Estabilidade de Lyapunov em Modelo de Dinamica de HIV

Nara Bobko, Jorge P. ZubelliInstituto de Matematica Pura e Aplicada

22460-320, Estrada Dona Castorina, Rio de Janeiro - RJ

E-mail: narab@impa.br, zubelli@impa.br

Palavras-chave: Dinamica HIV, Funcoes de Lyapunov, Variacao Antigenica, Latencia.

Resumo: A dinamica de infeccao viral envolve a complicada interacao entre o vırus e aresposta do sistema imunologico do hospedeiro. A modelagem matematica dessa dinamica euma importante ferramenta para averiguar pressupostos e analisar a influencia dos parametros,auxiliando na compreensao da mesma. Neste trabalho estudamos propriedades globais de esta-bilidade de um sistema de EDO’s que modela a dinamica do HIV intra-hospedeiro. O modeloem questao considera a resposta imunologica do hospedeiro bem como a variacao antigenica e operıodo de latencia do vırion. Alem disso, analisamos a influencia na dinamica ao introduzirinibidores quımicos de determinadas enzimas, utilizados no tratamento da AIDS. Utilizando ateoria de Lyapunov, mostramos que o sistema e globalmente assintoticamente estavel. O pontode equilıbrio assintoticamente estavel e caracterizado com base nos parametros biologicos en-volvidos.

1 Introducao

O HIV age no interior dos linfocitos T CD4+, que fazem parte do sistema imunologico atuandono reconhecimento de antıgenos e ativacao da defesa especıfica do organismo. Infectadas pelovırus, essas celulas comecam a funcionar com menos eficiencia ate serem destruıdas. A respostado sistema imunologica fica entao comprometida, tornado o hospedeiro vulneravel a infeccoesoportunistas.

O processo de infeccao inicia com o HIV ligando-se a membrana do linfocito e injetando seumaterial genetico e enzimas no interior da celula. Em seguida, o linfocito ira gerar um DNA virala partir do RNA do HIV. Para este processo e necessario a enzima transcriptase reversa, umavez que o HIV e um retrovırus. O DNA viral sera entao integrado ao DNA da celula hospedeirae entrara no perıodo latente, isto e, perıodo no qual a celula esta infectada mas nao produz ati-vamente proteınas do HIV. As celulas infectadas sao combatidas pelo organismo principalmenteatraves das celulas de defesa do sistema imunologico. Estas celulas agem reconhecendo o inva-sor e atacando as celulas infectadas. Entretanto, no perıodo de latencia, as celulas infectadasnao sao reconhecidas, dificultando o combate a doenca. Apos este perıodo, a celula infectadacomecara a producao de proteınas virais, onde a enzima protease se faz necessaria. Por fim,novos vırions serao liberados no plasma, prontos pra infectar outra celula.

No processo de replicacao pode ocorrer variacao antigenica, isto e, sao produzir vırions comproteınas superficiais diferentes do original. Esta diferenciacao pode auxiliar o novo vırion aescapar, ao menos temporariamente, dos anticorpos do sistema imunologico.

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2 Modelagem

O modelo que consideramos neste trabalho consiste numa generalizacao do modelo basico paradinamica viral proposto por Nowak & Bangham [3]. Neste modelo considera-se que as celulas naoinfectadas (x) sao produzidos a uma taxa constante λ e morrem a uma taxa dx. Os vırions (v)infectam as celulas suscetıveis a uma taxa (β) proporcional a concentracao de celulas suscetıveise vırions livres. As celulas no perıodo latente (w), as infectadas fora do perıodo de latencia (y)e as celulas de defesa (z) possuem uma meia-vida media de 1/s, 1/a e 1/b, respectivamente.

O tempo medio de latencia e 1/r. A quantidade total de vırions produzidos a partir de umacelula infectada e k/a. As celulas do sistema de defesa sao produzidas a uma taxa proporcionala sua propria quantidade e a quantidade de celulas infectadas nao latentes cyz e destroemcelulas infectadas nao latentes a uma taxa pz. Combinando a dinamica da infeccao viral, celulashospedeiras e celulas de defesa, obtemos o modelo 1.

x = λ− dx− βxvw = βxv − swy = rw − ay − pyzv = ky − uvz = cyz − bz

(1)

O Inibidor de Protease impede que a celula infectada produza componentes necessarios paramontar um vırion infectante. Desta forma as celulas continuarao a produzir vırions (suposta-mente com a mesma taxa com que produziam antes) mas estes serao incapazes de infectar outrascelulas (h). Ja o inibidor de transcriptase reversa impede a criacao de novos vırios. Considerandoηp e ηt a eficiencia destes inibidores, e i ∈ N = 1, 2, ...n as diferentes estirpes do vırus quesurgem devido a variacao antigenica, o modelo 1 pode ser reescrito na forma

x = λ− dx−∑

i∈N βixviwi = βixvi − siwiyi = riwi − aiyi − piyizi para i ∈ N = 1, ..., n.vi = (1− ηp)ki(1− ηt)yi − uivihi = ηpkiyi − uihizi = ciyizi − bizi

(2)

Mediante mudanca de variaveis, podemos considerar k = (1 − ηp)ki(1 − ηt) e pi = 1 para todoi ∈ N (Bobko [1]). Alem disso, note que a concentracao hi nao interfere nas equacoes da variacaodas demais concentracoes. Com estas consideracoes o sistema (2) reduz-se a

x = λ− dx− x∑n

i=1 βiviwi = βixvi − siwiyi = riwi − aiyi − yizi para i ∈ N = 1, ..., n.vi = kyi − uivizi = ciyizi − bizi

(3)

3 Analise do Modelo

Seguindo as ideias de Souza & Zubelli [4] provamos propriedades de estabilidade global parao sistema descrito. A analise do modelo consiste essencialmente nas tres etapas abaixo. Nosfocaremos aqui na ultima etapa, para a qual utilizamos a teoria de Estabilidade de Lyapunov.

1a Etapa: Provar a positividade do sistema de equacoes diferenciais ordinarias;

2a Etapa: Encontrar os pontos de equilıbrio do sistema;

3a Etapa: Detalhar sobre quais condicoes cada um dos pontos de equilıbrio sera globalmenteassintoticamente estavel.

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Algumas relacoes entre os parametros do sistema desempenham um papel crucial para anal-isar a estabilidade do modelo, como sera visto no Teorema 3.1. A primeira delas e a Taxa Basicade Reproducao, definida por Ri0 = βiλkri

daiuisi. Em termos biologicos, Ri0 e o numero secundario de

vırus originados a partir de um vırus primario introduzido numa populacao que consiste somentede indivıduos suscetıveis. Sem perda de generalidade, supomos que R1

0 > R10 > ... > Rn0 .

A Taxa Basica de Reducao do Vırus e o fator com a qual a concentracao do vırus diminui napresenca da resposta do sistema imunologico com relacao a concentracao do vırus na ausencia

desta. Tal taxa e expressa por P i0 =(

1− 1Ri

0

)Ii0 onde Ii0 = ciλri

aibisie chamada de Taxa Basica

de Defesa. Note que P i0 > 1 significa que o organismo esta conseguindo reduzir a carga viraldesta estirpe. Por isso S = i ∈ N ;P i0 > 1 e denominado conjunto de resposta forte. Nesteponto surge uma questao relevante: se o organismo e capaz de combater uma certa estirpe, seratambem capaz de combater as estirpes mais fracas em termos de da taxa basica de reproducao?No caso em que isto realmente acontece, dizemos que o conjunto de resposta forte e consistente.Em termos matematicos significa que para qualquer i ∈ S teremos que j ∈ S para todo j < i.

Sera importante ainda verificar quais subconjuntos de S satisfazem

Ri0 > 1 + ρI0 , ∀i ∈ I onde ρI0 :=∑i∈I

Ri0Ii0.

Tais conjuntos serao chamados de Conjuntos Antigenicos. Se os ındices fora de um conjuntoantigenico I satisfizem a desigualdade no outro sentido (Ri0 6 1 + ρI0 , ∀i /∈ I) I sera ditoestavel. Por ultimo, considere l o maior inteiro tal que o conjunto J = 1, 2, ..., l e antigenico.Se J 6= ∅, este conjunto e dito conjunto antigenico maximal.

Considerando as taxas basicas de reproducao de cada estirpe distintas, o Sistema (3) tera2n−1(2 +n) pontos de equilıbrio (vide Bobko [1]). Denotamos tais pontos por XjJ onde J e umsubconjunto de N e j = 0, 1, ..., n com j /∈ J . Em termos biologicos, o ındice j correspondera aestirpe viral que permanece no organismo sem ser combatida pelo sistema imunologico, enquantoos ındices em J corresponderao as estirpes que continuam a existir porem sendo combatidaspelas celulas de defesa.

Teorema 3.1. Se o conjunto de resposta forte S e consistente, entao o Sistema (3) definidono octante nao negativo Ω e com condicoes iniciais em seu interior sempre possui um ponto deequilıbrio globalmente assintoticamente estavel. A saber:

• X0∅ se R10 6 1;

• X1∅ se R10 > 1 e P 1

0 6 1;

• X0J se P 10 > 1 e o conjunto antigenico maximal J e estavel.

• XjJ se P 10 > 1 e o conjunto antigenico maximal J nao e estavel.

A ideia da demonstracao e construir uma funcao de Lyapunov V , definida no fecho doconjunto positivamente invariante Ω > 0 que satisfaca as hipoteses do Teorema de estabilidade deLagrange [2]. Assim toda solucao com condicao inicial em Ω > 0 aproxima-se do maior conjuntopositivamente invariante contido no conjunto onde V (x) e nula (chamaremos tal conjunto deE). De fato, se V satisfaz as hipoteses do Teorema de Estabilidade de Lagrange, entao todasolucao que inicia em Ω > 0 e limitada. Como Ω > 0 e invariante e V e funcao de Lyapunov,o princıpio de invariancia de LaSalle [2] garante que toda solucao que inicia em Ω > 0 deveaproximar-se do maior conjunto positivamente invariante contido em E. Mostramos entao que ounico conjunto positivamente invariante em E e justamente um ponto de equilıbrio em questaoe, assim, mostramos que Ω > 0 esta contido na bacia de atracao deste ponto de equilıbrio.

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Seja X = (x,w1, ..., wn, y1, ..., yn, v1, ..., vn) ∈ Ω > 0. Para cada ponto de equilıbrio emquestao X∗ = (x∗, w∗1, ..., z

∗n) a funcao de Lyapunov utilizada e da forma

V (x) = x− x∗ lnx

x∗+∑i∈N

(wi − w∗i ln

wiw∗i− w∗i

)+∑i∈N

[siri

(yi − y∗i ln

yiy∗i− y∗i

)]+∑i∈N

[Θi

(vi − v∗i ln

viv∗i

)− v∗i

]+∑i∈N

[siciri

(zi − z∗i ln

ziz∗i

)− z∗i

]onde o termo com ln deve ser omitido caso a respectiva coordenada do ponto de equilıbrio sejanula e Θi e uma constante positiva que sera escolhida de acordo com o ponto de equilıbrio.

Esta funcao satisfaz as hipoteses do Teorema de Estabilidade de Lagrange e do Princıpio de

Invariancia de LaSalle. Alem disso V (X) =∑m

i=1 θiXi

(1− X∗

iXi

)e V (X) 6 0 em Ω.

Retornando a analise do sistema (2) tem-se a taxa basica de reproducao para este modelo e(1 − ηp)(1 − ηt)Ri0, a taxa basica de defesa mantem-se a mesma e a taxa basica de reducao dovırus e P i0 =

1− 1/[Ri0(1− ηp)(1− ηt)]

Ii0. Em termos das respectivas taxas basicas, os pontos

crıticos serao semelhantes aos pontos crıticos de (3) acrescidos das coordenadas h∗i = ηpk′y∗i /ui.

Segue entao resultado similar ao Teorema 3.1 considerando entao os pontos de equilıbrio de (2)e as taxas basicas para este sistema.

4 Conclusoes

A erradicacao da infeccao viral e expressa matematicamente atraves da estabilidade global doponto de equilıbrio X0∅, o que ocorre se a taxa basica de reproducao de todas as estirpes dovırus forem inferiores ou iguais a constante 1.

No caso em que a estirpe mais forte tenha taxa basica de reducao maior que ou igual a 1,todas as estirpes cujos ındices estao no conjunto antigenico maximal J tenderao a permanecerinfectando o organismo mas sendo combatidas pelo sistema imunologico. Se o J nao for estavelexistira uma unica estirpe que tendera a existir sem combate do sistema imunologico.

Apesar de a analise para o caso com e sem a presenca de inibidores seja a mesma, as taxasbasicas serao distintas. Considerando Ri0 a taxa basica de crescimento no modelo sem inibidores,tem-se que a taxa basica no modelo com os inibidores sera Ri0(1 − ηp)(1 − ηt). Desta formaconclui-se que os inibidores podem ser de grande relevancia para alterar o ponto de equilıbrioassintoticamente estavel. Observe ainda que a combinacao dos inibidores pode apresentar umtratamento mais efetivo do que o uso de cada inibidor isolado.

Referencias

[1] N. Bobko, “Estabilidade de Lyapunov e Propriedades Globais para Modelos de DinamicaViral”, Tese de Mestrado, UFPR, 2010.

[2] J. P. LaSalle, Some Extensions of Liapunov’s Second Method, IRE Trans. Prof. Group onCircuit Theory, CT-7 (1960) 520–527.

[3] M. A. Nowak & C. R. M. Bangham, Population Dynamics of Immune Responses to Per-sitent Viruses, Science 272 (1996) 74-79.

[4] M. O. Souza & J. P. Zubelli, Global Stability for a Class of Virus Models with CytotoxicT Lymphocyte Immune Response and Antigenic Variation, Artigo aceito para publicacaoem Bulletin of Mathematical Biology, (2010).

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