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ESTÍMULO DA IMUNIDADE CELULAR ATRAVÉS DO DESVIO IMUNOLÓGICO DA RESPOSTA Th2 PARA Th1
I. INTRODUÇÃORespostas imunes mediadas por linfócitos TAs respostas imunológicas contra antígenos estranhos ao organismo são mediadas por subpopulações de linfócitos T 1. Os linfócitos Th1, quando acionados, liberam citocinas IL-2 e interferon gama, responsáveis pela imunidade celular; já os linfócitos Th2 liberam as citocinas IL-4, IL-13 e IL-5, que estimulam linfócitos B, responsáveis pela resposta imune humoral, incluindo a produção de anticorpos da subclasse de imunoglo-bulinas E (IgE), e eosinófilos, podendo resultar em doenças como asma, rinite, e reações anafiláticas 2.
Desvio imunológicoAs citocinas produzidas durante uma resposta de linfócitos Th1 inibem a diferenciação de linfócitos Th0 para Th2, ao mesmo tempo em que favorecem a diferenciação de linfócitos Th0 para Th1, causando um desvio imunológico Th2 -> Th1 3. Isto se reflete na melhora das manifestações alérgicas 4, 5. O estímulo da imunidade celular Th1, tanto como a inibição da resposta Th2 por desvio imunológico, é uma das metas da imunoterapia das doenças alérgicas com imunoterápicos contendo imunoestimulantes 6-8.
II. UMA VACINA BASEADA NO DESVIO IMUNOLÓGICO Th2 -> Th1: A VERIC-DIA vacina estimulante da resposta imune celular (VERIC) e do desvio imunológi-co (DI), denominada VERIC-DI, contém extrato de Propionibacterium acnes e um preparado proteico de Mycobacterium bovis. Antígenos desses dois microrganismos mostraram-se capazes de promover uma resposta Th1 (com a produção de interferon gama) 9-14, levando à diminuição do processo alérgico quando administrados em modelos animais 11, 13, 15-18 e em humanos 19-23.
As concentrações dos componentes da VERIC-DI são teoricamente capazes de promover o aumento da resposta Th1 com consequente inibição da resposta Th2.
III. COMPOSIÇÃO E APRESENTAÇÃOFrasco-ampola neutro contendo 2,5 mL ou 5 mL da vacina, com as seguintes concentrações de antígenos:
• Propionibacterium acnes – 200 µg/mL;• Mycobacterium bovis – 5 U/mL.
IV. INDICAÇÃOA VERIC-DI pode ser utilizada nas seguintes ocasiões:
1) Nas patologias resultantes de deficiência da imunidade celular, como no caso de algumas candidíases de repetição e de herpes simples, com o intuito de reforçar a resposta imune contra essas doenças;
2) Anterior à imunoterapia antialergia específica, a fim de induzir e reforçar previamente a resposta imune Th1; e/ou associada a essa imunoterapia, na forma de adjuvante. O objetivo é melhorar a eficácia terapêutica dos tratamentos imunoterápicos para alergias.
V. POSOLOGIA E MODO DE USOA) VERIC-DI para aumento da imunidade celular:O primeiro passo para a aplicação da VERIC-DI é a avaliação da imunidade celular pré-existente, através de testes cutâneos intradérmi-cos tardios. É recomendada a utilização de uma bateria de antígenos aos quais o paciente, provavelmente, já entrou em contato, seja por infecção ou por vacinação, e que inclua os componentes da vacina, em uma concentração dez vezes maior, com o intuito de verificar a sensibilidade a estes, como apresentado a seguir:
• Propionibacterium acnes – 2.000 µg/mL;• Mycobacterium bovis – 50 U/mL;• Toxóide estreptocócico – 1:100;• Candidina – 1:100;• Tricoftina – 1:100.
Vacina Estimulante da Resposta Imune Celular – Desvio Imunológico (VERIC-DI)
Os testes intradérmicos consistem na injeção, abaixo da epiderme, de 0,1 mL de cada antígeno. A avaliação da resposta imunológica é realizada após 48 horas, feita através da medição do diâmetro da induração e do eritema. Reações menores que 5 mm são consideradas negativas, enquanto as maiores são consideradas positivas.
Um resultado negativo ou fraco positivo para os antígenos testados é indicativo de que a imunidade celular do paciente (memória imunológica) está diminuída, devendo, nesse caso, iniciar o tratamento.
Caso o resultado do teste seja forte positivo para um ou para os dois antígenos componentes da vacina, deve-se usar a VERIC-DI mais diluída (1:10 ou até 1:100). Não se deve aplicar a VERIC-DI se ocorrer uma reação demasiada intensa (pápulas com mais de 50 mm) para os componentes.
A aplicação da VERIC-DI deve ser por via subcutânea profunda. Iniciar com 0,2 mL na primeira dose. Uma semana depois, passar para 0,5 mL, repetidos a cada 15 dias, em um total de quatro doses. Após a última dose, avaliar novamente a imunidade celular e, se necessário, manter a imunoterapia por mais algumas doses.
B) VERIC-DI anterior à imunoterapia antialergia específica e/ou como adjuvante:
No caso do uso da VERIC-DI anterior à imunoterapia antialergia específica, o protocolo recomendado de aplicação da vacina é o mesmo da VERIC-DI para aumento da imunidade celular, como previamente apresentado.
É recomendada a realização de testes cutâneos intradérmicos para os dois antígenos da vacina, para verificar a sensibilidade a estes.
No caso do uso da VERIC-DI em associação à imunoterapia antialergia específica, como adjuvante, os antígenos imunoestimuladores devem manter sua concentração fixa e são, geralmente, dez vezes menos concen-trados do que os usados na VERIC-DI para aumento da imunidade celular.
O esquema de dosagem, neste caso, é semelhante ao da imunoterapia antialergia injetável alúmen precipitada (AP05) tradicional, como apresentado abaixo:
* A vacina antialergia ´´fraca`` é padronizada de modo a ser a concentra -ção inicial do tratamento (fase 1). No caso do paciente apresentar alta sensibilidade aos alérgenos, deve-se iniciar a imunoterapia com a vacina ´´especial``, que é dez vezes mais diluída.
**URC = unidade de reatividade cutânea.***μgP = micrograma de proteína.
Especial*
Fase 1/ Fraca
Fase 2/ Média
Fase 3/ Forte
Fase 4/ Extra-forte
Extra-forte
FaseDiluição
(Concentração) dos extratos de
alérgenos
Diluição (Concentração) dos antígenos imunoestimu-
lantes
Dose Intervalo
Inicial
Manutenção
1:1.000.000 (0,0008 URC**
ou 0,0004 μgP***/mL)
1:100.000 (0,008 URC
ou 0,004μgP/mL)
1:10.000 (0,08 URC ou 0,04
μgP/mL)
1:1.000 (0,8 URC ou 0,4
μgP/mL)
1:100 (8 URC ou 4 μgP/mL)
1:100 (8 URC ou 4 μgP/mL)
1:10(20 μg/mL) de Propionibac-
terium acnes e 1:10 (0,5 U/mL) de
Mycobacteri-um bovis
1a dose:0,2 mL
2a dose:0,3 mL
3a até a 10a dose: 0,5 mL
Todas as doses: 0,5 mL
Semanal
Quinzenal (Podendo
aumentar para mensal)
ESTÍMULO DA IMUNIDADE CELULAR ATRAVÉS DO DESVIO IMUNOLÓGICO DA RESPOSTA Th2 PARA Th1
I. INTRODUÇÃORespostas imunes mediadas por linfócitos TAs respostas imunológicas contra antígenos estranhos ao organismo são mediadas por subpopulações de linfócitos T 1. Os linfócitos Th1, quando acionados, liberam citocinas IL-2 e interferon gama, responsáveis pela imunidade celular; já os linfócitos Th2 liberam as citocinas IL-4, IL-13 e IL-5, que estimulam linfócitos B, responsáveis pela resposta imune humoral, incluindo a produção de anticorpos da subclasse de imunoglo-bulinas E (IgE), e eosinófilos, podendo resultar em doenças como asma, rinite, e reações anafiláticas 2.
Desvio imunológicoAs citocinas produzidas durante uma resposta de linfócitos Th1 inibem a diferenciação de linfócitos Th0 para Th2, ao mesmo tempo em que favorecem a diferenciação de linfócitos Th0 para Th1, causando um desvio imunológico Th2 -> Th1 3. Isto se reflete na melhora das manifestações alérgicas 4, 5. O estímulo da imunidade celular Th1, tanto como a inibição da resposta Th2 por desvio imunológico, é uma das metas da imunoterapia das doenças alérgicas com imunoterápicos contendo imunoestimulantes 6-8.
II. UMA VACINA BASEADA NO DESVIO IMUNOLÓGICO Th2 -> Th1: A VERIC-DIA vacina estimulante da resposta imune celular (VERIC) e do desvio imunológi-co (DI), denominada VERIC-DI, contém extrato de Propionibacterium acnes e um preparado proteico de Mycobacterium bovis. Antígenos desses dois microrganismos mostraram-se capazes de promover uma resposta Th1 (com a produção de interferon gama) 9-14, levando à diminuição do processo alérgico quando administrados em modelos animais 11, 13, 15-18 e em humanos 19-23.
As concentrações dos componentes da VERIC-DI são teoricamente capazes de promover o aumento da resposta Th1 com consequente inibição da resposta Th2.
III. COMPOSIÇÃO E APRESENTAÇÃOFrasco-ampola neutro contendo 2,5 mL ou 5 mL da vacina, com as seguintes concentrações de antígenos:
• Propionibacterium acnes – 200 µg/mL;• Mycobacterium bovis – 5 U/mL.
IV. INDICAÇÃOA VERIC-DI pode ser utilizada nas seguintes ocasiões:
1) Nas patologias resultantes de deficiência da imunidade celular, como no caso de algumas candidíases de repetição e de herpes simples, com o intuito de reforçar a resposta imune contra essas doenças;
2) Anterior à imunoterapia antialergia específica, a fim de induzir e reforçar previamente a resposta imune Th1; e/ou associada a essa imunoterapia, na forma de adjuvante. O objetivo é melhorar a eficácia terapêutica dos tratamentos imunoterápicos para alergias.
V. POSOLOGIA E MODO DE USOA) VERIC-DI para aumento da imunidade celular:O primeiro passo para a aplicação da VERIC-DI é a avaliação da imunidade celular pré-existente, através de testes cutâneos intradérmi-cos tardios. É recomendada a utilização de uma bateria de antígenos aos quais o paciente, provavelmente, já entrou em contato, seja por infecção ou por vacinação, e que inclua os componentes da vacina, em uma concentração dez vezes maior, com o intuito de verificar a sensibilidade a estes, como apresentado a seguir:
• Propionibacterium acnes – 2.000 µg/mL;• Mycobacterium bovis – 50 U/mL;• Toxóide estreptocócico – 1:100;• Candidina – 1:100;• Tricoftina – 1:100.
Vacina Estimulante da Resposta Imune Celular – Desvio Imunológico (VERIC-DI)
Os testes intradérmicos consistem na injeção, abaixo da epiderme, de 0,1 mL de cada antígeno. A avaliação da resposta imunológica é realizada após 48 horas, feita através da medição do diâmetro da induração e do eritema. Reações menores que 5 mm são consideradas negativas, enquanto as maiores são consideradas positivas.
Um resultado negativo ou fraco positivo para os antígenos testados é indicativo de que a imunidade celular do paciente (memória imunológica) está diminuída, devendo, nesse caso, iniciar o tratamento.
Caso o resultado do teste seja forte positivo para um ou para os dois antígenos componentes da vacina, deve-se usar a VERIC-DI mais diluída (1:10 ou até 1:100). Não se deve aplicar a VERIC-DI se ocorrer uma reação demasiada intensa (pápulas com mais de 50 mm) para os componentes.
A aplicação da VERIC-DI deve ser por via subcutânea profunda. Iniciar com 0,2 mL na primeira dose. Uma semana depois, passar para 0,5 mL, repetidos a cada 15 dias, em um total de quatro doses. Após a última dose, avaliar novamente a imunidade celular e, se necessário, manter a imunoterapia por mais algumas doses.
B) VERIC-DI anterior à imunoterapia antialergia específica e/ou como adjuvante:
No caso do uso da VERIC-DI anterior à imunoterapia antialergia específica, o protocolo recomendado de aplicação da vacina é o mesmo da VERIC-DI para aumento da imunidade celular, como previamente apresentado.
É recomendada a realização de testes cutâneos intradérmicos para os dois antígenos da vacina, para verificar a sensibilidade a estes.
No caso do uso da VERIC-DI em associação à imunoterapia antialergia específica, como adjuvante, os antígenos imunoestimuladores devem manter sua concentração fixa e são, geralmente, dez vezes menos concen-trados do que os usados na VERIC-DI para aumento da imunidade celular.
O esquema de dosagem, neste caso, é semelhante ao da imunoterapia antialergia injetável alúmen precipitada (AP05) tradicional, como apresentado abaixo:
* As vacinas de toxóides bacterianos e as de fungos micóticos deverão ser utilizadas mais diluídas, em uma concentração dez vezes menor.
** A vacina antialergia ´´fraca`` é padronizada de modo a ser a concentra-ção inicial do tratamento (fase 1). No caso do paciente apresentar alta sensibilidade aos alérgenos, deve-se iniciar a imunoterapia com a vacina ´´especial``, que é dez vezes mais diluída.
***URC = unidade de reatividade cutânea.****μgP = micrograma de proteína.
O esquema de tratamento indicado no quadro acima deve ser considera-do como recomendação geral, devendo ser ajustado para cada paciente.
A duração total da imunoterapia antialergia é de três a cinco anos 24, 25. Em caso de insucesso terapêutico com as concentrações acima recomendadas, podem ser tentadas concentrações mais elevadas, com os devidos cuidados.
VI. EFEITOS COLATERAISApesar de ser um procedimento seguro, a aplicação de antígenos de microrganismos pode levar a reações adversas. Reações locais incluem hiperemia e dor no local da aplicação, com a possibilidade de formação de bolhas, necrose, cicatriz fibrosa e mudança na pigmentação; já as reações sistêmicas incluem febre e linfadenopatia 26.
Reações sistêmicas imediatas adversas podem ocorrer ocasionalmente em toda imunoterapia antialergia específica, como prurido, urticária, edema difuso, angioedema, tosse e taquipnéia, além de reações graves como anafilaxia e crise asmática 27. A frequência e a gravidade dessas reações estão diretamente relacionadas ao tipo e à dose do extrato alergênico e ao nível de sensibilidade do paciente.
VII. CONTRAINDICAÇÕES E PRECAUÇÕES QUANTO AO USO
• As vacinas não devem ser administradas se houver suspeita de hipersensibilidade a qualquer dos componentes do excipiente.
• Observar corretamente a via de administração da vacina. Não se deve administrar por via intravenosa em nenhuma circunstância.
• As vacinas devem ser administradas sob supervisão médica especiali-zada e com disponibilidade de aparato de emergência, principalmente com epinefrina (adrenalina) injetável, para o controle de possíveis reações adversas sistêmicas graves.
• Observar os pacientes cuidadosamente por pelo menos 30 minutos após a aplicação da vacina, período correspondente a maior probabili-dade de ocorrência de reações adversas 27, 28.
• Avaliar a condição clínica do paciente no momento da aplicação. Não se deve aplicar a vacina se o paciente apresentar infecções ou febre.
• Usar seringas e agulhas separadas e estéreis em cada aplicação para prevenir mistura dos extratos, além da transmissão de agentes infecciosos.
• Realizar ajustes na dosagem e na frequência de aplicação das vacinas quando necessário.
• Durante a imunoterapia antialergia específica, em pacientes com sintomas ativos de asma e em uso de medicamentos betabloqueado-res e inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina) deve-se ter uma maior atenção acerca de possíveis reações adversas 25.
• Não há evidência de que extratos de antígenos levem a danos no feto durante a gravidez. Devido à capacidade dos mediadores dos mastóci-tos de causar contração uterina 29, 30, extratos de antígenos devem ser aplicados em grávidas apenas quando absolutamente necessário. Não há estudos sobre a secreção de componentes antigênicos no leite materno, nem o seu possível efeito em lactentes.
• Em crianças e idosos as precauções devem ser apenas relativas à idade.
VIII. REFERÊNCIAS01. Rios, J.B.M. & Pontes-de-Carvalho, L. in Alergia Clínica - Diagnóstico e
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