El Impacto de LAS Recaídas en Esquizofrenia y su Prevención

▪ Dr. Rogelio Apiquian Guitart

▪ Universidad de las Américas CIUDAD DE MÉXICO

▪ División de Ciencias del Comportamiento y del Desarrollo

EVOLUCIÓN DEL MODELO EXPLICATIVO DE LA ESQUIZOFRENIA

80´S-90´S NEURODEGENERATIVO SIGLO XXI MODELO NEURODESARROLLO

Insel TR et al, 2010.

Woods BT et al, 1998.

INTEGRACIÓN DEL MODELO ETIOLÓGICO Y PATOFISIOLÓGICO DE LA

ESQUIZOFRENIA

Etiología Fisiopatología Patología

Pre/perinatal

Desarrollo temprano Alteraciones

Genes morfológicas

Infección viral

Edad Paterna Avanzada Alteraciones en la migración

Autoanticuerpos neuronal y en la sinaptogénesis

Pérdida de

Desnutrición

sustancia Gris

Complicaciones obstétricas

Disminución conexiones

neuronales

Postnatal

Desarrollo tardío

Genes

Hormonas

Aumento del Prunning

Factores ambientales ( Podado neuronal)

Estrés psicosocial

Cannabis

Trauma Encefálico

Manifestaciones Tardías

Síntomas positivos

Síntomas Negativos

Deterioro cognitivo

Manifestaciones Tempranas

Deterioro cognitivo

Fenotipo Neurodesarrollo

Neurodesarrollo Temprano y Tardío

¿ES UN MITO QUE LA ESQUIZOFRENIA SEA NEURODEGENERATIVA?

EL DÉFICIT COGNITIVO Y CAMBIOS MORFOLÓGICOS

ESTÁN PRESENTES EN EL PRIMER EPISODIO

PSICÓTICO Y SE MANTIENEN ESTABLES EN

PACIENTES BAJO TRATAMIENTO

▸ FACTORES QUE SE ASOCIAN A CAMBIOS COMPATIBLES CON

PROCESO

NEURODEGENERATIVO

▸ Antipsicóticos

▸ Alcohol y Abuso de Sustancias

▸ Tabaquismo

▸ Disminución de actividad

▸ Pobre Adherencia RecaídaZipursky RB et al, 2012

Cannon TD,, 2015

BIOMARCADORES CEREBRALES DE VULNERABILIDAD Y PROGRESIÓN A PSICOSISNorth American Prodrome Longitudinal Study (NAPLS)

‣ La reducción de sustancia Gris principalmente en corteza Frontal se asoció a una elevación de citoquinas proinflamatorias

‣ Proceso Neuroinflamatorio por activación de microglia la cual regula Neuroplasticidad.

B. Ventrículos Laterales

A. Vólumen Cerebral Total C. Corteza Frontal

Ho BC et al, 2011

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON ANTIPSICÓTICOS Y VOLUMEN CEREBRAL

‣ Most treatment (70 pacientes, Dosis promedio Clorpromazina 929.4 mg [ D.E. 47.7] ‣ Intermediate treatment (70 pacientes, Dosis promedio Clorpromazina 391.7 mg [ D.E. 77.2] ‣ Least treatment (71 pacientes. Dosis promedio Clorpromazina 111.5 mg [ D.E. 87.7]

Harrow M et al, 2012

DO ALL SCHIZOPHRENIA PATIENTS NEED ANTIPSYCHOTIC TREATMENT

CONTINUOUSLY THROUGHOUT THEIR LIFETIME? A 20-YEAR LONGITUDINAL STUDY

‣ Estudio de Seguimiento a 20 años en 70 pacientes con esquizofrenia (59 pacientes seguimiento completo)‣ 30-40% terminaron el estudio sin tratamiento y la mayoría fue después del 2º año.‣ Los pacientes con mejor funcionamiento premórbido, menor ansiedad y mejor desempeño cognitivo

Wunderink l et al, 2013

ESTUDIO DE SEGUIMIENTO EN PACIENTES CON PRIMER EPISODIO PSICÓTICO DURANTE 7 AÑOSTRATAMIENTO CONTINUO (MT) VS TRATAMIENTO DE REDUCCIÓN/DESCONTINUACIÓN (DR)

‣ La recuperación fue mejor en los pacientes bajo el régimen DR (40% vs 17%)‣ Los pacientes que se recuperaron mostraron menos síntomas negativo y un mejor funcionamiento Psicosocial

Zhang W et al, 2015

ANORMALIDADES ESTRUCTURALES EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA Y SIN

TRATAMIENTO‣ Estudio en China de MRI en 25 pacientes con Esquizofrenia Crónica ( entre 5 -47 años, promedio 21 años) y que

nunca recibieron tratamiento

RESULTADOS:

Relación de un mayor tiempo con síntomas por Recaídas con una

disminución global del Volumen Cerebral y Regional (Corteza

Frontal).

Se observó que la exposición a Antipsicóticos también disminuyó

el volumen cerebral, aunque en menor grado

Andreasen NC et al.,2013

El seguimiento se realizó con múltiples evaluaciones y obtención de

Resonancia Magnética (MRI)

Estudio Iowa de Seguimiento Primer Episodio de

Esquizofrenia

N=202 *Tiempo promedio de Seguimiento 7 años

❏ 12 años: 74

❏ 15 Años: 35

❏ 18 Años: 13

❏ 1 Año: 146 scans

❏ 2 Años: 144

❏ 5 Años: 143

❏ 9 Años: 100

Conclusiones:

❖ Efecto Neurotóxico de las recaídas

❖ El tratamiento antipsicótico intensivo disminuye en menor

grado el volumen cerebral

❖ Prevenir Recaídas con Dosis Mínimas efectivas de

antipsicóticos a largo plazo

IMPACTO BIOLÓGICO DE LA RECAÍDA

LAS RECAÍDAS SE RELACIONAN CON UNA PÉRDIDA DE TEJIDO CEREBRAL, RESISTENCIA AL TRATAMIENTO

Y SÍNTOMAS RESIDUALES PERSISTENTES

KUSUMI I et al, 2014

EFECTO NEUROPROTECTOR Y NEUROGENESIS DE LOS

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

▸ 56% de los pacientes no cumplen el tratamiento prescrito durante los primeros 30 días después del egreso hospitalario

▸ 77% de los pacientes que descontinúan el antipsicótico recaen en el primer año

▸ SOLO 3% de los pacientes que continúan con el antipsicótico recaen en el primer año

Zipursky, R, et al. Risk of symptom recurrence with medication discontinuation in first-episode psychosis: A

systematic review. Schizophrenia Bull 2014.

Tiihonen J, et al. A Nationwide Cohort Study of Oral and Depot Antipsychotics After First Hospitalization for

Schizophrenia. Am J Psychiatry 2011

FALTA DE ADHERENCIA COMO PRINCIPAL CAUSA

DE LA RECAÍDA

Tasa de Remisión* en el Primer Episodio de Esquizofrenia

con antipsicóticos orales* Criterios de Remisión: Andreasen et al. 2005

** Criterios Remisión Completa: Liberman R et al. 2008

Emsley R et al. Schizophrenia Res 2007; 89: 129–139

N=462

*Remisión Sintomática**Criterio de Remisión Completa (Sintomática+Funcional)

POBRE ADHERENCIA

6 meses

Czobor P et al, 2015

ADHERENCIA EN LA ESQUIZOFRENIA META-ANÁLISIS

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) , n=1493 pacientes con esquizofrenia CrónicaEuropean First Episode Schizophrenia Trial (EUFEST) , n=498

LAS TASAS DE RECAÍDA DESPUÉS DE LA INTERRUPCIÓN ANTIPSICÓTICO DESPUÉS

DE UN PRIMER EPISODIO DE PSICOSIS

1. Kane et al. Arch Gen Psychiatry 1982;39:70–73; 2. Crow et al. Br J Psychiatry 1986;148:120–127; 3. Gitlin et al. Am J

Psychiatry 2001;158:1835–1842; 4. Wunderink et al. J Clin Psychiatry 2007;68:654–661; 5. Chen et al. BMJ 2010;341:c4024;

6. Gaebel et al. J Clin Psychiatry 2011;72:205–218; 7. Emsley et al. J Clin Psychiatry 2012;73:e541–e547

Estudio N Duracion del Tratamiento

Tasas de Recurrencia de los Sintomas Tasas de

Recurrencia

del

Comparador12 meses 18

meses

24

meses

36

meses

Kane et al1 28 No

especificado

41% 0%

Crow et al2 120 No

especificado

62% 46%

Gitlin et al3 53 3 meses en

remision

78% 96% –

Wunderink et al4 131 6 meses en

remision

43% 21%

Chen et al5 178 ≥12 meses 79% 41%

Gaebel et al6 44 12 meses 57% 4%

Emsley et al7 33 24 meses 79% 94% 97% –

Pilon D et al, 2017

PATRONES DE TRATAMIENTO EN 24,000 PACIENTES QUE INICIARON

ANTIPSICÓTICOS INYECTABLES DE LARGA ACCIÓN

META-ANÁLISIS DE SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD DE ANTIPSICÓTICOS

INYECTABLES DE LARGA ACCIÓN VS ORALES

Estudio abierto de Risperidona Inyectable de Larga Duración (RILD)

en el tratamiento de pacientes con psicosis de inicio reciente

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 100 200 300 400 500 600 700 800

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s si

n r

ecaí

da

Días

Emsley et al. J Clin Psychopharmacology 2008;28:210–213

• De los pacientes que respondieron (n=46/51), 4 tuvieron recaídas subsecuentes*

• No hubo recaídas durante el segundo periodo (12 meses)

Subotnik KL, et al. Long-Acting Injectable Risperidone for Relapse Prevention and Control of Breakthrough Symptoms After a RecentFirst Episode of

Schizophrenia A Randomized Clinical TriaL. JAMA Psychiatry. 2015

RISPERIDONA INYECTABLE DE LARGA DURACIÓN VS RISPERIDONA ORAL EN PRIMER EPISODIO PSICÓTICO12 MESES DE SEGUIMIENTO

PALIPERIDONA INYECTABLE DE LARGA

DURACIÓN VS ORALES

Kim E. et al, 2016

Paliperidona un Mes

A. Vs Haloperidol o Perfenazina

B. Vs Paliperidona, risperidona,aripiprazol, olanzapina

o quetiapina

C. Vs Risperidona

PALMITATO DE PALIPERIDONA VS ANTIPSICÓTICOS

ORALES EN ESQUIZOFRENIA DE INICIO RECIENTE

85% de los pacientes con palmitato de paliperidona estuvieron sin

recaída durante 469 días vs 249 días en los que recibieron

antipsicóticos orales (p=0.019)

REDUCCIÓN DEL RIESGO RELATIVO DE 29.4%

Kaplan–Meier plot de tiempo de recaída

▪ N=769 AP: HAL OLZ ARI QTP RIS HR (95% CI) 1.5 (1.1; 2.2); p=0.0191

1. Peuskens et al. Treatment retention with risperidone long-acting injection: 24-month results from the Electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry (e-STAR) in six countries.

Current Medical Research & Opinion. Vol. 26, No. 3, 2010, 501-509

2. Apiquian et al. Registro Electrónico de Adherencia al Tratamiento de Esquizofrenia en Latinoamérica (e-STAR): Resultados Clínicos del uso de risperidona inyectable de liberación

prolongada a dos años de seguimiento. Salud Mental 2013;36:19-26

RIESGO DE RECAIDA

Seguimiento a 24 meses,

riesgo de recaída del 9,3% en

pacientes con terapia

CONSTA, 42,1% con

antipsicóticos orales.(1)

DURACION

HOSPITALIZACION

Promedio de estancia

hospitalaria se redujo en

promedio en 11.2 días

p(0,03)

PACIENTES

HOSPITALIZADOS

Proporción de pacientes

hospitalizados se redujo

de 16,4% en comparación

con 4.1% p(0,02)

(2)

Apiquian et al. 2013

REGISTRO ELECTRÓNICO DE ADHERENCIA AL TRATAMIENTO DE ESQUIZOFRENIA

(E-STAR)

Carr V et al (2002) Costs of psychosis in urban Australia. A bulletin of the Low Prevalence Disorders Study. Australian

National Survey of Mental Wellbeing. Canberra

COSTOS DE LA ESQUIZOFRENIA

Noviembre 19 2016

Características del paciente

Con algún Factor de Riesgo de recaída Riesgo de agresividad, daño auto o heterodirigido

Problemas de adherencia Comorbilidad con SPA

Bajo Insight Remisión parcial

Pacientes Jóvenes con riesgo y bajo funcionamiento

Preferencia del paciente

PERFIL DE CANDIDATOS A ANTIPSICÓTICOS

INYECTABLES DE LARGA ACCIÓN

‣ Mayor Evidencia a favor de mantener a los pacientes con antipsicóticos.

‣ Hay una necesidad urgente de más y mejor investigación para determinar la duración del tratamiento en pacientes después de un Episodio único de esquizofrenia

Los clínicos deben priorizar la prevención de la recaída,

particularmente en los primeros años de la enfermedad,

alentando el tratamiento antipsicótico indefinido y continuo y

evitar efectos secundarios innecesarios usando la dosis eficaz

más baja posible y seleccionando el mejor antipsicótico

tolerado.

CONCLUSIONES

Emsley R,. et al,2016

Biodiagnostics

Treatment of core pathology

Strategic prevention

Recovery and Cure

Diagnosis by symptoms

Treatment of episode

Dis

co

ve

ry T

ec

hn

olo

gie

s

Clinical

genomics

Neuroimaging

Proteomics

Molecular

diagnostics

Preventive

interventions

From Neuroscience to Mental Health:A Vision for the 21st Century

Translating Research to Practice

Dissemination Access Coordination

Genes Cells Systems Individual Social

Next-Gen Clin Trials

Exptl Medicine

RDoC