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Universidade Federal de São João del-Rei Coordenadoria do Curso de Química

ESTUDO TEÓRICO DA MEPIVACAÍNA

Vitória de Souza Reis

São João del-Rei – 2017

ESTUDO TEÓRICO DA MEPIVACAÍNA

Monografia de Trabalho de Conclusão de Curso, apresentado no segundo semestre do ano de 2017 ao Curso de Química, Grau Acadêmico Bacharelado, da Universidade Federal de São João del-Rei, como requisito parcial para obtenção do título Bacharel em Química. Autor: Vitória de Souza Reis Docente Orientador: Clebio Soares Nascimento Júnior Modalidade do Trabalho: Projeto de Pesquisa

São João del-Rei – 2017

RESUMO

A mepivacaína (MEP) é um fármaco muito utilizado na odontologia como anestésico

local (AL). Este AL, da classe das amidas, atua no bloqueio do canal de sódio, impedindo a

transmissão do impulso nervoso relacionado à dor. Por possuir efeito de vasodilatação

pequeno, a MEP apresenta maior tempo de ação sem o uso de vasoconstritor quando

comparada a outros AL’s, sendo por esse motivo, muito utilizada na odontopediatria e na

odontogeriatria. Devido à carência de estudos teóricos relacionados à MEP, o objetivo do

presente trabalho foi realizar uma investigação teórica com o intuito de se obter

propriedades estruturais, energéticas, eletrônicas e espectroscópicas para este importante

AL. Inicialmente, realizou-se uma análise conformacional da MEP, via mecânica molecular,

com o campo de força MM+. Como resultados desta análise foram selecionadas quatro

conformações que apresentaram os menores valores de energia estérica. Posteriormente,

esses quatro confôrmeros tiveram suas geometrias otimizadas, via DFT/B3LYP/6-31G(d,p),

para a seleção da estrutura mais estável na fase gasosa. Após a determinação da geometria

mais estável para a MEP (conformação 2), realizou-se cálculos no nível DFT/B3LYP/6-

31G(d,p) para se avaliar o efeito do solvente, via modelo contínuo de solvatação (PCM), na

estabilidade da MEP. Por meio dos valores energéticos encontrados, foi possível constatar

que a MEP apresenta energias de solvatação mais negativas, ou seja, mais favoráveis, em

solventes de caráter polar. As propriedades eletrônicas, referente ao mapa de potencial

eletrostático e o momento de dipolo da MEP, forneceram resultados a respeito da

distribuição de carga da molécula, sendo possível verificar regiões de densidade eletrônica

concentrada (grupo amino e grupo amida) e regiões de densidade eletrônica deslocada

(anel aromático e anel de cinco membros) na molécula. O espectro de infravermelho teórico

obtido no nível DFT/B3LYP/6-31G(d,p) se mostrou satisfatório, uma vez que foi possível

identificar os modos vibracionais característicos da MEP, os quais corroboraram com dados

experimentais disponíveis na literatura para a MEP no estado sólido. Por fim, conseguiu-se

obter neste trabalho resultados inéditos relacionados às propriedades estruturais,

energéticas, eletrônicas e espectroscópicas, no nível molecular, para a MEP.

Sumário

1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 1

1.1. Anestésicos Locais ............................................................................................................ 1

1.2. Mepivacaína .......................................................................................................................... 6

2. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 8

2.1. Objetivos Específicos ........................................................................................................ 8

3. DESENVOLVIMENTO METODOLÓGIO, RESULTADOS E DISCUSSÃO ................ 8

3.1. Análise Conformacional .................................................................................................... 8

3.2. Seleção da Conformação mais estável via cálculos DFT ...................................... 11

3.3. Análise do efeito do solvente na estrutura e estabilidade da MEP ..................... 15

3.4. Análise Vibracional do Infravermelho ......................................................................... 18

3.5. Momento de dipolo e mapa de potencial eletrostático ........................................... 22

4. CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................. 26

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................... 27

Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ - 2017

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1. INTRODUÇÃO

1.1. Anestésicos Locais

A anestesia local é um procedimento que consiste no bloqueio reversível da condução

do impulso nervoso, por meio da utilização de anestésicos locais (ALs), que resultam na

perda temporária das sensações sem que haja alteração no nível de consciência do

indivíduo. Após o uso de ALs, ocorre a recuperação total da função nervosa, sem que haja

nenhum dano estrutural nas fibras ou células nervosas (FERREIRA,1999; apud PAIVA &

CAVALCANTI, 2005; SANTAELLA, 2011; VIANA, 2012).

A anestesia local pode ser obtida por meio de diversas práticas, tais como traumas

mecânicos e asfixia. Porém, clinicamente, a única forma de prevenir a dor é por meio da

utilização de ALs e técnicas reversíveis, como por exemplo, a diminuição da temperatura e

estímulos elétricos (BAHL, 2004; SANTAELLA, 2011).

A eficiência dos ALs está intimamente relacionada com sua estrutura química, que

apresenta três fragmentos principais (Figura 1): a fração lipofílica, que representa a maior

parte da molécula, a fração hidrofílica e a cadeia intermediária. Deste modo, todos os ALs

possuem uma característica comum, a anfipaticidade (CARVALHO, 1994; de ARAUJO,

2002; de ARAUJO, de PAULA & FRACETO, 2008).

A fração lipofílica é composta por um grupamento aromático (Figura 1) e é

responsável pela penetração da molécula nos envoltórios e nas fibras nervosas, ou seja, a

presença do anel aromático está relacionada diretamente com a hidrofobicidade do fármaco.

A região hidrofílica é composta por um grupo amino (Figura 1), geralmente secundário ou

terciário, e é responsável pela difusão do AL, determinando a velocidade de atuação e

potência dos mesmos. Por sofrer ionização, esta fração, apresenta forte influência do pH do

meio. A cadeia intermediária tem como principal função manter espacialmente distantes os

grupos hidrofílicos e lipofílicos, além de ser responsável por mantê-los unidos por meio de

uma ligação química. A cadeia intermediária pode ser composta pelo grupo éster ou pelo

grupo amida (Figura 1), o qual influenciará na alergenicidade, toxicidade, potência e

metabolismo da droga (CARVALHO,1994; PAIVA & CAVALCANTI, 2005; SANTELLA,

2011).

Dentre as diferenças apresentadas pelos dois tipos de cadeias intermediárias a

principal é a estabilidade química. As cadeias de ésteres são facilmente biotransformadas


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no plasma, por meio da enzima colinesterase plasmática, enquanto as amidas são mais

estáveis, uma vez que sofrem degradação enzimática hepática (CARVALHO, 1994;

COVINO, 1996; de ARAUJO, 2002).

Figura 1. Estrutura geral dos anestésicos locais. (Fonte: CARVALHO, 1994)

Os ALs são comercializados na forma de sais, geralmente como cloridratos, e

dissolvidos em água e soro. Nesta solução, os cloridratos irão se ionizar parcialmente,

sendo que a extensão desse processo dependerá do pKa do anestésico e do pH do meio.

Este processo de ionização é de extrema importância, pois é a forma não ionizada do AL

que penetra nos tecidos (Figura 2), enquanto a forma ionizada atua em pontos específicos

do canal de sódio (CARVALHO, 1994; LIMA, 2004; apud VISCONTI, 2010; MALAMED,

2005; apud VISCONTI, 2010).

Figura 2. Representação esquemática da partição/distribuição do AL na água e na membrana. Onde:

ALH+, forma do AL com grupamento protonado (forma ionizada); AL:, forma do AL desprotonado

(forma neutra); P, coeficiente de partição; Ka, constante de dissociação em água; Km, constante de

dissociação em membrana (Fonte: de ARAUJO, de PAULA & FRACETO, 2008).


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Do ponto de vista químico, é necessário ressaltar que a lipossolubilidade está

intimamente relacionada à atividade anestésica e à potência da droga, existindo uma

relação clara entre o coeficiente de partição e a concentração mínima para que o bloqueio

da condução nervosa ocorra. Dessa forma, quanto mais lipofílico for o AL, maior será sua

capacidade de penetração no tecido nervoso e, consequentemente, maior a sua potência e

seu tempo de ação no organismo. Porém, a lipossolubilidade elevada acarreta em um

aumento na toxicidade sistêmica da droga, uma vez que a mesma terá mais dificuldade de

ser excretada. Além disso, a solubilidade em água do AL também é essencial para que

ocorra o transporte do anestésico até as fibras nervosas. Portanto, o fator de balanço entre

estas duas propriedades é o que determinará a atividade da droga (GUPTA, 1991; de

ARAUJO, 2002; VIANA, 2012; de PAULA & SCHREIER, 1995, 1996).

Os ALs irão atuar bloqueando a condução do impulso nervoso, como dito

anteriormente. O impulso nervoso, também conhecido como potencial de ação, consiste em

uma onda de despolarização que ocorre em certo período de tempo (Figura 3). Isso

acontece pois, a membrana em repouso apresenta um potencial eletronegativo, porém,

quando o potencial está menos negativo que o potencial de repouso, a membrana encontra-

se despolarizada (KOVÁCS, 2006).

Figura 3: Potencial de ação (KOVÁCS,2006)

Desta forma, quanto ao mecanismo de ação dos ALs, existem duas teorias propostas:

a que o efeito anestésico é creditado à ligação do AL ao canal de sódio, e a “hipótese do


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lipídio”, que se baseia na interação do AL com os lipídios da membrana (CARVALHO, 1994;

de ARAUJO, de PAULA & FRACETO, 2008).

A primeira teoria abrange a tentativa de explicar o efeito anestésico, por meio da

ligação direta do AL com o canal de sódio voltagem-dependente, inativando-o de modo

temporário (de ARAUJO, de PAULA & FRACETO, 2008).

O canal de sódio, quando em repouso, apresenta uma diferença de potencial de

membrana de -60 mV a -90 mV, sendo chamado, por convenção, de potencial de repouso

(Figura 4). Nesta forma, a membrana é permeável ao potássio e impermeável ao sódio, de

modo que a concentração do potássio intracelular é maior que a extracelular; o efeito

contrário ocorre para o sódio, sendo que a concentração elevada do potássio intracelular é

mantida por atração com as cargas negativas, oriundas, principalmente, das proteínas

(CARVALHO, 1994).

Após a ativação da membrana, para ocorrer o impulso nervoso, a permeabilidade do

sódio aumenta gradativamente, tornando o potencial mais positivo, até que esta

permeabilidade atinja o máximo. Como consequência, tem-se a inversão da polaridade

celular, em decorrência da entrada de uma grande concentração de carga positiva,

resultando na impermeabilidade do canal a passagem do sódio. Em seguida, ocorre o fluxo

de potássio no sentido inverso, ou seja, para fora da membrana, resultando na repolarização

da mesma e, consequentemente, ocorre o retorno do canal a conformação de repouso

(CARVALHO, 1994; DRASNER, 2014).

A passagem do sódio é governada pela conformação dos canais, sendo que três

conformações são possíveis: aberta, inativa e repouso (Figura 4A). Sendo que a passagem

da conformação em repouso para conformação aberta passa por diversas conformações

“fechadas”, que são transitórias (CARVALHO,1994; SCHULMAN & STRICHARTZ, 2009).

É importante ressaltar que a afinidade do canal de sódio pelo AL irá depender da

conformação adotada pelo primeiro, sendo que as maiores afinidades serão apresentadas

para o estado fechado, aberto e inativo (Figura 4B e Quadro 1) (SCHULMAN &

STRICHARTZ, 2009).

O processo de inibição do canal de sódio ocorrerá tanto pela obstrução do sítio do

mesmo, quanto pela restrição da ativação do canal. Deste modo, a ligação do AL com o

canal de sódio, na conformação fechada, irá inviabilizar as mudanças de conformações que

são essenciais para que a ativação do canal aconteça, e a reabertura do canal só ocorrerá

por meio da dissociação do fármaco, permitindo que o ciclo se complete. Uma vez que o


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processo de dissociação é mais lento que o processo natural de mudança de conformação

inativa-repouso, chamado de período refratário, pode-se dizer que o AL estende o período

refratário de tais canais. Em altas concentrações, o AL é capaz de bloquear a condução do

impulso nervoso (SCHULMAN & STRICHARTZ, 2009).

Figura 4. Ligação do AL com as diferentes conformações do canal de sódio (Fonte: SCHULMAN &

STRICHARTZ, 2009).

Na “hipótese do lipídio”, a ação anestésica destes fármacos é creditada as alterações

das propriedades estruturais e dinâmicas dos lipídios, que resultam na mudança da

conformação dos canais de sódio, levando a sua inibição. A entrada do anestésico na

membrana lipídica causa a expansão das monocamadas e das bicamadas, sendo este

processo favorecido pela diferença no comprimento do fármaco e dos fosfolipídios, uma vez

que a inserção do AL resultaria em um volume livre. Para compensá-lo, a conformação do

canal seria alterada e, consequentemente, o comprimento da bicamada diminuiria e a

mesma se expandiria lateralmente (CARVALHO, 2008; de ARAUJO, de PAULA &

FRACETO 2008).

A maioria dos ALs atua tanto por ligação direta ao canal, quanto por interação com a

membrana lipídica (CARVALHO, 1994).


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Quadro 1. Afinidade do canal de sódio pelo anestésico local (SCHULMAN & STRICHARTZ, 2009).

Conformação do

canal

Afinidade pelo AL Efeito relativo sobre o canal

Em repouso Baixa Impede a abertura do canal (apenas em altas

concentrações de AL)

Fechado (vários) Alta Impede a abertura do canal (principal efeito)

Aberto Alta Bloqueia o poro do canal (efeito secundário)

Inativo Alta Estende o período refratário (efeito principal)

1.2. Mepivacaína

Os anestésicos locais mais empregados, especialmente na odontologia, são aqueles

pertencentes à classe contendo grupos amida. Tais ALs apresentam uma ligação amida na

cadeia intermediária, separando as partes hidrofílicas e lipofílicas. Dentre eles encontram-se

a bem conhecida lidocaína, além da bupivacaína, prilocaína e a mepivacaína.

A mepivacaína (MEP) é um anestésico local do tipo amida (Figura 5) desenvolvido em

1957, por A. F. Ekenstam, e lançado no mercado em 1961 (LUZ, 2002; PARISE, FERRANTI

& GRANDO, 2017).

A MEP apresenta pKa de 7,6, pH da solução com vasoconstritor de 3,0 - 3,5, além de

rápido tempo de ação de 1,5 a 4 minutos e tempo de meia vida de 1,5 horas. Devido a tais

características, ela é capaz de possibilitar uma anestesia quase indolor (LUZ, 2002;

VISCONTI, 2010; PARISE, FERRANTI & GRANDO, 2017).


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Figura 5. Estrutura química da mepivacaína.

Uma vez que a MEP possui baixo efeito vasodilatador, pode ser usada associada ou

não a um vasoconstritor. Quando utilizada sem vasoconstritor apresenta efeito anestésico

de 20-40 minutos, sendo muito mais eficiente que a lidocaína sem vasoconstritor, que

apresenta efeito anestésico de 5 minutos. Porém, quando associada a vasoconstritores, a

MEP possui efeito anestésico de 3-5 horas de duração, sendo utilizada associada com três

vasoconstritores específicos: levonordefrina, noradrenalina e adrenalina 1:100.000.

(PARISE, FERRANTI & GRANDO, 2017).

A MEP é indicada a pacientes cuja utilização do vasoconstritor não é recomendada

e/ou procedimentos que não necessitem de efeito anestésico por longos períodos de tempo,

sendo também indicada para odontopediatria e odontogeriatria, devido a sua baixa

toxicidade e rápido tempo de ação, apresentando como desvantagem em relação à

lidocaína, somente o custo mais elevado (LUZ, 2002).

Vários estudos experimentais envolvendo a MEP, tais como sua determinação em

plasma e soro humano (MURTAZA, et al., 2002; BANICERU, CROITORU & POPESCU,

2004), bem como o efeito da alcalinização no tempo de latência (TETZLAFF & ROTHSTEIN,

1992; GERÓNIMO, et al., 2008) e a separação enantiomérica (VLETTER, et al., 1995;

SILUVERU & STEWART, 1996) já foram relatados na literatura utilizando diversos métodos

como HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência), CG (cromatográfica gasosa) e HPCE

(eletroforese capilar de alto desempenho). Entretanto, percebe-se uma carência na literatura

de estudos teóricos relacionados à MEP, os quais poderiam ajudar a otimizar as pesquisas

experimentais relacionadas ao tema. Esse foi justamente o estímulo para a elaboração do

presente trabalho de conclusão de curso.


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2. OBJETIVOS

O objetivo geral do presente Trabalho de Conclusão de Curso foi estudar, por meio de

cálculos teóricos, as propriedades estruturais, energéticas, eletrônicas e espectroscópicas

da mepivacaína, devido especialmente a sua importância como anestésico local.

2.1. Objetivos Específicos

Os objetivos específicos que nortearam este trabalho foram: i) Análise conformacional

da MEP, por meio mecânica molecular utilizando o campo de força MM+; ii) Obtenção da

estrutura mais estável da MEP, na fase gasosa, via Teoria do Funcional da Densidade

(DFT) com o funcional B3LYP e o conjunto de funções de base 6-31G(d,p); iii) Estudo do

efeito de determinados solventes por meio do método implícito de solvatação (PCM); iv)

Obtenção do mapa eletrostático e do momento de dipolo da MEP; v) Obtenção do espectro

de infravermelho teórico para a MEP.

3. DESENVOLVIMENTO METODOLÓGIO, RESULTADOS E

DISCUSSÃO

3.1. Análise Conformacional

Entende-se por conformação, arranjos de átomos, não idênticos, em uma molécula,

obtidos por meio de rotações ao redor de uma ou mais ligações, conforme mostrado na

Figura 6. Geralmente, as barreiras energéticas torcionais envolvendo rotações em ligações

σ são baixas o suficiente, para que a molécula não permaneça isolada em uma única

conformação, se interconvertendo rapidamente, a outras conformações. As possíveis

conformações que uma determinada molécula pode assumir são denominadas confôrmeros

e, devido à rápida interconversão, não podem ser isoladas experimentalmente (JUARISTI &

STEFANI, 2012; SOLOMONS, 2001).


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Figura 6. Representação de duas rotações livres por meio de dois ângulos diedros 1 e 2 para uma

molécula orgânica simples. Figura adaptada de FERREIRA et al., 2015.

O estudo das possíveis conformações de uma molécula, por meio das rotações das

ligações e das variações dos ângulos diedros e torcionais, acompanhados de cálculos de

energia, oriundos das barreiras conformacionais e da sobreposição de átomos, é

denominado análise conformacional (JUARISTI & STEFANI, 2012; SOLOMONS, 2001;

CARVALHO, et al; 2003).

A análise conformacional é de suma importância em química, uma vez que a mesma

complementa a análise estrutural de uma molécula, além do fato que as conformações

podem influenciar de forma significativa na reatividade e na estereoquímica de diversas

reações, podendo ainda interferir, também, na atividade biológica desses compostos

(JUARISTI & STEFANI, 2012; SILAS, 2013).

Neste contexto, os métodos de cálculo baseados na mecânica molecular (MM) são

rotineiramente usados na área de química, tendo como foco principal a realização de

análises conformacionais visando principalmente a obtenção da distribuição de confôrmeros

para uma molécula de interesse. Os métodos de MM se baseiam na aproximação de Born-

Oppenheimer, a qual determina que os movimentos dos núcleos podem ser tratados

separadamente dos movimentos dos elétrons. Desta forma, a MM, por meio dos

movimentos nucleares, calcula a estrutura e a energia das moléculas (COELHO, et al, 1999;

RODRIGUES, 2001),

Em seu formalismo, a MM descreve as moléculas como conjuntos de átomos

conectados entre si por forças elásticas ou harmônicas, sendo que tais forças são descritas

por meio das funções de energia potencial das contribuições estruturais. O conjunto dessas


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funções é denominado campo de força, e representará a energia potencial em relação a

uma geometria referência (COELHO, et al, 1999; SANT’ANNA, 2009).

No presente trabalho, a MEP foi submetida à análise conformacional via mecânica

molecular (MM), com o campo de força MM+, por meio do programa HyperChem 8.0®. A

análise foi realizada com o objetivo de se determinar as possíveis conformações para a

MEP.

Para a realização da análise conformacional, alguns ângulos diedros foram escolhidos

levando-se em consideração as possíveis rotações livres na estrutura da MEP. Os ângulos

torcionais selecionados são apresentados na Figura 7.

Figura 7. Ângulos diedros selecionados para análise conformacional via MM com campo de força

MM+. : C(11),C(3), N(1), C(2) ; ϕ:C(3), N(1),C(2), C(5) ; δ: N(1), C(2), C(5),C(16).

A análise conformacional, apresentou quatorze conformações diferentes, sendo que

destas, somente quatro foram selecionadas para o prosseguimento deste trabalho por

apresentarem os menores valores de energia estérica. A Figura 8 apresenta as quatro

conformações selecionadas. Como é possível observar, os confôrmeros apresentam pouca

distinção nas geometrias, o que resultou em diferenças energéticas baixas, quando

comparados entre si.

Dessa forma, para obter a conformação mais estável para a MEP, na próxima etapa

do presente trabalho, foi realizado um procedimento de seleção conformacional utilizando

uma teoria de cálculo mais acurada, a Teoria do Funcional de Densidade (DFT – Density


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Functional Theory). Nesse estudo foram utilizados apenas os quatro confôrmeros mais

estáveis vindos da análise conformacional.

Figura 8. Confôrmeros mais estáveis obtidos por meio da análise conformacional via MM com o

campo de força MM+.

3.2. Seleção da Conformação mais estável via cálculos DFT

A DFT surgiu como uma possível alternativa aos métodos semi-empíricos e ab initio

no estudo teórico das propriedades de sistemas moleculares, apresentando um impacto

imensurável na aplicação da mecânica quântica, sendo um dos métodos teóricos mais

utilizados na área química atualmente (MORGON & CUSTODIO, 1995; ORTOLAN, 2014).


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A DFT é um método extremamente versátil, podendo ser utilizado para diversos

sistemas químicos, apresentando valores concordantes com os dados experimentais

disponíveis. A DFT é capaz de fornecer dados a respeito da estrutura eletrônica de sólidos e

moléculas, além de informações como potencial químico, eletronegatividade, maciez e

dureza (SILA, 2013).

Este método tem como diferencial, o fato de considerar os elétrons do sistema sob os

efeitos de um campo externo como um funcional único de densidade (r). Ou seja, a

densidade, que é um observável 3D, passa a descrever a interação entre os diversos

elétrons do sistema e, consequentemente, passa a fornecer toda informação sobre este

sistema em questão (MORGON & CUSTODIO, 1995; REICHARDT, 1988).

Na DFT a densidade eletrônica (r) permanece sendo uma função de três variáveis (x,

y e z), enquanto que nos métodos ab initio a complexidade da função de onda aumenta

com o número de elétrons. Desta forma, a DFT consegue tratar implicitamente a correlação

eletrônica e transforma um problema de muitos corpos em vários problemas de um corpo

apenas, o que reduz sensivelmente o custo computacional (LEVINE, 2009). Desta forma, a

utilização da DFT, em detrimento de outros métodos quânticos de estrutura eletrônica, pode

ser justificada, uma vez que ela é capaz de descrever sistemas de tamanho significativo

com maior precisão (MORGON & CUSTODIO, 1995).

Diante de tais considerações, o processo de seleção da conformação mais estável da

MEP foi realizado por meio da DFT, utilizando-se o funcional B3LYP e o conjunto de funções

de base 6-31G(d,p), na fase gasosa. Cabe ressaltar que o B3LYP é o funcional de

densidade mais utilizado e citado na literatura (JONES, 2015). Os cálculos de otimização de

geometria foram realizados por meio do pacote computacional Gaussian 09 (FRISCH, 2009)

A Figura 9 apresenta um diagrama de uma pequena superfície de energia potencial

(SEP) de interconversão conformacional, contendo as energias eletrônicas relativas das

quatro conformações selecionadas anteriormente, e que agora foram submetidas a cálculos

DFT/B3LYP/6-31G(d,p).

É possível observar que, após a otimização das quatro geometrias via DFT, as

conformações 1 e 2 foram as que apresentaram os menores valores de energia eletrônica,

enquanto que as conformações 3 e 4 se mostraram mais instáveis.


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Figura 9: Diagrama de uma pequena superfície de energia potencial apresentando as energias

eletrônicas relativas referentes aos confôrmeros da MEP via cálculo DFT/B3LYP/6-31G(d,p).

Os valores das energias eletrônicas relativas (Figura 9) também fornecem

informações a respeito das barreiras de interconversão conformacional. Ou seja, é possível

verificar a barreira necessária para que o confôrmeros se interconvertam nos outros. De

acordo com o diagrama nota-se que a conformação menos estável, ou seja, aquela que

apresenta a maior energia, é a conformação 4, apresentando uma barreira torcional no valor

de 4,17 kcal/mol em relação a conformação 2, que é a mais estável, a qual é tomada como

0,0 kcal/mol. A conformação 3, apresenta a segunda maior barreira torcional, com o valor de

3,84 kcal/mol. E a conformação 1, apresenta a menor barreira torcional, com valor de 0,16

kcal/mol em relação a conformação mais estável.

Na Figura 10 encontram-se as geometrias otimizadas no nível DFT/B3LYP/6-31G(d,p)

para as conformações 1 e 2 com a respectiva barreira de interconversão.

Devido a barreira torcional entre as conformações 1 e 2 ser tão baixa, a interconversão

ocorre facilmente, de modo que é difícil determinar qual das duas espécies é mais estável.

Porém, uma vez que a conformação 2 apresentou o menor valor de energia eletrônica por

meio da metodologia utilizada, DFT/B3LYP/6-31G(d,p), tal conformação foi escolhida para

dar prosseguimento ao trabalho.


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Figura 10: Geometrias otimizadas no nível DFT/B3LYP/6-31G(d,p) para as conformações 1 e 2

com a respectiva barreira de interconversão entre elas.

A estabilidade da conformação 2, em relação as demais, pode ser justificada por um

detalhe estrutural importante no nível molecular. Por meio da Figura 11, é possível observar

a existência de uma ligação de hidrogênio intramolecular, estabelecida entre o nitrogênio do

grupo amino e o hidrogênio do grupo amida, conforme mostrado na Figura 11.

Figura 11: Geometria otimizada no nível DFT/B3LYP/6-31G(d,p) para a conformação 2, evidenciando

a ligação de hidrogênio intramolecular estabelecida.


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Importante ressaltar que nesta etapa do trabalho todos os cálculos DFT foram

realizados na fase gasosa, porém, é de conhecimento comum que a maior parte da química

e da bioquímica atua, principalmente, em solução, sendo que os solventes, portanto, tem

fundamental importância nas propriedades dos solutos. Nesse sentido, a próxima etapa do

presente trabalho, consiste na avalição do efeito de distintos solventes sobre a estabilidade

da MEP.

3.3. Análise do efeito do solvente

Solvatação é o termo utilizado para descrever o processo em que uma molécula, ou

íon, é envolvido por moléculas de solvente. A camada de solvatação formada é mantida por

interações intermoleculares que ocorrem entre o soluto e o solvente. Tal fenômeno é de

extrema importância em diversos processos químicos, uma vez que a solvatação pode

exercer influencia, não só sobre a termodinâmica e cinética de uma reação, como também

alterar o produto da mesma (REICHARDT, 1988; PLIEGO, 2006).

Com o avanço da Química Computacional, diversos métodos, visando descrever a

termodinâmica de solvatação foram desenvolvidos. Uma classe de métodos, conhecidos

como métodos explícitos de solvatação, consiste na descrição das moléculas de solvente de

forma explicita, ou seja, rodeando as moléculas do soluto. Outra classe de métodos são os

chamados modelos contínuos de solvatação, os quais descrevem o solvente implicitamente

como um contínuo dielétrico (REICHARDT, 1988; PLIEGO, 2006).

No modelo contínuo de solvatação as inúmeras moléculas do solvente são

substituídas por um contínuo dielétrico, o qual apresenta a mesma constante dielétrica do

solvente de interesse. No centro desse meio continuo, a molécula do soluto é posicionada

dentro de uma cavidade, conforme representado na Figura 12, e a interação entre o

contínuo dielétrico e a cavidade é calculada. É importante ressaltar que neste modelo, as

forças eletrostáticas serão descritas pelo dielétrico, sendo que outras interações podem ser

incluídas por meio de abordagens aproximadas ou modelos empíricos (REICHARDT, 1988;

PLIEGO, 2006).

Nos modelos contínuos de solvatação é de extrema importância que o tamanho e a

forma da cavidade no contínuo dielétrico se adeque a molécula de soluto, pois tais dados

definem a área de superfície acessível ao solvente, que é necessária para o bom


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desempenho da metodologia. Quanto mais precisa a cavidade, mais precisos serão os

resultados obtidos (PLIEGO, 2006).

Figura 12. Modelo de solvatação implícito (Fonte: Pliego, 2006).

Apesar dos modelos contínuos não tratarem explicitamente as moléculas do solvente,

os resultados apresentados por meio desses métodos tem sido satisfatórios para o cálculo

da energia de solvatação, tanto para solutos neutros, quanto para solutos iônicos (COSTA,

2003; WESTPHAL & PLIEGO, 2007; MIGUEL, SILVA & PLIEGO, 2014; ZANITH & PLIEGO,

2015). Dentre os modelos contínuos de solvatação destaca-se o PCM (Polarizable

Continuum Model) (TOMASI & PERSICO, 1994). A diferença do PCM para outros modelos

contínuos existentes está essencialmente na forma como estes descrevem a cavidade e na

interação do contínuo dielétrico com o soluto (PLIEGO & RIVEROS, 2001).

Na etapa anterior do presente trabalho, a geometria mais estável para a MEP foi

obtida no nível DFT/B3LYP/6-31G(d,p), considerando a molécula na fase gasosa à 1 atm e

298K. Na presente etapa, a MEP será inserida em diferentes meios condensados,

considerando distintos solventes, com o intuito de se analisar via cálculos PCM a influencia

de tais solventes na descrição estrutural e de estabilidade da MEP. Os solventes escolhidos

para a realização deste estudo foram: água, acetonitrila, cicloexano, tolueno, clorofórmio,

etanol e DMSO. A escolha desses solventes foi baseada nas diferentes polaridades dos

mesmos, para que fosse obtido, assim, um maior conhecimento do comportamento da MEP

quando esta estivesse inserida em meio condensado.


17

A Tabela 1 apresenta as energias eletrônicas de solvatação relativas (E) obtidas

para a MEP na presença de diferentes solventes, além das respectivas constantes

dielétricas.

Tabela 1. Energias eletrônicas relativas (E) obtidas para a MEP em diferentes solventes, via

DFT/B3LYP/6-31G(d,p), e suas respectivas constantes dielétricas.

Solventes ΔΔE (kcal.mol-1) (25ºC)

Água 0,00 78,35

DMSO 0,10 46,70

Acetonitrila 0,17 37,50

Etanol 0,30 25,00

Clorofórmio 1,86 4,72

Tolueno 3,24 2,38

Cicloexano 3,64 2,01 (20ºC)

Analisando a Tabela 1 é possível notar que os quatro primeiros solventes, da água ao

etanol, apresentam os menores valores de E, indicando, assim, uma maior estabilidade da

MEP em tais solventes de caráter polar. Por outro lado, levando-se em conta os valores

obtidos para os três últimos solventes, do clorofórmio ao cicloexano, é possível observar

uma menor estabilidade da MEP nestes solventes de caráter mais apolar. Dessa forma, é

possível sugerir pelos dados energéticos obtidos uma maior de estabilidade da MEP em

meios polares do que em meios não polares. A Figura 13 apresenta a geometria otimizada

da MEP em meio aquoso.

Observando a geometria otimizada da MEP, é possível identificar duas regiões de

caráter mais apolar, compostas pelo anel aromático e pelo anel de cinco membros, e duas

regiões de caráter mais polar, compostas pelo grupo amino e pelo grupo carbonila. Sendo

assim, pode-se sugerir a maior estabilidade da MEP em solventes de caráter mais polar, aos

tipos de interações intermoleculares que poderão ser formados por estes solventes com a


18

região polar da molécula, como por exemplo, ligações de hidrogênio. De modo contrário, os

solventes de caráter apolar - como o clorofórmio, o tolueno e o cicloexano - apresentam

outros tipos de interações intermoleculares com a MEP, como as forças dispersivas de

London, que vão ocorrer entre os mesmos e as regiões de caráter apolar da molécula.

Porém, uma vez que o modelo de solvatação contínuo contempla somente interações de

caráter eletrostático, tal análise é apenas especulativa.

Figura 13. Superfície acessível ao solvente (água) para a geometria otimizada da MEP via cálculos

DFT/ B3LYP/6-31G(d,p).

Por fim, a metodologia utilizada, PCM, descreveu o sistema em fase condensada de

forma satisfatória, fornecendo resultados qualitativos concordantes com a literatura, uma vez

que existem relatos da utilização da MEP em soluções aquosas (CARVALHO, 1994).

3.4. Análise Vibracional no Infravermelho

A espectroscopia no infravermelho (IV) é uma técnica amplamente utilizada na análise

química, sendo de extrema importância na elucidação e identificação da estrutura de

moléculas (LOPES & FASCIO, 2004).


19

Esse tipo de espectroscopia baseia-se na interação da radiação eletromagnética na

região do infravermelho com a matéria. Para que a interação ocorra é de fundamental

importância que as frequências da radiação incidente sejam iguais às frequências

vibracionais da molécula, resultando no aumento da amplitude dos movimentos vibracionais

(PAVIA, et. al., 2010). Porém, nem todas as ligações que satisfazem essa demanda são

capazes de absorver a radiação, pois é necessário que a molécula apresente um momento

de dipolo que varie em função do tempo. Ou seja, para que ocorra transferência de energia,

o dipolo elétrico da molécula precisa oscilar na mesma frequência que a radiação incidente,

de modo que o dipolo elétrico oscilante possa então se acoplar ao campo magnético, ou

campo elétrico, de tal radiação (PAVIA, et aI., 2010).

Neste contexto, é importante ressaltar que grupos de átomos distintos apresentarão

padrões de absorção diferentes. Tais padrões são conhecidos como espectro de

infravermelho, e são na maioria das vezes complexos, mesmo para moléculas simples. Essa

complexidade é o que torna o espectro infravermelho tão único quanto uma impressão

digital, de modo que duas moléculas, por mais semelhantes que sejam não apresentarão o

mesmo padrão de absorção (SILVERSTEIN, WEBSTER & KIEMLE, 2007; PAVIA, et aI.,

2010).

Apesar do espectro de infravermelho depender da molécula de modo geral, grupos de

átomos específicos apresentarão bandas em frequências próximas, independente da

molécula em si. E é exatamente a presença de tais bandas, que permitem a obtenção de

informações a respeito da estrutura da molécula (SILVERSTEIN, WEBSTER & KIEMLE,

2007).

O espectro vibracional na região do IV é, portanto, um registro gráfico da porcentagem

de radiação infravermelha absorvida ou transmitida por uma amostra em função do

comprimento de onda ou do número de ondas da radiação incidente. A região do espectro

onde aparece absorção de radiação é denominada banda de absorção e a frequência ou

número de ondas do pico de absorção máxima denomina-se de frequência da banda, sendo

a sua intensidade ou porcentagem de absorção, dados de grande interesse quanto ao

estudo da estrutura molecular (SILVERSTEIN, WEBSTER & KIEMLE, 2007).

Uma molécula com N átomos possui 3N−6 modos normais de vibração, que é

reduzido para 3𝑛−5 para o caso de moléculas lineares. Para uma molécula diatômica, a

frequência dos modos normais de vibração do espectro IV é dada pela Equação 1,


20

1/ 2

1

2

k

c

(1)

em que 𝜈 é a frequência vibracional, que neste caso é dada em número de onda, em

𝑐𝑚−1, 𝑐 é a velocidade da luz, 𝑘 é a constante de força da ligação, em 𝑁𝑚−1, 𝜇 é a massa

reduzida da molécula (que no caso de uma molécula diatômica é 𝜇=(𝑚𝐴𝑚𝐵)/(𝑚𝐴+𝑚𝐵), em

que 𝑚𝐴 é a massa do átomo 𝐴 e 𝑚𝐵 é a massa do átomo 𝐵, ambos em 𝑘𝑔) (ATKINS &

PAULA, 2006).

Espectros de infravermelho teóricos podem ser obtidos a partir de cálculos de

frequências harmônicas. No presente trabalho, o espectro de IV foi obtido para a MEP via

DFT/B3LYP/6-31G(d,p) (Figura 14).

Figura 14. Espectro de IV para a MEP, na fase gasosa, obtido via DFT/B3LYP/6-31G(d,p).

Ao realizar a análise do espectro de IV (Figura 14) é possível observar a presença de

algumas bandas relacionadas ao grupo amida, como por exemplo, a banda em 1734,1 cm-1

referente à vibração de deformação axial da carbonila. Já a banda em 3435,3 cm-1 refere-se

ao estiramento N-H e por se tratar de uma amida secundária, somente uma banda é

observada. A banda em 663,3 cm-1 é referente à deformação angular simétrica fora do plano

N-H. Além disso, a última evidência da presença do grupo amida é a banda existente em

1499,2 cm-1, que tem origem na interação entre a deformação axial C-N (do grupo C-N-H) e

a deformação angular N-H, tal banda é conhecida como banda de amida II.


21

A presença do grupo amina pode ser constatada pela presença de uma banda de

intensidade fraca referente ao estiramento C-N em 1102,0 cm-1, a qual tem origem no

acoplamento das deformações das ligações adjacentes nas moléculas com a deformação

axial C-N.

As bandas que se apresentam sobrepostas na região 3016,6 - 2831,6 cm-1 são

referentes ao estiramento C-H sp2 e sp3. Elas estão associadas à presença tanto de

alcanos, quanto do anel aromático. Porém, a banda em 1471,0 cm-1 confirma de forma

definitiva a presença do anel aromático, uma vez que essa banda está associada ao

estiramento C=C. Já a banda em 1446,5 cm-1 é associada ao dobramento de grupos metil.

De forma a fazer uma comparação entre o espectro de IV teórico e experimental para

MEP, buscou-se na literatura algum trabalho onde o espectro de IV tenha sido obtido

experimentalmente para a MEP. Em 2005, Giannellini e colaboradores (GIANNELLINI, et al.,

2005), realizaram um estudo do cloridrato de mepivacaína no estado sólido. A Figura 15

apresenta o espectro de IV do cloridrato de mepivacaína no estado sólido.

Ao se comparar os espectros presentes na Figura 14 e Figura 15, é possível notar a

presença de bandas comuns na região de 3200-2500 cm-1, referente aos estiramentos C-H

sp3 e sp2; em 1700 cm-1, associada ao estiramento da carbonila; em 1600-1200 cm-1,

associada ao dobramento C-H, ao estiramento C=C do anel aromático e ao estiramento C-N

acoplado ao dobramento N-H. No entanto, é notável a diferença nas intensidades e na

largura dessas bandas. Tais discrepâncias podem estar relacionadas ao estado físico da

amostra, que são distintos, além de possíveis interferentes externos que influenciam na

análise experimental.


22

Figura 15. Espectro de infravermelho cloridrato de mepivacaína no estado sólido. Imagem

adaptada de GIANNELLINI, et al., 2005.

Desta forma, comparando o IV experimental e o IV teórico obtido no presente trabalho

para a MEP, pode-se constatar que a metodologia B3LYP/6-31G(d,p) descreveu de forma

satisfatória a geometria da molécula, uma vez que os modos vibracionais característicos da

MEP foram bem descritos. Isto pode ser comprovado pela semelhança apresentada por

ambos os espectros.

3.5. Momento de dipolo e mapa de potencial eletrostático

Uma propriedade molecular importante de qualquer substância é a sua polaridade,

uma vez que a mesma pode interferir em diversas outras propriedades físicas e químicas

dos sistemas. A magnitude do momento de dipolo molecular nos fornece uma medida da

polaridade da molécula, logo, espécies mais polares apresentam maiores dipolos elétricos, e

moléculas com dipolo elétrico baixo ou zero são ditas serem apolares (MAGALHÃES, 2009).

Um dipolo elétrico é constituído por duas cargas opostas (Q+, Q-) separadas por uma

distancia r, sendo a disposição de cargas representada por um vetor . Desta forma, uma

boa aproximação para o cálculo de momento de dipolo consiste na consideração da

posição e da magnitude das cargas parciais dos átomos em questão. Para uma componente

x, o momento de dipolo pode ser calculado conforme a equação 2 (ATKINS & PAULA, 2006;

ORTOLAN, 2014):

(2)

sendo Qj a carga parcial do átomo j e Xj a posição da carga parcial do átomo j. Desta

forma, o vetor de dipolo elétrico é obtido em função dos componentes em x, y e z, conforme

a Equação 3 (ORTOLAN, 2014):


23

(3)

Uma vez que dipolos são propriedades vetoriais, a estrutura tridimensional da

molécula é crucial para a determinação da distribuição de cargas na molécula e,

consequentemente, do momento de dipolo resultante. Como exemplo, algumas moléculas

podem ter ligações polares, no entanto, estas não exibem momento de dipolo elétrico

resultante.

No presente trabalho, o momento de dipolo foi obtido para a MEP via cálculos

DFT/B3LYP/6-31G(d,p) na fase gasosa (Figura 16). Analisando a Figura 16 é possível

notar que o vetor tem origem da região de menor densidade eletrônica apontando para a

região de maior densidade eletrônica, indicando assim, o aumento da polaridade nesse

sentido, bem como a magnitude da mesma. O valor teórico obtido do momento de dipolo

encontrado para a MEP foi de 3,6 debyes. Infelizmente não foi possível encontrar o

momento de dipolo experimental da MEP para que pudéssemos fazer uma comparação.

Porém, foram encontrados dados teóricos na literatura envolvendo outros anestésicos

locais, de modo que o momento de dipolo calculado via método de Hartree-Fock, para os

ALs amino-ésteres estudados (benzocaína, procaína e tetracaína) variaram de 3,2 – 5,5

Debyes, enquanto que para os ALs amino-amidas (bupivacaína, etidocaína e lidocaína)

variaram de 2,7 – 4,3 Debye (CASTRO, 2016).

Figura 16. Representação do vetor momento de dipolo para a MEP obtido no nível

DFT/B3LYP/6-31G(d,p).


24

Outra propriedade eletrônica importante é o potencial eletrostático, o qual consiste na

medida da distribuição de cargas, podendo ser definido como a mensuração de quão

positivo ou quão negativo é uma determinada região da molécula. Desta forma, representa-

se essa propriedade através de um mapa de potencial eletrostático (MPE), que pode ser

utilizado como abordagem alternativa na busca pela compreensão da contribuição

eletrostática na interação, por exemplo, fármaco-receptor, bem como na interpretação de

reações eletrofílicas e nucleofílicas (TASI, 1992; MAGALHÃES, 2009; ORTOLAN, 2014).

O MPE fornece, fundamentalmente, informações a respeito das regiões que possuem

a nuvem eletrônica mais deslocada, apresentando carga parcial positiva (δ+), e das que

possuem alta densidade eletrônica, apresentando carga parcial negativa (δ-). Tais mapas

representam, portanto, a diferença no potencial eletrostático por meio de uma diferença de

cores, sendo que as maiores densidades eletrônicas são, geralmente, representadas por

cores mais quentes e menores densidades eletrônicas, por cores mais frias (ATKINS &

PAULA, 2006; ORTOLAN, 2014). Um exemplo de MPE é mostrado na Figura 17.

Figura 17: MPE para o clorometano mostrando regiões de distribuição eletrônica negativas e

positivas

Nesta etapa do trabalho, o mapa de potencial eletrostático para a MEP foi obtido via

cálculo de distribuição de cargas no nível B3LYP/6-31G(d,p) para a molécula no fase

gasosa. A Figura 18 mostra o mapa eletrostático obtido.


25

Figura 18: Mapa de potencial eletrostático para a MEP obtido no nível DFT/B3LYP/6-31G(d,p).

Analisando a Figura 18, é possível identificar três regiões distintas. A primeira, região

A, apresenta grande densidade eletrônica concentrada e está associada ao grupo amida. A

segunda, região B, também apresenta densidade eletrônica concentrada e está associada

ao grupo amino e, por último, a terceira, região C, apresenta nuvem eletrônica muito

deslocada, estando associada ao anel de cinco membros e ao anel aromático, ou seja, a

parte mais apolar da molécula.

A alta densidade eletrônica do grupo amida pode ser justificada pela presença do

átomo de oxigênio na carbonila e, deste modo, tal átomo pode atuar como receptor de

hidrogênio, formando ligações de hidrogênio. A alta densidade eletrônica do grupo amino

pode ser justificada pela eletronegatividade do nitrogênio. É importante ressaltar que nestas

regiões encontram-se uma grande quantidade de elétrons. A região de menor densidade

eletrônica, onde se encontram o anel aromático e de cinco membros, apontam para a

possibilidade de interações do tipo dispersão de London.

Tais informações são relevantes, pois em sistemas fármaco-receptor, as interações

intermoleculares são de extrema importância para que a molécula bioativa apresente seu

efeito farmacológico, podendo ser o principal determinante de ação da mesma

(SANT’ANNA, 2008)


26

4. CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS

Ao final da realização do presente trabalho de conclusão de curso, foi possível verificar

que a metodologia teórica utilizada foi eficiente para a descrição das propriedades

estruturais, energéticas, eletrônicas e espectroscópicas da MEP.

Inicialmente, pela análise conformacional via mecânica molecular, selecionou-se

quatro conformações com base nos valores de energia estérica mais baixos obtidos.

Posteriormente, esses quatro confôrmeros foram otimizados, via DFT/B3LYP/6-31G(d,p), na

fase gasosa, para a seleção da estrutura mais estável.

Por meio de cálculos considerando o efeito do solvente implícito (PCM), foi possível

constatar que a MEP apresenta, como tendência, valores de energia de solvatação mais

negativos, ou seja, mais favoráveis, para solventes com maior caráter polar.

O mapa de potencial eletrostático e o momento de dipolo forneceram bons resultados

na descrição de cargas da MEP, sendo possível constatar por meio destes, as regiões que

concentram a maior densidade de carga (grupo amino e grupo amida) e as regiões que

concentram a menor densidade de carga (anel aromático e anel de cinco membros).

No que diz respeito ao infravermelho teórico, foi possível identificar os modos

vibracionais característicos dos grupos mais importantes da presente na MEP. Os

resultados teóricos obtidos estão em concordância com os resultados experimentais

encontrados na literatura para a MEP no estado sólido.

Finalmente, o desenvolvimento deste estudo teve como principal propósito, contribuir

para uma melhor compreensão de propriedades moleculares da MEP, no nível molecular.

Nesse contexto, resultados inéditos referentes as propriedades estruturais, energéticas,

eletrônicas e espectroscópicas, ainda não relatados na literatura, para este anestésico local,

foram obtidos no presente trabalho.


27

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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ESTUDO TEÓRICO DA MEPIVACAÍNA - ufsj.edu.br · anteriormente. O impulso nervoso, também conhecido como potencial de ação, consiste em uma onda de despolarização que ocorre