Fisiologia

EXCREÇÃO RENAL DE SOLUTOS

• INTRODUÇÃO

Nesse EBOOK descreveremos como ocorrem o metabolismo dos diver-sos eletrólitos que compõem o fluido extracelular (FEC). Os eletrolitos filtrados nos glomerulus renais podem ser excretados na urina, e/ou reabsorvidos nos diferentes segmentos do nefron.

• SÓDIO:

É o principal íon do líquido extracelular, sendo seu transporte, frequente-mente, acoplado ao de água. De modo que a quantidade de sódio no FEC deter-mina o volume e a pressão do sangue circulante. O equilíbrio entre a ingestão e a excreção de Na+ é denominado balanço de sódio.

Quando o balanço é positivo, ou seja, quando a excreção de sódio é menor que sua ingestão, há a expansão do volume do FEC, com consequente aumento da pressão do sangue. Ao contrário, quando o balanço é negativo, ocorre a con-tração do volume do FEC e queda do volume e da pressão sanguínea.

A eliminação de sódio pelo organismo se dá através da urina, fezes e suor. Em condições normais, a quantidade eliminada pelos dois últimos é desprezível. Logo, apenas a quantidade eliminada na urina interfere no balanço do íon.

Basicamente, existem duas grandes ameaças ao balanço de sódio: 1) mo-dificação do ritmo de filtração glomerular e, então, da carga filtrada de sódio e 2) modificação na ingestão de sódio. O primeiro controlada por mecanismos prote-tores renais, visando a homeostase do organismo.

• TRANSPORTE TUBULAR DE Na+:

Na maior parte do néfron a reabsorção transepitelial de sódio é ativa, gra-ças à Na + /K + ATPase existente na membrana basolateral. Essa bomba retira sódio da célula para o interstício peritubular, fazendo com que exista um

gradiente de sódio entre a luz tubular e a célula, o qual é a força motriz para os diferentes tipos de transporte de sódio na membrana luminal dos vários seg-mentos.

No túbulo proximal, o sódio é reabsorvido preferencialmente sob três for-mas: NaCl (pela via transcelular e paracelular), NaHC03 (através do trocador Na+/H+) e na forma de co-transportes ativos secundários com solutos orgânicos.

A reabsorção de agua no tubulo contorcido proximal é passiva e isosmó-tica, como consequência da reabsorção do soluto, principalmente NaCI. No seg-mento fino descendente, o sódio é secretado passivamente para a luz tubular, pela via paracelular, e água é reabsorvida para o interstício medular hipertônico. A reabsorção de sódio e cloreto na porção fina ascendente é preferencialmente passiva e paracelular; nessa porção do néfron, a água não acompanha o soluto, pois este segmento é praticamente impermeável à água. No ramo grosso ascen-dente, a reabsorção de sódio é feita por transporte ativo secundário, pelo co-transportador do tipo NKCC2, localizado na membrana luminaI.

No túbulo distal convoluto, a reabsorção de sódio é passiva, através do co-transportador Na+ -CI-, ou ativa secundária, pelo trocador Na+ /H+. No tú-bulo distal final e no ducto coletor cortical e medular, a reabsorção de sódio é passiva, por meio de canais tipo ENaC (canais epiteliais de sodio) localizado na membrana luminal das celulas principais. Nesses segmentos, a reabsorção de sódio é independente da reabsorção de água.

• POTÁSSIO:

A concentração de potássio no líquido intracelular é elevada e, no extra-celular, é baixa. O potássio é o principal cátion intracelular sendo essencial para vários processos, como: manutenção do volume celular, regulação do pH intra-celular, controle da função de enzimas, síntese proteica e crescimento celular. O gradiente de concentração de potássio, entre os compartimentos intra e

extracelular, é um importante determinante da diferença de potencial através da membrana de células excitáveis e não-excitáveis.

Quando sua concentração no plasma sanguíneo é superior a 5,5mM o in-divíduo encontra-se em hipercalemia; do contrário, quando inferior a 3,5 mM está em hipocalemia. Ambos os estados são prejudiciais por causarem alterações elé-tricas capazes de levar a morte.

Os processos que determinam o balanço de potássio e sua distribuição no organismo são: 1) absorção gastrointestinal, 2) excreção renal e extra-renal e 3) distribuição interna de potássio, entre os fluidos intra e extracelulares. Os dois primeiros processos constituem o balanço externo de potássio, enquanto o úl-timo processo constitui o balanço interno de potássio (entre os fluidos do orga-nismo).

• BALANÇO EXTERNO:

Normalmente, há extensa reabsorção tubular renal de potássio. Entre-tanto, dependendo da concentração sanguínea deste íon, esta reabsorção pode aumentar ou diminuir ou, ocorrer secreção tubular de potássio. Por outro lado, embora o cólon (trato gastrointestinal) possa ajustar a excreção fecal de potássio em resposta a estímulos, o colón é incapaz de aumentar a secreção de potássio para manter o balanço externo de potássio.

• BALANÇO INTERNO:

Os mais importantes fatores moduladores da distribuição de potássio ex-tra-renal são os hormônios: insulina, agonistas B-adrenérgicos (adrenalina) e a

aldosterona. Esses promovem a transferência de potássio do fluido extra-para o intracelular, por meio da Na+/K+ -ATPase.

OBS: é notável a correlação de distúrbios do potássio com alterações do equilí-brio ácido-básico. Por exemplo, sabe-se que a redução do pH sanguíneo leva à hipercalemia. A acidose extracelular leva à perda de potássio intracelular, por di-minuir a ligação do potássio a ânions intracelulares não-difusíveis, deixando o potássio livre para sair da célula. Adicionalmente, a acidose intracelular inibe tanto a Na+/K+ ATPase como o cotransportador Na+K+2CI-, ambos mecanis-mos responsáveis pela entrada de potássio nas células. Da mesma forma, por aumentar o influxo celular de potássio, a aIcalose sanguínea leva à hipocalemia.

Em indivíduos saudaveis, o potássio filtrado é em grande parte reabsor-vido pelo túbulo proximal, sendo a quantidade excretada proveniente da secre-ção tubular dos segmentos finais do néfron.

• TRANSPORTE TUBULAR DE POTÁSSIO:

No túbulo proximal, a reabsorção do potássio da luz tubular para o inters-tício peritubular se dá apenas pela via paracelular. Embora as membranas das células do túbulo proximal tenham vários transportadores de K+, eles não parti-cipam, diretamente, da reabsorção do íon.

No ramo descendente fino a secreção de K+, do interstício medular para a luz tubular, é passiva e paracelular, guiada pela alta concentração de K+ no interstício (ver adiante, dueto coletor medular) e pela elevada permeabilidade pa-racelular. Ao contrário, no ramo fino ascendente, o K+ é reabsorvido da luz tubu-lar para o interstício, pela via paracelular, movido pelo gradiente transepitelial de

K+, pois sua concentração no lúmen desse segmento tubular é maior que a do interstício.

Já no ramo ascendente grosso a reabsorção se dá pelas vias paracelular e transcelular. A primeira se dá graças à voltagem lúmen-positiva e à elevada per-meabilidade ao K+. Enquanto a reabsorção transcelular é feita por transporte ativo secundário, com o co-transportador Na+:K+:2Cl- (NKCC2). Nessa mem-brana também ocorrem canais de K+ (ROMK2), cuja principal função é promover a reciclagem de K+ da célula para a luz tubular, permitindo que a concentração luminal de K+ não caia e mantendo ativo o cotransportador NKCC2.

No túbulo distal e ducto coletor cortical há secreção do K+. As células prin-cipais secretam pela via transcelular, de diferentes modos: (1) a Na+ /K+ATPase, que promove o influxo celular de K+ a partir do interstício, (2) os canais tipo ROMK, que permitem o efluxo celular de K+ para a luz tubular, e (3) o gradiente eletroquímico favorável ao efluxo para o lúmen tubular. Já as células intercalares alfa reabsorvem K+ pela ação de H+/K+-ATPase luminal, que realiza o influxo celular de K+ em troca do efluxo celular de H+, e de canais de K+ basolaterais, que promovem a difusão de K+ da célula para o interstício peritubular. O acopla-mento da reabsorção de K+ com a secreção de H+ explica, por que na hipocale-mia aumenta-se a secreção tubular de H+, e o indivíduo entra em alcalose. Já no ducto coletor medular a capacidade de secretar K+ diminui. Essa porção tubular reabsorve K+, contribuindo para sua recirculação.

• DETERMINANTES DA EXCREÇÃO DE POTÁSSIO:

Os principais fatores determinantes do ritmo da excreção renal de potássio são: (1) concentração de sódio na célula tubular, (2) fluxo urinário, (3) distúrbios do equilíbrio ácido-base, (4) níveis de mineralocorticóides no plasma e (5) níveis

de potássio na dieta. Discutiremos brevemente como cada um desses irá influ-enciar:

(1) CONCENTRAÇÃO DE SÓDIO NA CÉLULA TUBULAR: quando a con-centração luminal de sódio no túbulo distal final e ducto coletor cortical se eleva, mais sódio penetrará nas células principais pelos canais ENaC. Con-sequentemente, a membrana luminal se despolariza, facilitando a secre-ção de K+. Além disso, aumentará a concentração intracelular de Na+, o que estimulará a bomba Na+/K+ peritubular. Esta, por sua vez, levará mais potássio para dentro da célula, elevando sua concentração intracelular, facilitando sua secreção para a luz tubular. Este mecanismo ocorre tanto durante a elevação do nível de sódio plasmático, como em consequência da administração de diurético (que aumenta a quantidade de sodio neste segmento final).

(2) FLUXO URINÁRIO: quanto maior o fluxo urinário, maior é a secreção de potássio pela célula principal; quanto mais baixa a concentração luminal de potássio, maior sua secreção passiva para a luz tubular.

(3) DISTÚRBIOS DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BASE: situações de alcalose au-mentam a excreção urinária de K+; por sua vez, situações de acidose ten-dem a sua reducao. Basicamente, tais distúrbios causam modificações no fluxo de fluido nas porções finais do néfron, que diretamente afetam a secreção de K+

(4) NÍVEIS DE MINERALOCORTICOIDES NO PLASMA: Os mineralocorti-cóides, especialmente a aldosterona, aumentam a reabsorção de sódio e a secreção tubular de potássio. Os efeitos desses hormônios na estimula-ção da secreção de potássio se devem a três fatores: (1) após poucas ho-ras da secrecao de aldosterona pela glandula supra-renal , há um influxo celular de K+, por estimulação da Na+/K+-ATPase. Depois de poucos dias da elevação dos níveis plasmáticos de aldosterona, há também uma mar-cante amplificação número de moléculas de Na+/K+A TPase; (2) os

mineralocorticóides estimulam os canais luminais de sódio tipo ENaC, despolarizando a membrana luminal e, assim, aumentando a difusão de K+ para a luz tubular; (3) finalmente, a aldosterona aumenta a condutância a potássio da membrana apical. Entretanto, durante prolongada adminis-tração desses hormônios, é observado um fenômeno denominado escape, em que a reabsorção de sódio é diminuída e a secreção de potássio con-tinua elevada.

(5) NÍVEIS DE POTÁSSIO NA DIETA: quando o indivíduo é submetido a uma dieta rica em potássio, passa a apresentar maior secreção tubular de potássio. Dessa forma, há maior excreção do íon, na chamada caliurese. O aumento da concentração plasmática de K+ estimula a síntese e libera-ção de aldosterona. Em resposta à dieta pobre em potássio, o rim retém potássio por meio de dois fatores: a inibição da secreção de K+ pelas células principais e esti-mula a reabsorção de potássio por ativação da H+ /K+ -ATPase nas célu-las intercalares alfa do túbulo distal final e ducto coletor cortical.

• CÁLCIO:

O cálcio tem importante papel em muitos processos fisiológicos, como formação óssea, divisão e crescimento celular, coagulação sanguínea, contração muscular e liberação de neurotransmissores. A maior parte (99%) e’ armazenada no osso, sendo 1 % encontrado no fluido intracelular e 0,1% no fluido extracelu-lar. Este calcio livre ‘e biologicamente ativo e estritamente controlado. A concen-tração plasmática é mantida dentro de estreitos limites, visto que sua queda au-menta a excitabilidade nervosa e muscular, enquanto a hipercalcemia provoca arritmia cardíaca e diminui a excitabilidade neuromuscular.

A manutenção da homeostase do Ca++ é uma função de duas variáveis: 1) quantidade total de Ca++ no organismo e 2) distribuição de Ca++ entre os

fluidos dos compartimentos intra- e extracelular; sendo a quantidade total de Ca++ corporal é determinada pelo que é absorvido pelo trato gastrointestinal e excretado pelos rins ou armazenado nos ossos.

A absorção gastrointestinal de Ca++ é um processo ativo, mediado por um carregador (calbindin) que é estimulado pela vitamina D, de modo que a ex-creção varia em paralelo com a mesma. Já a distribuição entre compartimentos varia também em função dos hormônios calcitocina e paratormônio (PTH).

• TRANSPORTE TUBULAR DE CÁLCIO:

Apenas o calcio livre, ou a fração nao ligada a proteínas plasmáticas sera filtrado nos glomerulos e transportado nos tubulos renais. Considerando a parte livre, normalmente, 99% do Ca++ filtrado será reabsorvido: a maior parte no tú-bulo proximal, seguido de porcentagens secundárias na alça de Henle, no túbulo distal e ducto coletor. Aproximadamente 1 % é excretado na urina (fração igual à absorvida diariamente pelo trato gastrointestinal quando em balanco de calcio).

A reabsorção de Ca++ pelo túbulo proximal e ramo ascendente grosso não é controlada por hormônios, ocorrendo tanto por via paracelular quanto transcelular. O túbulo distal convoluto é o principal sítio regulador da excreção renal, pois a Ca++ -ATPase da membrana basolateral apresenta alta densidade.

Os níveis de excreção de cálcio são regulados por 3 hormonios: 1) O pa-ratormônio secretado pela glandula paratireoide estimula a reabsorção de calcio no ramo ascendente grosso e túbulo distal convoluto. 2) a calcitonina secretada pelas celulas C da glandula tireoide tem efeito oposto ao paratormonio. 3) a vi-tamina D secretado pelos tubulo proximal do nefron sob estimulo do paratormo-nio estimula a calbindin (proteína intracelular ligadora de Ca++), fazendo com que a concentração de íon livre no citoplasma se mantenha baixa, facilitando sua reabsorção tubular.

• FOSFATO:

O fosfato é um componente fundamental para uma série de elementos, como DNA, RNA e participa ainda da formação do osso. Na urina, constitui um tampão de fundamental importância no equilíbrio ácido-base.

O túbulo proximal reabsorve cerca de 80% do fosfato filtrado e o distal, cerca de 10%. Os 10% restantes são excretados. A reabsorção proximal de fos-fato ocorre preferencialmente pela via transcelular. A entrada de fosfato na célula é feita por meio de um co-transporte ativo secundário, que transporta 3Na+ e I íon fosfato (denominado NaPi). O influxo celular apical de fosfato é controlado pelo ph intracelular e luminal e pela concentração luminal de Na+. O H+ intrace-lular parece estimular o co-transportador NaPi.

O principal hormônio regulador é o paratormônio, que inibe a reabsorção proximal de fosfato, aumentando, portanto, sua excreção renal. Seu efeito é rá-pido, não requerendo síntese proteica.

• GLICOSE:

A reabsorção tubular de glicose é transcelular. A glicose entra na célula através da membrana apical, pelo co-transportador Na+ -glicose, designado como SGLT, um tipo de transporte ativo secundário. No citoplasma, a glicose se concentra e, então, sai da célula através da membrana basal, por difusão facili-tada feita pelo transportador denominado GLUT. Na porção inicial do túbulo pro-ximal (segmento SI), o tipo de transportador é o SGLT2 (de alta capacidade e baixa afinidade), o qual transporta 1 Na+: 1 glicose. Na parte final do túbulo pro-ximal, o tipo de transportador apical de glicose é de alta afinidade e baixa capa-cidade, denominado SGLT1. A saída de glicose da célula, no segmento SI, é feita pelo transportador GLUT2, e no segmento S3, pelo GLUT1.

A Na+/K+-ATPase é um elemento chave no processo. A atividade dessa ATPase permite que a concentração intracelular de Na+ permaneça baixa, man-tendo o gradiente eletroquímico para o movimento passivo de Na+ da luz tubular para a célula, permitindo assim, a entrada conjunta de glicose. Em vista disso, o processo é denominado transporte ativo secundário.

Em humanos, a excreção urinária de glicose é praticamente nula em con-dições normais, não havendo clearance renal de glicose. Entretanto, no diabetes mellitus o excesso de glicose sanguineo satura os transportadores renais e assim ocorre apreciável eliminação renal dessa substância, passando a acontecer o cle-arance. Esta perda urinária não se deve à alteração renal, mas à elevação do nível plasmático de glicose.

• URÉIA:

A uréia é o principal catabólito do metabolismo protéico, sendo excretada basicamente pela urina. Vale ressaltar que não é tóxica, sendo sua retenção na uremia somente um sinal de retenção de outras substâncias, que, estas sim, po-dem ter efeitos deletérios sobre o organismo quando presentes em excesso. Por-tanto, seu nível sanguíneo é uma avaliação grosseira, mas muito acessível, da suficiência ou insuficiência renal.

Após ser livremente filtrada, metade da uréia é reabsorvida no túbulo pro-ximal por difusão, pela via transcelular e paracelular, a favor de seu gradiente de concentração, criado pela progressiva reabsorção de fluido ao longo desse seg-mento. Já na porção fina descendente da alça de Henle, tanto de néfrons corti-cais como justamedulares, apresentam um transportador de uréia, denominado UT2, que secreta esse soluto para a luz tubular, por um mecanismo de difusão facilitada; por sua vez, no ramo fino ascendente, estas células continuam secre-tando uréia para a luz, provavelmente pelo mesmo mecanismo de difusão facili-tada.

A reabsorção de água no túbulo coletor, estimulada pelo ADH (hormonio anti-diuretico secretado pelo hipofise posterior), resulta em aumento da concen-tração luminal de uréia, que atinge níveis cada vez mais elevados em direção à papila renal. Assim, o ducto coletor da medula interna reabsorve uréia através da via transcelular, por difusão facilitada (por dois transportadores o UT1 e o UT4). O ADH estimula o transportador UT1 mas não tem efeito sobre o UT4.

A passagem de uréia do interstício medular para o ramo descendente dos vasos retos ocorre por difusão facilitada, mediada pelo transportador tipo UT3, estruturalmente bastante semelhante ao UT2.

• AMINOÁCIDOS:

A reabsorção de aminoácidos ocorre especialmente no túbulo proximal inicial, onde entram na célula através da membrana apical, por co-transporte com Na+, por mecanismo ativo secundário. Esse co-transporte é guiado pelo gradi-ente transmembrana de Na+, gerado pela ação da Na+/K+ -ATPase. Muitos aminoácidos possuem transportadores. Alguns aminoácidos atra-vessam a membrana por difusão facilitada, por um mecanismo Na+ -indepen-dente. Outros aminoácidos usam mecanismos de transporte mais complexos, tanto na membrana luminal como na membrana basolateral.

• PROTEÍNAS:

O fato de as proteínas não serem encontradas na urina é devido a duas causas: 1) proteínas de peso molecular elevado são pouco filtradas nos glomé-rulos e 2) algumas proteínas, após serem filtradas, são reabsorvidas no túbulo renal.

Pequenos peptídeos que são filtrados podem ser hidrolisados por pepti-dases na borda em escova, e os aminoácidos resultantes são então reabsorvidos.

As proteínas maiores (como alguns hormônios) entram na célula por endocitose e no interior celular são metabolizadas a aminoácidos, que retornam à circulação.

• FILTRAÇÃO GLOMERULAR:

As características que influem na filtração da molécula proteica são: peso, forma e carga elétrica. Proteínas de baixo peso molecular atravessam a mem-brana de filtração. Há também nítida influência da carga elétrica na filtrabilidade das proteínas, as de carga negativa atravessam a membrana filtrante com maior dificuldade do que as de carga positiva.

• REABSORÇÃO TUBULAR:

As proteínas e polipeptídeos filtrados são reabsorvidos preferencialmente pelo túbulo proximal, através de endocitose. O primeiro passo é a ligação dessas substâncias à membrana apical, seguida de sua internalização em vesículas en-docíticas cobertas por clatrina. Em seguida, essas vesículas fundem-se com en-dossomas. Essa fusão permite que o conteúdo vesicular se incorpore em lisos-somas

No interior dos lisossomas, essas substâncias são digeridas por enzimas proteolíticas ativas em pH ácido, e produtos da degradação são liberados, sendo reabsorvidos pela circulação ao redor do túbulo.