-
Esses slides estão isentos de conflitos de
interesses e possuem finalidade essencialmente
educacional.
-
Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced
epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3
prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the
Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe
Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and
the Groupe d'Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des
Cancers de l'Ovaire (GINECO). Du Bois A, et al. Cancer 2009 Mar
15;115(6):1234-44.
Não Recidivam após término de tratamento primário
Recidivam até 6 meses após término de tratamento primário
Recidivam após 6 meses de término de tratamento primário
751/3126 (24,0%) 682/3126 (21,8%) 1693/3126 (54,2%)
Neste contexto, quaisquer estratégias subsequentes de tratamento
sequencial maximizam a qualidade de vida (QoL), a sobrevida livre
de
progressão (SLP) ou a sobrevida global (SG), mas não são
curativas.
Melhor Estratégia
Status Recombinação Homóloga Proficiente
Fator Prognóstico e Preditivo: BRCA
-
BRCA1 mutações germinativas, 8%
BRCA1 mutações somáticas, 3%
BRCA2 mutações germinativas, 6%
BRCA2 mutações somáticas, 3%
BRCA1 metilação promotor, 10%
CDK12 mutações, 3%
RAD51C metilação promotor, 2%
Anemia Fanconi genes mutações, 2%
Core RAD genes mutações, 2%
RH genes correção DNA, 2%
EMSYAmplificação;
6%
PTEN perdahomozigoze, 7%
Ciclina E1 amplificação, 15%
MMR mutações, 3%
NER mutações, 6%
KRAS mutações, 6%
PI3K mutações, 2%
BRAF mutações, 2%
Outras, 12%
ATM, ATR, CHK1, CHK2.
RAD50, RAD51, RAD51C, RAD54L.
PALB2, FANCA, FANCI, FANCL, FANCC.
RH DEFICIENTE
POSSIVELMENTE RH DEFICIENTE
RH PROFICIENTE
-
Medicação Estudo Cenário End-Point Status RH Resultado p
Platina/Paclitaxel(Vs Platina)
Parmar MK, et al, 2003(ICON4/AGO-OVAR-2.2)
Recidiva platino sensível
SLP Não avaliado 13,0 m(Vs. 10,0 m)
0,0004
Carboplatina/Gencitabina(Vs Carboplatina)
Pfisterer J, et al, 2006 Recidiva platino sensível
SLP Não avaliado 8,6 m (Vs. 5,8 m)
0,0031
Carboplatina/Doxo. Lipossomal(Vs Carboplatina/Paclitaxel)
Pujade-Lauraine E, 2010 Recidiva platino sensível
SLP Não avaliado 11,3 m(Vs. 9,4 m)
0,005
Quimioterapia
-
Medicação Estudo Cenário End-Point Status RH Resultado p
Olaparibe SOLO-2 Recidiva platino sensível SLP Mut Germ/Som
BRCA1/2 19 m Vs. 5,5 m
-
Inibidores de PARP
Anti-angiogênicosRANDOMI ZAÇÃO
(N)
Câncer de Ovário
RecidivadoPlatino-Sensível
Placebo
ANTI-ANGIOGÊNICO
QT Manutenção
PD/Toxicidade
RANDO
M
I ZAÇÃO
(N)
Câncer de Ovário
RecidivadoPlatino-Sensível
Placebo
IPARP
QT Manutenção
PD/Toxicidade
8,2 - 9,3 meses
12,3 meses 8,1 mesesQT – 4,2 meses
IPARP
ANTI-ANGIOGÊNICO
SLP
SLP
-
ASCO - Net Health Benefit (NHB) ESMO – Magnitude of Clinical
Benefit Scale (MCBS)
OCEANS ARIEL-3 NOVA
12
0
36
24
60
48
1
0
3
2
5
4
ASC
O -
NH
B
ESMO
-M
CB
S
35
26
36
2
3 3
ASCO-NHB
ESMO-MCBS
Schnipper LE, Davidson NE, Wollins DS et al. Updating the
American Society of ClinicalOncology value framework: revisions and
reflections in response to comments received. J Clin Oncol 2016; 34
(24): 2925–2934Cherny NI, Sullivan R, Dafni U et al. A
standardised, generic, validated approach tostratify the magnitude
of clinical benefit that can be anticipated from
anti-cancertherapies: the European Society for Medical Oncology
Magnitude of Clinical Benefit Scale(ESMO-MCBS). Ann Oncol 2015;
26(8): 1547–1573.
-
BRCA/RH X ANTI-ANGIOGÊNICOS
Contextual synthetic lethality of cancer cell kill based on the
tumor microenvironment. Chan N, et al. Cancer Res. 2010 Oct 15;
70(20):8045-54.
25.000
50.000
75.000
100.000
Nú
mer
o d
e C
élu
las
0
0
24 48 72
Tempo (h)
PARP+/ Aerobico
PARP -/ Aerobico
PARP+/ HipóxiaPARP -/ Hipóxia
A capacidade de reparar danos de DNA pela via de recombinação
homóloga é prejudicada em ambientes de hipóxia, sensibilizando a
célula para o uso de iPARP. Desconhece-se relação de estratificação
de resposta ao uso de anti-angiogênicos pelo status de mutação
BRCA.
-
Custo Efetividade Incremental
Cadeia de Markov
Cost-effectiveness of maintenance therapy in advanced ovarian
cancer: Paclitaxel, bevacizumabe, niraparib, rucaparib, olaparib,
pembrolizumab. ASCO 2018.
-
BRCA X ANTI-ANGIOGÊNICOS
Rucaparibe Bevacizumabe
-
Anti-angiogênicos
Controle Experimental (Bev) RH Status
Taxa Resposta 65,7% 74,6% 0,14 Não avaliado
SLP8,8 m 11,8 m
p < 0,001Não avaliado0,51 (0,41-0,65)
-
AGO DESKTOP III: SLP
Cirurgia + Tratamento Sistêmico
Tratamento Sistêmico
p
SLP19,6 meses 14 meses
< 0,001HR: 0,66 (0,52-0,83)
SG Dados Imaturos
Cirurgia + Tratamento Sistêmico
Tratamento Sistêmico
p
SLP18,2 meses 16,5 meses
NSHR: 0,88 (0,70-1,11)
SG53,6 meses 65,7 meses
NSHR:1,28 (0,92 – 1,78)
GOG 213: SLP
CIRURGIA X STATUS RECOMBINACAO HOMOLOGA
-
AGO DESKTOPIII GOG213
N (cirúrgico) 204 240
Idade 60,7 anos 59,5 – 60,6 anos
Histologia seroso de alto grau 83,8% 81%
Pacientes > 12 meses livre de platina 76,0% 74%
Tempo médio livre de Platina 21,1 meses NI
Inibidores PARP 0% NI
Bevacizumabe 18,6% 84,0%
Citorredução completa 72,5% 63,0%
Mortalidade em 90 dias 0,49%
-
CirurgiaCALYPSO: SLP
N = 975 Cirurgia + Tratamento SistêmicoN = 185 (19%)
Tratamento Sistêmico
p
SLP18,2 meses 10,8 meses
-
Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced
epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3
prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the
Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe
Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and
the Groupe d'Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des
Cancers de l'Ovaire (GINECO). Du Bois A, et al. Cancer 2009 Mar
15;115(6):1234-44.
Não Recidivam após término de tratamento primário
Recidivam até 6 meses após término de tratamento primário
Recidivam após 6 meses de término de tratamento primário
751/3126 (24,0%) 682/3126 (21,8%) 1693/3126 (54,2%)
Neste contexto, quaisquer estratégias subsequentes de tratamento
sequencial maximizam a qualidade de vida (QoL), a sobrevida livre
de
progressão (SLP) ou a sobrevida global (SG), mas não são
curativas.
Melhor Estratégia
Status Recombinação Homóloga Proficiente
Fator Prognóstico e Preditivo: BRCA
-
Medicação Estudo Cenário End-Point Status RH Resultado p
Etoposide Rose PG, et al, 1998
Recidiva platino resistente
TR/SLP Não avaliado 26% / 4,3 m -
Docetaxel Rose PG, et al, 2003
Recidiva platino resistente
TR/SLP Não avaliado 22% / 2,5 m -
Paclitaxel Markman M, et al, 2006
Recidiva platino resistente
TR/SLP Não avaliado 21% / 3,6 m -
Doxo. Lipossomal Ferrandina G, et al, 2008
Recidiva platino resistente
TR/SLP Não avaliado 29% / 4,0 m NS/NS
Gencitabina 16% / 5,0 m
Topotecano Sehouli J, et al, 2011
Recidiva platino resistente
TR/SLP Não avaliado 15% / 4,4 m -
Quimioterapia
-
Medicação Estudo Cenário End-Point Status RH Resultado p
Bevacizumabe(+ Paclitaxel/DLP/ Topotecano)
AURELIA Recidiva platino resistente
SLP Não avaliado 6,7m Vs. 3,4 m (QT)
-
Conclusões
No cenário de doença recidivada sensível a platina e em
pacientes sem déficit da via de recombinação homóloga, o benefício
de associação daquimioterapia à anti-angiogênico ou inibidores de
Parp são semelhantes, com diferentes toxicidades. Relação de custo
incrementalfavorecendo o uso de anti-angiogênico neste cenário.
O uso de Bevacizumabe após progressão à anti-angiogênico em
manutenção é recomendada, com ganho significativo em SLP de 3
meses,independente do status de RH.
A recomendação de resgate cirúrgico em pacientes com doença
recidivada sensível a platina encontra-se em avaliação,
interrogando-se seubenefício em pacientes em uso de
anti-angiogênicos em manutenção. Sem dados do status de RH.
No cenário de doença recidivada resistente a platina e em
pacientes sem déficit da via de recombinação homóloga, há benefício
em adicionaranti-angiogênico ao esquema de quimioterapia de
preferência do médico assistente.
