Ano 8 • Edição 1 • 2018

Atualização terapêutica

DPOC em mulheressexismo ou biologia?

Dr. Luciano Bauer Gröhs

Destaque

Diagnóstico diferencial

das doenças pulmonares

intersticiais no consultório

Dr. Carlos Alberto de Castro Pereira

Especial

Programa de estudos clínicos UniTinA:Efi cácia e segurança do tiotrópio a

partir dos seis anos de idadeProf. Álvaro A. Cruz

sumárioDestaque

5Diagnóstico diferencial das

doenças pulmonares intersticiais no consultórioDr. Carlos Alberto de Castro Pereira

Especial

9Programa de estudos clínicos UniTinA:

Eficácia e segurança do tiotrópio a partir dos seis anos de idadeProf. Álvaro A. Cruz

Atualização terapêutica

15DPOC em mulheressexismo ou biologia?

Dr. Luciano Bauer Gröhs

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Editor Científico: Dr. Marcelo Fouad Rabahi - CRM-GO: 5.959.Material de distribuição exclusiva à classe médica. Os anúncios veiculados nesta edição são de exclusiva responsabilidade do anunciante. O conteúdo desta publicação reflete exclusivamente a opinião dos autores e não necessariamente a opinião da Planmark Editora Ltda. ou do laboratório Boehringer Ingelheim.

Nesta primeira edição da Pneumonews de 2018, teremos três artigos com um ponto em comum, uma nova visão. São incontáveis as informações científi cas que recebemos diariamente, por isso selecionamos três assuntos da prática diária sobre os quais cada um dos autores trouxe uma nova visão.

As doenças intersticiais pulmonares difusas (DIPD) têm tido muitos holofotes nos últimos anos, a oportunidade de tratamento da fi brose pulmonar idiopática (FPI) abriu caminhos para a necessidade de aprimoramento de um diagnóstico cada vez mais preciso. O universo das mais de 200 causas de DIPD é pragmaticamente descrito nas cinco principais causas: doenças do tecido conectivo; pneumonia de hipersensibilidade; FPI; sarcoidose e pneumonia em organização idiopática. Dessa forma, o Prof. Pereira sintetiza as manifestações clínicas, diagnósticos diferenciais e um passo a passo na avaliação de casos sempre desafi adores. Uma visão acadêmica, mas factível e real, de como conduzir esses pacientes no consultório.

Há uma década e meia, o Tiotrópio vem sendo utilizado no Brasil para o trata-mento da DPOC e recentemente incorporado na estratégia de cuidados aos pacien-tes asmáticos. Foram mais de 6000 pacientes avaliados nos estudos UniTna-asthma , e desde então havia uma grande expectativa para sua utilização nas crianças. O Prof. Álvaro Cruz traz uma avaliação dos principais estudos que validam a utilização do Tiotrópio em pacientes pediátricos. Essa informação retrata uma necessária refl exão ante a utilização dos novos imunobiológicos no tratamento da asma – é preciso que os anticolinérgicos, medicamentos broncoprotetores sejam oferecidos aos pacientes asmáticos antes de novas estratégias de custos mais elevados.

O artigo que retrata as particularidades da DPOC nas mulheres traz informa-ções surpreendentes como a de que aproximadamente metade delas com DPOC nunca fumaram; outro dado relevante é que, comparadas aos homens com mesma carga tabágica, têm uma doença mais grave. Dados esses que sinalizam claramente para a necessidade urgente tanto de elevar o nível de informação sobre a DPOC em mulheres quanto para implementar estratégias específi cas, que contemplem as diferenças inerentes, biológicas e culturais, da DPOC entre homens e mulheres.

Que a leitura desta edição traga refl exões e novas visões para um melhor cuidado das pessoas que vivem com doenças respiratórias.

Marcelo Fouad Rabahi,

Editor.

editorial

Revista PneumoNews® 5

Destaque Dr. Carlos Alberto de Castro PereiraCRM-SP 21.511.Doutor em Pneumologia;Coordenador do Programa de Assistência e Pesquisa em Doenças Pulmonares Intersticiais (UNIFESP-SP).

IntroduçãoApenas as doenças que afetam

hospedeiros não comprometidos serão abordadas.

As doenças intersticiais pulmo-nares difusas (DIPD) podem ser classifi cadas de acordo com as causas em:

Causas conhecidas: exposições ambientais e ocupacionais, fárma-cos, doenças do tecido conectivo, doenças infecciosas, neoplasias e tabagismo.

Causas desconhecidas: separadas em:1

• Doenças granulomatosas, como a sarcoidose;

• Pneumonias intersticiais idio-páticas, entre as quais se situa a fi brose pulmonar idiopática;

• Doenças linfoides;• Entidades específi cas, defi ni-

das por achados anatomopa-tológicos.

Embora mais de 200 entidades tenham sido descritas como cau-sadoras de DIPD, cinco condições respondem pela maioria dos casos:

• Doenças do tecido conectivo (DTC),

• Pneumonia de hipersensibili-

dade (PH),• Fibrose pulmonar idiopática

(FPI),• Sarcoidose, • Pneumonia em organização

idiopática.

Quadro clínico

Idade

Em pacientes com idade abaixo de 50 anos, a sarcoidose e as DTC são comuns, e em pacientes com mais de 60 anos de idade, a FPI predomina. A PH é vista em todas as faixas etárias.

Diagnóstico diferencial das doenças pulmonares

intersticiais no consultório

6 Ano 8 • Edição 1 • 2018

Sexo

As doenças ocupacionais são muito mais comuns em homens.

Antecedentes familiares

Pneumonias intersticiais familia-res são cada vez mais reconhecidas. Os casos podem exibir achados de pneumonia intersticial usual (base histológica da FPI) ou diversas ou-tras expressões patológicas. A pneu-monia de hipersensibilidade tam-bém pode acometer indivíduos de uma mesma família.

Tabagismo

Várias DIPD estão diretamente relacionadas ao tabagismo, como bronquiolite respiratória, pneumo-nia descamativa, histiocitose pul-monar de células de Langerhans e a fibrose pulmonar tabaco-relaciona-da. Não raramente existem achados destas diferentes condições no mes-mo paciente. O tabagismo também é fator de risco para FPI; já a PH é incomum em fumantes atuais.

Exposição ambiental e ocupacional

Diversas exposições ambientais e ocupacionais associam-se com

DIPD, por isso a história porme-norizada de todas as ocupações e possíveis exposições no ambiente doméstico é fundamental. As pneu-moconioses mais comuns no Brasil são a silicose e a asbestose.

A PH no Brasil, em geral, de-corre de exposição a pássaros ou mofo no ambiente doméstico ou no trabalho, e a isocianatos, na indústria ou uso de tintas. Uso de travesseiros de pena é uma causa importante no Brasil.

Drogas

Mais de 400 fármacos podem resultar em DIPD. Os fármacos que mais comumente resultam em DIPD são: amiodarona, bleomicina, carbamazepina, furadantina, genci-tabina, inibidores da mTOR (siro-limo, everolimo), interferon, mino-ciclina, metotrexato, nitrosureias e novos agentes, como imatinibe, ritu-ximabe e biológicos.

Os quadros podem ser agudos ou crônicos. As apresentações histoló-gicas são variáveis e, em geral, são inespecíficas. Para consulta sobre a possibilidade de DIPD por uma ou mais drogas usadas pelo paciente consulte http://pneumotox.com.

No exame físico merecem aten-ção especial o hipocratismo ou ba-queteamento digital e estertores. Baqueteamento digital é encontra-do mais comumente em casos de fi-brose pulmonar idiopática e na PH crônica. Estertores finos, profusos e intensos (em velcro), audíveis nas bases pulmonares indicam, em ge-ral, doenças fibrosantes, tais como pneumonia intersticial usual, pneu-monia intersticial inespecífica com fibrose, e pneumonia de hipersen-sibilidade crônica. São incomuns nas doenças pulmonares granulo-matosas. Outro ruído adventício de destaque são os grasnidos. São sons semelhantes aos emitidos pe-las gaivotas, audíveis ao final da inspiração. Indicam bronquiolite e doença intersticial associada, sendo importante achado na pneumonia de hipersensibilidade e de outras DIPD, tais como fibrose por aspira-ção crônica e DTC.

Os pacientes com DIPD po-dem apresentar queixas de com-prometimento sistêmico antes dos sintomas respiratórios. Porém, em algumas DTC, o quadro pulmonar pode preceder em meses ou anos a manifestação da doença reumá-tica. A sarcoidose exibe achados sistêmicos em 1/3 dos casos; os mais comuns são adenomegalias, lesões de pele e lesões oculares, especialmente a uveíte, que pode preceder por anos o diagnóstico da doença. Eritema nodoso asso-ciado a adenomegalia mediastinal e hilar bilateral, com teste de PPD negativo, é virtualmente diagnós-tico de sarcoidose. Lúpus pérnio, uma lesão típica de face, indica sarcoidose crônica.

"Diversas exposições ambientais e ocupacionais associam-se com DIPD, por isso a história pormenorizada de todas as ocupações e possíveis exposições no ambiente doméstico é fundamental. As pneumoconioses mais comuns no Brasil são a silicose e a asbestose"

Revista PneumoNews® 7

Em todo paciente com DIPD de causa não aparente, achados de co-lagenoses devem ser buscados, espe-cialmente em mulheres com menos de 50 anos. Os mais comuns são: rigidez matinal prolongada, edema articular, fenômeno de Raynaud, fotossensibilidade, rash facial, olhos secos, boca seca, úlceras orais/ge-nitais, edema mãos/braços, engros-samento da pele, ulcerações nos dedos, disfagia/pirose, dificuldade para levantar da cadeira, subir esca-das ou pentear os cabelos.

Sintomas de refluxo gastroesofá-gico sugerem esclerodermia, doença mista do tecido conjuntivo, e BOOP ou fibrose pulmonar por aspiração.

Exames de imagemA tomografia computadorizada

de alta resolução (TCAR) trou-xe enorme compreensão ao cam-po das DIPD. A correlação dos achados de imagem com os dados clínicos sugere o diagnóstico em muitos casos. Em casos mais com-

plexos, a correlação entre os acha-dos da TCAR e aqueles obtidos por biópsia é essencial para um diagnóstico final apropriado. Nesta situação, impõe-se uma discussão multidisciplinar envolvendo ra-diologistas, patologistas e clínicos com experiência na área.

O reconhecimento dos princi-pais padrões tomográficos e sua distribuição ajuda a estreitar os diagnósticos diferenciais das DIPD. O padrão reticular não septal (irre-gular) é típico das doenças inters-ticiais fibrosantes, tais como a FPI, PH crônica, pneumonia intersticial inespecífica e outras. Na presença de contexto clínico adequado (idade acima de 60 anos, etiologia possível ausente), o encontro de padrão re-ticular subpleural predominante em bases, com faveolamento, é conside-rado suficiente para o diagnóstico de fibrose pulmonar idiopática. Na presença deste padrão, sem faveola-mento, no Brasil, em nossa opinião, torna-se necessária a confirmação por biópsia (criobiópsia transbron-coscópica ou por cirurgia).

Na pneumonia de hipersensi-bilidade, nódulos centrolobulares mal definidos associados a áreas de vidro despolido e aprisionamento de ar, associados ou não à fibrose, são característicos. Na sarcoidose, além de adenomegalias hilares e mediastinal, pode haver distribui-ção de nódulos ao longo de fei-xe broncovascular e nas regiões subpleurais, denotando o compro-metimento linfático.

A avaliação da função pulmonar é importante para diagnóstico precoce, para predição do prognóstico, para acompanhamento da doença e res-

posta ao tratamento. O padrão clás-sico é de restrição. O teste, além da espirometria e volumes pulmonares, deve incluir sempre a medida da di-fusão do monóxido de carbono (CO). Nas doenças intersticiais de modo geral, mas especialmente nas fibrosan-tes, há hipoxemia, que se agrava com o esforço, o que pode ser facilmente mensurado por oximetria digital em repouso e após exercício de degrau em consultório, feito por 3-4 minutos.

Broncoscopia e lavado broncoalveolar (LBA)

A obtenção de fragmentos por biópsia transbrônquica tem maior rendimento nas doenças difusas nodulares (especialmente com dis-tribuição perilinfática) e as que re-sultam em consolidações e vidro fosco sem achados de fibrose. Este panorama está mudando pelo surgi-mento da criobiópsia, que permite a obtenção de fragmentos maiores.2

O LBA pode ajudar no diagnóstico de condições incomuns, tais como proteinose alveolar. Na presença de exposição, pode selar o diagnóstico de PH, pela presença de linfocitose. Entretanto, esta pode estar ausente na doença crônica fibrosante.

Exames laboratoriaisA dosagem de autoanticorpos

deve ser rotina em portadores de DIPD de causa não aparente, ou com achados de DTC (Figura 1). Pneumonia intersticial com acha-dos autoimunes (PIAAI) não é incomum, sem que critérios para DTC bem definida estejam presen-tes.3 De rotina devem ser solicitados

"A avaliação da função pulmonar é importante para diagnóstico precoce, para predição do prognóstico, para acompanhamento da doença e resposta ao tratamento. O padrão clássico é de restrição"

8 Ano 8 • Edição 1 • 2018

FAN (fator antinuclear), FR (fator reumatoide) e anti-CCP (peptídeo citrulinado cíclico), anti-Jo-1, anti-S-SA e anti-SSB.4 Imunofl uorescência indireta é o método de escolha para o FAN, permitindo a medida dos tí-tulos e do padrão. Títulos acima de 1:160 têm grande utilidade. O padrão pode ser específi co, como a presença de padrão nucleolar, classicamente associado com esclerose sistêmica, mas que pode se apresentar na PIA-AI. FAN positivo é encontrado, além do LES, na DMTC, esclerose sistê-

mica, CREST (calcinose, fenômeno de Raynaud, dismotilidade esofági-ca, esclerodactilia, telangiectasia) e PIAAI. Se o FAN for positivo, testes mais avançados devem ser solicita-dos, tais como U1RNP (na DMTC), Sm e ds-DNA (LES) e anti-Scl-70 e outros na esclerose sistêmica. O an-ti-Jo-1 é encontrado nas miosites e na síndrome do anticorpo antissin-tetase (SAAS). Nessas condições, o FAN pode ser negativo.

Para o diagnóstico de AR, o an-ti-CCP tem maior especifi cidade

comparado com o FR (95%-99% vs. 80%-86%, respectivamente) com sensibilidade semelhante (50%-88%).

Anti-SSA/Ro e anti-SSB/La são encontrados em diversas DTC além da síndrome de Sjögren. Sua presen-ça em outras DTC e miosites assina-la maior grau de comprometimento pulmonar.

As SAAS não raramente acome-tem os pulmões sem miosite evi-dente. CPK (creatina fosfoquinase) e aldolase elevadas podem indicar miosite aparentemente amiopática.

O anti-Jo-1 é o anticorpo mais encontrado dentre os 8 anticorpos antissintetase (20%-30% dos casos). No contexto clínico adequado (ex.: presença de mãos de mecânico ao exame físico), a solicitação de painel para miosites, se o anti-Jo-1 for ne-gativo, deve ser feita, embora ainda pouco disponível no Brasil.

Na sarcoidose, a dosagem da qui-totriosidase é mais interessante do que a dosagem da ECA (enzima conver-sora da angiotensina) para diagnóstico e como marcador de atividade.5

Devido à multiplicidade de possíveis etiologias, as DPI devem ser abordadas de maneira sistemática, e o diagnóstico realizado, em casos mais complexos, por discussão multidisciplinar.

Referências1. Diretrizes brasileiras de doenças

pulmonares intersticiais. SBPT 2012;38(supl 2):S1-S133.

2. Hetzel J, Maldonado F, Ravaglia C, Wells AU, Colby TV, Tomassetti S, et al. Transbronchial cryobiopsies for the diagnosis of diffuse parenchymal lung diseases: Expert statement from the cryobiopsy working group on safety and utility and a call for standardization of the

procedure. Respiration. 2018;Jan 9. doi: 10.1159/000484055.

3. Fischer A, Antoniou KM, Brown KK, Cadranel J, Corte TJ, du Bois RM, et al. An offi cial European Respiratory Society/American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Respir J. 2015;46(4):976-87.

4. Bahmer T, Romagnoli M, Girelli F,

Claussen M, Rabe KF. The use of auto-antibody testing in the evaluation of interstitial lung disease (ILD)-A practical approach for the pulmonologist. Respir Med. 2016;113:80-92.

5. Bargagli E, Bennett D, Maggiorelli C, Di Sipio P, Margollicci M,Bianchi N, et al. Human chitotriosidase: a sensitive biomarker of sarcoidosis. J Clin Immunol. 2013;33(1):264-70.

FAN: fator antinúcleo; LES: lúpus eritematoso sistêmico; DMTC: doença mista do tecido conectivo; RNP: ribonucleoproteína; SAAS: síndrome do anticorpo antissintetase; FR: fator reumatoide; CCP: peptídeo cítrico citrulinado; AR: artrite reumatoide.Figura 1. Autoanticorpos e doenças mais comuns do tecido conectivo (DTC).

Fan > 1:160Fan > 1:160Fan > 1:160LES (Sm/ds-DNA)LES (Sm/ds-DNA)LES (Sm/ds-DNA)

DMTC (RNP)DMTC (RNP)DMTC (RNP)Esclerose sistêmica Esclerose sistêmica Esclerose sistêmica

(Scl70, anticentrômero, outros)(Scl70, anticentrômero, outros)(Scl70, anticentrômero, outros)

SSA (Ro)/SSB (La)SSA (Ro)/SSB (La)SSA (Ro)/SSB (La)Sindrome Sjögren diversas DTCSindrome Sjögren diversas DTCSindrome Sjögren diversas DTC

FR/CCPFR/CCPFR/CCPARARAR

Jo-1Jo-1Jo-1Miosites/SAASMiosites/SAASMiosites/SAAS DTCDTCDTC

Revista PneumoNews® 9

Prof. Álvaro A. Cruz

Programa de estudos clínicos UniTinA:

Eficácia e segurança do tiotrópio a partir dos seis anos de idade

CRM-BA 5.919.Universidade Federal da Bahia.

IntroduçãoNos estudos ISAAC fase III, a

prevalência média de asma ativa em

adolescentes foi de 20% no Brasil,

uma das maiores do mundo.1 Em

análise de banco de dados de inqué-

rito da Organização Mundial da Saúde

com cerca de 5.000 adultos, 23% dos

brasileiros tiveram sibilância no úl-

timo ano.2 No entanto, apenas 12%

apresentavam diagnóstico de asma.

Em 2012, um inquérito entre 109.104 adolescentes de escolas públi-cas e privadas de todos os Estados bra-sileiros, realizado pelo Ministério da Saúde (o Estudo PeNSE), encontrou prevalência de sintomas de asma de 23% e diagnóstico de asma em 12%,3 validando os achados anteriores.

Apesar do tratamento, numa proporção signifi cativa de pacien-tes com asma, a doença permanece sem controle.4 Custos mais elevados

são atribuídos a exacerbações da asma,5 que podem ocorrer em qual-quer paciente com asma, são poten-cialmente fatais e podem afetar o curso da doença.6

O broncodilatador anticolinér-gico de ação prolongada brometo de tiotrópio foi incorporado na es-tratégia GINA como alternativa de terapia complementar nas Etapas 4 e 5 em pacientes ≥ 12 anos de idade com história de exacerbações.7

Prof. Álvaro A. CruzCRM-BA 5.919.CRM-BA 5.919.Universidade Federal da Bahia.

Especial

10 Ano 8 • Edição 1 • 2018

Anticolinérgicos de ação prolongada - O programa de estudos clínicos UniTinA

O tiotrópio, indicado para o trata-mento da doença pulmonar obstruti-va crônica (DPOC) há mais de quinze anos, foi recentemente aprovado para tratamento da asma em adultos, ado-lescentes e crianças em vários países, inclusive na União Europeia e EUA.

A Boehringer Ingelheim patroci-nou um amplo programa de ensaios clínicos para avaliar a eficácia e a segu-rança do tiotrópio na asma (UniTinA--asthma®). O programa envolveu uma série de estudos de fases II e III de adição de tiotrópio à terapia de manu-tenção com corticosteroides inalados (CI), com ou sem LABA (long-acting beta-agonists) e outros controladores. Em pacientes em todas as gravidades da asma e faixas etárias.8 O objetivo do programa, com mais de 6.000 pacien-tes avaliados, foi oferecer alternativa para necessidades não atendidas no tratamento da asma não controlada (Quadro 1).

Estudos entre adultos O primeiro ensaio clínico do tio-

trópio em um número considerável de pacientes com asma foi o Estu-do TALC. Quando adicionado à terapia com CI, o tiotrópio (Spiriva HandiHaler® - 18 µg/dia) melhorou a função pulmonar e o controle de sintomas em comparação com a duplicação da dose de CI, e não foi inferior ao salmeterol.9

O Estudo TIOSPIR (Tiotropium Safety and Performance in Respimat) em 17.135 pacientes com DPOC confirmou que os perfis de segu-rança de tiotrópio 5 µg e 2,5 µg/dia

utilizados pelo inalador Respimat®, um dispositivo mais eficiente, foram comparáveis com os de tiotrópio 18 µg por meio do HandiHaler®.10

Um estudo de prova de conceito examinou o papel da terapia com-plementar de tiotrópio em pacientes com asma moderada ou grave com o novo dispositivo para inalação. Kerstjens et al.11 compararam a eficácia e a segurança do tiotrópio (Spiriva Respimat®) uma vez por dia nas doses de 10 µg e 5 µg com place-bo, como complemento a CI em dose alta + LABA, em 107 pacientes com asma sintomática grave. O tiotrópio melhorou significativamente todas as medidas do VEF1 e da capacidade vi-tal forçada (CVF). Melhorou também escores do Questionário de Qualida-de da Vida em Asma (AQLQ) e re-duziu o uso de medicação de resgate. Análises de subgrupos demonstraram que os benefícios do tiotrópio eram independentes do sexo, VEF1 ou sua reversibilidade, status de tabagismo ou duração da asma.

A dose ideal do tiotrópio para pa-cientes com asma foi examinada em dois estudos de fase II. O primeiro desses estudos, com doses diárias de tiotrópio Respimat® de 5 µg, 2,5 µg e 1,25 µg como complemento a CI em dose média, em 149 adultos

com asma moderada,12 identificou 5 µg como a dose ideal. O segundo estudo, em 182 adultos com asma moderada, confirmou 5 µg em dose única diária como um regime de do-sagem apropriado.13

Ensaios subsequentes de fase III, aleatorizados, duplos-cegos, con-trolados com placebo, de grupos paralelos de acréscimo de tiotrópio Respimat® a pelo menos a terapia de manutenção de CI, foram realizados em pacientes adultos em todas as gravidades de asma sintomática.

Estudos entre crianças e adolescentes

No primeiro estudo de fase II, 105 adolescentes de 12 a 17 anos com asma sintomática moderada receberam uma dose diária de tio-trópio de 5 µg, 2,5 µg, 1,25 µg ou placebo, acrescidos a CI em dose média, com ou sem modificador de leucotrieno.14 O tiotrópio aumentou a função pulmonar, em compara-ção com o placebo, com a dose de 5 µg, proporcionando melhores des-fechos, incluindo o pico de VEF1 e o VEF1 mínimo. As análises explo-ratórias do escore ACQ-7 (Asthma Control Questionnaire) demonstraram melhoras similares no controle da

"O tiotrópio, indicado para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) há mais de dez anos, foi recentemente aprovado para tratamento da asma em adultos, adolescentes e crianças em vários países, inclusive na União Europeia e EUA"

Revista PneumoNews® 11

asma em todos os grupos de trata-mento. Um segundo estudo de fase II com delineamento semelhante foi realizado em 101 crianças com idade entre 6-11 anos com asma sintomá-tica moderada.18 Foram observadas melhoras significantes em todas as medidas de VEF1 e FEF25%-75% com todas as doses de tiotrópio.

Estudo RubaTinA-asthma® adolescentes com asma moderada

Para avaliar a eficácia e seguran-ça do tiotrópio Respimat® em dose única diária (5 µg ou 2,5 µg) adi-

cionada a CI em adolescentes com asma moderada sintomática,19 o en-saio clínico randomizado estudou 398 pacientes de 12 a 17 anos por 48 semanas. O tiotrópio melhora sig-nificativamente a função pulmonar, e é seguro e bem tolerado quando adicionado à terapia de manutenção com CI em adolescentes. Respostas maiores foram observadas com 5 µg de tiotrópio. A figura 1 demonstra a resposta broncodilatadora ao tio-trópio nas duas doses empregadas, medida pelo FEF25-75%, evidenciando um benefício superior com a dose de 5 µg/dia (Figura 1).

Estudo PensieTinA-asthma® adolescentes com asma grave

No total, 392 adolescentes com asma grave (12 e 17 anos)20 foram ran-domizados para tiotrópio 5 µg, 2,5 µg ou placebo, como um complemento para o CI + outras opções de farma-coterapia de controle, por 12 semanas. O tiotrópio 5 µg resultou em tendên-cia de melhora no pico da resposta do VEF1 (0-3h), mas a diferença neste desfe-cho primário não foi estatisticamente significante. O desfecho primário da

eficácia não foi cumprido, embora tenham sido observadas tendências positivas para melhorias na função pulmonar e no controle da asma nas duas doses avaliadas.

Estudo VivaTinA-asthma® crianças de 6 a 11 anos com asma grave

Neste ensaio clínico, foi testado o tiotrópio Respimat® (5 µg e 2,5 µg) por 12 semanas em 401 crianças com asma grave usando doses elevadas de CI já associada a um ou mais medi-camentos, ou CI em dose média com duas ou mais medicações de controle. Este foi o primeiro ensaio de fase III de tiotrópio em crianças com asma sintomática grave. O tiotrópio 5 mg, mas não 2,5 mg, resultou em benefí-cio no desfecho primário, o pico de VEF1 nas 3 horas após a adminis-tração, e também no VEF1 mínimo. A segurança e tolerabilidade do tio-trópio foi comparável à do placebo.21 A figura 2 revela o pico de resposta do VEF1 ao tiotrópio nos três grupos, ratificando a vantagem da dose de 5 µg sobre a dose de 2,5 µg (Figura 2).

Quadro 1. O programa de estudos clínicos UniTinA

Estudo PrimoTinA-asthma® asma grave sintomática

Estudo MezzoTinA-asthma® asma moderada sintomática

Estudo GraziaTinA-asthma® asma leve a moderada não controlada

Em dois ensaios replicados, 912 adultos receberam 5 μg de tiotrópio ou placebo como suplemento para CI em dose média a alta, associado a LABA, por 48 semanas.15 O tiotrópio melhorou a função pulmonar, aumentou o tempo para o primeiro episódio de exacerbação grave e o primeiro episódio de piora da asma. Foram também observadas melhoras no controle da asma e qualidade de vida, e a incidência de eventos adversos foi comparável entre os grupos de tratamento.

Dois ensaios repetidos e duplos com 2.103 pacientes adultos com asma moderada não controlada com CI de dose média foram realizados.16 Os pacientes receberam uma dose diária de tiotrópio Respimat® de 5 μg ou 2,5 μg, salmeterol 50 μg duas vezes por dia ou placebo durante 24 semanas. O tiotrópio proporcionou melhora significativa na função pulmonar em comparação com o placebo, com a elevação do pico do VEF1 mantida durante 24 horas em um subconjunto de pacientes que foram submetidos a avaliação espirométrica adicional.

No total, 464 adultos com asma não controlada com doses médias e baixas de CI foram estudados para avaliar o benefício do acréscimo de tiotrópio Respimat® nas doses de 2,5 µg e 5,0 µg por dia ou placebo por 12 semanas.17 Este estudo demonstrou que a adição de tiotrópio ao CI traz broncodilatação significativa e a sua segurança foi comparável à do placebo.

"O tiotrópio melhorou a função pulmonar, aumentou o tempo para o primeiro episódio de exacerbação grave e o primeiro episódio de piora da asma"

12 Ano 8 • Edição 1 • 2018

Estudo NinoTinA-asthma® crianças de 1 a 5 anos com asma persistente

Um estudo exploratório randomi-zado, de 12 semanas, foi realizado em 11 países com 102 crianças com pelo menos 6 meses de história de sinto-mas asmáticos persistentes e necessi-dade de CI. As crianças usaram tiotró-pio 2,5 µg, tiotrópio 5 µg, ou placebo, via Respimat® com espaçador, como um complemento para o CI com ou

sem medicação de controle adicional. Este foi o primeiro estudo a avaliar a segurança e a eficácia do tiotrópio em crianças de 1-5 anos. A tolerabilidade do tiotrópio foi semelhante à do pla-cebo, o que é consistente com resulta-dos anteriores em crianças, adolescen-tes e adultos. Embora os sintomas de asma durante o dia não tenham sido significativamente diferentes entre os grupos, o tiotrópio mostrou o poten-cial de reduzir exacerbações da asma em comparação com placebo.22

Os achados do estudo são limi-

tados pelo pequeno tamanho da

amostra, mas merecem discussão

das autoridades regulatórias diante

das evidências acumuladas de segu-

rança entre adultos e crianças.23

A figura 3 evidencia o prolonga-

mento do tempo para a primeira exa-

cerbação ou deterioração, e o menor

número de eventos com o uso do tio-

trópio Respimat® (Figura 3).

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2-0:10 0:30 1:00 2:00 3:00

*p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001

Resp

osta

méd

ia a

just

ada

do F

EF25

-75%

(L

/seg

undo

)

Figura 1. Resposta do FEF25-75% (L/segundo) nas primeiras 3 horas depois da inalação na semana 24.

Tiotrópio Respimat® 5 µg Tiotrópio Respimat® 2,5 µg Placebo Respimat® 5 µg

Tempo (h)Inalação da medicação

600

500

400

300

200

100

0Resp

osta

méd

ia a

just

ada

do

VEF

1 (0 a

3h)

em

mL

Figura 2. Desfecho primário: pico de resposta do VEF1 (0-3h).

Δ 139 mL (75-203)**

Δ 35 mL (-28-99)

Tiotrópio Respimat® 5 µg em dose única

(n = 128)

Tiotrópio Respimat® 2,5 µg em dose única

(n = 135)

Placebo Respimat® em dose única

(n = 130)

Revista PneumoNews® 13

"A sua eficácia independe do perfil do paciente: não varia com a intensidade da obstrução, com o estado alérgico, Índice de Massa Corpórea, história de tabagismo ou uso de medicações controladoras além dos CI"

Resumo e conclusõesUma proporção significativa de

pacientes com asma não atinge o controle, apesar do tratamento com CI isoladamente ou em combinação com um LABA. Há múltiplas publi-cações que comprovam a eficácia e

segurança do tiotrópio em pacientes adultos e pediátricos. A sua eficácia independe do perfil do paciente: não varia com a intensidade da obstru-ção, com o estado alérgico, Índice de Massa Corpórea, história de ta-bagismo ou uso de medicações con-

troladoras além dos CI. Os estudos demonstram que o tiotrópio melhora a função pulmonar, reduz o risco de exacerbações e aumenta a probabili-dade de melhora dos sintomas.

O tiotrópio é, portanto, uma alter-nativa eficaz e segura, para evitar o aumento na dose de CI no Passo 4 da Estratégia da GINA, e principal-mente antes de recorrer a alternati-vas mais dispendiosas no Passo 5 da GINA. Em pacientes com doença menos grave, o tiotrópio também pode oferecer uma terapia comple-mentar alternativa entre pacientes para os quais os LABAs não são bem tolerados, apresentam maior risco de eventos adversos ou são ineficazes.8

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Figura 3. Tempo para a primeira exacerbação ou deterioração do controle da asma.

Tempo (dias)

0 15 30 45 60 75 90 105 120

Pacientes em risco Eventos totaisTioR 5 µg 31 31 30 30 29 28 28 26 5 (16,1%)TioR 2,5 µg 36 35 33 32 31 31 30 29 7 (19,4%)Placebo 34 30 27 26 23 22 22 22 12 (35,3%)

Tiotrópio Respimat® 5 µg HR = 0,37 (IC 95%: 0,13, 1,06)Tiotrópio Respimat® 2,5 µg HR = 0,48 (IC 95%: 0,19, 1,21)

Tiotrópio Respimat® 5 µg Tiotrópio Respimat® 2,5 µg Placebo Respimat®

14 Ano 8 • Edição 1 • 2018

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Revista PneumoNews® 15

IntroduçãoA doença pulmonar obstrutiva

crônica (DPOC) é uma doença pre-venível e tratável de alta prevalência e importante letalidade, sendo hoje a quarta causa de morte no mundo, respondendo por 6% das mortes (três milhões de pessoas no ano de 2012).1 É a única entre as doenças principais, como por exemplo, o Infarto Agudo do Miocárdio e doenças cardiovascu-

lares, cuja prevalência, morbidade e mortalidade vem aumentando.2 Tra-dicionalmente associada à população masculina, dados recentes mostram não ser essa a realidade atual. Cada vez mais o acometimento de mulhe-res é identifi cado, levantando inclusi-ve dúvidas se são mais vulneráveis ou suscetíveis à doença.3 A partir do ano 2000, pela primeira vez, houve mais mortes por DPOC em mulheres do que em homens nos Estados Unidos.4

Mais mulheres morrem de DPOC no mundo do que de câncer de pulmão e mama combinados.5

A DPOC apresenta três caracte-rísticas defi nidoras:1,6

1. Obstrução ao fl uxo aéreo, ge-ralmente progressiva;

2. Presença de resposta infl ama-tória crônica aumentada no pulmão e vias aéreas;

3. Presença de comorbidades.

DPOC em mulheressexismo ou biologia?

Atualização terapêutica Dr. Luciano Bauer Gröhs

CRM-RS 25.247.Médico Pneumologista;Hospital Pompeia - Caxias do Sul (RS).

16 Ano 8 • Edição 1 • 2018

Magnitude e relevância do problema

O principal fator de risco para a DPOC é a exposição ao tabagis-mo.1,7,8 Nos países de alta renda, o índice de tabagismo é semelhante entre os dois sexos, pois a partir das décadas de 1960 e 1970 aumentou o número de mulheres fumantes.9 Da-dos recentes do Global Youth Tobacco Survey (adolescentes de 13-15 anos) mostram que as meninas fumam tan-to quanto os meninos. O início em idade jovem pode ser mais deletério para a função pulmonar em mulhe-res, havendo relação com o tamanho do pulmão.10,11 Aproximadamen-te 20% da população que fuma no mundo é composta por mulheres (no Brasil, o número é maior).

O risco relativo de morrer de DPOC é atualmente quase idênti-co para homens e mulheres (25% e 27,8%, respectivamente).3

Para uma boa compreensão da DPOC em mulheres, entretanto, outros fatores têm que ser conside-rados, além do tabaco. Um estudo espanhol12 mostrou subdiagnósti-co de DPOC em mulheres, sendo que 55,3% dessas nunca fumaram. O maior estudo epidemiológico de DPOC na América Latina, PLATINO, avaliou prevalência de DPOC em capitais da América do Sul, identi-ficando que 48% das mulheres com DPOC nunca tinham fumado. Mu-lheres fumantes com DPOC tinham obstrução pulmonar mais severa do que homens com exposição seme-lhante ao tabaco. Embora na média fumassem menos que os homens, 63% das mulheres contra 44% dos homens relataram dispneia significa-tiva (escore de dispneia do Medical Research Council modificado – mMRC - maior ou igual a 2). Também foi identificada pior qualidade de vida em mulheres do que em homens com DPOC, com mais hospitali-zações e exacerbações para níveis semelhantes de VEF1 e melhores dados gasométricos.13

Um fator muito importante, prin-cipalmente em países de baixa ren-da, é a exposição à poluição domi-ciliar, especialmente a fumaças por queima de combustíveis orgânicos (biomassa – carvão, madeira, por exemplo). Quase 50% das mortes por DPOC em países em desenvol-vimento podem ser atribuídas à bio-massa. Cerca de 75% dessas mortes são reportadas em mulheres.6 Estu-dos mostram que mulheres expostas à fumaça dentro de casa têm três vezes mais chance de desenvolver DPOC do que as que cozinham com eletricidade ou gás.14

A DPOC associada à poluição doméstica de biocombustíveis é hoje considerada uma doença sexo-específica, quase exclusiva de mulheres. A apresentação clí-nica apresenta mais característi-cas de bronquite crônica, sendo uma doença mais difusa pelo fato de a biomassa ser inalada em vo-lume corrente – esperam-se me-nos enfisema e mais bronquiolite, mais produção de muco, maior risco de hipoxemia e risco au-mentado de exacerbações e bron-coespasmo.5 Identifica-se maior hiper-responsividade brônquica do que na DPOC tabágica, inclu-sive com positividade à bronco-provocação por metacolina em doses baixas,6 levando a diagnós-tico errôneo de asma.

O risco de DPOC em mulheres tem sido associado tanto ao gêne-ro quanto à biologia.15,16 Há asso-ciação com nível de estrógeno,17 fato que é explorado na propa-ganda pela indústria (feminilidade, imagem corporal, associação com atrizes, etc).

Diferenças clínicas identificáveis entre homens e mulheres com DPOC2

Sintomas

Os sintomas principais da DPOC são dispneia, produção de escarro e tosse crônica. Estudos recentes mos-tram diferença nos sintomas em re-lação ao sexo: mulheres apresentam mais dispneia para graus semelhan-tes de obstrução.

"O maior estudo epidemiológico deDPOC na América Latina, PLATINO,avaliou prevalência de DPOC emcapitais da América do Sul, identificandoque 48% das mulheres comDPOC nunca tinham fumado."

Revista PneumoNews® 17

Hiper-responsividade brônquicaMulheres têm mais hiper-res-

ponsividade brônquica, avaliada por broncoprovocação com me-tacolina, do que homens, um fator de risco conhecido para desenvol-ver DPOC. Hiper-responsividade em homens é associada a alergias e asma, enquanto em mulheres está associada com tabagismo, mostran-do que há diferença na resposta en-tre os sexos.

Doenças psiquiátricasPacientes com DPOC têm mais

depressão do que a população em geral. Episódios depressivos maiores foram identificados mais que o do-bro das vezes em mulheres do que em homens com DPOC. A frequ-ência de transtornos de ansiedade também é maior em mulheres do que homens; assim como o risco de doença psiquiátrica estimado que seja três vezes maior em mulheres do que em homens com DPOC.

Capacidade funcionalEstudos apontam que as mulheres

com DPOC têm pior desempenho ao exercício do que os homens, para níveis equivalentes de obstrução.

GenéticaEstudo com familiares de pacien-

tes com DPOC severa mostrou mais doença em parentes de primeiro grau do sexo feminino.

Fatores hormonaisÉ provável que o estrógeno tenha

papel protetor para desenvolvimen-to de DPOC. Mais estudos são ne-cessários para definir se há benefício em reposição hormonal.

Biomassa

A DPOC por biomassa é bem mais frequente em mulheres (ver texto).

Subdiagnóstico

Estudos com vinhetas clínicas mostram chance reduzida de solici-tação de espirometria e diagnóstico de DPOC em mulheres na atenção primária à saúde.

O tratamento da DPOC deve ser diferente de acordo com o sexo do paciente?

Por muito tempo, a DPOC foi vista como uma doença com pou-cos tratamentos, pois os broncodi-latadores de curta ação falhavam em reduzir o declínio da função pulmonar.2 As metas de tratamento da DPOC são: melhorar sintomas, prevenir a progressão de doença, reduzir a frequência e a severidade das exacerbações, melhorar a saú-de global, aumentar a tolerância ao exercício e reduzir a mortalidade.1,2

Em relação ao tratamento não farmacológico da DPOC, todos os pacientes devem receber orientação nutricional, prescrição de exercício físico/reabilitação pulmonar e edu-cação. Há diferenças na resposta à prescrição de oxigênio – mulheres hipoxêmicas têm maiores taxas de

sobrevida com prescrição de oxi-genoterapia domiciliar do que ho-mens.18 Um único estudo que ava-liou o resultado de um programa de exercício por três meses ao final de um ano e meio mostrou benefício persistente nos homens, mas não em mulheres no final do período.19

As intervenções farmacológicas comuns incluem broncodilatadores de longa ação (beta-adrenérgicos e anticolinérgicos, isolados ou em as-sociação, corticoides inalados (em associação a broncodilatadores), roflumilaste e em casos seleciona-dos xantinas e antibióticos (azitro-micina). Para mulheres em uso de combinações que incluam corticoi-de inalado, deve haver um cuidado ainda maior em relação ao risco de osteoporose, com avaliação do uso de cálcio, vitamina D e bifosfonados. É importante lembrar que é mais frequente que mulheres com DPOC sejam diagnosticadas erroneamen-te como asmáticas, aumentando a prescrição de corticoide inalado. Por fim, o dispositivo deve ser verifica-do. Estudo dos anos 1990 mostrou que apenas 4% das mulheres sabiam usar o inalador dosimetrado (‘bom-binha”), contra 43% dos homens.20

Não há estudos que apontem que o tratamento deva ser diferente em homens ou mulheres. Estudo recen-te na China21 mostrou pela primeira

"Não há estudos que apontem que o tratamento deva ser diferente em homens ou mulheres. Estudo recente na China21 mostrou pela primeira vez benefícios de tiotrópio no longo prazo no tratamento da DPOC precoce."

18 Ano 8 • Edição 1 • 2018

vez benefícios de tiotrópio no longo prazo no tratamento da DPOC pre-coce. Infelizmente, apenas 15% da população era de mulheres, limitan-do dessa forma uma melhor análise, quanto a possíveis diferenças em re-lação aos homens.

Abordagem e avaliação da severidade

Em relação à abordagem de trata-mento e avaliação de severidade de doença, não há diferença identifica-da entre homens e mulheres. Toda-via, um dos sistemas de avaliação, o

escore BODE (que considera índice de massa corporal, obstrução na es-pirometria, escore de dispneia e ca-pacidade de exercício pelo teste de caminhada de seis minutos) ainda re-quer mais estudos para validação em mulheres, pois foi avaliado em popu-lação com predomínio masculino.22

Mensagem finalA prevalência de DPOC au-

mentou drasticamente em mu-lheres, principalmente a partir de 2000. As diretrizes de tratamento hoje são as mesmas para homens

e mulheres. Entretanto, sabe-se haver diferenças nas manifestações da doença de acordo com o sexo. As especificidades, vulnerabilidade e risco da doença pulmonar obs-trutiva em mulheres necessitam de estudos mais detalhados. Há uma necessidade urgente de aumentar a conscientização sobre a DPOC em mulheres, buscando melhorias no diagnóstico e tratamento,5 bem como no processo de educação sobre a doença, tanto para a po-pulação em geral quanto para os profissionais de saúde.

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Revista PneumoNews® 19

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