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Fecha de preparación: Enero 2018
Enfermedad cardiovascular
(CV) y diabetes tipo 2 (DM2)
2
Enfermedad CV
La gravedad del problema
Fisiopatología
DM2 como un factor de
riesgo importante
Factores de riesgo
adicionales que son
frecuentes en la DM2
3
Enfermedad CV
La gravedad del problema
Fisiopatología
DM2 como un factor de
riesgo importante
Factores de riesgo
adicionales que son
frecuentes en la DM2
4
La enfermedad cardiovascular (ECV)
es una carga mundial significativa
31% por
ECV
7,4 millones
a causa de
enfermedad
coronaria
6,7 millones a
causa de
accidente
cerebrovascular
1. WHO. CVD Fact sheet N°317, Jan 2017. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/
Total de muertes a
nivel mundial en
2012 ~56 millones1
• A nivel mundial, 424,9 millones de personas
viven con diabetes1
• Aumentará a 628,6 millones para el 20451
5
Representa 2 millones de personas.
La diabetes más común es la DM2 (85-95%)1
1. El atlas de la diabetes de la IDF, 2017 Octava edición. http://www.diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html
2. Nwaneri et ál. Br J Diabetes Vasc Dis 2013;13:192–207. 3. Morrish et ál. Diabetologia 2001;44 (suppl. 2):S14–21.
La DM2 es cada vez más común y la ECV es la
principal causa de muerte en esta población
• La DM2 casi duplica el riesgo de muerte2
• La ECV es la principal causa de muerte en la
población con DM22,3
1,85
1 1,5 2,0
1,76
Riesgo relativo de mortalidad
por todas las causas
Riesgo relativo de
mortalidad CV
6
Muchos pacientes con DM no alcanzan las metas cardiovasculares
*p<0.01; †p<0.05, cada uno vs. 2007–2010
ABC: A = hemoglobina glucosilada, B = presión sanguínea, C = colesterol LDL; LDL, lipoproteínas de baja densidad
1. Carroll M D et al, JAMA 2012;308:1545; 2. Casagrande SS et al. Diabetes Care 2013;36:2271.
1988–1994 1999–2002 2003–2006 2007–2010
Pa
cie
nte
sq
ue
alc
an
za
n
el o
bje
tivo
(%)
90
70
40
20
0
30
50
60
80
10
HbA1c < 7.0%
(<53 mmol/mol)
*
†
BP
<130/80 mmHg
**
†
BP
<140/90 mmHg
* *
LDL
<100 mg/dl
(2.6 mmol/l)
†
*
*
En estatinas
*
*
*
De 2007 a 2010, el 81.2% de
los pacientes no logró el
objetivo ABC compuesto1
HbA1c <7.0%,
BP <130/80 mmHg
y LDL <100 mg/dl
(2.6 mmol/l)
*
*
7
Eventos de enfermedad CV y coronaria por 1,000 personas-años en DM
por estado de objetivo de control de factores de riesgo
The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), and Jackson Heart Study (JHS).
PS: Presión sanguínea. A1C: hemoglobina glicosilada. LDL: lipoproteínas de baja densidad
A: Por estado de objetivo de control de FR individual (PS, A1C, LDL) . B: por número de factores controlados
Diabetes Care 2016;39:668–676.
8
Enfermedad CV
La gravedad del problema
Fisiopatología
DM2 como un factor de
riesgo importante
Factores de riesgo
adicionales que son
frecuentes en la DM2
9
1. Organización Mundial de la Salud 2015: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_01_types.pdf?ua=1
2. http://www.heart.org/HEARTORG/Caregiver/Resources/WhatisCardiovascularDisease/What-is-Cardiovascular-Disease_UCM_301852_Article.jsp#
Manifestaciones principales de la enfermedad CV1,2
Enfermedad
arterial
periférica
Enfermedad
coronaria
Accidente
cerebrovascular
Insuficiencia
cardíaca
10
1. Organización Mundial de la Salud http://www.who.int/diabetes/action_online/basics/en/index3.html
2. http://www.heart.org/HEARTORG/Caregiver/Resources/WhatisCardiovascularDisease/What-is-Cardiovascular-Disease_UCM_301852_Article.jsp
La DM2 es un factor de riesgo importante e independiente
para las complicaciones microvasculares y macrovasculares
Macrovascular Microvascular
11
*Incluye: TNFα, IL-6, resistina, PAI-1, angiotensinógeno.
Lau et ál. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288:H2031‒41.
La adiposidad visceral se relaciona con inflamación,
resistencia a la insulina, dislipidemia y aterosclerosis
Las interacciones son complejas, interrelacionadas
y no necesariamente causales
↓Adiponectina
Adipocitocinas
↑Citocinas
inflamatorias*
OBESIDAD
DM2
Resistencia
a la insulina
↑Aterosclerosis
Dislipidemia
Disfunción
endotelial
Hipertensión
Edad
↑Estrés
oxidativo
12Versari et ál. Diabetes Care 2009;32 (suppl. 2):S314-321.
Complicaciones micro y macrovasculares de la DM2
Condiciones
normales
Factores de
riesgo
Factores orgánicos
subclínicosEventos clínicos
Remodelación: hipertrofia
Remodelación: placa
Microalbuminuria/
insuficiencia renal leve
Función endotelial
Infarto de miocardio
Insuficiencia cardíaca
Enfermedad arterial periférica,
accidente cerebrovascular
Aneurisma aórtico
Proteinuria sintomática
Insuficiencia renal en etapa
terminal
13
Fisiopatología de las complicaciones crónicas de la DM2a
Miocardiopatía Aterosclerosis
14
Mecanismos fisiopatológicos de la miocardiopatía diabética
Inflamación
AGEs: productos finales de glicosilación avanzada
(advanced glycation end-products).
SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Jia et al. Diabetologia (2018) 61:21–28.
Hiperglucemia
y resistencia a la insulina
Disfunción
mitocondrial y
estrés oxidativo
Estrés del retículo
endoplasmático y
desregulación del
manejo del calcio
- Aumento de AGEs
- Lipotoxicidad cardíaca
- Activación del SRAA
- Disfunción endotelial coronaria
- Disregulación de exosomas
Hipertrofia cardíaca,
fibrosis y muerte
- Rigidez cardíaca
- Disfunción diastólica
- Falla cardíaca
15
Mecanismos fisiopatológicos de la miocardiopatía diabética
SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.
TGF-B: factor de crecimiento transformante beta.
Wang-Soo, L. KJIM. 2017.
Hiperglucemia
Hiperinsulinemia
Insulinorresistencia
Trastornos en la
microcirculación
Metabolismo
lipídico alterado
Activación del
SRAA
Respuesta
inmune
maladaptativa
Anormalidades
en componentes
subcelulares
Neuropatía
cardíaca
autonómica
Trastornos estructurales y funcionales
Miocardiopatía diabética
Disfunción diastólica
Disfunción sistólica
Insuficiencia cardíaca clínica
- Daño del cardiomiocito y apoptosis
- Fibrosis e hipertrofia miocárdica
- Aumento de citoquinas inflamatorias
- Disfunción mitocondrial
- Alteraciones en el metabolismo
del calcio
- Formación de especies reactivas
del oxígeno
- Oxidación de ácidos grasos
- Sobreexpresión del TGF-B
16
Mecanismos moleculares implicados en el
desarrollo de cardiomiopatía diabética
NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY VOLUME 12 | MARCH 2016 | 145 – 153.
17
Resistencia a la insulina y DM2 llevan a
desórdenes metabólicos en el cardiomiocito
NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY VOLUME 12 | MARCH 2016 | 145 – 153.
18
Cambios bioquímicos inducidos por glucosa llevan a
estrés oxidativo y nitrosativo en los tejidos
Heart Fail Rev (2014) 19:75–86.
Estrés
oxidativo/nitrosativo ↑↑↑
NOS Activación AR Autoxidación Flujo
incrementado
AGE/
RAGE
↑ GLUCOSA
↑ Biodisponibilidad NO
↓ Producción O2 ↓ NADPH/NADP ↑ Producción O2Transcripción sensible redox
Activación de factores ↑
19
Cambios nucleares inducidos por glucosa
que llevan a daño nuclear
Heart Fail Rev (2014) 19:75–86.
Glucosa alta
Estrés oxidativo incrementado + otros cambios
Activación de las enzimas
de reparación del ADN
PARP/ERCC1/ERCC4
Acetilación de Histonas
Activación de factores de
transcripción
NFkB/AP-1/MEF2
Histona/metilación del
ADN
Cierre de clase II HDACs
Daño a las células endoteliales y cardiomiocitos
miRNAs ↑Síntesis y liberación de
mediadores específicos
20
Evolución de la arterioesclerosis
Imagen adaptada de Libby Circulation 2001;104:365‒72.
Zeadin et ál. Can J Diabetes 2013;37:345e350.
La hiperglucemia, la resistencia a la insulina, la inflamación endotelial y la
dislipidemia diabética aceleran la aterosclerosis en la DM2
21
Enfermedad CV
La gravedad del problema
Fisiopatología
DM2 como factor de
riesgo importante
Factores de riesgo
adicionales que son
frecuentes en la DM2
22
Evolución de la arterioesclerosis
Sarwar et ál. Lancet 2010;375(9733):2215–2222.
HR (IC del 95%)
Cantidad
de casosDesenlace
Enfermedad coronaria
Muerte coronaria
IM no mortal
Enfermedad cerebrovascular
Accidente cerebrovascular
isquémico
Accidente cerebrovascular
hemorrágico
Accidente cerebrovascular
sin clasificar
Otras muertes
vasculares
26.505
3799
1183
3826
11.556
14.741
4973
2,00 (1,83-2,19)
2,27 (1,95-2,65)
1,56 (1,19-2,05)
1,73 (1,51-1,98)
2,31 (2,05-2,60)
1,82 (1,64-2,03)
1,84 (1,59-2,13)
2 1 2 4
23
La diabetes está asociada con una reducción
significativa en la expectativa de vida
Seshasai et ál. N Engl J Med 2011;364:829-41.
Hombres Mujeres
Muertes no vasculares
Muertes vasculares
0
7
6
5
4
3
2
1
0
40 50 60 70 80 90
Edad (años)
Añ
os d
e v
ida
perd
idos
7
6
5
4
3
2
1
0
40 50 60 70 80 900
Edad (años)
En promedio, una persona de 50 años con diabetes sin antecedentes de enfermedad
vascular muere ~6 años antes que su homólogo sin diabetes
24Adaptado de Danesh et ál. para ERFC JAMA 2015;314:52–60.
La expectativa de vida se reduce por las morbilidades múltiples de la
diabetes, el accidente cerebrovascular (ACV) y el infarto de miocardio (IM)
HR ajustada por edad y sexo para la mortalidad según
el estado inicial de enfermedad
Estado inicial de
enfermedad
Cant. de
participantes
Cant. de
muertes
Años-
persona
HR
(IC del 95%)
Diabetes, ACV e IM 541 379 3584 6,9 (5,7-8,3)
ACV e IM 1836 1174 14.210 3,5 (3,1-4,0)
Diabetes y ACV 1321 778 10.234 3,8 (3,5-4,2)
Diabetes e IM 3233 1794 25.321 3,7 (3,3-4,1)
IM 21.591 9636 216.081 2,0 (1,9-2,2)
ACV 8583 3814 82.208 2,1 (2,0-2,2)
Diabetes 24.677 8087 254.608 1,9 (1,8-2,0)
Ninguno 627.518 103.181 8.772.977 1 [Referencia]
1 2 4 8 16Tasa de riesgo
(IC del 95%)
25
La diabetes confiere un riesgo CV significativo. La combinación de
la diabetes y el antecedente de IM incrementan aún más el riesgo
Schramm et ál. Circulation 2008;117:1945–54.
Hombres Mujeres
Ta
sa
de
eve
nto
s d
e m
ort
alid
ad
CV
–
10
00
pe
rso
na
-añ
o
250
200
150
100
50
030–39 40–49 50–59 60–69 70–79 80–89
250
200
150
100
50
030–39 40–49 50–59 60–69 70–79 80–89Edad
Sin diabetes ni antecedente de IM
Diabetes
Con antecedente de IM
Diabetes + antecedente de IM
26
Las complicaciones CV relacionadas con la diabetes han
disminuido pero aún existe un riesgo residual alto
0
50
100
150
1990 2000 2010
Cantid
ad
de e
vento
spor
cada
10.0
00 a
dultos
co
n d
iabe
tes
IM
Accidente cerebrovascular
Enf. Renal Terminal
Adaptación de Gregg et ál. N Engl J Med 2014;370:1514‒23. Años
27
La insuficiencia renal se encuentra asociada con un
aumento de la mortalidad por todas las causas
*Incluye participantes con o sin diabetes e insuficiencia renal crónica.
Tonelli et ál. Lancet 2012;380(9844):807–14.
75
60
45
15
0
Tasas (
por
1000 a
ños-p
ers
ona)
Sin diabetes
ni IRC
Antecedente
de IM*
Diabetes e
IRCIRC (TFGe
<60 mL/min
por 1,73 m2)
Diabetes
30
Mort
alid
ad p
or
todas las c
ausas
28
Enfermedad CV
La gravedad del problema
Fisiopatología
DM2 como un factor de
riesgo importante
Factores de riesgo
adicionales que son
frecuentes en la DM2
29
Los factores de riesgo CV modificables son
frecuentes en pacientes con DM21,2
Casi un tercio de los pacientes con diabetes eran
fumadores actuales.2
1. Svensson et ál. Diab Vasc Dis Res 2013;10:520–9.
2. Das et ál. Am Heart J 2006;151:1087–93.
Síndrome
metabólico
Dislipidemia
Obesidad
Hipertensión
Resistencia a la insulina/
Hiperglucemia
30
Muchos pacientes con DM no alcanzan las metas cardiovasculares
*p<0.01; †p<0.05, cada uno vs. 2007–2010
ABC: A = hemoglobina glucosilada, B = presión sanguínea, C = colesterol LDL; LDL, lipoproteínas de baja densidad
1. Carroll M D et al, JAMA 2012;308:1545; 2. Casagrande SS et al. Diabetes Care 2013;36:2271.
1988–1994 1999–2002 2003–2006 2007–2010
Pa
cie
nte
sq
ue
alc
an
za
n
el o
bje
tivo
(%)
90
70
40
20
0
30
50
60
80
10
HbA1c < 7.0%
(<53 mmol/mol)
*
†
BP
<130/80 mmHg
**
†
BP
<140/90 mmHg
* *
LDL
<100 mg/dl
(2.6 mmol/l)
†
*
*
En estatinas
*
*
*
De 2007 a 2010, el 81.2% de
los pacientes no logró el
objetivo ABC compuesto1
HbA1c <7.0%,
BP <130/80 mmHg
y LDL <100 mg/dl
(2.6 mmol/l)
*
*
31
La muerte CV se incrementa en pacientes con
diabetes y con múltiples factores de riesgo
Los factores de riesgo son el colesterol sérico ≥200 mg/dL, fumadores actuales, SBP ≥120 mmHg.
Stamler et ál. Diabetes Care 1993;16:434.
0
20
40
60
80
100
120
140
0 1 2 3Rie
sgo
de m
uert
epor
EC
V a
justa
do
por
edad
-10.0
00 p
ers
onas-a
ño
Cantidad de factores de riesgo
Diabetes
Sin diabetes
32
Eventos de enfermedad CV y coronaria por 1,000 personas-años en DM
por estado de objetivo de control de factores de riesgo
The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), and Jackson Heart Study (JHS).
PS: Presión sanguínea. A1C: hemoglobina glicosilada. LDL: lipoproteínas de baja densidad
A: Por estado de objetivo de control de FR individual (PS, A1C, LDL) . B: por número de factores controlados
Diabetes Care 2016;39:668–676.
33
Las alteraciones de la glucemia son un factor de riesgo
independiente para los desenlaces CV adversos
1. Sarwar et ál. Lancet 2010;375:2215–22.
2. Seshasai et ál. N Engl J Med 2011;364:829–41.
Enfermedad coronaria1 Muerte origen cardiovascular2
HR
aju
sta
do
(IC
del 95%
) 2,5
2,0
03
1,5
0,9
4 100 5 6 7 8 9
Concentración media de GPA (mmol/L)
1,0
Sin antecedentes de diabetes al inicio
Con antecedentes de diabetes al inicio
HR
aju
sta
do
(IC
del 95%
) 4,0
3,0
03
2,0
1,0
4 100 5 6 7 8 9
Concentración media de glucosa
plasmática en ayunas (GPA) (mmol/L)
No se conocen antecedentes de diabetes en la encuesta de inicio
Se conocen antecedentes de diabetes en la encuesta de inicio
34
Hipertensión: cada incremento de 20/10 mmHg de la
presión arterial (PA) duplica el riesgo de mortalidad CV
Población de 1 millón de adultos sin antecedentes de enfermedad vascular registrada al inicio en 61 estudios observacionales prospectivos de presión
arterial y mortalidad.
Lewington et ál. Lancet 2002;360:1903–13.
1 vez
2 veces
4 veces
8 veces
0
2
4
6
8
10
135/85 155/95 175/105
Incre
mento
de
l rie
sg
o C
V
rela
tivo
(veces)
115/75
PAS/PAD mmHg
35
Dislipidemia: el aumento del colesterol LDL aumenta
el riesgo de enfermedad coronaria
Grundy et ál. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:e149-e161.
40 70 100 130 160 190
1,0
1,3
1,7
2,2
2,9
3,7
Rie
sgo r
ela
tivo d
e e
nf.
coro
naria
(escala
lo
garí
tmic
a)
C-LDL (mg/dL)
36
Dislipidemia: el aumento de C-LDL y la disminución del C-HDL se
relacionan con un aumento del riesgo de enfermedad coronaria
Taylor. Eur Heart J Suppl 2006;8:F74–80.
3.0
2.0
1.0
0.0
100 160 22085
6545
25
C-LDL (mg/dL)
Rie
sgo r
ela
tivo d
e
enfe
rme
da
d c
oro
na
ria
37
La obesidad abdominal se relaciona con un
incremento del riesgo de diabetes y ECV
Población de 168.000 pacientes de atención primaria en 63 países
Balkau et ál. Circulation 2007;116:1942–51.
20
15
10
5
0<84 ≥84-<92 ≥92-<99 ≥99-<107 ≥107
Circunferencia de la cintura (cm)
Fre
cuencia
(%
)
ECV DiabetesHombres
38
Resumen
1. Organización Mundial de la Salud http://www.who.int/diabetes/action_online/basics/en/index3.html. 2. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372. 3. Zeadin,
et ál. Can J Diabetes. 2013;37:345e350. 4. Sarwar et ál. Lancet. 2010;375(9733):2215–2222. 5. Seshasai et ál. N Engl J Med. 2011;364:829–841. 6.
Lewington S, et ál. Lancet. 2002;360:1903–1913. 7. Grundy et ál. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004;24:e149-e161. 8. Taylor AJ.
European Heart Journal. Supplement 2006;8:F74–80. 9. Balkau B, et ál. Circulation. 2007;116:1942–1951.
• La DM2 es el principal factor de riesgo independiente de la ECV1
• La disfunción endotelial y la progresión de aterosclerosis se aceleran en
pacientes con DM22,3
• La aterosclerosis y la miocardiopatía diabética son claves en la fisiopatología
de la enfermedad CV en diabetes
• Los pacientes con DM2 tienen un riesgo CV considerablemente mayor4
39
La diabetes confiere un riesgo CV significativo. La combinación
de la diabetes y el antecedentes de IM aumentan aún más el riesgo
p<0,001 para todos los sujetos con antecedentes de IM vs. sin antecedentes de IM, y con diabetes vs. sin diabetes.
Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:229–34.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
IM Accidentecerebrovascular
Muerte CV
Incid
encia
de e
vento
s C
V (
%) Sin diabetes ni antecedentes de IM
Con diabetes
Con antecedentes de IM
Diabetes + antecedentes de IM
40
No todos los análisis respaldan si la presencia de diabetes y el
antecedente de IM confieren un riesgo CV equivalente
Bulugahapitiya et al. Diabet Med 2009;26:142–48.
Estudio Diabetes sola
(cant. de
IM/cant. de
sujetos)
Antecedentes de
IM solos (cant. de
IM/cant. de
sujetos)
OR(IC del 95 %) OR(IC del 95 %)
Lee et al. 2004 141/1460 59/283
Evans et al. 2002 113/1155 274/1347
Haffner et al. 1998 180/890 13/69
Hu FB et al. 2001 161/3705 61/1302
Lotufo et al. 2001 89/2317 445/5906
Eberly et al. 2003 171/1122 177/658
Hu G et al. 2005 159/962 373/1308
Cho et al. 2002 113/1285 364/2038
Wannamathee et al.
2004
36/202 140/517
Natarajan et al. 2003 35/178 92/300
Vaccaro et al. 2004 1087/4809 1468/4625
Pajunen et al. 2005 191/525 254/559
Natarajan et al.2005 127/462 207/594
Total 2603/19,072 3927/19,506 0,56 (0.53–0.60)
0,2 0,5 1 1,5 2
Favorece la diabetes como
un riesgo de enfermedad
coronaria no equivalente
Favorece la diabetes como
un riesgo de enfermedad
coronaria equivalente
![DM11 [Seurana a Informação ] · resgate duplica se o pagamento não ... que se auto propaga para ... Gera um identificador exclusivo para o computador; 2. Certifica um “reboot](https://img.document.onl/doc/110x75/5be492f409d3f2f9648cc1e9/dm11-seurana-a-informacao-resgate-duplica-se-o-pagamento-nao-que-se.jpg)
