Especificações técnicas de MP e PT Controle de qualidade de fitoterápicos Graziela Mezzalira Agosto, 2008

Especificações técnicas de MP e PT

Controle de qualidade de fitoterápicos

Graziela Mezzalira

Agosto, 2008

Fluxo de entrada de MP

Recebimento

Amostragem para CQ

Aprovação

Almoxarifado de Quarentena

Almoxarifado de MPaprovada

Código internoLote interno

Identificação de quarentena

Procede as análises conformeespecificação técnica definida

Reprovação

Almoxarifado de MPreprovada

Especificação

Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricação. As especificações servem como base da avaliação da qualidade. (RDC 210/03)

Especificação técnica de MP

É um documento do sistema da qualidade que descreve as características necessárias que determinada MP deve atender, de modo a satisfazer os requisitos desejados para a produção de um produto (medicamento).

Requisitos de uma especificação de MP

Nome e o código interno de referência Referência se existir, da monografia

farmacopéica Requisitos quantitativos e qualitativos

com os respectivos limites de aceitação. (RDC 210/03)

FLUCONAZOL

Código interno: 6161 Referência: Farmacopéia Brasileira 6o

fascículo IV ed. pág xxx


FLUCONAZOL Caracteres físicos: Pó branco, inodoro. Solubilidade: Pouco solúvel em água, facilmente solúvel em etanol e

metanol, ....... Faixa de fusão: 138 ºC a 140 ºC Identificação: A, B, C Ensaios de pureza:

• Cloretos: No máximo 0,035% (350 ppm)• Sulfatos: No máximo 0,1% (1000 ppm)• Metais pesados: No máximo 0,0025% (25 ppm)• Ferro: No máximo 0,0025% (25 ppm)• Perda por dessecação: No máximo 0,5%• Cinzas sulfatadas: No máximo 0,2%

Doseamento: 98,0% a 101,0% (FB IV)


FLUCONAZOL

Comprimidos obtidos pela mistura do ativo com os excipientes e posterior compressão

GRANULOMETRIA dos componentes da formulação? Farmacopéia???

Setor de Desenvolvimento Controle de Qualidade e Produção Fornecedor


FLUCONAZOL (FB IV) Caracteres físicos: Pó branco, inodoro. Solubilidade: Pouco solúvel em água, facilmente solúvel em

etanol e metanol, ....... Faixa de fusão: 138 ºC a 140 ºC Identificação: A, B, C Ensaios de pureza:

• Cloretos: No máximo 0,035% (350 ppm)• Sulfatos: No máximo 0,1% (1000 ppm)• Metais pesados: No máximo 0,0025% (25 ppm)• Ferro: No máximo 0,0025% (25 ppm)• Perda por dessecação: No máximo 0,5%• Cinzas sulfatadas: No máximo 0,2%

Doseamento: 98,0% a 101,0% Granulometria: 70 a 72 % deve ficar retido na malha de 180 mesh

e 26 a 28 % na malha de 210 mesh (Especificação interna)


Literatura aceita pela ANVISA

RDC nº 79, de 11 de abril de 2003 Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas

farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, de um dos seguintes compêndios internacionais:

Farmacopéia Alemã Farmacopéia Americana e seu Formulário Nacional Farmacopéia Britânica Farmacopéia Européia Farmacopéia Francesa Farmacopéia Japonesa Farmacopéia Mexicana

Literatura aceita pela ANVISA

RDC nº 169, de 21 de agosto de 2006

Inclui a Farmacopéia Portuguesa na relação de compêndios oficiais aceitos pela ANVISA.

Literatura aceita pela ANVISA 1o Farmacopéia Brasileira IV ed. 2o Farmacopéia Brasileira III, II ou I 3o Farmacopéias Internacionais

Executar e cumprir os testes da FB Comprar MP que atendam a FB Maioria dos ativos farmacêuticos são

importados da China, Índia e Europa e atendem a USP, Britânica, Japonesa e Européia


FENITOÍNA Caracteres físicos: Pó cristalino branco ou quase branco (FB IV) Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol

quente,..... (FB IV) Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC (FB IV) Identificação: A, B, C e D (FB IV) Ensaios de pureza:

• Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV)• Substâncias relacionadas: CCD (FB IV)• Metais pesados: Máx. 1 ppm (FB IV)• Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV)• Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV)

Doseamento: 98,0% a 102,0% (FB IV)



quente,..... (FB IV) Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC (FB IV) (Cerca de 296 ºC com

decomposição FJ 15) Identificação: A, B, C e D (FB IV) Ensaios de pureza:

• Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV)• Substâncias relacionadas: CCD (FB IV)• Metais pesados: Máx. 1 ppm (FB IV) (Máx. 20 ppm FJ 15)• Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV)• Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV)

Doseamento: 98,0% a 102,0% (FB IV) (Mínimo 99 % FJ 15)



quente,..... (FB IV) Faixa de fusão: Cerca de 296 ºC com decomposição (FJ 15) Identificação: A, B, C e D (FB IV) Ensaios de pureza:

• Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV)• Substâncias relacionadas: CCD (FB IV)• Metais pesados: Máx. Máx. 20 ppm (FJ 15)• Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV)• Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV)

Doseamento: Mínimo 99 % (FJ 15)VETADO

Especificação técnica de MP FENITOÍNA Caracteres físicos: Pó ou grânulos cristalinos brancos ou quase brancos (FB

IV, FJ 15) Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente,.....

(FB IV, FJ 15) Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC com decomposição (FB IV, FJ 15) Identificação: A, B, C e D (FB IV, FJ 15) Ensaios de pureza:

• Cor da solução: (FJ 15)• Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV, FJ 15)• Substâncias relacionadas: CCD (FB IV)• Cloretos: Máx. 75 ppm (FJ 15)• Metais pesados: Máx. 20 ppm (FJ 15)• Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV, FJ 15)• Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV)• Resíduo por ignição: Máximo 0,1 % (FJ 15)

Doseamento: Mínimo 99 % (FJ 15)

VETADO

Literatura aceita pela ANVISA Quando não existe monografia em

nenhuma farmacopéia? Excipientes de formulação

Contato com o Fornecedor Cumprir os testes realizados pelo

fornecedor garante que se utilizará a MP sempre com a mesma qualidade

Literatura aceita pela ANVISA Essências e aromatizantes

Laudo do Fornecedor

Produto: Essência de mostarda Lote: xxx Fabric.: xxx Validade: xxx

Ensaio Limite de aceitação Resultado

Aspecto Líquido límpido...... De acordo

Densidade 0,98 g/L a 1,08 g/L 1,03 g/L

Índice de refração1,1234 a 1,1237 1,1235

Especificação técnica da Essência de mostarda, código 6162

Ensaio Limite de aceitação

Aspecto Líquido límpido......

Densidade 0,98 g/L a 1,08 g/L

Índice de refração1,1234 a 1,1237

Especificação técnica X Metodologia de análise Especificação técnica: cita os ensaios a

serem realizados e estabelece os limites de aceitação

Metodologia de análise: descreve como proceder os ensaios

Podem ser documentos independentes ou um único documento contendo as duas informações

Essência de mostarda, código 6162 Especificação técnica:

• Aspecto: De acordo (Passa teste)• Densidade absoluta: 0,98 g/L a 1,08 g/L• Índice de refração: 1,1234 a 1,1237

Metodologia de análise:• Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um

tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico.

• Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 mL, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra.....

• Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina.....

Bibliografia:• Especificação do fornecedor

Especificação técnica e metodologia de análise

Especificação técnica e metodologia de análise

Essência de mostarda, código 6162 Metodologia de análise e limites aceitos:

• Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico. O teste deve estar de acordo com a descrição.

• Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 mL, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra..... A amostra deve apresentar densidade absoluta ente 0,98 g/L e 1,08 g/L.

• Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina..... A amostra deve apresentar índice de refração entre 1,1234 e 1,1237.


Especificação técnica e Metodologia de análise independentes

Essência de mostarda, código 6162 Especificação técnica:

• Aspecto: De acordo (Passa teste)• Densidade absoluta: 0,98 g/L a 1,08 g/L• Índice de refração: 1,1234 a 1,1237


Especificação técnica e Metodologia de análise independentes

Essência de mostarda, código 6162 Metodologia de análise:

• Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico.

• Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 mL, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra.....

• Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina.....


Especificação técnica de PT

A avaliação dos produtos terminados deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condições de produção, os resultados do controle em processo, os documentos de fabricação, o cumprimento das especificações do produto terminado e o exame da embalagem final. (RDC 210/03)

Especificação técnica de PT

É um documento do sistema da qualidade que descreve as características necessárias que determinado PT deve atender.

Requisitos de uma especificação de PT Nome e o código interno de referência Forma farmacêutica Apresentação Referência se existir, da monografia

farmacopéica Requisitos quantitativos e qualitativos

com os respectivos limites de aceitação.

Requisitos de uma especificação de PT

Solução XXX Código interno: 9191 Forma farmacêutica: solução oral Apresentação: frasco de 100 mL Referência: geralmente é especificação

interna a menos que o produto seja farmacopéico


Aspecto da formulação: líquido límpido a levemente turvo, podendo apresentar precipitação, odor característico.

Aspecto da embalagem: Apresenta-se em frasco de vidro âmbar, com tampa rosca branca, rotulado, sendo que o rótulo deve estar alinhado ao frasco e com a marcação de lote e validade legíveis, o frasco deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo.

Estanquiedade: após 2 a 4 h embocado o produto não deve apresentar sinais de vazamentos.

Volume: método V.1.2 FB IV (cumpre teste) pH: x a y Identificação dos ativos (???) Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico) Ensaios microbiológicos: contagem de bactérias e fungos e pesquisa de

patógenos Determinação dos produtos de degradação: se aplicável

Solução oral de Dipirona Código interno: 9193 Forma farmacêutica: solução oral Apresentação: frascos de XX mL Referência: FB IV 5o fascículo


Identificação do ativo: A solução oral responde aos testes A e B de Identificação na monografia de dipirona solução injetável.

Volume: método V.1.2 FB IV (cumpre teste) pH: 5,5 a 7,0 Doseamento da dipirona: 90,0 % a 110,0 % Ensaios microbiológicos: contagem de bactérias e fungos e pesquisa de

patógenos(FAB IV)

Aspecto da formulação: líquido límpido, incolor a levemente amarelado, sem sinais de precipitação.





Cápsulas XXX Código interno: 9194 Forma farmacêutica: cápsulas Apresentação: blister 05 cápsulas Referência: Especificação interna

Aspecto das cápsulas: cápsulas com corpo branco e cabeça amarela, polidas e livres de sujidades provenientes do processo (pó).

Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo 5 comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis, o blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas.

Vedação: imersão em líquido corado. Desintegração: o comprimido deve se desintegrar em no máximo X

minutos (método V.1.4.1 FB IV) Dissolução: x % do ativo deve se dissolver no meio em x minutos (teste

não exigido para comprimidos ou cápsulas de fitoterápicos) (método V.1.6 FB IV)

Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste) Uniformidade de dose unitária: doseamento das unidades individuais Identificação dos ativos (???) Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico) Determinação dos produtos de degradação: se aplicável


Cápsulas de cloridrato de fluoxetina Código interno: 9195 Forma farmacêutica: cápsulas Apresentação: blister XX cápsulas Referência: FB IV 5o fascículo


Identificação dos ativos: A, B, C e D. Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste) Desintegração: método V.1.4.1 FB IV (cumpre teste) Dissolução: não menos que 70% da quantidade declarada de fluoxetina se

dissolvem em 45 minutos (método V.1.6 FB IV) Uniformidade de dose unitária: doseamento das unidades individuais Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico) Determinação dos produtos de degradação: Determinada por dose unitária e

total. No máximo 0,25% de impureza individual, e no máximo 0,40% de impureza total.(FAB IV)


Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo X comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis, o blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas.

Vedação: imersão em líquido corado.


Especificação técnica X Metodologia de análise Especificação técnica: cita os ensaios a serem

realizados e estabelece os limites de aceitação

Metodologia de análise: descreve como proceder os ensaios

Podem ser documentos independentes ou um único documento contendo as duas informações

Modelos de documentos para MP

Controle em processo

Especificação técnica

Metodologia de análise

Testes/Ensaios que asseguram que a

qualidade final do PT será atingida

Especificação e metodologias para controle em processo

Ex.: Avaliação da formulação (doseamento dos

ativos) para liberação para envase, encapsulamento ou compressão)

Determinação de umidade em granulados Acompanhamento de volume, peso, dureza,

friabilidade durante as etapas de envase, encapsulamento ou compressão

Essa especificação e método do análise pode ou não fazer parte do mesmo documentos de especificação de produto terminado



Sessões do documento

Especificação técnica da formulação• Metodologia de análise para a formulação

Especificação técnica do produto a granel (comprimido, cápsula, bisnagas, frascos, blisters)

• Metodologia de análise para o produto a granel

Sessões do documento

Especificação técnica da formulação• Metodologia de análise para a formulação

Especificação técnica do produto a granel (comprimido, cápsula, bisnagas, frascos, blisters)

• Metodologia de análise para o produto a granel

Especificação técnica para o PT• Método de análise para o PT


Controle de qualidade de fitoterápicos

Laxantes 29%

Hipnóticos/Sedativos 18%Antihipertensivos

13%

Coleréticos/Colecinéticos 10%

Outros 30%

Mercado de fitoterápicos - Brasil Taxa de crescimento de 10 a 12 % ao ano (2003 –

2007) contra 3 a 5 % dos sintéticos

Quadro em 2006• 103 laboratórios farmacêuticos• 367 medicamentos fitoterápicos• 53 classes terapêuticas• 238 monodrogas• 129 associações

MS, 2007

Distribuição mundial do mercado de fototerápicos

Europa33%

Ásia25%

EUA24%

América Latina5%

Outros13%

Alemanha representa 50 % desse mercado

42 % das prescrições médicas são de fitoterápicos

Comissão E

Suplementos alimentares = fitoterápicos

OMS, 2007

Esta classe de medicamentos é normatizada pela RDC 48/2004, que dispõem sobre o registro destes medicamentos

RE 88/2004 Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de fitoterápicos

RE 89/2004 Lista de registro simplificado de fitoterápicos

RE 90/2004 Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos

RE 91/2004 Guia para realização de alterações, inclusões, notificações e cancelamentos pós registro de fitoterápicos

Legislação atual

Insumos de origem vegetal

Droga vegetal• Inteira• Rasurada• Pulverizada

Extratos• Fluido• Mole• Seco

Tinturas Óleos Resinas

Ensaios de controle de qualidade Identidade

• Análise sensorial/organoléptica• Identificação macro e microcópica• Identificação de compostos ou grupo de

compostos químicos Integridade

• Comprovação da composição química• Teor dos marcadores ou grupo de compostos

químicos Pureza

• Contaminantes físico• Contaminantes químicos• Contaminantes biológicos• Contaminantes microbiológicos

Umidade

Ensaios de controle de qualidade - Identidade

Análise sensorial/organoléptica

• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal• Qualificação dos técnicos• Cor• Odor (hortelã, boldo, guaco, cidreira)• Sabor (cuidado pois ainda não se tem a

certeza da identidade e pureza)• Presença de fungos


Identificação macroscópica

• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal• Análise a olho nu ou com auxílio de lupa• Acompanhamento de ilustrações• Exsicatas das espécies vegetais (Herbário),

devidamente identificadas por um botânico• No caso dos extratos ou resinas o

fornecedor/fabricante pode fornecer a descrição das amostras

Identificação microscópica

• Aplicável a droga vegetal inteira, rasurada ou pulverizada

• Auxílio de microscópio• Acompanhamento de ilustrações• Pesquisar estruturas celulares

(estômatos, vasos...)



Diferenciação da Pfaffia glomerata e Hebanthe paniculata

Marques, L.C. Caminhos para a obtenção de registros de medicamentos fitoterápicos. Porto Alegre, 2008.



Diferenciação da Baccharis myriocephala e Baccharis gaudichaudiana -Carqueja

Ensaios de controle de qualidade - Identidade Identificação compostos ou grupo de compostos

químicos

• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal (especialmente importante na identificação de extratos e resinas)

• CCD (Cromatografia em camada delgada)• Perfil cromatográfico da droga vegetal (literatura

reconhecida pela ANVISA)• Amostra x Padrões de referência


Identidade• Análise sensorial/organoléptica• Identificação macro e microcópica• Identificação de compostos ou grupo de

compostos químicos


São utilizados em conjunto Não necessariamente é preciso realizar todos,

a menos que a monografia solicite.

Ensaios de controle de qualidade - Integridade Comprovação da composição química

• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal• Cromatografia líquida de alta eficiência• Cromatografia gasosa

• Marcadores fotoquímicos

• Espectrofotometria• CCD• Reações de precipitação• Reações colorimétricas

• Grupos químicos (alcalóides totais, flavonóides totais, saponinas, taninos...)

• Diferente dos ensaios de identidade aqui se procura evidências de adulteração química

Ensaios de controle de qualidade - Integridade Teor dos marcadores ou grupo de

compostos químicos

• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal• Cromatografia líquida de alta eficiência• Cromatografia gasosa

• Marcadores fotoquímicos

• Espectrofotometria• Grupos químicos (alcalóides totais,

flavonóides totais, saponinas, taninos...)

Dificuldades encontradas

• Escassez de literatura que contemplem métodos analíticos, especialmente, de plantas da flora nacional

• As substâncias de referência são, em sua totalidade, importadas e possuem custo elevado

• Variação no teor dos ativos dependendo das condições edáficas e do processo extrativo

• Investimento em tecnologia para o laboratório de controle de qualidade e qualificação dos técnicos

Ensaios de controle de qualidade - Integridade

Toda metodologia utilizada na comprovação da integridade deve ser farmacopéica ou deve ser validada de acordo com a RE 899/2003 – Guia para Validação de Métodos Analíticos e Bioanalíticos

Ensaios de controle de qualidade - Integridade

Contaminantes físicos

• Aplicável a droga vegetal inteira, rasurada e pulverizada

• Partes da planta que não a utilizada• Partes de outros plantas• Terra, areia• Análise visual macro e microscópica• Para a droga pulverizada a quantidade de

terra/areia pode ser evidenciada pelo teor de cinzas totais

Ensaios de controle de qualidade - Pureza

Contaminantes químicos

• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal• Resíduos de solventes de extração• Pesticidas e herbicidas• Aflatoxinas (fungos)• Metais pesados (testes colorimétricos

não são aplicáveis – Absorção atômica)


Contaminantes biológicos

• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal• Insetos e parasitas

Contaminantes microbiológicos

• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal• Fungos e bactérias


Mais comumente utilizado para droga vegetal inteira, rasurada e pulverizada, extratos secos

Fabricante faz essa determinação em extratos moles para se certificar da quantidade de água/solvente correta no extrato

Ensaios de controle de qualidade - Umidade

Ensaio de controle de qualidade Identidade

• Análise sensorial/organoléptica• Identificação macro e microcópica• Identificação de compostos ou grupo de

compostos químicos Integridade

• Comprovação da composição química• Teor dos marcadores ou grupo de compostos

químicos Pureza

• Contaminantes físico• Contaminantes químicos• Contaminantes biológicos• Contaminantes microbiológicos

Umidade

FB IV

Monografias farmacopéicas

Ensaio de controle de qualidade

Fitoterápico FF Líquida

Aspecto da formulação: líquido límpido a levemente turvo, podendo apresentar precipitação, odor característico.



Volume: método V.1.2 FB IV (cumpre teste) pH: x a y Identificação dos ativos (???) Doseamento dos marcadores ou grupo fitoquímico: X + 10 % Ensaios microbiológicos: contagem de bactérias e fungos e pesquisa de

patógenos

Fitoterápico FF Sólida


Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo 5 comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis, o blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas.

Vedação: imersão em líquido corado. Desintegração: o comprimido deve se desintegrar em no máximo X

minutos (método V.1.4.1 FB IV) Dissolução: x % do ativo deve se dissolver no meio em x minutos (teste

não exigido para comprimidos ou cápsulas de fitoterápicos) (método V.1.6 FB IV)

Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste) Uniformidade de dose unitária: doseamento das unidades individuais Identificação dos ativos (???) Doseamento dos marcadores ou grupo fitoquímico: X + 10 % Determinação dos produtos de degradação: se aplicável

Documents

Especificações técnicas de MP e PT Controle de qualidade de fitoterápicos Graziela Mezzalira Agosto, 2008