CCóóddiiggoo AATTCC:: L01BA04AACCCCIIOONN TTEERRAAPPEEUUTTIICCAA:: Antineoplásico. Análogo del acido fólicoIINNDDIICCAACCIIOONNEESS:: Pemetrexed inyectable, es un agente antineoplá-sico antifolato que ejerce su acción mediante la interrupción de losprocesos metabólicos dependientes del folato, esenciales para lareplicación celular. Pemetrexed en combinación con un agente deplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con meso-telioma pleural maligno cuya enfermedad no es resecable o quede cualquier modo no son candidatos a cirugía curativa.Pemetrexed está indicado como monoterapia para el tratamientode pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas local-mente avanzado o metastásico, no del tipo escamoso, que hayansido previamente tratados con quimioterapia. Pemetrexed estáaprobado por la FDA, en combinación con CDDP (cisplatino),para el tratamiento inicial del cáncer pulmonar de células nopequeñas, no escamoso, avanzado. FFaarrmmaaccooddiinnaammiiaa:: El pemetre-xed es un antifolato que contiene el núcleo basado en la pirrolopi-rimidina que ejerce su actividad antineoplásica mediante la inte-rrupción de los procesos metabólicos dependientes del folato,esenciales para la replicación celular. Los estudios in vitro, handemostrado que el pemetrexed inhibe la timidilato sintetasa (TS),la dihidrofolato reductasa (DHFR), y la glicinamida ribonucleótidaformiltransferasa (GARFT), todas enzimas dependientes del folatoque participan en la biosíntesis de novo de los nucleótidos timidi-na y purinas. El pemetrexed es transportado hacia las célulastanto por los sistemas de transporte de folato reducido como dela proteína de unión a folato asociada a membrana. Una vez en lacélula, la enzima folil poliglutamato sintetasa convierte al pemetre-xed en las formas poliglutamato. Las formas poliglutamato sonretenidas en las células y son inhibidoras de la TS y la GARFT. Lapoliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y la con-centración que ocurre en células tumorales y, en menor grado, entejidos normales. Los metabolitos poliglutamatados tienen unamayor vida media intracelular que da como resultado una acciónprolongada del fármaco en las células malignas. FFaarrmmaaccoocciinnééttiiccaa::En estudios publicados se evaluó la farmacocinética del pemetre-xed administrado como monoterapia en dosis que variaban de 0,2a 838 mg/m2 durante un período de infusión de 10 minutos en 426pacientes con cáncer que tenían diversos tumores sólidos. Elpemetrexed no se metaboliza en un grado importante y se eliminaprincipalmente en la orina, con un 70% al 90% de la dosis recupe-rada sin cambios dentro de las primeras 24 horas siguientes a laadministración. El clearance sistémico total del pemetrexed es91,8 ml/min y la vida media de eliminación del pemetrexed es de3,5 horas en pacientes con función renal normal (clearance decreatinina de 90 ml/min). Cuando la función renal disminuye, laexposición (ABC) aumenta. La exposición sistémica total al peme-trexed (ABC) y la concentración máxima en plasma (C máx)aumentan proporcionalmente a la dosis. La farmacocinética delpemetrexed no cambia en los múltiples ciclos de tratamiento. Elpemetrexed tiene un volumen de distribución constante de 16,1litros. Los estudios in vitro indican que el pemetrexed se une a lasproteínas plasmáticas aproximadamente en un 81%. La unión nose ve afectada por el grado de insuficiencia renal. PPoobbllaacciioonneessEEssppeecciiaalleess:: AAnncciiaannooss: No se observó efecto de la edad sobre lafarmacocinética del pemetrexed en un rango de edades de 26 a80 años, según estudios publicados. NNiiññooss:: En los estudios clíni-cos no se incluyeron pacientes pediátricos. SSeexxoo:: La farmacociné-tica del pemetrexed no difirió entre los pacientes de ambos sexos.RRaazzaa:: La farmacocinética del pemetrexed fue similar en pacientescaucásicos y en descendentes de africanos. Los datos disponi-bles son insuficientes para comparar la farmacocinética paraotros grupos étnicos. IInnssuuffiicciieenncciiaa hheeppááttiiccaa:: No se observó efec-to de la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirrubina total elevadassobre la farmacocinética del pemetrexed. Sin embargo, no se hanllevado a cabo estudios de pacientes con insuficiencia hepática.IInnssuuffiicciieenncciiaa rreennaall:: El clearance plasmático del pemetrexed dismi-nuye a medida que decrece la función renal, con aumento en laexposición sistémica. Los pacientes con clearance de creatininade 45, 50 y 80 ml/min tuvieron aumentos del 65%, 54% y 13%, res-pectivamente, en la exposición sistémica total al pemetrexed(ABC) en comparación con los pacientes con clearance de crea-tinina de 100 ml/min (ver ADVERTENCIAS y POSOLOGÍA YADMINISTRACIÓN).PPOOSSOOLLOOGGIIAA//DDOOSSIIFFIICCAACCIIOONN YY MMOODDOO DDEE AADDMMIINNIISSTTRRAACCIIOONN::ENZASTAR se debe administrar sólo por vía intravenosaENZASTAR debe ser administrado solo bajo la supervisión de unmédico calificado con experiencia en el uso de agentes antineo-plásicos. UUssoo ccoommbbiinnaaddoo ccoonn cciissppllaattiinnoo:: Mesotelioma pleuralmaligno y cáncer de pulmón no a células pequeñas, no escamo-so. La dosis recomendada de ENZASTAR es de 500 mg/m2 admi-nistrada como infusión intravenosa durante 10 minutos el Día 1 decada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de75 mg/m2 infundida durante 2 horas comenzando aproximada-mente 30 minutos después de finalizada la administración depemetrexed.Los pacientes deberán recibir tratamiento antiemético adecuado yser hidratados conforme a la práctica clínica local antes y/o des-pués de recibir cisplatino. Ver prospecto de cisplatino para mayorinformación. UUssoo ccoommoo aaggeennttee ssoolloo ((mmoonnootteerraappiiaa)):: Cáncer pulmo-nar a células no pequeñas, no escamoso La dosis recomendadade ENZASTAR es de 500 mg/m2 administrada como infusión intra-venosa durante 10 minutos el Día 1 de cada ciclo de 21 días.RRééggiimmeenn ddee pprreemmeeddiiccaacciióónn:: CCoorrttiiccooeesstteerrooiiddee:: Se informó rashcutáneo con más frecuencia en los pacientes no tratados previa-mente con un corticoesteroide. El tratamiento previo con dexame-tasona (o equivalente) reduce la incidencia y la severidad de lareacción cutánea. En los estudios clínicos, se administraron 4 mgde dexametasona por vía oral dos veces diarias el día de la admi-nistración de pemetrexed así como el día anterior y al día siguien-

te de la misma. SSuupplleemmeennttaacciióónn ccoonn vviittaammiinnaa:: Para reducir la toxi-cidad, se debe indicar a los pacientes tratados con pemetrexedque diariamente tomen una dosis baja por vía oral de ácido fólicoo complejo multivitamínico con ácido fólico. Durante el período de7 días precedente a la primera dosis de pemetrexed se debentomar por lo menos 5 dosis diarias de ácido fólico; y la administra-ción, deberá continuar durante la totalidad del tratamiento ydurante los 21 días posteriores a la última dosis de pemetrexed.Los pacientes deben recibir también una (1) inyección por víaintramuscular de vitamina B12 durante la semana precedente a laprimera dosis de pemetrexed y cada 3 ciclos de allí en más. Lasinyecciones subsiguientes de vitamina B12 pueden administrarseel mismo día que pemetrexed. En los estudios clínicos, publica-dos, la dosis de ácido fólico estudiada varió de 350 a 1000 ug, yla dosis de vitamina B12 fue de 1000 ug. La dosis más común-mente utilizada de ácido fólico por vía oral en estudios clínicos fuede 400 ug (ver ADVERTENCIAS). RReeccoommeennddaacciioonneess ppaarraa mmoonniittoo--rreeoo ddee llaabboorraattoorriioo yy rreedduucccciióónn ddee llaa ddoossiiss:: MMoonniittoorreeoo:: En todos lospacientes que reciban ENZASTAR, se deberán realizar hemogra-mas completos, incluyendo recuentos plaquetarios. Los pacientesdeberán ser monitoreados antes de cada dosis y en los días 8 y15 de cada ciclo. Los pacientes no deberán comenzar un nuevociclo de tratamiento a menos que el recuento absoluto de neutró-filos sea ≥1.500 células/mm3, el recuento plaquetario sea ≥100.000células/mm3, y el clearance de creatinina sea ≥45 ml/min. Sedeberán realizar pruebas químicas periódicas en sangre paraevaluar la función renal y hepática. RReeccoommeennddaacciioonneess ppaarraa llaarreedduucccciióónn ddee llaa ddoossiiss: Los ajustes de la dosis al inicio de un ciclosubsiguiente deberán basarse en los recuentos de nadir hemato-lógicos o en la toxicidad máxima no hematológica del ciclo de tra-tamiento precedente. El tratamiento puede ser demorado parapermitir el tiempo suficiente para la recuperación. Al recuperarse,los pacientes deberán ser tratados nuevamente utilizando lasrecomendaciones que se presentan en las Tablas 1 a 3, las cua-les son aplicables para pemetrexed usado como agente solo o encombinación con cisplatino.TTaabbllaa 11:: RReedduucccciióónn ddee llaa ddoossiiss ppaarraa ppeemmeettrreexxeedd ((ccoommoo aaggeenntteessoolloo oo eenn ccoommbbiinnaacciióónn)) yy cciissppllaattiinnoo —— TTooxxiicciiddaaddeess hheemmaattoollóóggiiccaass

Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas (exclu-yendo neurotoxicidad) ≥Grado 3 (excepto aumentos de las transa-minasas de Grado 3), se deberá suspender la administración depemetrexed hasta la resolución a un valor inferior o idéntico al quetenia el paciente antes del tratamiento. El tratamiento deberá serreanudado de acuerdo con los lineamientos de la Tabla 2.TTaabbllaa 22:: RReedduucccciióónn ddee llaa ddoossiiss ppaarraa PPeemmeettrreexxeedd ((ccoommoo aaggeenntteessoolloo oo eenn ccoommbbiinnaacciióónn)) yy CCiissppllaattiinnoo—— TTooxxiicciiddaaddeess nnoo hheemmaattoollóóggii--ccaass aa,,bb

a Criterios comunes de toxicidad (CTC) del NCIb Excluyendo neurotoxicidad.c Excepto aumento de las transaminasas de Grado 3.En el caso de neurotoxicidad, los ajustes de dosis recomendadospara pemetrexed y cisplatino se describen en la Tabla 3. Lospacientes deberán interrumpir el tratamiento si experimentanneurotoxicidad de Grado 3 ó 4.TTaabbllaa 33:: RReedduucccciióónn ddee llaa ddoossiiss ppaarraa ppeemmeettrreexxeedd ((ccoommoo aaggeenntteessoolloo oo eenn ccoommbbiinnaacciióónn)) yy cciissppllaattiinnoo —— NNeeuurroottooxxiicciiddaadd

El tratamiento con pemetrexed deberá ser interrumpido si elpaciente experimenta cualquier toxicidad hematológica o nohematológica de Grado 3 ó 4 después de 2 reducciones de ladosis (excepto los aumentos de las transaminasas de Grado 3) ode inmediato si se observa neurotoxicidad de Grado 3 ó 4.PPaacciieenntteess aanncciiaannooss:: Para los pacientes ≥65 años no se requierenotras reducciones de la dosis además de las recomendadas paratodos los pacientes. NNiiññooss yy AAddoolleesscceenntteess:: No se recomienda eluso de pemetrexed en pacientes menores de 18 años debido aque no se ha establecido su seguridad y eficacia en éste tipo depacientes. PPaacciieenntteess ccoonn iinnssuuffiicciieenncciiaa rreennaall —En estudios clínicos,los pacientes con clearance de creatinina ≥45 ml/min no requirie-ron ajustes de la dosis además de los recomendados para todoslos pacientes. Debido a que la cantidad de pacientes con clearan-ce de creatinina inferior a 45 ml/min es escasa no se puedenhacer recomendaciones posológicas para este grupo de pacien-tes. Por consiguiente, pemetrexed no deberá ser administrado apacientes cuyo clearance de creatinina sea <45 ml/min. Se deberá tener cuidado cuando se administra Pemetrexed con-comitantemente con AINEs a pacientes cuyo clearance de creati-nina es <80 ml/min (ver Interacciones farmacológicas en PRE-CAUCIONES). PPaacciieenntteess ccoonn iinnssuuffiicciieenncciiaa hheeppááttiiccaa: Pemetrexedno se metaboliza extensamente en el hígado.

En la Tabla 2 se proporcionan los ajustes de dosis basado en eldeterioro hepático experimentado durante el tratamiento conpemetrexed (ver Pacientes con insuficiencia hepática en PRE-CAUCIONES).CCOONNTTRRAAIINNDDIICCAACCIIOONNEESS:: ENZASTAR está contraindicado enpacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidadseveras al pemetrexed o a cualquiera de los demás excipientesque componen la fórmula.AADDVVEERRTTEENNCCIIAASS:: DDiissmmiinnuucciióónn ddee llaa ffuunncciióónn rreennaall:: ENZASTAR seelimina principalmente por vía renal sin cambios. No se requiereajuste de la dosis en pacientes con clearance de creatinina ≥45ml/min. Debido a que la cantidad de pacientes con clearance decreatinina < 45 ml/min estudiada es insuficiente, no se puedenhacer recomendaciones sobre la dosis. Por con siguiente,ENZASTAR no deberá ser administrado a pacientes con clearan-ce de creatinina < 45 ml/min (ver Recomendaciones sobre lareducción de la dosis en POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).SSuupprreessiióónn ddee llaa mméédduullaa óósseeaa:: ENZASTAR puede suprimir la fun-ción de la médula ósea, manifestada por neutropenia, trombocito-penia y anemia (ver REACCIONES ADVERSAS); la mielosupre-sión usualmente es la toxicidad que limita la dosis. Las reduccio-nes de las dosis para los ciclos subsiguientes se basan en elnadir del recuento absoluto de neutrófilos, el recuento plaquetarioy la toxicidad no hematológica máxima observada en el cicloanterior, (el tiempo hasta el nadir del recuento absoluto de neutró-filos con la exposición sistémica al pemetrexed (ABC), varió entre8 a 9,6 días en un rango de exposiciones de 38,3 a 316,8µg•hr/ml, y volvió a los valores basales entre 4,2 y 7,5 días des-pués del nadir en el mismo rango de exposiciones). No se obser-vó efecto acumulativo de la exposición al pemetrexed en el nadirdel recuento absoluto de neutrófilos durante ciclos de tratamientomúltiples. (ver Recomendaciones para la reducción de la dosis enPOSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Necesidad de suplementa-ción con folato y vitamina B12. Se debe indicar a los pacientestratados con ENZASTAR que tomen ácido fólico y vitamina B12como medida profiláctica para reducir la toxicidad hematológicay GI relacionada con el tratamiento (ver POSOLOGÍA YADMINISTRACIÓN). EEmmbbaarraazzoo ccaatteeggoorrííaa DD:: ENZASTAR puedecausar daño fetal cuando se lo administra a mujeres embaraza-das. El pemetrexed produjo toxicidad y teratogenicidad en rato-nes con dosis de 0,2 mg/kg (0,6 mg/m2) o 5 mg/kg (15 mg/m2)administradas por vía I.V. durante los días 6 a 15 de la gestación.El pemetrexed causó malformaciones fetales (osificación incom-pleta del talus y hueso del cráneo) con 0,2 mg/kg y paladar hen-dido con 5 mg/kg .La embriotoxicidad se caracterizó por unaumento de muertes embrio-fetales y reducción en el tamaño dela cría. No se han realizado estudios con PEMETREXED en muje-res embarazadas. Se debe recomendar a las pacientes que evi-ten quedar embarazadas. Si se utiliza ENZASTAR durante elembarazo, o si la paciente queda embarazada durante el trata-miento con ENZASTAR se deberá advertir a la paciente acerca delos posibles riesgos para el feto.PPRREECCAAUUCCIIOONNEESS:: ENZASTAR deberá ser administrado bajo lasupervisión de un médico calificado con experiencia en el uso deagentes antineoplásicos. El tratamiento apropiado de las compli-caciones es posible sólo cuando hay instalaciones adecuadaspara diagnóstico y tratamiento rápidamente disponibles. Loseventos adversos relacionados con el tratamiento causado porpemetrexed en los estudios clínicos fueron reversibles. En losestudios clínicos publicados, se observó con más frecuencia rashcutáneo en pacientes no tratados previamente con un corticoes-teroide. Se desconoce el efecto de líquido en el tercer espacio,como derrame pleural y ascitis, con el uso de Pemetrexed. Enpacientes con líquido en el tercer espacio clínicamente significa-tivo, se deberá considerar el drenaje del derrame antes de admi-nistrar pemetrexed. Pemetrexed puede ocasionar efectos genéti-camente dañinos. Se recomienda que hombres sexualmentemaduros no intenten tener descendencia durante el tratamientocon ENZASTAR y hasta 6 meses después de éste. Medidas anti-conceptivas o abstinencia son recomendadas. Debido a la posi-bilidad de que el tratamiento con pemetrexed cause infertilidadirreversible, los hombres deben ser advertidos de buscar conse-jo sobre el almacenamiento de esperma antes de comenzar el tra-tamiento. Dada la toxicidad gastrointestinal de pemetrexed cuan-do se administra en combinación con cisplatino, puede ocurrirdeshidratación severa. Por lo tanto, los pacientes deben recibir untratamiento antiemético adecuado y una apropiada hidrataciónantes y/o después de recibir el tratamiento. PPrruueebbaass ddee llaabboorraattoo--rriioo:: Se deberán realizar hemogramas completos, incluyendorecuentos plaquetarios y pruebas de química periódicas en todoslos pacientes que reciben ENZASTAR. IInntteerraacccciióónn ccoonn OOttrraassEEssppeecciiaalliiddaaddeess FFaarrmmaaccééuuttiiccaass yy OOttrraass FFoorrmmaass ddee IInntteerraacccciióónn::Pemetrexed se elimina principalmente sin cambios por vía renalcomo resultado de la filtración glomerular y la secreción tubular.La administración concomitante de drogas nefrotóxicas (por ej.aminoglucósidos, diuréticos, compuestos de platino, ciclospori-na) o de sustancias que también se excretan por vía tubular (porej. probenecid, penicilina) podrían posiblemente dar como resul-tado un clearance demorado de pemetrexed. Estas combinacio-nes deben ser usadas con precaución. Si es necesario, el clea-rance de creatinina debe ser cuidadosamente monitoreado. Sibien durante el uso de pemetrexed en pacientes con función renalnormal (clearance de creatinina ≥80 ml/min) se pueden adminis-trar altas dosis de AINES como Ibuprofeno (400 mg cuatro vecesal día) y Aspirina (1,3 g/día), se deberá tener precaución en suuso en estas dosis ya que podrían disminuir la eliminación depemetrexed y por lo tanto incrementar la ocurrencia de efectosadversos por pemetrexed. Los pacientes con insuficiencia renalleve a moderada (clearance de creatinina de 45 a 79 ml/min)deberán evitar el uso concomitante de ENZASTAR con altas dosisde AINES (por ej. Ibuprofeno) o Aspirina a altas dosis el día de laadministración de pemetrexed, 2 días antes y 2 días después dela misma. En ausencia de datos respecto de interacciones poten-ciales entre pemetrexed y AINES con vida media de eliminaciónmás prolongada, todos los pacientes que toman estos AINESdeberán interrumpir su administración durante por lo menos 5días antes de la administración de ENZASTAR, el día de la admi-nistración de pemetrexed y 2 días después de la misma. Si serequiere la administración concomitante de un AINE, los pacien-tes deberán ser controlados cuidadosamente para determinar lapresencia de toxicidad, especialmente mielosupresión, toxicidadrenal y gastrointestinal.

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FFOORRMMUULLAA::Cada frasco ampolla contiene: PEMETREXED (como pemetrexed disódico hemipentahidrato) ........................................................... 500,0 mgExcipientes: Manitol ........................................................................................................................................................................... c.s.

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ENZASTAR PROSPECTO:. 15/02/2010 05:06 p.m. PÆgina 1

IInntteerraacccciioonneess ccoommuunneess aa ttooddooss llooss cciittoottóóxxiiccooss:: El uso de trata-mientos anticoagulantes es frecuente debido al alto riesgo trombó-tico en pacientes con cáncer. La alta variabilidad intra-individualdel status de coagulación durante las enfermedades y la posibili-dad de interacción entre los anticoagulantes orales y los quimiote-rápicos requieren de un incremento en la frecuencia de monitoreodel INR (Rango Internacional Normalizado) si es que se decidetratar al paciente con anticoagulantes orales. Debido a que el sta-tus de inmunodepresión es común en pacientes con cáncer no serecomienda el uso concomitante de citotóxicos con vacunas con-teniendo organismos vivos atenuados (excepto vacuna paraFiebre Amarilla) dado el riesgo de que se presente una enferme-dad sistémica con consecuencias posiblemente fatales. Use unavacuna inactivada donde esta exista (por ej. poliomelitis). AAggeenntteessqquuiimmiiootteerraappééuuttiiccooss: El cisplatino no afecta la farmacocinética delpemetrexed ni la farmacocinética del platino total es alterada porel pemetrexed. VViittaammiinnaass:: La administración concomitante deácido fólico oral o de vitamina B12 intramuscular no afecta la far-macocinética del pemetrexed..DDrrooggaass mmeettaabboolliizzaaddaass ppoorr llaass eennzzii--mmaass ddeell cciittooccrroommoo PP445500: Los resultados de los estudios in vitrocon microsomas hepáticos humanos predicen que el pemetrexedno causaría una inhibición clínicamente significativa del clearancemetabólico de las drogas metabolizadas por las enzimas CYP3A,CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2. No se llevaron a cabo estudios paradeterminar el potencial de inducción de las isoenzimas del cito-cromo P450 del pemetrexed, debido a que no se espera quepemetrexed utilizado de acuerdo con las recomendaciones (unavez cada 21 días) cause alguna inducción enzimática significati-va. AAssppiirriinnaa:: La aspirina, administrada en dosis bajas a modera-das (325 mg cada 6 horas), no afecta la farmacocinética delpemetrexed. Se desconoce el efecto de dosis más altas de aspi-rina sobre la farmacocinética del pemetrexed. CCaarrcciinnooggeenniicciiddaadd,,mmuuttaaggeenniicciiddaadd,, ddeetteerriioorroo ddee llaa ffeerrttiilliiddaadd:: No se han llevado a caboestudios de carcinogenicidad con pemetrexed. El pemetrexed fueclastogénico en el ensayo in vivo publicado del micronúcleo enmédula ósea de ratón; sin embargo, no fue mutagénico en múlti-ples pruebas in vitro (Prueba de Ames, ensayo en células deCHO). La administración I.V. de pemetrexed en dosis de 0,1mg/kg/día o más altas a ratones macho, dio como resultado dismi-nución de la fertilidad, hipospermia, y atrofia testicular. La adminis-tración de pemetrexed en ratas hembra preñadas dio como resul-tado una disminución del peso del feto, osificación incompleta dealgunas estructuras esqueléticas y paladar agrietado. EEmmbbaarraazzoo..EEmmbbaarraazzoo ccaatteeggoorrííaa DD:: (ver ADVERTENCIAS). Debe evitarse eluso de ENZASTAR en mujeres embarazadas dado el potencialriesgo para el feto. Estudios en animales de experimentación handemostrado toxicidad reproductiva tales como defectos al nacer yotros efectos en el desarrollo del feto, en el curso de la gestión oen el desarrollo peri y post -natal (ver PRECAUCIONES—Carcinogenicidad, mutagenicidad y deterioro de la fertilidad).LLaaccttaanncciiaa: Se desconoce si pemetrexed o sus metabolitos seexcretan en la leche materna. Debido a que muchas drogas seexcretan en la leche materna, y debido al potencial de reaccionesadversas serias de pemetrexed en lactantes, se recomienda inte-rrumpir el amamantamiento si la madre es tratada con ENZASTAR.UUssoo eenn nniiññooss yy aaddoolleesscceenntteess:: No se ha establecido la seguridad yla eficacia de pemetrexed en pacientes menores de 18 años. UUssooeenn aanncciiaannooss:: No se requirieron ajustes de la dosis de acuerdo conla edad además de los recomendados para todos los pacientes(ver Poblaciones especiales en CARACTERÍSTICASFARMACOLÓGICAS y POSOLOGIA Y ADMINISTRACIÓN). SSeexxoo::No se requirieron ajustes de la dosis de acuerdo con sexo ademásde los recomendados para todos los pacientes (ver Poblacionesespeciales en CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS y POSO-LOGIA Y ADMINISTRACIÓN). PPaacciieenntteess ccoonn iinnssuuffiicciieenncciiaa hheeppááttii--ccaa:: Los pacientes con un nivel de bilirrubina >1,5 veces el límitesuperior normal fueron excluidos de los estudios clínicos publica-dos de pemetrexed. Los pacientes con nivel de transaminasas>3,0 veces el límite superior normal eran sistemáticamente exclui-dos de los estudios clínicos si no demostraban metástasis hepáti-ca. Los pacientes con transaminasas de 3 a 5 veces el límite supe-rior normal eran incluidos en el estudio clínico de pemetrexed sitenían metástasis hepática. En Tabla 2 se observan los ajustes dedosis basados en la insuficiencia hepática experimentada duran-te el tratamiento con pemetrexed. PPaacciieenntteess ccoonn iinnssuuffiicciieenncciiaarreennaall..--Se sabe que pemetrexed se excreta principalmente por víarenal. La disminución de la función renal dará como resultadoreducción del clearance y mayor exposición (ABC) a pemetrexedcon respecto a los pacientes que tienen función renal normal. Laadministración concomitante de cisplatino no ha sido estudiadaen pacientes con insuficiencia renal moderada (ver Poblacionesespeciales en CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). EEffeeccttoossssoobbrree llaa ccaappaacciiddaadd ppaarraa ccoonndduucciirr yy uussaarr mmááqquuiinnaass:: No se handesarrollado estudios; sin embargo se ha reportado que pemetre-xed puede causar fatiga por lo que los pacientes deben ser adver-tidos contra manejar u operar maquinas si este evento ocurre.RREEAACCCCIIOONNEESS AADDVVEERRSSAASS:: La Tabla 4 proporciona la frecuencia ygravedad de los efectos no deseados que se han informado en >5 % de 168 pacientes con mesotelioma, quienes fueron aleatoriza-dos para recibir cisplatino y pemetrexed, y 163 pacientes conmesotelioma, aleatorizados para recibir el agente único cisplatino.En ambos brazos del tratamiento, estos pacientes sin quimiotera-pia previa recibieron suplemento completo con ácido fólico y vita-mina B12.

MMuuyy ccoommúúnn -- >> 1100 %%;; CCoommúúnn >> 55 %% yy << 1100 %% ((ppaarraa llooss ffiinneess ddeeeessttee ccuuaaddrroo,, ssee uuttiilliizzóó uunn llíímmiittee ddeell 55 %% aa ffiinn ddee iinncclluuiirr ttooddooss lloosseevveennttooss eenn llooss lluuggaarreess ddoonnddee llaa ppeerrssoonnaa qquuee bbrriinnddóó llaa iinnffoorrmmaacciióónnccoonnssiiddeerróó qquuee eexxiissttííaa uunnaa ppoossiibbllee rreellaacciióónn ccoonn ppeemmeettrreexxeedd yy cciiss--ppllaattiinnoo))..Las toxicidades clínicamente relevantes según los CTC, los cualesse informaron en > 1 % y -< 5 % (común) de los pacientes que fue-ron asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y pemetrexed,fueron las siguientes: aumento del AST, ALT y GGT (gammagluta-miltransferasa), infección, pirexia, neutropenia febril, insuficienciarenal, dolor torácico y urticaria. Las toxicidades clínicamente rele-vantes según los CTC, los cuales se informaron en ≤ 1% de lospacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir cisplatinoy pemetrexed, fueron arritmia y neuropatía motora. La Tabla 5 pro-porciona la frecuencia y gravedad de los efectos no deseadosinformados en > 5 % de 265 pacientes que fueron asignados ale-atoriamente a recibir el agente único pemetrexed con suplementa-ción de ácido fólico y vitamina B12, y 276 pacientes que fueronasignados aleatoriamente a recibir el agente único docetaxel.Todos los pacientes tenían un diagnóstico de cáncer pulmonar decélulas no pequeñas metastático o localmente avanzado y recibie-ron quimioterapia previa.TTaabbllaa 55

MMuuyy ccoommúúnn -- >> 1100 %%;; CCoommúúnn >> 55 %% yy << 1100 %% ((ppaarraa llooss ffiinneess ddeeeessttee ccuuaaddrroo,, ssee uuttiilliizzóó uunn llíímmiittee ddeell 55 %% aa ffiinn ddee iinncclluuiirr ttooddooss lloosseevveennttooss eenn llooss lluuggaarreess ddoonnddee llaa ppeerrssoonnaa qquuee bbrriinnddóó llaa iinnffoorrmmaacciióónnccoonnssiiddeerróó qquuee eexxiissttííaa uunnaa ppoossiibbllee rreellaacciióónn ccoonn ppeemmeettrreexxeedd))..Las toxicidades clínicamente relevantes según los CTC, que fue-ron informadas en > 1 % y < 5 % (común) de los pacientes quefueron asignados aleatoriamente a recibir pemetrexed, fueron lassiguientes: neuropatía sensitiva, neuropatía motora, dolor abdomi-nal, aumento de creatinina,neutropenia febril, infección sin neutro-penia, reacción/hipersensibilidad alérgica y eritema multiforme.Las toxicidades clínicamente relevantes según los CTC, los cualesse informaron en ≤ 1% de los pacientes que fueron asignados ale-atoriamente a recibir pemetrexed, fueron arritmias supraventricula-res. Las toxicidades de laboratorio clínicamente relevantes deGrado 3 y Grado 4 fueron similares entre los resultados integralesde la Fase 2 obtenidos de tres estudios realizados con el agenteúnico pemetrexed (n = 164) y del estudio de la Fase 3 realizadocon el agente único pemetrexed descrito anteriormente, a excep-ción de neutropenia (12.8 % frente a 5.3 %, respectivamente) yelevación de alanina transaminasa (15.2 % frente 1.9 %, respecti-vamente). Estas diferencias se debieron probablemente a las dife-rencias en la población de pacientes, ya que los estudios de laFase 2 incluyeron tanto a pacientes que no habían recibido qui-mioterapia previa como a pacientes con cáncer de mama quehabían recibido anteriormente gran cantidad de tratamiento, conmetástasis hepática preexistente y/o pruebas de la función hepá-tica basal anormal. Durante los estudios clínicos con pemetrexed,usualmente administrado en combinación con otro agente citotó-xico, se reportaron muy raramente eventos cardiovascularesserios incluyendo infarto al miocardio y angina de pecho, acciden-tes cerebrovasculares e isquemia transitoria.Muchos de los pacientes en los cuales se observaron dichoseventos tuvieron factores de riesgo cardiovascular pre-existentes.Raros casos de hepatitis, potencialmente seria, también fueronreportados.SSOOBBRREEDDOOSSIIFFIICCAACCIIÓÓNN:: Hubo pocos casos de sobredosis conpemetrexed. Los casos de toxicidad informados incluyeron neu-tropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, y rash. Las compli-caciones por sobredosis previstas incluyen supresión de la médu-la ósea manifestada por neutropenia, trombocitopenia y anemia.Además, pueden observarse infección con o sin fiebre, diarrea, ymucositis. Si se produce una sobredosis, se deberán instituir lasmedidas de apoyo generales que el médico actuante considerenecesarias. El manejo de sobredosis de pemetrexed debe incluirel uso de leucovorina o timidina. El uso de folinato de calcio / ácidofolínico también debe ser considerado en el manejo de sobredo-sis de pemetrexed. En estudios clínicos, publicados, se permitió eluso de leucovorina para leucopenia grado 4 según los CTC, queduraba ≥3 días, neutropenia grado 4 según los CTC que duraba ≥3 días, e inmediatamente para trombocitopenia de grado 4 segúnlos CTC, hemorragia asociada con trombocitopenia de grado 3 omucositis de grado 3 ó 4. Para uso intravenoso se recomendaronlas siguientes dosis y esquemas de administración de leucovori-na: 100 mg/m2, por vía intravenosa una vez, seguidos de leucovo-rina, 50 mg/m2, por vía intravenosa cada 6 horas durante 8 días.Se desconoce la propiedad de pemetrexed para ser dializado.Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir alHospital más cercano o comunicarse a los Centros de Toxicología:Hospital de Pediatría Ricardo Gutierrez: 4962-6666/2247Hospital A. Posadas: 4654-6648/4658-7777IINNSSTTRRUUCCCCIIOONNEESS PPAARRAA UUSSOO:: Precauciones de preparación yadministración. Al igual que con otros agentes antineoplásicospotencialmente tóxicos, se deberá tener cuidado en la manipula-ción y preparación de las soluciones para infusión de pemetrexed.Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de pemetrexedentra en contacto con la piel, lavar la piel de inmediato y en sutotalidad con jabón y agua. Si pemetrexed entra en contacto conlas membranas mucosas, enjuagar bien con agua. Se han publi-cado varias pautas para la manipulación y disposición de agentesantineoplásicos. No hay consenso general acerca de si todos losprocedimientos recomendados en las pautas son necesarios o

apropiados. Pemetrexed no es un vesicante. No existe un antído-to específico para el caso de extravasación de pemetrexed. Hastael momento, se han informado pocos casos de extravasación depemetrexed, los cuales no fueron considerados serios por elinvestigador. Para la extravasación de pemetrexed se deberáimplementar la práctica estándar local utilizada para otros no vesi-cantes. PPrreeppaarraacciióónn ppaarraa llaa aaddmmiinniissttrraacciióónn ddee llaa iinnffuussiióónn ppoorr vvííaaiinnttrraavveennoossaa:: Emplear una técnica aséptica durante la reconstitu-ción y posterior dilución de pemetrexed para la administración dela infusión por vía intravenosa. 1. Calcular la dosis y la cantidad defrascos ampolla de pemetrexed necesarios. Cada frasco ampollacontiene 500 mg de pemetrexed. El frasco ampolla contienepemetrexed con un pequeño exceso sólo para facilitar la adminis-tración de la cantidad indicada en el prospecto. 2. Reconstituir losfrascos ampolla de 500 mg con 20 ml de cloruro de sodio al 0,9%para inyección (sin conservantes) para obtener una solución quecontenga 25 mg/ml de pemetrexed. Hacer girar suavemente cadafrasco ampolla hasta la disolución completa del polvo. La soluciónresultante es clara y su color varía de incolora a amarillo o amari-llo -verdoso sin afectar de manera adversa la calidad del produc-to. La solución reconstituida de pemetrexed tiene un pH que osci-la entre 6,6 y 7,8. SSEE RREEQQUUIIEERREE SSUU PPOOSSTTEERRIIOORR DDIILLUUCCIIÓÓNN.. 3. Elvolumen apropiado de la solución reconstituida de pemetrexeddeberá ser luego diluido hasta completar 100 ml con solución decloruro de sodio al 0,9% para inyección (sin conservantes) y admi-nistrado como infusión intravenosa durante 10 minutos. 4. Los fár-macos parenterales deberán ser inspeccionados visualmenteantes de su administración para detectar la presencia de partícu-las y cambio de color. Si se observan partículas, el producto nodeberá ser administrado. 5. Se demostró que las solucionesreconstituidas y las soluciones para infusión de pemetrexed tienenuna estabilidad físico-química de hasta 24 horas luego de sureconstitución inicial, cuando se las conserva en refrigeración [verCONSERVACION. Cuando se las prepara siguiendo las instruccio-nes, las soluciones reconstituidas y para infusión de pemetrexedno contienen conservantes antimicrobianos. 6. Desechar cual-quier remanente.IINNCCOOMMPPAATTIIBBIILLIIDDAADDEESS:: ENZASTAR SÓLO deberá ser reconstitui-da y diluida con una solución de cloruro de sodio al 0.9 %, parainyección sin conservantes. Pemetrexed es compatible con equi-pos estándar de infusión intravenosa de polivinil cloruro y bolsaspara solución intravenosa. Pemetrexed es físicamente incompati-ble con diluyentes que contienen calcio, incluido la solución delactato Ringer para inyección y la solución de Ringer para inyec-ción, por lo tanto, no deberán ser utilizados. La administraciónconcomitante de pemetrexed con otras drogas y diluyentes no hasido estudiada y, por consiguiente, no se la recomienda.CCOONNSSEERRVVAACCIIÓÓNN:: En su envase original a temperatura ambienteinferior a 30°C.Se demostró que las soluciones reconstituidas y para infusión deENZASTAR tienen una estabilidad físico-química de hasta 24horas luego de su reconstitución inicial, cuando se las conservaen refrigeración [2°-8°C].

MMAANNTTEENNEERR FFUUEERRAA DDEELL AALLCCAANNCCEE DDEE LLOOSS NNIIÑÑOOSS

PPRREESSEENNTTAACCIIÓÓNN:: ENZASTAR inyectable se presenta en frascosampolla unidosis estériles que contienen 500 mg de pemetrexed.25, 50 y 100 frasco ampolla de USO HOSPITALARIO EXCLUSIVO.

% AATTEENNCCIIÓÓNN:: AAddvveerrtteenncciiaa:: ENZASTAR Debería ser administradobajo la supervisión de un médico calificado experimentado en eluso de agentes quimioterapéuticos para cáncer. No guardar ningún medicamento que tenga fecha de vencimientovencida. Asegurarse que el medicamento de descarte este fueradel alcance de los niños. Tomar este medicamento sólo bajo direc-ción del médico. No aumentar ni disminuir la dosis, ó cambiar losintervalos sin antes consultar con el médico. Continúe el tratamien-to hasta completarlo.

NNOO DDEEJJEE MMEEDDIICCAAMMEENNTTOOSS AALL AALLCCAANNCCEE DDEE LLOOSS NNIIÑÑOOSSAANNTTEE CCUUAALLQQUUIIEERR PPRROOBBLLEEMMAA CCOONNSSUULLTTEE AALL MMÉÉDDIICCOO

““EEssttee mmeeddiiccaammeennttoo ddeebbee sseerr aaddmmiinniissttrraaddoo úúnniiccaammeenntteebbaajjoo ssuuppeerrvviissiióónn mmééddiiccaa yy nnoo ppuueeddee rreeppeettiirrssee

ssiinn mmeeddiiaarr uunnaa nnuueevvaa rreecceettaa mmééddiiccaa..””

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.Certificado N°: 54.984

LLAABBOORRAATTOORRIIOO LLKKMM SS..AA..Artilleros 2438 (C1428AUN),

Ciudad autónoma de Bs. As., ArgentinaDir. Téc.: Mario Malaspina, Farmacéutico

Elab. en: Villegas 1320/1510 San Justo Pcia. Bs. As., Argentina

Pemetrexed/cisplatino Cisplatino(N=168) (N=163)

Clase de sistema organico

Frecuencia Evento

Toxicidad de todos los grados %

Toxicidad de grado 3-4 %

Toxicidad de todos los grados %

Toxicidad de grado 3-4 %

Trastornos en la sangre y el sistema linfático

Muy común

Trastornos oculares

Estomatitis/Faringitis

Muy común Trastornos Gastrointestinales

Trastornos generales

Trastornos en el metabolismo y Nutrición

Muy común neuropatía sensitiva

Trastornos en el sistema nervioso

Elevación de la creatinina

Disminución de la depuración de

creatinina Trastornos en la piel y el tejido subcutáneo

Muy común

Pemetrexed N = 265 Docetaxel N= 276 Clase de sistema Organico

Frecuencia Evento

Toxicidad de todos

losgrados

(%)

Toxicidad de Grado 3-4 (%)

Toxicidad de todos

los grados

(%)

Toxicidad de Grado 3-4 (%)

Hemoglobina 19.2 4.2 22.1 4.3 Leucocitos 12.1 4.2 34.1 27.2

Muy comun

Neutrofilos/Granulocitos 10.9 5.3 45.3 40.2

Trastornos en la sangre y el

sistema linfatico

Común Plaquetas 8.3 1.9 1.1 0.4 Nauseas 30.9 2.6 16.7 1.8

Diarrea 12,8 0,4 24,3 2,5

Vomitos 16,2 1,5 12,0 1,1

Anorexia 21,9 1,9 23,9 2,5

Estomatitis/Faringitis 14,7 1,1 17,4 1,1

Muy comun

Trastornos gastrointestinales

Comun Estreñimiento 5,7 0,0 37,7 0,0 Muy comun Fatiga 5,7 0,0 4.0 0,0 Trasatornos

Generales Comun Fiebre 8,3 0,0 7,6 0,0

SGPT (ALT) 7,9 1,9 1,4 0,0 Comun SGOT(AST) 6.8 1.1 0.7 0.0

Trasatornos hepatobiliares

Muy comun Erupcion /descamacion 14,0 0,0 6,2 0,0

Prurito 6,8 0,4 1,8 0,0

Trastornos en la piel y el tejido

cutaneo Comun

Alopecia 6,4 0,4 37,7 2,2

ENZASTAR PROSPECTO:. 15/02/2010 05:06 p.m. PÆgina 2