior objeção médica para a homeopatia é o elevado nível de diluição dos

medicamentos homeopáticos. As dinamizações acima de 12cH apresentam-se com

concentrações abaixo do número de Avogrado indicando ausência das moléculas da

substância original (FRYE, 2003). Entretanto, ensaios biológicos envolvendo animais e

vegetais tem demonstrado respostas positivas frente aos desafios propostos (CAVALCANTI

et al., 2007; SILVEIRA, 2008). Os resultados de gastroproteção apresentados pela Nux

vomica 30cH reforçam a efetividade do medicamento homeopático agregando elementos

que afirmam a ação terapêutica de substâncias diluídas a partir da interação com o meio

orgânico.

Em relação às divergências encontradas entre os métodos A e B, os resultados

demonstraram que os critérios utilizados pelo método A consideram vários parâmetros

envolvidos no processo de ulceração, permitindo a caracterização da eficácia de cada

medicamento, apontando a expressão farmacológica da substância de forma mais

adequada.

Apesar da Nux vomica 30cH apresentar uma efetividade inferior ao omeprazol no

protocolo utilizado neste trabalho, o índice de proteção do medicamento homeopático ficou

entre 59 e 67%, muito próximo dos resultados obtidos pela cimetidina (Tabela 2.4). Estes

dados apontam que outros protocolos com um tempo de utilização maior do medicamento

homeopático devem ser testados a fim de aperfeiçoar os resultados de gastroproteção já

encontrados, permitindo a utilização eficaz e segura da Nux vomica 30cH.

75

Outros protocolos devem ser desenvolvidos utilizando metodologias comumente

empregadas como indução de úlcera por estresse, por uso de antiinflamatório e ligadura do

piloro com o objetivo de avaliar o potencial do medicamento Nux vomica 30cH e buscar o

entendimento da possível forma de atuação do medicamento. Deve-se considerar também a

alteração das escalas, dinamização e métodos de preparo empregados na produção do

medicamento homeopático, parâmetros estes que podem alterar a resposta biológica.

Os inibidores dos receptores H, bem como, os inibidores da bomba de prótons a

exemplo do omeprazol utilizado como controle positivo nos experimentos deste trabalho

apesar da comprovada efetividade vem apresentando efeitos colaterais como relatado por

diversos autores (MARTELLI et al., 1998; WOLFE e SACHS, 2000; LEXCHIN, 2004; JAINU;

e DEVI, 2006). Neste contexto, pode-se concluir que a Nux vomica 30cH pode ser

considerada um possível agente terapêutico para o tratamento de úlceras gástricas, pois se

soma a sua potencialidade a necessidade de novos medicamentos que além de efetivos

garantam uma terapêutica segura ao paciente.

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80

CAPÍTULO 3 - EFETIVIDADE DA Delphinum

staphysagria 6cH E 30cH EM ENSAIOS

BIOLÓGICOS DE CICATRIZAÇÃO

81

EFETIVIDADE DA Delphinum staphysagria 6cH E 30cH EM

ENSAIOS BIOLÓGICOS DE CICATRIZAÇÃO

Resumo

A cicatrização caracteriza-se como um processo orgânico de restauração da lesão e desenvolve-se a partir de um complexo conjunto de reações que se iniciam pela instauração do processo inflamatório. Nas etapas posteriores ocorre o reparo da ferida com a deposição e remodelação de colágeno e a reconstituição do epitélio perdido. A cicatrização por segunda intenção é a forma de resolução adotada quando o ferimento apresenta grande extensão e a necessidade de reposição da área perdida. Na atualidade, numerosos estudos estão sendo desenvolvidos com o emprego de produtos naturais com o objetivo de encontrar um produto seguro que possa estimular o processo de cicatrização. Neste contexto, os medicamentos homeopáticos são uma opção viável para estudo, pois a Delphinum staphysagria é um vegetal utilizado em homeopatia e que possui ação positiva sobre a cicatrização de acordo com sua patogenesia. Desta maneira, o presente trabalho se propôs avaliar o efeito deste medicamento sobre a dinâmica de cicatrização por segunda intenção em um modelo experimental. O medicamento Delphinum staphysagria foi produzido nas dinamizações 6cH e 30cH, seguindo as regras da Farmacopéia Homeopática Brasileira. Os mesmos foram administrados em 72 ratos Wistar cinco dias antes do procedimento cirúrgico e cinco dias após a confecção da ferida. Os animais foram divididos em doze grupos denominados de controle (CTR/3, CTR/7, CTR/14 e CTR/21), tratado com D.staphysagria 6cH (TS6/3, TS6/7,TS6/14 e TS6/21) e D.staphysagria 30cH (TS30/3, TS30/7, TS30/14 e TS30/21). A confecção das feridas foi realizada ao quinto dia de tratamento e o acompanhamento da retração da ferida foi realizado através de medição nos tempos 0, 3, 7, 14 e 21 dias após o procedimento cirúrgico, e em seguida foram submetidos ao sacrifício. Não foi utilizado controle positivo por não existir medicamento via oral para auxiliar o processo de cicatrização. Os espécimes retirados foram emblocados em parafina e secções histológicas foram coradas em HE e Picrossírius. A avaliação macroscópica demonstrou que a melhor retração da área lesada ocorreu entre os grupos TS6 e TS30, sendo TS6 mais efetivo. De maneira geral, os grupos tratados apresentaram melhor resposta cicatricial. A reação inflamatória foi mais intensa e persistente no CTR. A reação de granulação, a angiogênese, a deposição de colágeno, a presença de fâneros cutâneos, a reepitelização foram observados em todo processo e apresentaram-se melhor constituídos e em fase sempre mais adiantadas que os grupos CTR. TS6 em todos os períodos avaliados apresentou uma resposta cicatricial mais adequada. Estes dados sugerem que os medicamentos homeopáticos Delphinum staphysagria 6cH e 30cH propiciaram melhorias importantes no processo de reparo cicatricial por segunda intenção, indicando uma importante colaboração da homeopatia no reparo de lesões.

Palavra-chave: cicatrização, homeopatia, Delphinum staphysagria.

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EVALUATION OF EFFECT of DELPHINUM STAPHYSAGRIA 6cH E 30cH ON WOUND

HELING

Abstract

The healing is characterized as an organic process of restoration of the injury and is developed on the basis of a complex set of reactions that, beginning the introduction of the inflammatory process. In steps occurs after the repair of the wound with the deposition and alteration of collagen and reconstitution of the epithelium lost. The healing by the second is the intention of resolution adopted when the injury has great scope and need for replacement of the lost area. Currently, many studies are being developed with the job natural products with the goal of finding a safe product that can stimulate the healing process. In this context, the homeopathic medicines are a viable option for study, because the Delphinum staphysagria is a plant used in homeopathy and has positive action on the healing according to its pathogenesis. This way, this work is proposed to evaluate the effect of this medicine on the dynamics of healing by second intention in a experimental model. The drug was produced Delphinum staphysagria in dinamizations 6cH and 30cH, following the rules of the Pharmacopoeia Brazilian Homeopathic. They were administered in 72 rats five days before the surgery and five days after the making the wound. The animals were divided into twelve groups called control (CTR / 3, CTR / 7, CTR/14 and CTR/21), treated with D.staphysagria 6cH (TS6 / 3, TS6 / 7, TS6/14 and TS6/21) and D.staphysagria 30cH (TS30 / 3, TS30 / 7, TS30/14 and TS30/21). The preparation of the wounds was made the fifth day of treatment and monitoring of retraction of the wound was through measurement at 0, 3, 7, 14 and 21 days after the procedure surgical, and then were submitted to sacrifice. It was not positive control used by no oral medication for help the healing process. The specimens were removed embedded in paraffin and histological sections were stained by HE and Picrossírius. The macroscopic evaluation showed that the best retraction the injured area occurred between the groups TS6 and TS30, and more TS6 effective. Overall, the treated groups showed better healing response. The inflammatory reaction was more intense and persistent in the CTR. The reaction of granulation, the angiogenesis, the deposition of collagen, the presence of cutaneous annexes the reepithelialization were observed in any case and had made themselves better and more advanced stage when the groups CTR. TS6 in all periods evaluated presented a more appropriate response scarring. These data suggest that the homeopathic medicines and Delphinum staphysagria 6cH 30cH provided significant improvements in the repair process cicatricial by second intention, indicating a major collaboration of homeopathy the repair of injuries.

Keywords: Healing, Homeopathy, Delphinum staphysagria.

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3.1 INTRODUÇÃO

O entendimento do processo de cicatrização consiste na compreensão da dinâmica

da resposta celular adotada frente às agressões sofridas e que determinam à formação e a

intensidade das lesões. Uma cascata de eventos celulares e moleculares é instaurada,

caracterizando os fenômenos bioquímicos e fisiológicos do processo cicatricial. O

desencadeamento da inflamação determina o início dos eventos de reparo e atua em defesa

do organismo, proporcionando uma condição local para o desencadeamento da fase

proliferativa e de remodelação. A conseqüência destes eventos deve ser a contração da

ferida e a substituição do tecido lesado, garantindo a manutenção da integridade orgânica

(DIEGELMANN e EVANS, 2004; DIETER, 2005, MARTINS et al., 2006; SEMENOPFF

SEGUNDO et al. ,2007, BARRETO, 2008).

A perda do tecido pode ocorrer de maneira superficial comprometendo apenas o

epitélio ou estabelecer-se de forma intensa, podendo chegar ao tecido subcutâneo. A ferida

aberta requer do organismo a formação de um novo tecido para preenchimento do espaço

da lesão, tecido de granulação. Este evento irá garantir o desencadeamento das fases

subseqüentes do processo cicatricial que propiciam a reposição e remodelação do

colágeno, bem como, a contração da área lesada caracterizando a cicatrização por segunda

intenção (BRASILEIRO FILHO, 2000).

O processo cicatricial normal é influenciado por diversos fatores como a localização

anatômica da ferida, tipo de pele, técnica cirúrgica utilizada, idade, raça, estado nutricional

do paciente, doença de base e o uso de fármacos sistêmicos (MANDELBAUM et al, 2003).

Na atualidade, sabe-se que a utilização tópica de produtos como os corticóides,

antifúngicos, associações de antibióticos atrapalham a migração epidérmica se comparado

ao não tratamento. Esta é uma informação que contradiz em vários momentos a prática

clínica destinada aos ferimentos. A existência de grande controvérsia sobre o uso de anti-

sépticos reforça as dificuldades em relação à cicatrização, pois existem trabalhos que

revelam que os benefícios obtidos são restritos e não justificam o custo de sua aplicação

(DEALEY, 2001; RIBEIRO et al., 2003).

O uso de produtos naturais vem sendo discutido, neste sentido, como uma

possibilidade no processo cicatricial por diversos autores (SEMENOPFF SEGUNDO et al.,

2007; BARRETO, 2008). Os mesmos possuem importância significativa, pois buscam

encontrar respostas as necessidades intrínsecas que deve possuir um produto para ser

considerado efetivo na cicatrização de feridas. Os produtos empregados para o tratamento

de feridas devem apresentar facilidade de aplicação e remoção; conforto; boa relação

custo/benefício e adaptabilidade às diversas partes do corpo e são reunidos, na atualidade,

em dois grandes grupos de agentes, os tópicos e os curativos. Desta forma existe o

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estímulo para o desenvolvimento de novos produtos auxiliem na melhoria do processo de

cicatrização. Entre tais recursos, estão inclusos as terapias alternativas (MANDELBAUM et

al.,2003).

Nesta perspectiva o emprego por via oral de um medicamento seguro que apresente

como resultado terapêutico um efeito positivo no processo cicatricial é um desafio

(MANDELBAUM et al.,2003; DAMANTE, 2004; MALAFAIA et al., 2006; COUTINHO et al.,

2006; SANTOS et al., 2007). O medicamento de uso oral é a forma farmacêutica de escolha

para a homeopatia, sendo que a Delphinum staphysagria, de acordo com sua patogenesia

possui uma atividade farmacológica que permite sua prescrição dentro deste contexto,

sendo utilizada para cicatrização, principalmente de feridas produzidas por objetos cortantes

e de vasta extensão, sendo administrado por via oral (VIJNOVSKI, 1978/92; VANNIER,

1987; SOARES, 2000; FONTES, 2005).

No Brasil, a oficialização da homeopatia como uma prática médica alternativa e a sua

implantação no SUS possibilitou em 2007 a realização de 312.533 consultas médicas,

Segundo informações disponibilizadas pelo Ministério da Saúde em Seminário da Atenção

Básica. Esta realidade associada à elevada incidência e prevalência de lesões crônicas,

particularmente as úlceras nos pés e pernas em portadores de diabetes aponta para a

importância de um melhor preparo para lidar com esse problema, como implica maior

investimento em pesquisas na busca de novos recursos com menor custo e eficácia

(MANDELBAUM et al.,2003).

Desta maneira, o presente trabalho propôs avaliar a efetividade do medicamento

homeopático Delphinum staphysagria nas dinamizações 6cH e 30cH em ensaios biológicos

de cicatrização por segunda intenção no intuito colaborar para a necessária compreensão

do processo de cicatrização e contribuir com as pesquisas para o avanço do entendimento

da atuação de medicamentos utilizados nas terapias alternativas.

3.2 MATERIAL E MÉTODOS

Obtenção da Tintura mãe de Delphinum staphysagria.

A tintura mãe (TM) utilizada nos ensaios biológicos (lote 4489) foi adquirida do

Laboratório Schraibmann, São Paulo (Brasil) especializado na produção de extratos brutos

vegetais. A produção do mesmo ocorre por maceração de acordo com método descrito na

Farmacopéia Homeopática Brasileira (1997).

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Soluções Ultradiluídas (diluições centesimais 6cH e 30cH):

Para obtenção destas diluições foi utilizada a metodologia clássica para produção

das dinamizações homeopáticas pelo Método Hanemanniano para substâncias solúveis. O

ponto de partida foi a TM do vegetal. A mesma foi diluída obedecendo à escala centesimal,

ou seja, a cada diluição foi realizada uma diluição na ordem de 1:100, sendo necessárias 6

e 30 diluições para a produção da D.staphysagria na 6cH e 30cH respectivamente. O

veículo utilizado nas diluições foi água destilada e o volume preparado a cada diluição foi de

10 mL. Após cada diluição, a solução formada foi sucussionada 100 vezes por processo

manual. Todo o procedimento de preparo foi realizado segundo a Farmacopéia

Homeopática Brasileira (1997).

Animais

Os ensaios foram realizados utilizando 72 ratos machos Wistar do Biotério da

Universidade Tiradentes - UNIT, com idade de três meses, pesando entre 250 e 300 g. Os

ratos receberam ração padrão Labina® e água ad libitum, foram mantidos em gaiolas em

grupos de três animais identificados e separados por grupo experimental. As

recomendações da Lei Nacional nº. 6.638 de 5 de novembro de 1979, para manuseio

científico de animais foram respeitadas, e o projeto aprovado pelo Comitê de Ética em

Pesquisa da UNIT através do parecer consubstanciado n. 250606. Os experimentos foram

realizados no Biotério da UNIT.

Os animais foram divididos em doze grupos denominados de controle (CTR/3,

CTR/7, CTR/14 e CTR/21), tratado com D.staphysagria 6cH (TS6/3, TS6/7, TS6/14 e

TS6/21) e D.staphysagria 30cH (TS30/3, TS30/7, TS30/14 e TS30/21). Os animais foram

sacrificados em 3, 7, 14 e 21 dias após o procedimento cirúrgico. Não foi utilizado controle

positivo por não existir medicamento via oral para auxiliar o processo de cicatrização.

Administração dos medicamentos

A administração foi realizada por via oral através de gavagem. Foram administradas

doses diárias de 10 mL/Kg durante 5 dias antes da confecção das feridas, sendo mantida a

mesma dosagem durante 5 dias após este procedimento. Os animais CTR receberam água

destilada e os animais TS6 e TS30 receberam medicamento dinamizado na 6cH e 30cH

respectivamente.

86

Procedimento cirúrgico

O animais foram anestesiados com tiopental na dose de 75 mg/Kg e após atingirem

plano anestésico foi realizado a tricotomia do dorso do rato de forma manual. Foi realizada a

desinfecção do dorso do rato com solução de iodo-povidine a 10% (LM FARMA) e uma

incisão (lâmina número 15) foi efetuada para obtenção de uma ferida com área de 1cm2 na

profundidade que correspondeu a penetração da parte ativa da lâmina (BARRETO, 2008).

Monitoramento macroscópico das feridas

O acompanhamento da retração da ferida nos grupos estudados foi realizado nos

tempos 0, 3, 7 e 14 dias. As feridas foram medidas com auxílio de um paquímetro no sentido

crânio-caudal. O cálculo da diminuição do tamanho da ferida foi feito utilizando a equação 1:

% retração da ferida = (Xi – Xf) * 100/ Xf (Eq. 1)

na qual Xi é o tamanho inicial da ferida em mm e Xf é o tamanho da ferida em mm no

tempo pré-definido.

Para o sacrifício, os animais foram submetidos à nova administração de anestésico

em quantidade três vezes maior àquela utilizada para anestesia, sendo constatada a morte

do animal por cessação dos sinais vitais e opacificação da córnea. Foi realizada a remoção

dos espécimes equivalentes à área cicatricial, deixando uma margem de tecido ao redor da

mesma de 0,5 cm. A mesma foi acondicionada em frasco plástico contendo formol a 10%

(tampão fosfato, pH 7,4) com volume 10 vezes maior que o da peça.

Análise Estatística

Os dados obtidos dos diferentes grupos foram submetidos a análise de variância

(ANOVA), seguido de Tukey, onde valores de p>0,05 foram considerado resultados

estatisticamente semelhantes.

Procedimento histológico

Após 24 horas os espécimes foram submetidos à técnica histológica convencional.

Os blocos de parafina com material de coleta fixado foram montados no micrótomo, sendo

obtidos cortes que foram corados com hematoxilina/eosina (HE) para avaliação das

características do processo inflamação-reparo e Picrossírius para análise descritiva da

deposição de colágeno. Para tanto, a deposição de fibras colágenas (fibroplasia) coradas,

87

destacadas por sua birrefringência ao exame com microscópio de luz polarizada, foram

categorizadas de acordo com sua disposição e aparência.

3.3 RESULTADOS Análise macroscópica dos espécimes O acompanhamento da retração das feridas nos diferentes grupos foi realizado

durante 21 dias. Foi observado que os animais tratados com o medicamento homeopático

na dinamização 30cH apresentaram aumento de cerca de 20% da ferida no terceiro dia

após a intervenção cirúrgica. O grupo controle também apresentou comportamento

semelhante (p= 0,7309). No terceiro dia foi observada diferença significativa no tamanho da

ferida entre os grupos TS6 e TS30 com valor de p=0,046.

De acordo com a avaliação macroscópica, foi observado que o grupo TS6 exibiu o

melhor padrão de contração da ferida em relação aos demais grupos, sendo que no terceiro

dia foi evidenciado redução de 13% em relação ao tamanho inicial da ferida, enquanto que

os demais grupos apresentaram evidente aumento da ferida. O grupo TS6, durante todo o

experimento, apresentou maior velocidade de retração da ferida, chegando em 21 dias com

cerca de 87% de retração em relação ao tamanho inicial (Figura 3.1).

Figura 3.1. Perfil de retração das feridas em função do tempo no grupo controle (CTR), no

grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH (TS6) e no grupo tratado com Delphinum

staphysagria 30 cH (TS30).

88

Figura 3.2. Avaliação macroscópica da retração das feridas nos tempos 3 (CTR/3; TS6/3;

TS30/3), 7 (CTR/7; TS6/7; TS30/7), 14 (CTR/14; TS6/14; TS30/14) e 21 (CTR/21; TS6/21;

TS30/21) dias no grupo controle (CTR), no grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH (TS6)

e no grupo tratado com Delphinum staphysagria 30 cH (TS30).

Nenhum dos grupos exibiu sinais clínicos de supuração, edema intersticial ou

hiperemia perilesional. Aos 14 dias pode ser observado que os grupos tratados com os

medicamentos homeopáticos além de apresentarem feridas de tamanhos menores, o

aspecto das mesmas sugeriu uma maior resolutividade na formação da cicatriz externa

(Figura 3.2).

TS6/3 TS30/3 CTR/3

TS6/7 TS30/7 CTR/7

TS30/14

TS6/14 CTR/14

CTR/21 TS6/21 TS30/21

89

Análise das secções histológicas coradas em HE

A análise histomorfológica das feridas dos animais pertencentes ao grupo CTR

demonstrou intensa infiltração neutrofílica superficial ao terceiro dia, edema de grande

magnitude e reação de granulação incipiente, que quando presente limitava-se as bordas

das feridas e região correspondente a hipoderme. Os espécimes referentes ao grupo TS6

apresentaram infiltração neutrofílica mais discreta e edema intersticial significativo em toda

área da ferida, acompanhado por reação de granulação que se distribuída ao longo da

lesão. Observou-se, ainda, a presença marcante de vasos capilares intensamente

hiperemiados. Em TS30, por sua vez, a infiltração neutrofílica também se fez presente,

porém a reação inflamatória de modo geral foi eminentemente crônica, sendo notado o

predomínio de linfócitos e plasmócitos, bem como reação de granulação em fases iniciais de

desenvolvimento. Em adição, destacou-se a presença de intenso edema, resultado de

proeminente exsudação serosa, particularmente nas zonas mais centrais da ferida. Em

nenhum dos grupos observou-se qualquer indício de reepitelização da superfície da ferida.

Ao sétimo dia, todos os grupos apresentavam reação inflamatória crônica intensa.

Contudo, o grupo CTR7 apresentou infiltração neutrofílica persistente na superfície da

ferida, acompanhada de edema moderado nas porções mais centrais. Na área mais

profunda houve formação de vasos sanguíneos hiperemiados de pequeno calibre. O grupo

TS6 demonstrou ausência de reação neutrofílica na superfície e granulação exuberante em

toda a extensão da ferida. Esta reação se caracterizou pela proliferação intensa de células

fusiformes alongadas compatíveis com fibroblastos associada a deposição de matriz

eosinofílica delicada disposta em fibrilas, consistente com colágeno imaturo. Além disso, um

rico leito vascular composto por vasos sanguíneos capilares bastante dilatados e congestos

pode ser observado, bem como, a persistência de discreto edema intersticial. Em TS30, por

sua vez, uma reação de granulação exuberante também se fez presente, em toda a

extensão da ferida; no entanto, nesta predominou a proliferação de células fusiformes

volumosas, com núcleos ovóides exibindo cromatina dispersa, compatíveis com células

endoteliais ativadas, associadas à abertura de vasos sanguíneos estreitados e de aspecto

bastante irregular – vasos “em fenda”. Observou-se início do processo de reepitelização,

mas esta ainda se apresentou bastante incipiente.

Ao décimo quarto dia o grupo CTR mostrava infiltração inflamatória moderada

composta principalmente de linfócitos e ocasionais plasmócitos, além de substancial

presença de vasos capilares dilatados e congestos. As células fusiformes se mostravam

organizadas em faixas paralelas a superfície da ferida, havendo evidente deposição de

matriz hialina, de espessura variável, compatível com colágeno. Adicionalmente, apesar da

90

reepitelização estar avançada, esta ainda foi incompleta. No grupo TS6 houve infiltração

apenas discreta de ocasionais linfócitos e alguns poucos plasmócitos. Células fusiformes

compatíveis com fibroblastos se arranjaram em disposição paralela, seguindo o trajeto dos

feixes ondulados de fibras eosinofílicas e hialinas compatíveis com colágeno. Vasos

sanguíneos estavam presentes, alguns deles congestos. Pôde ser verificada a formação de

numerosos fâneros cutâneos (folículos pilosos e glândulas sebáceas), especialmente nas

zonas marginais da área cicatricial. Similarmente, discreta inflamação com ocasionais

linfócitos e poucos plasmócitos também foi observada em TS30, assim como a disposição

semelhante das células fusiformes interpretadas como fibroblastos. Além disso, verificou-se

escassa densidade vascular, e desenvolvimento de fâneros cutâneos marginais, embora

menos numerosos que em TS6. Observou-se, ainda, reepitelização completa da superfície

da ferida tanto em TS6 quanto em TS30.

Ao vigésimo primeiro dia, o grupo CTR exibiu presença de discreta vascularização, e

persistência de escasso infiltrado linfoplasmocitário, particularmente nas áreas centrais da

cicatriz. Observou-se, ainda, proliferação intensa de células fusiformes alongadas

(compatíveis com fibroblastos), paralelamente dispostas, e deposição de feixes hialinos

espessos interpretados como fibras colágenas, além de formação de anexos cutâneos nas

bordas das feridas. Em TS6, observou-se ausência de infiltração inflamatória, colágeno

aparentemente bem formado, e desenvolvimento abundante de fâneros cutâneos, muitos

deles observados na porção central da ferida. Em TS30, a reação inflamatória foi escassa,

mas linfócitos e plasmócitos foram evidenciados nas porções profundas dos espécimes. Os

fâneros cutâneos se mostraram numerosos, mas se concentraram nas margens da ferida.

Ressalta-se que apenas em CTR processo de reepitelização, apesar de bastante avançado,

ainda se mostrou incompleto.

91

Figura 3.3 - Avaliação histomorfológica dos grupos experimentais controle (CTR) e tratados

TS6 e TS30 nos tempos 3, 7, 14 e 21 dias coradas por HE. Aumento 100x e em destaque

aumento 400x. Legenda: TS6: grupo tratado com D. staphysagria 6cH. TS30: grupo tratado

com D. staphysagria 30cH. CTR: grupo tratado com água destilada.

TS6/3

TS30/3

TS6/7

TS30/7

TS30/14

TS6/14

CTR/3

CTR/7

CTR/14

CTR/21 TS6/21 TS30/21

92

Análise das secções histológicas coradas em picrossírius analisadas sob luz

polarizada

Ao terceiro dia, as fibras e fibrilas de colágeno se mostraram curtas, delgadas e

delicadas, e exibiram birrefringência amarelo esverdeada. No grupo CTR, estas foram

particularmente escassa em quase toda extensão da ferida, embora na profundidade, se

mostrassem mais aparentes, densas e longas. Em TS6, o colágeno era mais aparente e

exibia disposição ora paralela ora reticular, mas mantinha a aparência delgada e delicada.

Em TS30, as fibras colágenas exibiram arranjo similar, mas foram menos aparentes que em

TS6.

Ao sétimo dia, ainda predominaram fibras colágenas com birrefringência amarelo-

esverdeada, embora estas se mostrassem mais abundantes. Em CTR, os feixes observados

nas zonas superficiais e centrais das feridas se mostraram particularmente delgados e

curtos, com organização tipicamente reticular, enquanto na profundidade se apresentaram

mais compactos e com menor quantidade de espaços interfibrilares. No grupo TS6

observou-se maior deposição colagênica, organizada em feixes mais densos, ora paralelos

ora reticulares, em toda a extensão da ferida. Em TS30, as fibras birrefringentes se

apresentaram densas na porção profunda da ferida, porém com aspecto mais reticular nas

porções superiores, onde houve abundância de espaços interfibrilares.

Nos três grupos, ao décimo quarto dia, destacou-se a disposição de feixes de

colágeno com birrefringência amarelo/alaranjado, com espessura e arranjo variado. No

grupo CTR as fibras se apresentaram delgadas e delicadas, com arranjo levemente

entrelaçado e com abundância de espaços interfibrilares no centro da ferida, e disposição

marginal densa e predominantemente paralela. No grupo TS6, foi observada maior

homogeneidade na deposição colagênica, os feixes mostrando aparência delicada,

espessura variável e disposição paralela, embora a tendência ao entrelaçamento já fosse

observada. O colágeno em TS30, por sua vez, apresentou-se bastante denso e com

disposição arquitetural compacta e paralela.

93

Figura 3.4 - Avaliação histomorfológica dos grupos experimentais controle (CTR), e tratados

TS6 e TS30 nos tempos 3, 7, 14 e 21 dias coradas por picrossirius. Secções analisadas

sobre a luz polarizada, evidenciando colágeno. Legenda: TS6: grupo tratado com

D.staphysagria 6cH. TS30: grupo tratado com D.staphysagria 30cH. CTR: grupo tratado com

água destilada.

Em 21 dias, os grupos CTR e TS30 exibiram deposição colagênica intensa, os

longos feixes birrefringentes amarelo-alaranjados se apresentando com espessura variável,

aspecto grosseiro e com disposição entrelaçada predominante, embora fascículos paralelos

ainda pudessem ser evidenciados. Já no grupo TS6, o padrão arquitetural de

94

entrelaçamento dos feixes e espessura das fibras de colágeno se assemelhou sobremaneira

à derme normal.

3.4 DISCUSSÃO

O estudo da cicatrização sob o efeito de estímulos medicamentosos torna-se

significativamente interessante por representar a possibilidade de melhoria do processo

cicatricial, visto que, o auxílio terapêutico pode se fazer necessário desde lesões com menor

significado (lesão superficial) até aquelas que requerem preenchimento tecidual da área

perdida (lesão aberta) (CONTRAN et al., 2000; BALBINO et al., 2005; BIONDO-SIMÕES et

al., 2006). A observação do comportamento das diferentes fases da cicatrização,

vislumbrando a interdependência e sobreposição das mesmas, permite a compreensão da

dinâmica da resposta celular adotada frente às agressões sofridas e conseqüentemente das

reações orgânicas peculiares a este mecanismo de reparo (MANDELBAUM et al.,2003;

DIEGELMANN e EVANS, 2004; DIETER, 2005, MARTINS et al., 2006; SEMENOPFF

SEGUNDO et al.,2007, BARRETO, 2008).

A ferida aberta realizada por instrumento cortante sem auxílio de qualquer tratamento

tem uma dinâmica de reparo que ocorre pela instauração da inflamação que caracteriza o

início da cicatrização. Este evento atua em defesa do organismo e propicia uma condição

local para o início da fase proliferativa e de remodelação levando a contração da ferida e a

substituição do tecido lesado, garantindo a manutenção da integridade orgânica (DIETER,

2005; MARTINS et al., 2006).

A análise macroscópica das áreas de reparo nos animais experimentais demonstrou

que o uso dos medicamentos homeopáticos pareceu promover uma melhor retração da

ferida ao longo do tempo, embora esta diferença não tenha sido estatisticamente

significativa. Deve ser destacado que, entre os três grupos, o TS6 exibiu a melhor resposta

clínica por meio da inspeção visual. Este aparente paradoxo pode ter sido reflexo do

elevado desvio-padrão das médias da extensão das feridas e mesmo do tamanho amostral

usualmente utilizado neste tipo de experimento. A despeito dos resultados satisfatórios

observados com o uso de medicamentos homeopáticos, o dinamizado 30cH (TS30)

demonstrou aumento na extensão da ferida ao terceiro dia, similarmente ao grupo controle

(CTR), fato não observado na diluição 6 cH (TS6). Estes achados parecem sugerir a

participação ativa de fenômenos exsudativos nos dois primeiros grupos, que poderiam

resultar na produção de quadros mais expressivos de edema e conseqüente aumento na

extensão das feridas (DI-POÏ et al., 2005). Além disso, foi observada uma tendência a maior

exsudação e edema em TS30, fenômeno que encontra respaldo nas características

95

intrínsecas da ação dos medicamentos homeopáticos, que podem induzir agravação inicial e

temporária dos sintomas (TEIXEIRA, 2006).

Histologicamente, as etapas referentes à cicatrização são organizadas em fases,

sendo a etapa inicial o desencadeamento de resposta inflamatória caracterizada por

exsudato inflamatório rico em neutrófilos, típico da inflamação aguda, que persiste, em

média, por três dias. Em seguida, como conseqüência dos eventos vasculares da etapa

inicial da cicatrização, instala-se quadros de edema de intensidade variada (CONTRAN et

al., 2000; DIEGELMANN e EVANS, 2004; BARRETO, 2008).

No presente trabalho, foi observado que ao terceiro dia, a reação inflamatória foi

intensa, embora o padrão de infiltração leucocitária tenha se mostrado diferente entre os

três grupos avaliados. A infiltração neutrofílica mais exuberante nos grupos CTR e TS30, em

associação a intenso edema, são fortemente sugestivos de maior atividade de fenômenos

exsudativos nestes grupos (DIEGELMANN e EVANS, 2004). Por outro lado, TS6 e TS30

exibiram rica infiltração de linfócitos e plasmócitos, indicando um amadurecimento do

processo inflamatório, pois estas células, segundo Barreto (2008), são próprias de

inflamação crônica. Além disso, a neoformação vásculo-endotelial evidenciada nestes

grupos se estendeu das margens ao centro das feridas, indicando um processo mais

adiantado das fases inicias do reparo em relação ao grupo CTR.

A reação de granulação que caracteriza a fase proliferativa da cicatrização

manifesta-se através da presença de tecido conjuntivo ricamente vascular, com vasos

neoformados, tendo início entre 42 a 72 horas após a lesão (MANDELBAUM et al.,2003). As

células endoteliais que foram atraídas para a região da ferida formam vacúolos que se

organizam formando uma luz, e tendem a se espalhar por toda a ferida, projetando-se na

superfície como grânulos avermelhados (RUBIN e FARBER, 2000; DIETER, 2005).

Esta fase da cicatrização pôde ser identificada nos espécimes correspondentes aos

grupos tratados com D. staphysagria ao sétimo dia, o que não se verificou no controle.

Sugere-se, pois, que o uso de medicamentos homeopáticos promoveu intensificação da

angiogênese, proliferação de fibroblastos e deposição, embora ainda bastante incipiente, da

matriz extracelular. Entretanto, a evidenciação de vasos mais numerosos e melhor formados

no grupo TS6, em relação aos demais, é sugestiva de um desenvolvimento mais adiantado

dos eventos biológicos que caracterizam a fase proliferativa do reparo.

A evolução cronológica do processo cicatricial é acompanhada por novos achados

morfológicos, como a deposição progressiva de colágeno acompanhada de reepitelização

da superfície da ferida, garantindo a proteção necessária ao tecido cicatricial, colaborando

para a restauração da lesão (Wendt, 2005). Adicionalmente, ocorre redução progressiva da

intensidade da infiltração leucocitária e do componente vascular, para dar origem a cicatriz

primária (KUMAR et al., 2005, BARRETO, 2008).

96

Ao décimo quarto dia, todos os grupos estudados apresentavam correspondência

com este processo evolutivo. No entanto, a colagenização aumentada e completude da

reepitelização, aliados a redução substancial do componente inflamatório, evidenciados em

TS6 e TS30 são indicativos de um padrão mais resolutivo de reparo cicatricial nestes grupos

em relação ao controle.

Destaca-se, ainda, a formação de fâneros cutâneos nas porções marginais das

feridas evidenciadas em TS30 e TS6, particularmente numerosos neste último, mas não

observados em CTR. A formação de fâneros cutâneos no local da lesão é conduzida por

células epiteliais que migram do tecido íntegro adjacente à ferida. Estas células epiteliais se

diferenciam em células especializadas a exemplo de glândulas sebáceas e folículos pilosos

(MARTIN, 1997; DI-POÏ et al., 2005). Tais achados oferecem evidências de melhor interação

entre a matriz extracelular e o tecido epitelial periférico nos grupos anteriormente

mencionados, sugerindo facilitação do fenômeno de migração e diferenciação celular.

O melhor padrão de organização morfológica, expresso pela ausência de reação

inflamatória residual, intensa condensação colagênica e formação abundante de anexos

cutâneos em toda extensão da ferida, foi observado em TS6. Estes resultados parecem

indicar que a dinamização 6cH foi mais efetiva em acelerar os eventos biológicos que

caracterizam as fases tardias do reparo que 30cH e controle. Esta afirmação é reforçada

pela verificação de persistência de infiltração inflamatória crônica, ainda que escassa,

apenas nos grupos CTR e TS30.

Além da reação inflamatória e organização arquitetural dos tecidos cicatriciais, a

dinâmica de deposição colagênica durante o reparo cicatricial tem sido considerada um

elemento de extrema relevância para avaliação do sucesso deste processo (MANDELBAUM

et al.,2003). A síntese de colágeno da área lesada que ocorre durante o processo de

cicatrização por segunda intenção representa um dos fatores mais significativos para a

recuperação dérmica após uma agressão (DIEGELMANN e EVANS, 2004, BARRETO,

2008). As fibras colágenas têm papel fundamental na arquitetura tecidual, na resistência dos

tecidos e em uma ampla variedade de interações célula-célula e célula-matriz (RICH,

WHITTAKER, 2005).

As secções histológicas coradas com Picrosirius e examinadas sob luz polarizada

apresentam as fibras colágenas de modo específico, pois as moléculas de colágeno fibrilar

representam híbridos de subclasses bioquímicas distintas de colágenos denominados tipo I,

II e III (FONSECA, 2003; LINSENMAYER, 1991). Os padrões de birrefringência

evidenciados, bem como as diferenças de diâmetro, o arranjo estrutural das fibras do

colágeno e os diferentes tipos desta molécula podem ser observados utilizando esta

metodologia (HIRSHBERG et al., 1996; HIRSHBERG et al., 1999). O colágeno tipo I se

apresenta como fibras espessas amarelas brilhantes, amarelo-alaranjado ou vermelha e o

97

tipo II aparece formando fibras finas com birrefringências variadas diferentes do colágeno

anteriormente mencionado. O colágeno tipo III é evidenciado como fibras delgadas com

birrefringência de coloração esverdeadas e amarelo-esverdeadas e é comum nas etapas

iniciais do processo de reparo cicatricial. A observação obtida pela birrefringência da

molécula corada sob luz polarizada permite avaliar as diferentes fases da cicatrização,

caracterizadas pelas variações de densidade e padrão de organização dos feixes de

colágeno. Desta forma, esta coloração aliada à microscopia de polarização é ferramenta

importante para avaliação da quantidade de deposição de colágeno em estudos que visam à

avaliação da cicatrização (RABAU e DAYAN, 1994; RIBEIRO et al., 2004).

A função do colágeno tipo III é orientar a migração de células endoteliais para

formação da reação de granulação (RAMOS e MIRANDA, 2007). A rede colagênica

observada no terceiro e sétimo dias se apresentou mais organizada no grupo TS6, o que

indica uma possível precocidade no desenvolvimento das etapas iniciais da reação de

granulação, reforçando os achados observados em HE. A disposição arquitetural mais

densa do colágeno tipo III observado no sétimo dia, particularmente em TS6, é resultado da

deposição progressiva destas moléculas, e sua importância reside no fato de que esta

disposição funcionará como arcabouço para deposição das fibras de colágeno tipo I,

responsável pela força tênsil da cicatriz em formação (BARRETO, 2008).

A verificação de predominância de fibras colágenas tipo I no décimo quarto e

vigésimo primeiro dias sugere que a substituição das moléculas do colágeno tipo III por esta

outra classe de colágeno representa uma etapa característica da evolução do processo

cicatricial, conforme já relatado por outros autores (JUNQUEIRA et al, 1983; RICH e

WHITAKER, 2005; CARNEIRO et al., 2005). O entrelaçamento das fibras tem papel

importante na fase de remodelação do reparo cicatricial, pois facilita a dispersão de forças

mecânicas que incidem sobre a derme, sendo portanto um indicador de maturação do

processo cicatricial. No décimo quarto dia e vigésimo primeiro dia, o grupo TS6 apresentou

a melhor disposição colagênica, indicando que o processo encontra-se numa fase mais

resolutiva em relação aos demais grupos estudados. No entanto, a densidade de deposição

colagênica ao décimo quarto dia pareceu maior no grupo TS30, fato que sugere uma maior

estimulação da síntese de colágeno. Este resultado, porém deve ser interpretado com

ressalvas, visto que a maior densidade de colágeno interfere nas interações células-matriz

extracelular necessárias ao amadurecimento do tecido cicatricial, a exemplo do

desenvolvimento adequado dos fâneros cutâneos (MARTIN, 1997). Esses achados vem

justificar a menor quantidade de anexos dérmicos observados no grupo TS30, apesar da

maior intensidade de colagenização. Além disso, a deposição mais lenta e regulada de

colágeno verificada em TS6 poderia promover aceleração do processo cicatricial com

minimização das chances de produção de cicatrizes hipertróficas (quelóides).

98

A análise dos resultados obtidos no presente estudo vem sugerir que o uso de

Delphinum staphysagria ultradiluída sob condições homeopáticas (dinamizada) acelerou o

processo de reparo cicatricial por segunda intenção em ratos. Além disso, a dinamização

6cH apresentou os resultados mais satisfatórios sem efeitos adversos. No entanto, estudos

posteriores são necessários a fim de elucidar o mecanismo fisiopatológico responsável pela

atividade biomodulatória deste medicamento homeopático sobre os eventos biológicos que

caracterizam o reparo cicatricial dérmico. No experimento os medicamentos foram

administrados por via oral e confirmaram os achados referentes à experiência terapêutica de

prescrição de D. staphysagria para o estímulo do processo cicatricial que fazem parte do

cotidiano da clínica médica.

3.5 Referências

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102

4. CONCLUSÃO GERAL

Após o desenvolvimento do presente trabalho conclui-se que os medicamentos

homeopáticos apresentam respostas positivas frente ao desafio proposto, avaliação da

gastroproteção e cicatrização por segunda intenção, envolvendo os modelos experimentais

utilizados, sugerindo uma adaptação do medicamento homeopático ao perfil metodológico

tradicionalmente adotado. Estes achados colaboram para reafirmar o caminho em

construção de inclusão da homeopatia no universo da pesquisa. Caminho este de extrema

necessidade pela complexidade inserida nos princípios homeopáticos e sua coerente

conexão com os caminhos contemporâneos da ciência.

A resposta in vivo corrobora com os conhecimentos pertinentes ao modelo

experimental homeopático (homem são) que é a base para a prática clínica da homeopatia,

permitindo a aplicabilidade prática e experimental de trabalho com o princípio da

semelhança e a concisa resposta e colaboração ao sistema de atenção à saúde e ao

desenvolvimento do homem como um todo.

Cumpriu-se com o estudo o papel da ciência que é a busca sem preconceito das

possibilidades de verdade que cercam o ambiente humano e o integram a natureza,

transcendendo os paradigmas, dando ao pequisador a liberdade do discernimento racional.

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