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Universidade de Lisboa Faculdade de Ciências
Departamento de Biologia Animal
Aspectos Parcelares da Epidemiologia da Artrite Reumatóide
Cátia Cristina Peixinho Reis
Mestrado em Biologia Humana e Ambiente
2011
Universidade de Lisboa Faculdade de Ciências
Departamento de Biologia Animal
Aspectos Parcelares da Epidemiologia da Artrite Reumatóide
Cátia Cristina Peixinho Reis
Mestrado em Biologia Humana e Ambiente
2011
Dissertação orientada por:
Professor Doutor Mário Viana de Queiroz, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Professora Doutora Deodália Dias, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa
Agradecimentos
Ao Professor Doutor Mário Viana de Queiroz, os meus sinceros agradecimentos por acreditar em mim, tendo-se disponibilizado a orientar-me neste estudo. Agradeço ainda todo o trabalho de recolha dos inquéritos aos doentes na sua consulta. Por último, por todos os conhecimentos de clínica que não possuía, e tão importantes foram para a realização deste trabalho. Estes contribuíram para a minha descoberta e interesse na área da Reumatologia.
À Professora Doutora Deodália Dias gostaria de agradecer a sua sempre pronta disponibilidade e apoio ao longo deste mestrado. Agradeço também por se ter prontamente disponibilizado na co-orientação deste estudo.
À Professora Doutora Helena Canhão um muito obrigada. Esteve sempre pronta e disponível a esclarecer-me todas as dúvidas, nomeadamente as referentes ao tratamento estatístico, que foram surgindo ao longo deste trabalho. Embora extremamente ocupada com todos os projectos nos quais está envolvida, nunca deixou de dar uma pronta resposta a todas as questões que lhe coloquei.
Gostaria de agradecer a todo o pessoal do Instituto de Oceanografia (IO), nomeadamente à Sílvia, ao João e ao Lino que sempre me apoiaram neste meu trabalho. Embora pertencendo a outro “departamento”, ou seja a biologia marinha, entenderam as minhas duvidas e ajudaram-me sempre que possível.
Gostaria agora de agradecer mesmo muito ao meu companheiro de todas as lutas e que sempre acreditou em mim, o meu marido Nuno. Entendeu o nível de dedicação que tive que empregar neste trabalho e tentou ajudar-me sempre que foi preciso. Foi ele que me proporcionou outras duas personagens principais de todo este “filme” que é a minha vida, as minhas filhas Rita e Leonor. Obrigada por compreenderem que a mamã por vezes não podia brincar com vocês por estar ocupada a desenvolver este estudo. Eu sei que vocês compreendem!
Não podia deixar de agradecer aos meus pais Alice e Eduardo por serem quem são, sempre acreditarem em mim e ajudarem-me ao longo de toda a minha formação, por vezes até com algum sacrifício pessoal. A minha determinação no alcance dos meus objectivos creio ter sido herdada da minha mãe. É uma pessoa com uma força e determinação inigualáveis, da qual tenho um enorme orgulho em ser filha.
Ao meu irmão Eduardo, que apesar de muito refilão sei que tem orgulho em mim! E os meus sobrinhos Eduardo e Luís também terão!
Outras pessoas muito importantes ao longo desta tese e às quais agradeço foram os meus sogros a D. Graça e o Professor que por diversas vezes ficaram com as minhas filhas para que eu pudesse trabalhar.
Outras pessoas igualmente importantes neste papel tão importante de baby-sitter foram a Sílvia, a Prazeres e a Mariana pois enquanto brincavam com as minhas filhas, eu trabalhava.
Uma pessoa que já referenciei duas vezes nos meus agradecimentos mas que julgo merece-lo mais uma vez, é a minha grande amiga Sílvia Pedro. Durante todo este tempo esteve sempre pronta a ajudar-me das mais diversas formas. Desde ajudar-me com as minhas filhas até fazer noitadas de formatação de texto no computador. A ti Sílvia um muito obrigado!
Agradeço ainda a todos os que eventualmente possam por lapso ter ficado esquecidos nestes meus agradecimentos.
Índice Geral
Abreviaturas e Símbolos ................................................................................................................ i
Resumo ......................................................................................................................................... iii
Abstract ......................................................................................................................................... iv
1. Introdução geral ..................................................................................................................... 1
1.1. Perspectiva histórica ....................................................................................................... 2
1.2. Epidemiologia.................................................................................................................. 3
1.3. Etiopatogenia .................................................................................................................. 5
1.3.1. Osteoimunologia.......................................................................................................... 6
1.4. Critérios de classificação ................................................................................................ 9
1.4.1. Classificação da Associação Americana de Reumatologia (1987) ............................. 9
1.4.2. Classificação do Colégio Americano de Reumatologia/Liga Europeia das Associações de Reumatologia (2010) ...................................................................... 10
1.5. Factores de Risco ......................................................................................................... 11
1.5.1. Genéticos .................................................................................................................. 11
1.5.2. Ambientais ................................................................................................................. 12
1.5.2.1 Idade e género ................................................................................................ 12
1.5.2.2 Hormonais ....................................................................................................... 12
1.5.2.3 Infecções ......................................................................................................... 13
1.5.2.4 Dietéticos ........................................................................................................ 13
1.5.2.5 Outros factores de risco .................................................................................. 14
1.6. Clínica ........................................................................................................................... 15
1.7. Co-Morbilidade e Mortalidade ....................................................................................... 17
1.8. Terapêutica ................................................................................................................... 18
1.9. Prognóstico ................................................................................................................... 19
2. Objectivos ............................................................................................................................ 21
2.1. Objectivo Geral ............................................................................................................. 21
2.2. Objectivos Específicos .................................................................................................. 21
3. Material e Métodos .............................................................................................................. 22
3.1. Grupos de Estudo ......................................................................................................... 22
3.1.1 População em Geral .................................................................................................. 22
3.1.2 Doentes ..................................................................................................................... 22
3.2. Inquéritos ...................................................................................................................... 23
3.2.1 Dados demográficos/socioeconómicos ..................................................................... 23
3.2.2 Critérios de diagnóstico/dados clínicos ..................................................................... 24
3.2.3 Factores de Risco ..................................................................................................... 25
3.2.4 Factores de Protecção .............................................................................................. 26
3.2.5 Doenças como Factor de Risco ................................................................................ 26
3.2.6 Factores Desencadeantes ........................................................................................ 26
3.2.7 Doenças Associadas – Co-morbilidade .................................................................... 26
3.3. Análise Estatística ......................................................................................................... 27
3.4. Considerações Éticas ................................................................................................... 27
4. Resultados ........................................................................................................................... 28
4.1. População em Geral ..................................................................................................... 28
4.2. População de Doentes com Artrite Reumatóide e do Grupo controlo .......................... 29
4.2.1 Dados demográficos/socioeconómicos ..................................................................... 29
4.2.2 Factores de risco ....................................................................................................... 30
4.2.3 Factores de protecção ............................................................................................... 31
4.2.4 Doenças como factor de risco ................................................................................... 31
4.2.5 Factores desencadeantes ......................................................................................... 31
4.2.6 Doenças associadas/co-morbilidade......................................................................... 32
4.3. População de Doentes com Artrite Reumatóide ........................................................... 34
5. Discussão ............................................................................................................................. 37
6. Conclusão ............................................................................................................................ 43
7. Referências Bibliográficas ................................................................................................... 44
Anexo 1 – Questionário de avaliação médica (Health Assessment Questionnaire - HAQ) ........ 51
Anexo 2 – Tabela de números aleatórios ................................................................................... 53
Anexo 3 – Inquérito os doentes com artrite reumatóide ............................................................. 55
Anexo 4 – Inquérito os doentes com Osteoartrose (grupo de controlo) ..................................... 58
Anexo 5 – Ficha de informação ao doente ................................................................................. 61
Anexo 6 – Ficha de consentimento informado ............................................................................ 63
Anexo 7 – Parecer da comissão de ética da Ordem dos Médicos ............................................. 65
Anexo 8 – Parecer da Comissão Nacional de Protecção de Dados ........................................... 67
i
Abreviaturas e Símbolos ACR – Colégio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology)
AGS – Avaliação Global da Saúde
AINEs – Anti-Inflamatórios Não Esteróides
AAPCC - Anticorpos Anti Péptidos Citrulinados Cíclicos
AR – Artrite Reumatóide
ARA – Associação Americana de Reumatismo (American Rheumatism Association)
CPP – Classificação Portuguesa das Profissões
DAS-28 – Escala de Actividade da Doença em 28 Articulações (Disease Activity Score in 28 joints)
DMARDs – Medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (Disease Modifying Antirheumatic Drugs)
ERAS – Estudo da Artrite Reumatóide Precoce (Early Rheumatoid Arthritis Study)
EULAR – Liga Europeia das Associações de Reumatologia (European League Against Rheumatism)
EVA – Escala Visual Analógica
HAQ – Questionário de Avaliação Médica (Health Assesment Questionnaire)
HLA – Antigénio Leucocitário Humano (Human Leucocyte Antigen)
HLA-DR4 – Antigénio Leucocitário Humano (Human Leucocyte Antigen)
HSC – Células estaminais hematopoiéticas (Hematopoietic Stem Cell)
IFN-γ - Interferão-γ
Igs - Imunoglobulinas
IL-1 – Interleucina 1
IMC – Índice de Massa Corporal
INE – Instituto Nacional de Estatística
LES – Lúpus Eritematoso Sistémico
M-CSF – Factor de estimulação de colónias macrofágicas (Macrofage-Colony Stimulating Factor)
MMPs – Metaloproteases
NAD28 – Número de Articulações Dolorosas em 28 Articulações
ii
NAT28 – Número de Articulações Tumefactas em 28 Articulações
NKT – Células T Natural Killer (Natural Killer T Cells)
OA – Osteoartrose
ONDOR – Observatório Nacional das Doenças Reumáticas
OP - Osteoporose
OSCAR – Receptor associado aos osteoclastos (Osteoclast-associated receptor)
PCR – Proteína C Reactiva
RANK – Activador Receptor do factor nuclear K-B (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B)
RANKL – Activador Receptor Ligando do factor nuclear K-B (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand)
SE – Epítopo Partilhado (Shared Epitope)
SNS – Serviço Nacional de Saúde
SPSS - Statistical Package for the Social Sciences
THS – Terapêutica Hormonal de Substituição
TNFα – Factor α de Necrose Tumoral (Tumor Necrosis Factor)
TRAF – Factores associados aos receptores TNF (TNF Receptors Associated Factors)
VS – Velocidade de Sedimentação
iii
Resumo A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crónica tendo como manifestação
principal o envolvimento das articulações e das estruturas periarticulares, podendo,
contudo, afectar o tecido conjuntivo em qualquer parte do organismo e originar as mais
variadas manifestações sistémicas. Apresenta muitas vezes uma evolução
progressiva, destrutiva e deformante, podendo causar incapacidade física. Afecta 1%
da população mundial, todas as etnias e tem uma incidência máxima entre os 30 e os
40 anos e também na menopausa. É mais frequente no sexo feminino do que no sexo
masculino, numa proporção de 3 mulheres para 1 homem. São bem conhecidos
alguns dos factores de risco e protectores associados à AR tais como idade, género,
genéticos, hormonais e dietéticos. Os objectivos deste estudo foram calcular a
prevalência da AR numa população portuguesa tendo como objectivos específicos: 1)
Estimar a prevalência da AR numa população de doentes reumáticos; 2) Avaliar as
características sociodemográficas da AR; 3) Avaliar os eventuais factores de risco e
protecção; 4) Estudar os factores desencadeantes e as doenças eventualmente
associadas; 5) Estudar as características clínicas da AR. Foram utilizadas duas
populações: uma população de doentes, com AR (98 indivíduos) e osteoartrose (98
indivíduos (grupo de controlo) e outra população de indivíduos escolhidos
aleatoriamente (297 indivíduos), que possuem telefone fixo na cidade de Lisboa. A
população de doentes respondeu a um inquérito no qual constavam variáveis
genéticas, demográficas, hormonais, ambientais, critérios clínicos e doenças
associadas. Os doentes com AR foram diagnosticados segundo os critérios de
classificação da Associação Americana de Reumatologia de 1987. Foi calculada uma
prevalência autodeclarada da AR de 1% a 1,3%. Dos factores de
risco/protectores/despoletadores estudados vários surgiram associados à AR tais
como o sexo, a idade, o elevado consumo de carne, o café, o descafeinado, o chá, os
traumatismos emocionais e físicos. Contudo alguns dos factores observados durante
este estudo apresentaram resultados em oposição a diversos estudos anteriormente
efectuados, pelo que concluímos que será desejável a realização de estudos
adicionais, nomeadamente no que concerne aos factores hormonais e dietéticos.
Analisando os dados clínicos da AR pode ainda sugerir-se que esta surge de uma
forma mais agressiva em idades mais precoces.
Palavras-chave: Artrite Reumatóide, epidemiologia, prevalência.
iv
Abstract
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease having as major
manifestation the involvement of the joints and periarticular structures, which may
affect connective tissue anywhere in the body, causing various systemic
manifestations. Often it presents a progressive, destructive, disfiguring disease, and
can cause disability. It affects 1% of the world population, all ethnicities and has a peak
in the menopause and between ages 30 and 40. It is more common in females then in
males by a ratio of 3 women to 1 man. The risk factors of RA are well known, like age,
gender, genetics, hormonal and dietetics. With this study we attempted to estimate the
prevalence of RA in a Portuguese population and to isolate risk factors and protective
factors. Two populations were considered: one of patients with rheumatoid arthritis and
osteoarthritis (98 individuals each), the other population chosen at random, concerning
297 individuals who had a fixed telephone at the city of Lisbon. We found a self
declared prevalence of RA from 1% to 1,3%. Most values were in agreement with
previous investigations. On the other hand, some values were in opposition to several
studies done before. We concluded that will be desirable to perform additional studies
in this area.
Keywords: Rheumatoid Arthritis, epidemiology, prevalence.
Introdução
1
1. Introdução geral
A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crónica de etiologia
desconhecida, atingindo todas as idades e ambos os sexos, embora predomine na
mulher a partir dos 40 anos. Apresenta como manifestação predominante o
envolvimento repetido e habitualmente crónico das estruturas articulares e
periarticulares podendo, contudo, afectar o tecido conjuntivo de qualquer parte do
organismo e originar, assim, as mais variadas manifestações sistémicas (Queiroz,
2002). A artrite reumatóide é a principal doença reumática sistémica, devido à sua
prevalência e aos problemas médicos e económico-sociais que suscita. Tem elevada
co-morbilidade e mortalidade acrescida em relação à população em geral. Estas
consequências traduzem-se em elevadas despesas directas e indirectas para o
Serviço Nacional de Saúde (Faustino, 2002).
Inicialmente são as articulações periféricas as primeiras a serem afectadas pela AR,
particularmente as das mãos e dos pés. É assim afectada a capacidade de
mobilização e locomoção, sendo as actividade do dia-a-dia as primeiras a serem
comprometidas. Efectivamente, quando não tratada precocemente, a incapacidade
funcional é uma consequência natural da doença, agravando-se com a sua
progressão.
A AR afecta os adultos no auge da sua vida activa, logo o seu impacto na actividade
laboral é muito significativo. A capacidade de trabalho é grandemente diminuída,
devido às limitações funcionais e à dor. A AR tem muitas vezes um efeito devastador
na vida diária, directamente nas actividades quotidianas, profissionais, familiares,
sociais e de forma mais indirecta pelo impacto psicológico gerado pela incapacidade, a
prostração e a depressão.
A dor inflamatória, de tão intensa, impede muitas vezes o repouso, agravando-se esta
muitas vezes durante a noite. A dor, a incapacidade e a falta de descanso adequado
tornam muito difícil o dia-a-dia destes doentes. A qualidade de vida cai
dramaticamente e a esperança média de vida diminui (Coimbra da Costa et al., 2008).
Dada ser uma doença em geral progressiva, o doente com AR espera um declínio da
sua autonomia, aumentando os seus níveis de preocupação relativamente às suas
relações pessoais e afectivas, maior dependência dos outros e redução de autonomia.
Tudo isto leva a um estado de “desânimo generalizado”, um “perder a esperança na
melhora” (estado “helplessness”), que induz stress crónico. Este estado eleva os
níveis de prolactina e estrogénio, hormonas reconhecidas como estimuladoras de
Introdução
2
células imunitárias activadoras de mecanismos imunológicos associados à resposta
inflamatória, conduzindo ou agravando o estado da doença (Figueiredo et al., 2004).
O agravamento da doença, cuja dor é uma das principais características, conduz a um
estado de desânimo, o que leva o doente a pensar que enfrenta uma situação
deteriorante e impossível de ser controlada. É a própria evolução clínica da AR que
proporciona um terreno propício e facilitador do desenvolvimento da depressão.
Também importante de ser considerado é o “factor tempo”. Com a passagem do
tempo, o doente apercebe-se que a adaptação à doença é uma realidade
indispensável na manutenção do seu equilíbrio emocional. Desta forma, o estádio
clínico da doença está directamente relacionado com a adaptação à mesma, bem
como com a sintomatologia da depressão apresentada.
Felizmente, com o uso generalizado do metotrexato e o uso criterioso dos agentes
biológicos no seu tratamento, estas consequências devastadoras têm vindo a
desaparecer havendo numerosos doentes em remissão, levando uma vida normal.
1.1. Perspectiva histórica
O exame de vestígios de esqueletos antigos na Europa e norte de África
demonstraram variadas formas de artrite, incluindo osteoartrite, espondilite
anquilosante e gota. Mas as características lesões reumáticas da artrite reumatóide
com erosões marginais na ligação osso - cartilagens, das pequenas articulações estão
curiosamente ausentes. Pelo contrário, estudos paleopatológicos de espécies datando
de há alguns milhares de anos atrás (4300-5500 A.C), demonstram clara evidência de
artrite reumatóide (AR) em tribos Nativas da América do Norte. A prevalência de AR
nessas mesmas regiões hoje em dia permanece extraordinariamente alta, com mais
de 5% dos indivíduos afectados nalguns grupos (Firestein, 2003).
Esta artrite foi posteriormente encontrada do século XVIII, nos colonizadores
espanhóis, ingleses, holandeses e franceses que segundo Rothschild, a introduziram
na Europa (Rothschild et al., 1992).
Esta polémica em torno da antiguidade da AR é bastante pertinente, visto se poder
atribuir ou não, ao ambiente e às suas mudanças, um papel importante na
etiopatogenia da doença (Queiroz e Seda, 2006).
Embora séries intermitentes de casos tenham sidos subsequentemente reportados, a
doença não foi totalmente reconhecida até ser definida por Archibald Garrod em 1859.
Designou-a por artrite “reumatóide” para a distinguir de outras duas formas bem
Introdução
3
conhecidas de artrite, a febre reumática e a gota. No início do século XX, a AR foi
distinguida da osteoartrite (“arthritis deformans”) (Firestein, 2003).
No Reino Unido só em 1922 é que a denominação de artrite reumatóide foi adoptada,
o mesmo tendo acontecido nos Estados Unidos, onde só em 1941 é que a ARA
(American Rheumatism Association) a adoptou (Queiroz e Seda, 2006). Em 1957,
Charles Short distinguiu-a claramente das espondilartropatias seronegativas, das
doenças induzidas por cristais, do lúpus eritematoso sistémico e de outras doenças
reumáticas (Firestein, 2003).
Nos anos 60, Sir Macfarlane Burnet descreveu a teoria auto-imune, segundo a qual
esta e outras doenças, seriam devidas ao aparecimento de clones de células proibidas
funcionando como antigénios, que “escapavam” á vigilância do sistema imunitário e
originavam AR (Queiroz e Seda, 2006).
Em Portugal até á década de 70 do século passado, era comum a designação de
poliartrite crónica progressiva que foi gradualmente perdendo terreno para a poliartrite
reumatóide e, depois, para AR (Queiroz e Seda, 2006).
1.2. Epidemiologia
A epidemiologia pode ser definida como o estudo da ocorrência de uma doença em
determinada população e a relação dessa doença com as características dessa
população e do seu ambiente. A frequência da doença numa população pode ser
expressa em termos de incidência (número de novos casos/ano) e prevalência
(proporção da população que possui a doença).
Entre outras contribuições, o inquérito epidemiológico tem por objectivo descobrir a
causa da doença e a sua prevenção (Koopman e Moreland, 2005).
Diversos estudos de incidência e prevalência da AR foram publicados nas últimas
décadas, sugerindo uma variação considerável entre diferentes populações, indo
desde 0,30% no Extremo Oriente, até 6% em algumas populações índias dos Estados
Unidos. A AR parece ter uma evolução clínica mais favorável nos países
mediterrâneos e eventualmente na América do Sul, associada a inferior incidência do
antigénio HLA-DR4 (Queiroz, 1983).
A AR possui uma incidência relativamente baixa mas, devido à sua longa duração
temporal, origina prevalências relativamente altas (Hockberg et al., 2008).
Em Portugal existem poucos estudos epidemiológicos sobre as doenças reumáticas e
os dados disponíveis sobre a AR são contraditórios, não se dispondo neste momento
Introdução
4
de um valor credível para as suas incidência e prevalência. No entanto, dados obtidos
no contexto do programa CINDI (Alves de Matos et al., 1991) sugerem uma
prevalência de 0,36%, no distrito de Setúbal, dado semelhante aos resultados obtidos
no sul da Europa. Em Portugal, parece ainda existir um maior predomínio dos doentes
do sexo feminino (80%, 4:1), quando comparado com outros países, incluindo os do
sul da Europa (Queiroz, 1983).
No âmbito do programa ONDOR (Observatório Nacional das Doenças Reumáticas)
(Lucas e Monjardino, 2010), foi estimada a prevalência de AR autodeclarada através
de uma entrevista presencial a uma amostra de adultos do Porto. Neste estudo a
prevalência ao longo da vida de doença autodeclarada foi 1,6%, sendo 2,5% nas
mulheres e 0,0% nos homens. Posteriormente os indivíduos que tiveram
manifestações sugestivas de AR foram submetidos a observação reumatológica e
radiológica, resultando num valor de 0,4% de prevalência nas mulheres e 0,0% nos
homens (Lucas e Monjardino, 2010).
A prevalência e a incidência da AR em Portugal não estão ainda determinadas com
rigor, mas poderão aproximar-se dos valores previamente descritos noutras zonas do
sul da Europa (cerca de 0,3%) (Lucas e Monjardino, 2010). As razões para estas
discrepâncias regionais estão por esclarecer, podendo estar relacionados com
factores genéticos, climáticos ou dietéticos. A investigação das causas desta diferente
expressão clínica poderá contribuir para uma melhor compreensão da etiopatogenia e
o tratamento da AR.
A AR é assim, uma doença com enorme relevância em termos de incidência e
prevalência, mas igualmente devido à incapacidade física que induz e aos custos
económicos que suscita. A incapacidade física implica uma incapacidade funcional,
relacionada com a destruição articular e dor causada pela doença (Harrison, 2003).
Os custos económicos advêm dos tratamentos farmacológicos de longa duração,
cirurgias, reabilitação física, dias de trabalho perdidos, pelo próprio e pelos familiares
que os acompanham e reformas antecipadas por incapacidade para o trabalho. Entre
2004 e 2005 foi preconizado um estudo no âmbito do programa CURAR, que tinha
como objectivo determinar os custos anuais da utilização de recursos em doentes com
AR. Obtiveram um custo anual médio por doente de 2.966,66 €, sendo 78% deste
valor suportado pelo Serviço Nacional de Saúde (SNS) (Felix et al., 2006). No entanto,
tal como uma grande maioria das patologias reumáticas, a AR é desvalorizada pela
classe médica e autoridades de saúde, provavelmente por ser uma doença de baixa
mortalidade, embora de elevadíssima morbilidade (Cunha-Miranda, 2010). Como
Introdução
5
consequência desta desvalorização, existe a tendência para atrasar o diagnóstico
correto da AR e o seu tratamento. É perdido tempo precioso com os pacientes ainda
em fases iniciais da doença, entregues a clínicos gerais com poucas noções de
reumatologia, e como tal incapazes de iniciar o tratamento adequado. A doença é
abandonada muitas vezes ao seu curso natural com consequente destruição articular
e deformações irreversíveis (Faustino, 2002).
1.3. Etiopatogenia
A Ar é uma doença inflamatória crónica, auto-imune, que pode conduzir à destruição
articular e invalidez. A etiopatogenia da AR é ainda desconhecida, contudo vários
aspectos da sua fisiopatologia já foram elucidados, como a sua relação com o
antigénio HLA-DR4 e os seus alelos, o que conjuntamente com a sua agregação
familiar, revela a importância no seu determinismo dos factores genéticos (Queiroz,
2006).
A inflamação da sinóvia é o elemento chave na AR. A sua hiperplasia e hipertrofia
associada à infiltração de células inflamatórias, nomeadamente, células T, células B,
plasmócitos e macrófagos leva ao desenvolvimento do pannus que é a principal lesão
anatomo-patológica. O pannus expressa elevados níveis de enzimas proteolíticas,
citocinas e factores reumatóides, contribuindo para a deterioração da cartilagem e
erosão óssea subcondral (Adbulghani et al., 2009).
A cadeia patogénica da AR é iniciada de duas formas: a primeira através das células T
e B, encontradas em grandes quantidades na membrana sinovial; a segunda através
da activação desencadeada por factores ambientais de células residentes, tais como
macrófagos, fibroblastos e células dendríticas, que produzem enzimas e outras
substâncias com poder destrutivo do tecido articular. A interacção destes dois factores
vai libertar citocinas tais como as TNF-α (factor α de necrose tumoral) e as
interleucinas (IL) pró-inflamatórias (IL-1, 6, 15) (os níveis destas interleucinas pró-
inflamatórias encontram-se elevados no líquido sinovial e no sangue de pacientes com
AR). Estão também presentes citocinas anti-inflamatórias, tais como IL-10 e IL-4;
existindo no entanto, na artrite reumatóide um desequilíbrio entre as citocinas anti e
pró-inflamatórias, com prevalência destas últimas, o que resulta em destruição da
cartilagem e do osso subcondral (Moreland, 2008).
Do contacto entre os receptores das células T e os péptidos antigénicos, resulta à
activação dos linfócitos T auxiliares CD4+ que produzem IL-2 e IFN-γ (Interferão-γ). A
Introdução
6
citocina IL-2 é um factor de crescimento autócrino, que promove a expansão clonal
das células T, actuando como factor de sobrevivência das mesmas células. Os
macrófagos/monócitos são activados pelo IFN-γ e pelo contacto superficial celular com
as células T activadas. Os macrófagos/monócitos activados pelos IFN-γ vão segregar
as potentes citocinas pro-inflamatórias IL-1 e TNF-α, que por sua vez vão estimular as
células residentes da sinovial, produzindo metaloproteinases (MMPs). As células T
também activam as células B levando á produção de anticorpos como por exemplo o
factor reumatóide (FR), anticorpos de péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCPs) e
imunoglobulinas (Igs). A formação subsequente de complexos imunes e a activação
do complemento contribui para a propagação da inflamação e consequente erosão
óssea (Queiroz, 2002; Moreland, 2008).
1.3.1. Osteoimunologia
A osteoimunologia é um campo de estudo interdisciplinar baseado na interacção entre
o sistema imunitário e o sistema músculo-esquelético (Caetano-Lopes et al., 2008).
Um dos pilares em que assenta o estudo desta disciplina é o reconhecimento que os
osteoclastos e as células imunitárias partilham uma origem comum: as células
estaminais do sistema hematopoiético produzidas na medula óssea. A
osteoimunologia revelou que doenças que se pensava terem origem imunológica
envolvem também células ósseas. Foi também identificada a importância de
determinadas citocinas, produzidas pelo sistema imunitário, na regulação das células
ósseas. Este campo de investigação é particularmente importante na compreensão de
algumas doenças reumáticas inflamatórias crónicas, caracterizadas por profundas
alterações da arquitectura óssea induzidas pela activação do sistema imunitário, como
é o caso da AR (Mensah et al., 2010). Foi desta forma alterada a percepção de que o
osso é um órgão estático, com um papel limitado à locomoção e regulação do cálcio.
Na verdade, o osso mantém complexos relacionamentos com diversos órgãos e com o
sistema imunitário (Teti e Rucci, 2010).
Estudos conduzidos por Hiroshi Takayanagi no final dos anos 90, relativos a doenças
auto-imunes, nomeadamente a AR levaram à identificação de linfócitos T,
responsáveis pela produção de elevadas quantidades de interleucina IL-17, uma
citocina pró-osteoclastogénica, que conduz à destruição óssea (Takayanagi, 2007).
A presença de osteoclastos nas articulações é responsável pela erosão óssea
inflamatória, destacando-se dois mecanismos essenciais neste processo (Figura 1). O
Introdução
7
primeiro envolve os precursores dos osteoclastos nas articulações; o segundo envolve
a estimulação da diferenciação destas células na linhagem dos osteoclastos. Os
precursores dos osteoclastos são células mononucleares pertencentes á linhagem dos
monócitos/macrófagos. Algumas citocinas, tais como o TNFα induzem a expressão
dos receptores na superfície dos monócitos, importantes na diferenciação dos
osteoclastos. Um deles é OSCAR receptor associado aos osteoclastos (osteoclast-
associated receptor), uma importante molécula responsável pela co-estimulação dos
osteoclastos. Aos monócitos precursores que penetraram as articulações inflamadas é
permitido uma diferenciação adicional em osteoclastos. Este processo requer uma
comunicação com outras células sinoviais tais como fibroblastos e células T activadas.
Entre as células T, destacam-se os subconjuntos Th1 e Th17 (Caetano-Lopes et al.,
2008). Ambos expressam a indução do RANKL, activador do receptor do factor
nuclear ΚB ligando (receptor activador of nuclear factor-ΚB ligand), que é um sinal de
estimulação essencial da osteoclastogénese. A principal fonte de RANKL no osso são
os osteoblastos, os quais expressam o RANKL na sua superfície de membrana,
induzindo a diferenciação dos osteoclastos ao interagir com o receptor RANK,
expresso pelos precursores dos osteoclastos. O RANKL é uma proteína de membrana
do tipo II pertencente à família dos TNFs. O seu receptor RANK é uma proteína de
membrana do tipo I. O RANKL interage com o receptor RANK, localizado na superfície
pré-osteoclástica, o que activa a sinalização ao recrutar adaptadores pertencentes aos
factores associados aos receptores TNF, os TRAF (TNF receptors associated factors)
(Teti e Rucci, 2010).
Figura 1. Mecanismo de remodelação óssea (Adaptado de Lajeunesse et al., 2010)
Outra importante molécula produzida pelos osteoblastos, que interfere com o processo
RANKL/RANK é a osteoprotegerina (OPG), um receptor de RANKL com uma função
osteoprotectora. Inclusive, a OPG é uma proteína segregada que partilha a mesma
Introdução
8
estrutura do domínio extracelular do RANK, de forma que ao ligar-se com o RANKL
evita a sua interacção com o RANK inibindo assim a osteoclastogénese e a destruição
óssea (Caetano-Lopes et al., 2008).
Também os diversos tipos de citocinas intervenientes no “processo osteoimune”
interferem na osteoclastogénese, umas inibindo-a, outras activando-a. A tabela 1,
abaixo ilustrada, descreve as principais células produtoras, as células-alvo na
regulação dos osteoclastos e a função específica de cada citocina no contexto da
osteoimunologia (Fuller, 2010; Takayanagi, 2007).
Tabela 1. Papel das citocinas na regulação da diferenciação dos osteoclastos por células T
Citocina Efeito na oteoclastogénese
Principais células produtoras
Principais células-alvo na regulação dos osteoclastos
Ações no contexto da osteoimunologia
IFNγ Inibição Células Th1 e células NKT
Células precursoras de osteoclastos
Imunidade celular; inibição da sinalização RANKL
IL-4 Inibição Células Th2 e células NKT
Células precursoras de osteoclastos
Imunidade humoral; inibição da sinalização
RANKL
IL-6 Activação Células Th2 e células dendríticas
Células mesenquimais e
células T
Inflamatória; indução de RANKL nas células
mesenquimais; diferenciação de células
Th17
IL-10 Inibição Células Th2 Células precursoras de osteoclastos
Anti-inflamatória; inibição da sinalização RANKL
GM-CSF Inibição Células Th1 Células precursoras de osteoclastos
Diferenciação de granulócitos; inibição da
sinalização RANKL
IL-12 Inibição Macrófagos e
células dendríticas Células T
Diferenciação de células Th1; indução de IFNγ e
GM-CSF
IL-17 Activação Células Th7 e
células T memória Células
mesenquimais
Inflamatória; indução de RANKL nas células
mesenquimais
IL-18 Inibição Macrófagos e
células dendríticas Células T
Diferenciação de células Th1 e indução de IFNγ
RANKL Activação Células T e células
mesenquimais (osteoblastos)
Precursor de osteoclastos
Indução da diferenciação de osteoclastos
TNF Activação Macrófagos e células Th1
Precursor de osteoclastos e células
mesenquimais
Inflamatória; indução de RANKL nas células
mesenquimais; sinergia com o RANKL
GM-CSF, factor de estimulação das colónias macrofágicas granulocíticas; IFN-γ - Interferão-γ; IL, Interleucina; NK, natural killer; NKT, natural killer T; RANKL, activador receptor ligando do factor nuclear K-B; Th, T helper; TNF, factor de necrose tumoral (Adaptado de Takahyanagi, 2007).
Concluindo, a AR é o paradigma da doença crónica das articulações, cuja principal
característica é a inflamação e a progressiva erosão óssea. É óbvia na AR a
Introdução
9
intervenção das citocinas pro-inflamatórias, como é o caso da IL-1, IL-6 e TNFα, na
perpetuação da inflamação. Também o processo RANKL/RANK/OPG está envolvido
na patologia da AR. O efeito patológico e destrutivo da AR está dependente da
actividade osteoclástica, através da destruição da matriz óssea e da dissolução dos
componentes minerais, como já referido anteriormente (Schett, 2009).
1.4. Critérios de classificação
Embora tenham sido criados com a finalidade de classificação da doença, os critérios
da Associação Americana de Reumatologia (ARA) de 1987 para a AR são
frequentemente utilizados como critérios de diagnóstico da doença e como de inclusão
em muitos estudos de intervenção terapêutica (Arnett et al., 1988).
1.4.1. Classificação da Associação Americana de Reumatologia (1987)
Estes critérios de 1987 incluem sete itens (Tabela 2); 1) rigidez matinal nas
articulações e em redor das mesmas, durante pelo menos 1 hora; 2) edema nos
tecidos moles (artrite) em pelo menos três articulações observado por um médico; 3)
edema (artrite) nas articulações interfalângicas proximais, metacarpofalângicas,
punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos e metatarsofalângicas; 4) carácter bilateral e
simétrico do envolvimento articular; 5) presença de nódulos reumatóides subcutâneos;
6) Presença de factores reumatóides Igm no soro; 7) erosões radiográficas e/ou
osteopenia periarticular das articulações da mão e/ou destruição articular.
Introdução
10
Tabela 2. Critérios revistos (1988) para a classificação da artrite reumatóide pela A.R.A. (Adaptado de Arnett,1988)
Critério Definição
1. Rigidez matinal Rigidez matinal do envolvimento articular sempre superior a 60 minutos
2. Artrite ≥ 3 articulações
Pelo menos 3 articulações simultaneamente possuem edema dos tecidos moles ou fluido (não somente crescimento ósseo exagerado). As 14 áreas possíveis são as articulações interfalângicas proximais, metacarpofalângicas, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos e metatarsofalângicas.
3. Artrite nas articulações das mãos
Pelo menos uma área afectada (como descrita acima) nas articulações interfalângicas proximais, metacarpofalângicas, ou dos punhos.
4. Artrite simétrica Carácter bilateral e simétrico do envolvimento articular.
5. Nódulos reumatóides Nódulos subcutâneos sobre proeminências ósseas ou superfícies de extensão, ou em regiões justa-articulares.
6. Factores reumatóides no soro
Presença de factores reumatóides no soro, através de qualquer método para o qual o resultado tenha sido positivo em < 5% de controlos normais.
7. Alterações radiográficas
Alterações radiográficas típicas da AR na mão em incidência posteroanterior e radiografias do punho, as quais têm de incluir erosões ou descalcificação ósseas inequívocas localizadas ou adjacentes nas articulações envolvidas.
Para fins de classificação, deverá dizer-se que um doente tem AR se satisfazer pelo menos 4 destes 7 critérios. Os critérios 1 a 4 devem estar presentes pelo menos há 6 semanas.
Os critérios de 1 a 4 devem estar presentes durante pelo menos 6 semanas. A artrite
reumatóide é definida pela presença de 4 ou mais destes critérios (Arnett et al., 1988).
1.4.2. Classificação do Colégio Americano de Reumatologia/Liga Europeia das Associações de Reumatologia (2010)
Com o objectivo de efectuar um diagnóstico e um tratamento mais precoces, ou seja,
tratar os doentes numa fase da doença em que o desenvolvimento da destruição
articular pode ainda ser prevenida, foram criados os novos critérios de classificação da
AR por um grupo conjunto de investigadores do Colégio Americano de Reumatologia e
da Liga Europeia das Associações de Reumatologia (Arnett, 1988). Estes critérios
baseiam-se em pontuação de medidas utilizadas na prática clínica. A doença é
classificada como AR se for atingido um total de 6 ou mais pontos (num máximo de
10), a partir da pontuação obtida em cada um dos 4 diferentes domínios (Fuller, 2010)
(Tabela 3).
Introdução
11
Tabela 3. Critérios de classificação da artrite reumatóide ACR-EULAR (2010) (Adaptado de Fuller, 2010)
Envolvimento articular
1 grande articulação 0
2-10 grandes articulações 1
1-3 pequenas articulações 2
4-10 pequenas articulações 3
>10 articulações (pelo menos uma pequena articulação) 5
Sorologia (pelo menos o resultado de um teste é necessário para classificação)
Factor Reumatóide negativo anticorpos de péptidos citrulinados cíclicos negativos 0
Factor Reumatóide positivo em título baixo ou anticorpos de péptidos citrulinados cíclicos
positivos em título baixo 2
Factor Reumatóide positivo em título alto ou anticorpos de péptidos citrulinados cíclicos
positivos em título alto 3
Provas de fase aguda (pelo menos o resultado de um teste é necessário para
classificação)
PCR normal e Velocidade de Sedimentação normal 0
PCR anormal e Velocidade de Sedimentação anormal 1
Duração dos sintomas
< 6 semanas 0
≥ 6 semanas 1
Para que os critérios de classificação possam ser aplicados, dois requisitos
obrigatórios devem ser preenchidos. Primeiro, deve haver uma evidência clínica de
sinovite activa, ou seja, edema, em pelo menos uma articulação. Em segundo lugar, é
exigida clínica compatível, pois os critérios só podem ser aplicados quando outras
causas possíveis de sinovite, como por exemplo o lúpus eritematoso sistémico e a
gota, forem excluídos (Fuller, 2010).
1.5. Factores de Risco
1.5.1. Genéticos
A agregação familiar da AR é há muito conhecida, sugerindo que os factores de risco
genéticos são importantes na sua etiologia. Se um indivíduo de um par de gémeos
monozigóticos possuir AR então o outro tem 15% de possibilidades de contrair a
doença. Este risco é substancialmente superior ao da população em geral, que é
aproximadamente 0,8%. A contribuição genética para a susceptibilidade da AR tem
sido estimada em aproximadamente 60%. Contudo é difícil distinguir os genes que
Introdução
12
codificam para a susceptibilidade dos que codificam para a persistência ou gravidade
da doença (Symmons, 2002).
Em estudos genéticos da AR tem sido enfatizado o papel do antigénio HLA-DR4 e dos
seus alelos no determinismo da doença. Na verdade, o mais forte reconhecimento de
factores genéticos da AR são os alelos HLA-DRB1, HLA-DRB1*0101, *0401, *0404,
*0405, *0408, *1001 e *1402. Estes codificam o epítopo partilhado, uma sequência de
aminoácidos semelhantes nas posições 70-74 no encaixe da ligação peptídica da
terceira região hipervariável da molécula DRB1, sugerindo uma significância funcional
(Moreland, 2008).
1.5.2. Ambientais
1.5.2.1 Idade e género
Diversos estudos parecem demonstrar que a idade-pico de incidência da doença tem
aumentado nos últimos anos, situando-se entre os 45 e os 55 anos de idade, sendo no
homem um pouco maior (Alamanos e Drosos, 2005).
Por todo o Mundo a AR é mais comum nas mulheres do que nos homens. A incidência
relativa nas mulheres e nos homens diminui com a idade (aproximadamente 4:1 entre
os 15-24 anos de idade para aproximadamente 2:1 entre os 65-74) sendo, contudo, no
grupo de idades mais elevadas (superior a 75 anos) superior nos homens
relativamente às mulheres (Symmons, 2002).
1.5.2.2 Hormonais
A maior incidência de AR entre as mulheres, a qual é mais aparente antes e
imediatamente depois da menopausa, sugere um importante papel dos factores
hormonais na susceptibilidade da doença. Estudos epidemiológicos têm-se focado na
influência da gravidez, em factores de risco tais como a amamentação no período pós-
parto e na contribuição de hormonas endógenas e exógenas.
A nuliparidade tem sido referida como um factor de risco para a AR (Symmons, 2002),
não tendo, contudo, ainda sido confirmada. Existem evidências de que a gravidez
influência o início da doença (Hockberg et al., 2008). Com efeito, um estudo
demonstrou que o risco de novos casos de AR é reduzido durante a gravidez, mas
aumenta nos 12 meses após o parto (Symmons, 2002). A amamentação tem sido
Introdução
13
proposta como uma explicação para o risco aumentado de AR após o parto (Hockberg
et al., 2008). Estes factos sugerem a contribuição dos factores hormonais para o
aparecimento da AR. Mulheres com AR têm uma deficiência androgénica relativa, com
baixas concentrações de testosterona e dehidroepiandrosterona (Hazes e Luime,
2011). Nos homens com AR também têm sido detectadas baixas concentrações de
testosterona. A descoberta de que as concentrações androgénicas são inferiores às
esperadas antes do início da doença nas mulheres sugerem uma ligação causal
(Hockberg et al., 2008).
O potencial efeito protector do uso de contraceptivos orais tem sido também estudado
(Hockberg et al., 2008). Os contraceptivos orais parecem ter um efeito modulador,
protegendo essencialmente contra a gravidade da doença e não contra a sua
ocorrência. Foram efectuados ainda poucos estudos sobre o potencial efeito da THS
(terapêutica hormonal de substituição) apresentando resultados contraditórios
(Alamanos e Drosos, 2005).
1.5.2.3 Infecções
Parece não existir nenhum microrganismo que per si cause AR. Contudo numa
proporção substancial de casos, a AR começa algumas semanas após uma infecção
ou algum surto infeccioso. Alguns dos vírus associados à AR são o Epstein-Barr, o
Parvovírus humano B19, o citamegalovírus, os retrovírus, bem como micoplasmas e
micobactérias (Hockberg et al., 2008). A imunização também pode atuar como
desencadeadora da AR em alguns casos (Symmons, 2002). Também não foi
evidenciado o carácter temporal ou sazonal da doença como sugere o Norfolk Arthritis
Registry (Moreland, 2008).
1.5.2.4 Dietéticos
Os nutrientes e os vários padrões dietéticos salientam a possibilidade da dieta
contribuir para o surgimento, o aumento e a persistência do risco da AR. O consumo
regular de peixe, azeite, e vegetais cozinhados têm sido sugeridos como possuindo
um efeito protector na doença (Hockberg et al., 2008). O efeito protector associado ao
consumo de peixe tem sido atribuído à longa cadeia de ácidos gordos polinsaturados
ómega-3 (Harris et al., 2005; Volker et al., 2000). A dieta Mediterrânica tem sido
descrita como redutora do risco de desenvolvimento da AR (Alamanos e Drosos,
Introdução
14
2005). Estas observações podem explicar parcialmente as variações geográficas da
ocorrência da doença e a sua gravidade (Alamanos e Drosos, 2005).
As deficiências em cobre e em selénio, tem uma fraca evidência (Hockberg et al.,
2008). Foram também estudadas dietas com altos níveis de β-ciptoxantina como
possuindo um efeito protector contra o desenvolvimento da AR. Também dietas ricas
em fruta, especialmente possuindo vitamina C, estão associadas a um risco reduzido
da doença, consistente com a hipótese que dietas antioxidantes protegem contra o
desenvolvimento da AR. A modulação da imunidade tem sido proposta para explicar a
associação entre o aparecimento da AR e baixos níveis de vitamina D. O elevado
consumo de carne vermelha sugere uma relação directa entre o ferro e o
aparecimento da doença (Hockberg et al., 2008).
O consumo de café descafeinado está positiva e independentemente associado ao
início da AR (Isenberg et al., 2004; Mikuls et al., 2002). O chá parece ser protector
(Isenberg et al., 2004; Mikuls et al., 2002).
1.5.2.5 Outros factores de risco
A gravidade e o desenvolvimento da AR parecem ser influenciadas pelo consumo de
tabaco, embora não seja claro quais as características clínicas da doença
relacionadas com o referido consumo. Esta relação parece estar associada à dose
consumida, sendo maior nos grandes fumadores (Alamanos e Drosos, 2005).
Os efeitos do tabaco são muito mais intensos nos doentes com factores reumatóides,
tendo este risco se mantido elevado nos antigos fumadores, alguns tendo abandonado
o hábito de fumar há mais de 20 anos (Hockberg et al., 2008).
A combinação do consumo de tabaco com a presença de duplas cópias de genes
HLA-DR SE (shared epitope) aumentou o risco de artrite reumatóide 21 vezes,
comparado com o risco entre os não fumadores portadores dos genes SE (Moreland,
2008).
Estima-se que aproximadamente 18% dos casos de AR em mulheres pós-
menopáusicas possam ser atribuídos ao consumo de tabaco (Moreland, 2008).
Estas descobertas somam-se à crescente evidência que sugere que o consumo de
tabaco é um factor de risco independente para o desenvolvimento da AR (Symmons et
al., 1997) .
Introdução
15
O consumo de álcool tem sido sugerido como protector, mas as evidências não são
conclusivas (Hockberg et al., 2008; Maxwell et al., 2010).
Um início da doença mais grave está associado a um estatuto socioeconómico
adverso, segundo diversos estudos (Isenberg et al., 2004), contudo poucos
observaram a sua influência para a susceptibilidade da AR (Hockberg et al., 2008). A
AR partilha com diversas doenças crónicas o facto de ter um aumento da morbilidade
e da mortalidade, particularmente em mulheres que possuem níveis educacionais
inferiores (Isenberg et al., 2004).
Outros factores desencadeantes da artrite, descritos pelos doentes como causais, tais
como os traumas físicos (cirurgias), ou emocionais (depressões), são muito mais
subjectivos e difíceis de estudar (Figueiredo et al.; Isenberg et al., 2004).
1.6. Clínica
Clinicamente, a AR pode iniciar-se por uma poliartrite aguda, por vezes febril, o que
levanta difíceis problemas de diagnóstico; por uma monoartrite, frequentemente do
joelho, o que também dificulta o seu diagnóstico; por uma tenossinovite,
particularmente dos tendões extensores dos dedos das mãos, mas, na grande maioria
dos casos, o seu modo de início é insidioso, comprometendo as pequenas
articulações das mãos e dos pés, e acompanhando-se de sinais gerais em 50% dos
doentes (Queiroz, 2002).
As articulações mais frequente e precocemente envolvidas pela AR são as
metacarpofalângicas, em particular as dos 2º e 3º dedos de ambas as mãos, e as
metatarsofalângicas (Queiroz, 2006).
O diagnóstico tardio da AR, isto é, na fase das deformações, é muito fácil, pois
existem algumas deformações articulares bastante características desta doença. São
clássicos os dedos em “fuso”; o desvio cubital dos dedos conferindo à mão a
deformação em “rajada de vento”, o dedo em “botoeira” ou em “casa de botão”, em
que há uma hiperflexão da articulação interfalângica proximal e uma hiperextensão da
interfalângica distal; os dedos em “pescoço de cisne” em que há uma hiperextensão
da articulação interfalângica proximal e uma hiperflexão da interfalângica distal; a
deformação dos polegares em “Z”; o desvio peronial dos dedos dos pés; a subluxação
das articulações metatarsofalângicas e os dedos dos pés em “garra” (Queiroz, 2006).
Introdução
16
O diagnóstico da AR deve ser suspeitado em indivíduos que apresentam rigidez
matinal das mãos sempre superior a trinta minutos de duração; quando há artrites das
articulações metacarpofalângicas dos 2º e 3º dedos, das metatarsofalângicas, quando
há tumefacção observada pelo médico em 2 ou 3 articulações, por períodos mínimos
de 2 a 3 semanas, acompanhada de dor à mobilização e de desconforto local; quando
as artrites são bilaterais e simétricas e, finalmente, quando a evolução do
comprometimento articular se faz por adição ou extensão, isto é, quando são
envolvidas novas articulações sem que as anteriormente lesadas regridam na
ausência de tratamento (Aletaha et al.; 2010).
Dentro das manifestações sistémicas, da artrite reumatóide as mais frequentes são os
nódulos subcutâneos, a epiesclerite, a pleuresia, a pericardite e as vasculites. Os
nódulos reumatóides, são quase sempre acompanhados por outras manifestações
sistémicas e de títulos elevados de factores reumatóides IgM sendo por isso um sinal
de pior prognóstico (Queiroz, 2006).
Algumas manifestações da AR podem ser por vezes difíceis de definir se são devidas
à AR per si ou se são causadas pelos efeitos adversos dos fármacos utilizados no
tratamento da doença como por exemplo: a fibrose pulmonar causada pelo
metotrexato ou a osteoporose originada pelo uso continuado de corticosteróides
(Hazes e Luime, 2011).
Laboratorialmente existem alterações no hemograma, na velocidade de sedimentação,
no fibrinogénio, na proteína C reactiva e outras proteínas de fase aguda que estão
elevadas. Existe muitas vezes, hipoalbuminemia e hipergamaglobulinémia. Os factores
reumatóides IgM estão presentes numa elevada percentagem de doentes1.
O líquido articular é caracteristicamente inflamatório com um número de células
superior a 3000/mm, com mais de 25% de células polinucleares. A sua viscosidade
está diminuída, o mesmo acontecendo com o complemento. Por vezes detectam-se
nele precocemente os factores reumatóides (Queiroz, 2002).
Radiologicamente as alterações mais precoces detectam-se, normalmente, a nível das
articulações das mãos e dos pés e traduzem-se por opacificação das partes moles,
osteoporose justa-articular e redução das entrelinhas articulares. Mais tardiamente
surgem as erosões a as deformações (Queiroz, 2006).
Introdução
17
1.7. Co-Morbilidade e Mortalidade
A AR é uma doença com actividade persistente que implica a manutenção crónica de
terapêutica. Contudo, existem variados graus de gravidade da doença que podem
estar relacionados com variações individuais ou até mesmo a nível populacional. O
aumento da co-morbilidade na AR, pode ser provocado directamente pela AR, ou
surgir como consequência da toma continuada de fármacos utilizados no tratamento.
Estes podem ter uma acção directa (gastropatia dos anti-inflamatórios não esteróides
(AINEs), osteoporose dos corticosteróides), ou indirecta (maior susceptibilidade a
infecções por imunossupressão, um maior risco de doenças cardiovasculares devido
aos corticosteróides) (Queiroz, 2002).
Em Portugal foi efectuado um estudo que teve como objectivo avaliar a importância da
co-morbilidade e do seu impacto nos doentes com AR. 33,8% dos doentes tinham
patologia cardiovascular, 19,4% úlcera péptica, 14,1% doenças renais, 12,7% doenças
pulmonares, 9,8% doenças infecciosas, 8,4% diabetes tipo II. Surgiram ainda alguns
doentes, embora com menor frequência, com doenças endocrinológicas, neurológicas
e neoplásicas. Foram registados, no total, 78,9% doentes com patologia associada. A
maioria registava duas patologias associadas (29,6%) (Duarte et al., 2002).
Também outros estudos efectuados anteriormente em outras populações de doentes
obtiveram resultados muito idênticos. Foi o caso de Pincus e Callahan que observaram
consecutivamente 256 doente e obtiveram história de hipertensão arterial em 36%,
alergias em 22%, úlcera péptica em 21%, bronquite crónica em 13%, enfarte do
miocárdio em 8%, diabetes em 5%, doença renal em 5% e neoplasias em 4%. Estes
resultados foram comparados com os da população norte americana, verificando-se
que, para cada uma das doenças referidas, os valores foram entre 2,4 a 5,1 vezes
superiores no grupo de doentes com artrite reumatóide. Os mesmos autores referiram
que mais de 80% dos doentes com AR têm pelo menos outra doença médica
associada (Queiroz, 2002).
A AR é uma doença crónica, recorrente, que provoca deformação articular, dor e
compromete as actividades profissionais. Familiarmente, induz tensões sociofamiliares
no agregado, representando elevados custos em termos de saúde pública.
Existe, como é sabido, uma evidente relação entre a dor crónica, característica do
quando clínico da AR, e estados depressivos. Há estudos que sugerem mesmo que
mecanismos de activação imunitária se constituem como mediadores de quadros
depressivos em doenças auto-imunes e outros em que a depressão origina alterações
do sistema imunitário (Figueiredo et al., 2004).
Introdução
18
A associação entre a AR e depressão tem sido relatada ao longo do tempo. Uma
extensa revisão sobre a prevalência de depressão na AR revelou que esta pode ser de
7,5% a 17%, dependendo dos critérios utilizados ou das características da amostra
(Figueiredo et al., 2004).
Até à década de 80 do século passado, a AR era considerada uma doença não fatal. A
partir desta data, começaram a surgir estudos que demonstram que os doentes
reumatóides têm uma menor esperança de vida, quando comparados com a
população em geral da mesma idade e sexo (Chehata et al., 2001).
A taxa de mortalidade é pelo menos duas vezes superior nos doentes reumatóides.
Nos doentes com a doença iniciada antes da quinta década de vida, a diminuição da
esperança média de vida é de 7 a 18 anos, relativamente ao esperado. Diversos
autores defendem que os doentes reumatóides morrem pelas mesmas causas da
população em geral, mas mais precocemente. A causa de morte mais frequente nos
doentes reumatóides é de natureza cardiovascular, seguindo-lhes as infecções, as
doenças respiratórias e gastrointestinais (Chehata et al., 2001). Num estudo efectuado
por Young et al. em 2006, pertencente ao grupo de estudo da artrite reumatóide
precoce (ERAS – Early Rheumatoid Athritis Study), abrangendo um grupo de 459
doentes reumatóides, divididos por diversas categorias de causas de morte,
destacam-se as seguintes causas de morte: cardiovascular - 31%; cancros - 20% para
tumores sólidos e 4% para neoplasias do sistema imunitário; doenças respiratórias -
22% e acidentes cerebrovasculares 10% (Young et al., 2007).
Curiosamente, as drogas de acção lenta, frequentemente consideradas mais tóxicas,
ao serem administradas com monitorização adequada e cuidadosa são, geralmente,
seguras. Este facto e um maior controlo da actividade da doença, poderá implicar uma
diminuição da taxa de mortalidade dos doentes reumatóides (Queiroz, 2002).
1.8. Terapêutica
O tratamento da AR cujo objectivo é a remissão da doença assenta em medidas de
ordem geral, tratamento farmacológico, medicina física e, por vezes, cirurgia.
Entre as medidas de ordem geral, incluem-se a educação do doente e familiares, o
repouso, o exercício, e o apoio psicológico (Queiroz, 2002).
O tratamento farmacológico deve ser precoce e agressivo, visto ser nos dois primeiros
anos da doença que surgem a maior parte das erosões ósseas. A terapêutica inclui os
Introdução
19
anti-inflamatórios não esteróides, os corticosteróides e o metotrexato. Outros fármacos
de acção lenta modificadores da AR, os DMARD (disease modified anti-rheumatic
drugs) são a penicilamina, os sais de ouro (orais e parentéricos), os antimaláricos
(cloroquina e hidroxicloroquina), sulfasalazina e os imunossupressores (azatioprina,
ciclosporina leflunamida e ciclosfosfamida). Actualmente o medicamento mais utilizado
é o metotrexato e o alternativo a sulfasalazina. Os restantes são pouco utilizados
(Queiroz, 2006).
Dentro da terapêutica biológica, os fármacos mais utilizados são os antagonistas do
TNF-α e o antagonista do receptor da IL-1 (Anakinra). Os agentes dirigidos às
citocinas inflamatórias, nomeadamente o TNF-α demonstraram uma excelente eficácia
no tratamento de doentes com AR. Contudo, são ainda necessários mais estudos não
só para encontrar novos agentes que possam melhorar o controlo da doença, como
também identificar possíveis efeitos secundários (a curto e longo prazo) associados a
estes tratamentos (Moreland, 2008).
As principais cirurgias utilizadas no tratamento da AR são as tenosinovectomias da
face dorsal do punho e dos flexores dos dedos, a descompressão do nervo mediano a
nível do punho, as ressecções das epífises distais dos metatarsianos e as
astroplastias das coxofemorais, joelhos e outras articulações (Queiroz, 2006).
A medicina física e de reabilitação representa uma via terapêutica que não pode ser
ignorada no tratamento da AR. Tem como objectivos aliviar a dor, manter ou recuperar
a mobilidade articular, manter ou repor a força muscular, prevenir e corrigir as
deformidades e manter ou melhorar a função articular. Tem ainda um outro efeito que
é potenciar a terapia farmacológica (Vaz, 2000).
1.9. Prognóstico
Após a observação do doente, aquando da realização do diagnóstico, o prognóstico é
fundamental (Hockberg et al., 2008).
O prognóstico da artrite reumatóide é por si só um prognóstico desfavorável, pois
implica nos casos mais graves uma redução da esperança média de vida entre 8 a 10
anos. O uso do metotrexato e dos agentes biológicos vão provavelmente modificar
para melhor este panorama (Queiroz, 2006).
Os factores de prognóstico mais desfavoráveis são: idade inferior a 60 anos; sexo
feminino; grande número de articulações dolorosas e tumefactas; aparecimento
Introdução
20
precoce de erosões ósseas; manifestações sistémicas, particularmente vasculites;
elevação sustentada das proteínas de fase aguda; presença de factores reumatóides
no soro e presença do antigénio de histocompatibilidade HLA-DR-B1 nos linfócitos
(Queiroz, 2002). A presença ou ausência destes factores ajuda os médicos a efectuar
um julgamento racional aquando da tomada de decisões relativas ao tratamento de
doentes com AR.
Segundo alguns autores, os questionários de avaliação funcional, tais como os
Questionários de Avaliação Médica (Health Assesment Questionnaire-HAQs) (Anexo
1), são os mais eficazes na avaliação do prognóstico comparado com outros índices
clínicos, laboratoriais e radiológicos (Queiroz, 2002).
Objectivos
21
2. Objectivos
2.1. Objectivo Geral
O principal objectivo do presente trabalho consistiu em calcular a prevalência da AR
numa população portuguesa;
2.2. Objectivos Específicos
1. Estimar a prevalência e incidência da artrite reumatóide numa população de
doentes reumáticos;
2. Avaliar as características sociodemográficas da artrite reumatóide;
3. Avaliar os eventuais factores de risco e protecção da AR;
4. Estudar os factores desencadeantes e doenças eventualmente associadas à AR;
5. Estudar as características clínicas da AR.
Material e Métodos
22
3. Material e Métodos
Foi realizado um estudo epidemiológico transversal baseado em duas amostras: uma
de 297 indivíduos supostamente saudáveis da população em geral e outra constituída
por 98 doentes portadores de artrite reumatóide e de 98 doentes portadores de
osteoartrose (grupo controlo).
3.1. Grupos de Estudo
3.1.1 População em Geral
A população em geral foi constituída por 573 indivíduos registados na lista telefónica
das Páginas Brancas dos residentes na cidade de Lisboa, selecionados
aleatoriamente. Para tal recorreu-se a uma tabela de números aleatórios (Spiegel,
1979) (anexo 2). Tendo sido para a mesma uma concordância entre os dois últimos
dígitos da referida tabela e os dois últimos números da lista telefónica. Destes, 573
indivíduos foram validados 297, entendendo-se por validados os indivíduos que
respondessem ao inquérito solicitado: este inquérito abordou a idade (todos tinham
que possuir mais de 18 anos); o sexo e se sofriam de alguma doença reumática e, em
caso afirmativo, qual. Quando era autodeclarada uma AR seguiam-se algumas
perguntas mais específicas, tais como: quando tinha sido diagnosticada a doença; se
o indivíduo era seguido por algum reumatologista e, em caso afirmativo, qual, o tipo de
tratamento que se encontrava a fazer. O objectivo deste inquérito mais específico foi
tentar perceber se eram realmente casos de AR ou não. Em todos os doentes que se
autodeclararam como tendo AR, verificou-se que a medicação declarada coincidia
com o tipo de medicação utilizada nestes casos, como por exemplo anti-inflamatórios
não esteróides (AINEs), corticosteróides, metotrexato, ácido fólico, infliximab,
etarnacep e adalimumab. Nenhum dos doentes que se autodeclararam como tendo
AR, acederam a ser observados pelo reumatologista (Professor Mário Viana de
Queiroz), não obstante se esclarecer que as eventuais consultas eram gratuitas.
3.1.2 Doentes
A população de doentes foi constituída por dois grupos de 98 doentes com artrite
reumatóide e 98 doentes com osteoartrose (grupo controlo), num universo de 485
Material e Métodos
23
doentes da consulta de reumatologia do Professor Viana de Queiroz, na Clínica
Reumatológica de Lisboa (Clireuma). Os dados foram recolhidos entre os meses de
Janeiro e Julho do ano de 2011.
Participaram voluntariamente no estudo todos os indivíduos adultos (entre os 18 e os
80 anos de idade), de ambos os sexos.
Os doentes com AR foram diagnosticados segundo os critérios de classificação do
Associação Americana de Reumatologia de 1987. O diagnóstico de osteoartrose
fundamentou-se em critérios clínicos, laboratoriais e radiológicos. Clinicamente a
osteoartrose caracterizou-se por dores com ritmo mecânico, rigidez, limitação de
movimentos e, eventualmente, tumefacção de consistência óssea.
As análises laboratoriais solicitadas nomeadamente, a velocidade de sedimentação e
a proteína C reactiva estavam dentro da normalidade.
Radiologicamente a doença traduziu-se por diminuição da entrelinha articular,
osteofitose, esclerose óssea subcontral e, eventualmente, cistos ósseos. Os inquéritos
dos doentes com osteoartrose foram utilizados como grupo controlo, visto a
osteoartrose se tratar de uma doença que também pode levar à destruição articular tal
como a AR sendo, no entanto, de causa essencialmente mecânica.
3.2. Inquéritos
Todos os doentes com AR responderam a um inquérito que incluiu dados
demográficos, sociais, critérios de diagnóstico, quadro clínico, factores de risco,
factores de protecção, doenças como factores de risco, factores desencadeantes e
doenças associadas – co-morbilidade (anexo 3). Os doentes do grupo controlo (OA),
responderam a um inquérito em tudo igual, com a excepção de que, para estes, não
foram contemplados os critérios de diagnóstico e o quadro clínico (anexo 4).
3.2.1 Dados demográficos/socioeconómicos
Foram recolhidas informações sobre os seguintes caracteres: sexo, idade, profissão,
naturalidade, residência, classe social, anos de escolaridade e o meio urbano ou rural
eu que residem. Como dados antropométricos, consideraram-se apenas o peso (kg) e
a altura (cm) dos inquiridos. Através de o cálculo do Índice de Massa Corporal (IMC)
que é dado pela seguinte relação peso e estatura: IMC= peso/altura2 (Scali et al.,
Material e Métodos
24
2003), foram definidas duas classes 0 – Não obeso (IMC ≤ 30); 1 – Obeso (IMC ≥ 30).
Para distinguir os distritos de nascimento e residência dos doentes, foram
estabelecidas vinte e cinco categorias referentes a localidades: 1- Aveiro; 2- Beja; 3-
Braga; 4- Bragança; 5- Castelo Branco; 6- Coimbra; 7- Évora; 8- Faro; 9- Guarda; 10-
Leiria; 11- Lisboa; 12- Portalegre; 13- Porto; 14- Santarém; 15- Setúbal; 16- Viana do
Castelo; 17- Vila Real; 18- Viseu; 19- Açores; 20- Madeira; 21- África; 22- América do
Norte; 23- América do Sul; 24- Europa; 25- Outros. Em relação ao meio onde residem,
foi classificado como rural os que viviam numa área de campo, e urbano, os que
viviam numa cidade.
Para os anos de escolaridade foram definidas quatro classes 0 – até 4 anos de
escolaridade (1º ciclo); 1 – entre 4 e 9 anos de escolaridade (2º ciclo); 2 – entre 9 e 12
anos de escolaridade (3º ciclo); 3 – mais de 12 anos de escolaridade (ensino
superior).
Em relação à ocupação profissional, foram considerados os dez grandes grupos,
referidos na Classificação Portuguesa das Profissões (CPP) do INE (INE, 2010): 0 –
Profissões das forças armadas; 1 – Representantes do poder legislativo e de órgãos
executivos; 2 – Especialistas em actividades intelectuais e científicas; 3 – Técnicos e
profissões de nível intermédio; 4 – Pessoal administrativo; 5 – Trabalhadores dos
serviços pessoais de protecção e segurança; 6 – Agricultores e trabalhadores
classificados; 7 – Trabalhadores qualificados da indústria; 8 – Operadores de
instalações e máquinas; 9 – Trabalhadores não qualificados.
Foram definidas três classes sociais: alta, média e baixa, com base no método de
Graffar (Mota et al., 2010) adaptado e simplificado, utilizando como parâmetros
somente a profissão e os anos de escolaridade.
3.2.2 Critérios de diagnóstico/dados clínicos
Os critérios de diagnóstico que foram utilizados no inquérito foram os da ARA, 1987:
Entrámos também em consideração com a idade de início da AR, a sua duração; o
número de articulações afectadas e o facto de já terem efectuado alguma cirurgia
articular anterior; velocidade de sedimentação (VS); proteína C reactiva (PCR) e HLA
DR4.
Também foram tidos em consideração a escala visual analógica da dor (EVA) avaliada
pelo próprio doente, entre 0 e 100, sendo 0 um estado muito favorável ou mesmo sem
Material e Métodos
25
dor e 100 uma dor extrema; e o índice de actividade da doença baseado em 28
articulações – disease activity score (DAS28), da European League Against
Rheumatism (EULAR) (Pinheiro, 2007; Prevoo et al., 1995). O DAS28 foi calculado
com base em 28 articulações (ombros, cotovelos, punhos, metacarpofalângica,
interfalângicas proximais e joelhos, bilateralmente), utilizando o número de
articulações sem ponderar a intensidade da dor. Considerou-se dolorosa, uma
articulação que apresentasse algum grau de desconforto, não necessariamente dor
intensa, quando avaliada a sua entrelinha pela pressão digital ou pela sua mobilização
passiva.
Embora tenhamos utilizado uma máquina específica, o DAS foi calculado pela fórmula:
[0,56*√(NAE28)+0,28*√(NAD28)+0,70*ln(VS)+0,014*(EVA)], em que NAE28
representa o número de articulações tumefactas, NAD28 o número de articulações
dolorosas, VS a velocidade de sedimentação e EVA a escala visual analógica
(Fransen e Van Real, 2005; Kievit et al., 2006).
A relação entre o DAS28 e a actividade da doença foi a seguinte: DAS ≤ 3,2, doença
inactiva; DAS28 ≥ 3,2 e ≤ 5,1 doença em actividade moderada e DAS28 > 5,1 doença
muito activa (Tabela 4).
Tabela 4. Interpretação dos valores de DAS28 e actividade da doença
DAS28 Actividade da Doença
≤3,2 Inactiva
>3,2 mas ≤5,1 Moderada
>5,1 Muito activa
3.2.3 Factores de Risco
Os eventuais factores de risco questionados foram: a agregação familiar, incluindo
gémeos (genéticos); a nuliparidade, a idade da menarca e a terapêutica hormonal de
substituição; a remissão na gravidez, a idade do parto, puerpério 12 meses após o
parto e a amamentação 12 meses após o parto (hormonais). Como factores de risco
nos hábitos dietéticos foram questionados o consumo elevado de carne, foi
considerado excesso de carne o uso deste alimento 7 ou mais vezes por semana,
atendendo que a população estudada na maioria das vezes só ingeria uma refeição
principal, foram ainda questionados o consumo de café e de café descafeinado.
Material e Métodos
26
Outros factores de risco questionados foram também o tabaco (o número de cigarros
por dia, e a duração do consumo em anos); transfusões sanguíneas; valores de
colesterol elevados (superiores a 200 mg/dl) e antioxidantes (valores baseados no
consumo alimentar de peixe, fruta e vegetais).
3.2.4 Factores de Protecção
Dentro dos eventuais factores de protecção analisados estiveram o uso da pílula
contraceptiva e o seu número de anos em que foi utilizada. O consumo elevado de
peixe, este foi considerado uso excessivo de peixe, quando se ingeriam 7 ou mais
vezes por semana deste alimento, fruta (2 peças/dia), azeite e chá. Quanto ao
consumo de álcool, foi considerado como tal uma ingestão superior a 10g/dia. Foram
considerados valores elevados de ácido úrico, 6 mg/dl para as mulheres e 7 mg/dl
para os homens. A atopia foi também preconizada.
3.2.5 Doenças como Factor de Risco
Dentro das doenças como factor de risco foram tidas em consideração as patologias
da tiróide e a diabetes tipo I.
3.2.6 Factores Desencadeantes
Os factores desencadeantes considerados foram os traumatismos físicos,
traumatismos emocionais, cirurgias, infecções e vacinas.
3.2.7 Doenças Associadas – Co-morbilidade
Dentro das doenças associadas foram analisadas as infecções, a osteoporose, a
diabetes, a depressão, as doenças cardiovasculares, as neoplasias, as doenças da
tiróide e outras.
Material e Métodos
27
3.3. Análise Estatística
A normalidade e a homocedasticidade (homogeneidade de variâncias) das variáveis
quantitativas foram testadas recorrendo aos testes de Kolmogorov-Smirnov com
correcção de Lilliefors e Levene. A comparação entre os grupos ‘teste’ e ‘controlo’ foi
efectuada, para as variáveis que apresentaram uma distribuição normal, com base no
teste t de Student; para as variáveis que não obedeceram aos pressupostos da
normalidade e homocedasticidade, a mesma comparação foi efectuada recorrendo ao
teste não paramétrico de Mann-Whitney. As variáveis quantitativas foram expressas
em média e desvio-padrão (Maroco, 2007).
No caso das variáveis categóricas, a comparação entre os grupos ‘teste’ e ‘controlo’ foi
efectuada utilizando o teste qui-quadrado (χ2). Estas variáveis foram expressas em
frequências (Maroco, 2007).
Com o intuito de testar a existência de uma possível relação entre a variável idade de
início da AR e as restantes variáveis contínuas (factores de risco, protecção e
despoletadores da AR), foi efectuado o teste de correlação de Pearson. Com o mesmo
objectivo, no caso da idade de início de AR vs. variáveis categóricas, foram efectuadas
regressões lineares (Maroco, 2007).
Os resultados foram considerados estatisticamente significativos para um valor de
p≤0,05. Todos os testes foram realizados utilizando o software SPSS Statistics 17.0.
3.4. Considerações Éticas
Foi fornecida aos doentes uma ficha de informação (Anexo 5) e uma ficha de
consentimento informado (Anexo 6), antes de efectuarem o inquérito, de acordo com
as boas práticas clínicas. Este projecto foi também submetido à comissão de ética da
Ordem dos Médicos e à Comissão Nacional de Protecção de Dados, dos quais foi
obtido um parecer favorável (Anexos 7 e 8)§.
§ O título mencionado nos pareceres dos anexos 7 e 8 sofreu alteração entre a fase de submissão do
projecto e a fase final de redacção, não tendo sido possível submeter o novo título em tempo útil de
entrega da presente tese.
Resultados
28
4. Resultados
4.1. População em Geral
Foram inquiridos 297 indivíduos, com idade média de 64,7 ± 14,4 anos, sendo 211 do
sexo feminino (71%) e 86 do sexo masculino (29%). Do total da amostra 77 indivíduos
autodeclararam sofrer de doença reumática (26%). Dos inquiridos que responderam
sofrer de uma qualquer doença reumática, por ordem de frequência foi obtido o
seguinte resultado: 63 com osteoartrose (OA) (21,2%); 23 com osteoporose (OP)
(7,7%); 4 com artrite reumatóide (AR) (1,3%). Para a gota úrica, lúpus eritematoso
sistémico (LES), doença de Bechet e fibromialgia foi obtido um resultado de 1
indivíduo para todas (0,3%). Existiram 15 casos de indivíduos que diziam sofrer de
osteoartrose e osteoporose (5,05%) (Figura 2). De todos os indivíduos que se
autodeclararam como sofrerem de AR, apenas um não sabia qual o nome do médico
que o seguia e desconhecia a medicação. A artrite reumatóide surgiu assim, como a
terceira doença reumática mais representativa, com uma prevalência autodeclarada de
1,3%, ou 1%, se considerarmos pouco provável o caso do indivíduo que desconhecia
o nome do médico que o seguia e o tratamento que efectuava.
Figura 2. Percentagens dos resultados da população em geral.
74,1%
1,3%21,2%
7,7%
5,1%
0,3%
0,3%
0,3%
0,3%
0,3%
Não doente
AR
OA
OP
OA+OP
Fibromialgia
Fibromialgia+OP
Gotaurica
LES
D. Bechet
Resultados
29
4.2. População de Doentes com Artrite Reumatóide e do Grupo controlo
4.2.1 Dados demográficos/socioeconómicos
Foram estudados 98 doentes com AR, com idade média de 61,5±12,5 anos, dos quais
74 eram do sexo feminino (75,5%) e 25 do sexo masculino (24,5%), sendo a duração
média da doença de 14,5±11,6 anos e a idade média de início de 47,1±14,8 anos. A
grande maioria dos doentes residia na região de Lisboa (64,3%), sendo a maioria
natural da mesma cidade (25,5%). Assim sendo, e como seria expectável, a maior
parte residia em meio urbano (91,8%).
A maioria dos doentes com AR tinha completado o 1º ciclo (30,6%), o que equivale a
uma percentagem de 27,6% de doentes com 4 anos de escolaridade. Outro grupo com
uma percentagem igualmente elevada foi o de doentes com frequência do ensino
superior, ou seja, com mais de 12 anos de escolaridade, que correspondeu a uma
percentagem de 32,7%.
A classe social em que a maior parte dos doentes se incluía era a classe média, com
um valor de 78,6%, seguida da classe baixa com 17,3%.
O grupo de profissões com maior representatividade foi o grupo 9 (trabalhadores não
qualificados) com 30,6%, seguido do grupo 2 (especialistas em actividades intelectuais
e científicas) com 22,4% e do grupo 4 (pessoal administrativo) com 13,3%.
A percentagem de obesos foi de 13,3% com um total de 13 doentes em ambos os
grupos, AR e respectivo controlo (OA).
O grupo controlo foi composto por 98 doentes com OA, com idade média de 65,87±8,9
anos, dos quais 68 eram do sexo feminino (69,4%) e 30 do sexo masculino (30,6%). A
grande maioria dos doentes residia também na região de Lisboa (77,6%), sendo a
grande maioria natural da mesma cidade (31%), residindo, assim, 94,9% da amostra
em meio urbano. Tal como no grupo da AR, a maioria dos doentes completou o 1º
ciclo (37,8%) com 4 anos de escolaridade, seguidos pelo grupo de doentes que
frequentaram o ensino superior (35,7%).
O grupo de profissões com maior representatividade foi o 2 (especialistas em
actividades intelectuais e científicas) com 39,8%, seguido do grupo 9 (trabalhadores
não qualificados) com 29,6% e do grupo 4 (pessoal administrativo) com 8,2%.
Não se verificaram diferenças significativas entre o grupo da AR e o respectivo
controlo, à excepção da classe social, onde no grupo controlo a classe média
predominava com 91,8% dos casos (p=0,021).
Resultados
30
Os dois grupos (AR e controlo) foram extraídos de uma amostra de 485 doentes da
consulta de reumatologia. Foi assim calculada uma prevalência para a AR na consulta
de reumatologia de 20,2%.
Dos doentes com AR 10 indivíduos tinham a doença à menos de um ano, o que nos
permite calcular uma incidência da artrite reumatóide numa população de doentes
reumáticos de 2,06%.
4.2.2 Factores de risco
Como factores de risco genético, não surgiu nenhum caso de gémeos no caso da OA,
contrariamente à AR, onde surgiu 1 caso. Quanto à agregação familiar, foi obtida uma
percentagem de 21,4% (21 doentes) para o grupo da AR e 26,5% (26 doentes) para o
grupo da OA.
Nos factores de risco hormonais a nuliparidade esteve presente em 14 doentes com
AR (18,9%) e 22 na OA com 32,4%. A idade média da menarca no grupo da AR foi de
12,5±1,5 anos e de 12,4±1,4 anos na OA. No que concerne à remissão na gravidez,
idade do parto, amamentação 12 meses após o parto e ao puerpério 12 meses após o
parto, não foram obtidos dados suficientes, pois a grande maioria das doentes não se
recordava desses eventos com precisão.
Outros factores de risco analisados foram os factores dietéticos, mais especificamente
o consumo elevado de carne, com um total de 22 doentes (22,4%) para a AR e de 9
doentes (9,2%) para o grupo da OA apresentando entre eles um valor para o teste de
qui-quadrado estatisticamente significativo (p=0,011). Outros hábitos igualmente
questionados foram: o consumo de café, que obteve uma percentagem de 60,2% para
a AR e 49% para a OA e o consumo de descafeinado sendo a diferença
estatisticamente significativa (p=0,027), com uma percentagem de 11,2% para o grupo
da AR e 3,1% no grupo da OA. Relativamente ao consumo de tabaco foram
contabilizados 31,6% de doentes reumatóides com hábitos tabágicos com uma média
de consumo diário de 7,27±13,5 cigarros, e uma média de 9,2±1,5 anos de consumo.
No grupo da osteoartrose com hábitos tabágicos (21,4%), apresentou um valor médio
de consumo diário de 3,2±7,9 cigarros e uma média de 4,6±10,7 anos de consumo.
Outro factor considerado foram as transfusões sanguíneas efectuadas, com um total
de 17,3% para o grupo da AR e 14,3% para o grupo da OA. Uma variável que surgiu
estatisticamente muito significativa (p=0,002) foi o colesterol elevado, com uma
percentagem de 63,3 no grupo da AR e de 40,8 no grupo da OA. O consumo
Resultados
31
diminuído de antioxidantes não se verificou em nenhum doente de qualquer dos
grupos.
4.2.3 Factores de protecção
Um dos supostos factores de protecção estudados com significância estatística foi a
pílula contraceptiva, com um valor significativamente superior no grupo da AR com 40
doentes (54,1%) e uma média de 5,9±8,3 anos de utilização, comparativamente com o
grupo da OA totalizando 18 doentes (26,55%) com uma idade de utilização média de
2,3±6 anos (p=0,001). No que diz respeito ao uso da terapêutica hormonal de
substituição (THS), foi obtida uma percentagem de 29,4% na AR com 20 doentes e
25,7% na OA com 19 doentes.
Um outro eventual factor de protecção estudado foi o elevado consumo de peixe,
tendo-se verificado um valor de 21,4% no grupo da AR e de 13,3% no grupo da OA,
não existindo qualquer significância entre os dois grupos. A ingestão de fruta e azeite
foi elevada em ambas as populações analisadas com valores de 96,9% e 95,5% para
o grupo da AR e de 92,8% e 93,9% no grupo da OA, respectivamente. O consumo de
chá surgiu também com diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos
(p=0,014), possuindo uma percentagem de 32,7% no grupo da AR e de 50% no grupo
da OA. Os valores do consumo de álcool foram muito parecidos para os grupos da AR
e OA, com um valor de 15,3% e de 14,3%, respectivamente. A atopia como eventual
doença protectora surgiu com uma percentagem de 14,3 para o grupo da AR e de 3,1
para a OA sendo a diferença estatisticamente significativa (p=0,005).
4.2.4 Doenças como factor de risco
As patologias estudadas como factor de risco foram as doenças da tiróide, que
surgiram com 7,1% no grupo da AR e 10,2% no grupo da OA, e a diabetes tipo I que
surgiu em 4,1% no grupo dos doentes da AR e 3,1 no grupo da OA.
4.2.5 Factores desencadeantes
Dos factores desencadeantes da AR estudados, a inoculação de vacinas foi referida a
apenas num doente com AR. Os traumatismos físicos (p=0,013), as infecções
(p=0,024), os traumatismos emocionais (p=0) e as cirurgias (p=0,043), foram maiores
na AR. Com percentagens de 6,1% e 0% para o traumatismo físico, 5,1% e 0% para
Resultados
32
as infecções, 22,4% e 0% para os traumatismos emocionais e 4,1% e 0% para as
cirurgias nos grupos da AR e da OA, respectivamente.
4.2.6 Doenças associadas/co-morbilidade
A depressão surgiu como a única doença com diferença estatisticamente significativa
associada à AR, 23,5% doentes e de 1% no grupo da OA (p=0).
As infecções foram pouco mencionadas; apenas um doente para cada grupo.
A osteoporose, a diabetes e as doenças da tiróide obtiveram percentagens de
ocorrência superiores no grupo controlo, com valores de 32,7% da osteoporose no
grupo da AR e 37,8% no grupo controlo; 6,1% na diabetes, no grupo da AR e 14,3%
no da OA e nas doenças da tiróide com um valor de 6,1% no grupo da AR e 10,2% no
da OA.
As doenças cardiovasculares foram muito prevalentes nos dois grupos, com um valor
um pouco superior no grupo da AR (44,9%) e (39,8%) na OA, surgindo como patologia
cardíaca mais frequente em ambos os grupos a hipertensão arterial (41 casos) na AR
e 30 na OA, seguida das doenças coronárias, com 5 casos na AR e 7 na OA. Na
osteoartrose surgiram, ainda, dois casos de arritmia (Figura 3).
Figura 3. Frequência relativa das doenças cardiovasculares (H.A. - Hipertensão arterial; D.C. -
Doenças coronárias).
41
5
30
7
2
H.A. D.C. H.A. D.C. Arritmia
AR OA
Doenças cardiovasculares
Resultados
33
As neoplasias não tiveram uma diferença significativa entre grupos tendo surgido no
grupo AR duas neoplasias mamária, duas da próstata. Com neoplasia da mama e do
útero, da bexiga, do cólon, linfoma e leucemia linfática, surgiu apenas um doente,
perfazendo um total de 9,2%. No grupo de doentes com OA foram observadas duas
neoplasias da mama, dois carcinomas do lábio, um melanoma, um carcinoma do cólon
e um carcinoma da bexiga, num total de 7,1% (Figura 4).
Figura 4. Frequência das neoplasias.
No grupo das outras doenças associadas, foi obtido um valor superior na AR com
33,7% e 21,4% na OA. Dentro das outras doenças, a que surgiu com maior frequência
no grupo da AR foi a osteoartrose com 11 indivíduos seguida das neoplasias com 9
indivíduos, 8 com doenças do aparelho digestivo tais como gastrites e úlceras
pépticas, 5 com doenças alérgicas (rinite, asma), 4 conectivites (Sjorgen), 3 doenças
pulmonares (fibrose pulmonar, tuberculose pulmonar), um doente com litíase renal, um
com Alzheimer e por último um doente com psoríase. No grupo da OA as mais
prevalentes foram as neoplasias com 7 indivíduos, seguidas das doenças do aparelho
digestivo (gastrite, hérnia do hiato, esofagite) com 6 indivíduos, as doenças reumáticas
(fibromialgia, gota, condrocalcinose, polimialgia reumática), 3 indivíduos com doenças
alérgicas (asma, rinite alérgica), 3 com doenças renais (litíase renal, insuficiência
renal), 3 com doenças neurológicas (epilepsia) e um indivíduo com glaucoma (Figura
5).
2 2
1 1 1 1 1
2 2
1 1 1
Mam
a
Pró
stat
a
Úte
ro+M
ama
Bex
iga
Col
ón
Linf
oma
Leuc
emia
linfá
tica
Mam
a
Car
cino
ma
lábi
o
Mel
anom
a
Col
ón
Bex
iga
AR OA
Neoplasias
Resultados
34
Figura 5. Frequência das doenças associadas.
4.3. Clínica da População de Doentes com Artrite Reumatóide
A maioria dos doentes (97) apresentou rigidez matinal superior a 60 minutos (99%),
com 3 ou mais articulações afectadas, tendo sido o número médio de articulações
atingidas de 11,81±6,04. A artrite das mãos e o carácter bilateral e simétrico do
envolvimento articular estiveram presentes em 95 doentes (96,9%). Os factores
reumatóides estiveram presentes em 69 doentes (70,4%). Foram obtidos valores
iguais de PCR e HLA-DR4, presentes em 59 doentes (60,2%). Das manifestações
extra-articulares analisadas foram observados 17 doentes com nódulos reumatóides
(17,3%). Estiveram presentes erosões ósseas em 54 doentes (55,1%). Na escala
visual analógica obteve-se, a resposta média de 38,67±25,9. A média do DAS obtido
foi de 5,43±1,06 e da velocidade de sedimentação 27,38±17,04. De todos os doentes
observados, 11 (11,2%) já tinham realizado cirurgia articular.
Tabela 4. Actividade da doença
Rigidez matinal (%)
DAS28 (média±DP)
EVA (média±DP)
VS (média±DP)
PCR (%)
99 5,43±1,06 38,67±35,93 27,38±17,04 60,2
11
98
54
3
1 1 1
76 6
3 3 3
1
OA
Neo
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D. A
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Gla
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a
AR OA
Outras doenças
Resultados
35
4.4 Idade de Início da AR, Factores de Risco, Factores de Protecção e Gravidade
Partindo do princípio teórico de que quanto mais precoce for a idade de início da AR,
mais frequentes são os factores de risco e menos frequentes os factores de protecção,
alguns factores de risco/protectores/desencadeantes da doença foram associados à
idade de início da AR. Para tal, foram feitos testes de correlação de Pearson para as
variáveis contínuas (e.g. Anos de escolaridade, EVA) e regressões lineares para as
variáveis categóricas (e.g. sexo, rigidez matinal).
Os factores ditos de risco e protectores analisados foram; o sexo, a idade e a idade da
menarca das doentes, a classe social, classes de profissões, classes de residência e
naturalidade, bem como o meio onde residem, a obesidade, a agregação familiar,
incluindo gémeos, o consumo elevado de carne e de peixe, o consumo de azeite,
fruta, álcool, chá, café e de café descafeinado, valores de colesterol e ácido úrico
elevados, hábitos tabágicos, a nuliparidade, o uso da pílula e o respectivo número de
anos, bem como a terapêutica hormonal de substituição e a realização de alguma
transfusão.
Dentro das doenças ditas como de risco, foram analisadas as doenças da tiróide e a
diabetes tipo I. A atopia foi estudada como doença eventualmente protectora da AR.
Como factores desencadeantes da AR, foram analisados os traumatismos físicos, as
infecções, a inoculação de vacinas, as cirurgias e os traumatismos emocionais.
De forma a tentar perceber se os estados mais graves de actividade da doença
surgiam em idades mais precoces ou, pelo contrário, em idades mais elevadas. Foi
efectuado o mesmo teste aos seguintes dados clínicos: rigidez matinal, erosões
ósseas, a presença de nódulos subcutâneos, HLA-DR4 e a presença de factores
reumatóides; o número de articulações afectadas, a velocidade de sedimentação, a
PCR, os valores da escala visual analógica e do DAS28.
De todas as variáveis contínuas cruzadas com a idade de início da AR, apenas
algumas apresentaram valores de correlação com significado estatístico (Tabela 5).
As variáveis que apresentaram valores significativos de correlação foram: a classe
social mais desfavorecida, os indivíduos com menos anos de escolaridade, o número
de anos de uso da pílula contraceptiva e a escala visual analógica (Tabela 5). A única
variável que apresentou uma correlação positiva com a idade de início da AR foi a
classe de profissões.
Resultados
36
Tabela 5. Valores de correlação significativa (coeficientes de correlação de Pearson) entre a Idade de Início da AR e as variáveis estudadas
C. social A. Escolaridade Anos pílula EVA C. Profissões
0,234(-) 0,361(- -) 0,306(- -) 0,236(-) 0,249(+)
(+) ou (-) p<0,05; (++) ou (- -) p<0,01; (+++) ou (- - -) p<0,001
O sexo e o consumo de descafeinado foram, das variáveis categóricas estudadas, as
únicas que apresentaram uma relação positiva com a idade de início da AR (Tabela 6).
As restantes variáveis: a rigidez matinal, a presença de nódulos reumatóides, do
antigénio HLA-DR4, o consumo elevado de carne, o consumo de café, o uso da pílula
contraceptiva, os traumas emocionais e as doenças da tiróide (Tabela 6) mostraram
ter uma associação negativa com a idade de início da AR, sendo que o consumo de
café e o uso da pílula contraceptiva foram as que apresentaram uma relação mais
significativa (p<0,001). Sendo que podemos indicar que as variáveis que estão
associadas positivamente indicam que evoluem da mesma forma, ou seja, quanto
menor a idade de início da AR, menor a frequência do factor estudado, podendo
sugeri-lo como um eventual factor protector para a AR. Quanto às variáveis que
apresentaram associações negativas com a idade de início da AR indicam que quanto
menor a idade de início da AR, maior a frequência do factor estudado, podendo sugeri-
lo como um eventual factor de risco da AR.
Tabela 6. Valores de R2 ajustado (regressão linear) entre a Idade de Início da AR e as variáveis
estudadas Variáveis Valor de R2 ajustado
Sexo 0,032(+)
Rigidez matinal 0,030(-)
Nódulos 0,060(- -)
HLA-DR4 0,090(- -)
Consumo elevado de carne 0,052(-)
Café 0,108(- - -)
Descafeinado 0,043(+)
Pílula contraceptiva 0,176(- - -)
Traumas emocionais 0,042(-)
D. tiróide 0,039(-)
(+) ou (-) p<0,05; (++) ou (- -) p<0,01; (+++) ou (- - -) p<0,001
Discussão
37
5. Discussão
Como referido no material e métodos e nos resultados, a população em geral foi
constituída por 297 indivíduos supostamente saudáveis tendo como área de residência
a cidade de Lisboa, sendo 211 do sexo feminino e 86 do sexo masculino, com uma
idade média de 64,7 anos.
O estudo a população em geral através das chamadas telefónicas permitiu verificar
que a AR surgiu neste estudo como a terceira doença reumática com maior
representatividade, sendo a primeira na categoria das doenças reumáticas auto-
imunes, em linha com alguns estudos epidemiológicos de doenças reumáticas (Lucas
e Monjardino, 2010; Sangha, 2000).
Foi obtida uma prevalência autodeclarada da AR da população com telefone fixo da
cidade de Lisboa de 1% a 1,3%. Comparativamente com outro estudo também
efectuado em Portugal, no âmbito do programa ONDOR, que obteve uma prevalência
autodeclarada de 1,6% (Lucas e Monjardino, 2010; Costa et al., 2004), o presente
estudo apresenta um valor mais aproximado do valor referenciado na bibliografia. A
auto-declaração desta prevalência não foi confirmada pelo facto de os indivíduos
terem recusado ser observados numa consulta de reumatologia, apesar de lhes ter
sido comunicado que não existiria nenhum encargo associado.
Quando se estudou a prevalência da AR entre os 485 indivíduos observados durante
seis meses na consulta de reumatologia, verificou-se que um quinto dos doentes
(20,2%) sofriam de artrite reumatóide. Destes, cerca de 2% possuíam a doença à
menos de um ano.
A média etária da população estudada de doentes com AR foi (61,5±2,5 anos). Este
dado, bem como a duração média da doença (14,5±11,6), encontram-se ligeiramente
acima de um outro estudo efectuado em Portugal, com 58,8±10,9 anos de idade média
da amostra e uma duração média da doença de 11,5±9,9 anos (Duarte et al., 2002).
A distribuição por sexos e a idade de início apresentam-se sobreponíveis com outros
estudos semelhantes, com uma razão média de sexo feminino versus sexo masculino
de 3:1 (Alamanos e Drosos, 2005; Hazes e Luime, 2011; Duarte et al., 2002;
Symmons, 2002).
Não foi possível sustentar a teoria de que a obesidade é um factor de risco para a AR,
pois as percentagens entre os grupos (teste e controlo) foram aproximadamente as
mesmas (Scali et al., 2003).
A maioria dos doentes residiam na região de Lisboa e como tal habitavam em meio
urbano. Pertenciam maioritariamente à classe média, existindo contudo diferenças
Discussão
38
entre os grupos teste e controlo, com um forte predomínio por parte do grupo de
controlo (91,8%) de doentes pertencentes à classe média.
Relativamente à idade de início da AR, alguns dados potencialmente indicadores de
populações mais favorecida/desfavorecida, tais como os anos de escolaridade e a
classe de profissões a que os indivíduos pertenciam, surgiram associados. Os anos de
escolaridade negativamente e as classes de profissões positivamente. Tal poderá
indicar que a AR surgirá em idades mais precoces nos doentes mais escolarizados e
pertencentes a classes de profissões mais favorecidas. Estes resultados vão num
sentido oposto ao que tem sido descrito em anteriores estudos (Harris et al.; Mota et
al., 2010) . Este dados poderão estar relacionados com o facto da população estudada
possuir uma percentagem elevada de doentes com frequência do ensino superior,
originando um enviesamento da amostra.
Dos factores de risco genéticos analisados (gémeos e agregação familiar), só existiu
um caso de gémeos portadores da AR, sendo isto, contudo, expectável visto a nível
probabilístico ser muito raro ocorrerem gémeos na população em geral. No que diz
respeito à agregação familiar, não existiram diferenças entre os dois grupos tendo a
percentagem para ambos sido muito idêntica, de 21,4% e 26,5%, respectivamente AR
e grupo controlo. Estes valores são comparáveis aos de outro estudo efectuado numa
população portuguesa, na qual foi obtida uma percentagem de 36,6% (Duarte et al.,
2002).
Contrariando as expectativas, a nuliparidade surgiu com uma percentagem superior no
grupo controlo, apesar de não estar descrita como factor de risco para a OA,
contrariamente ao que se verifica na AR (Alamanos e Drosos, 2005; Harris et al.,
2005; Koopman e Moreland, 2005). Também nos outros factores hormonais
estudados, uso da pílula contraceptiva e a terapia hormonal de substituição (ambos
factores de protecção), os resultados foram no sentido oposto ao esperado,
contrariando o que vem descrito em anteriores estudos (Olson et al., 2001; Koopman e
Moreland, 2005). Tal resultado pode estar relacionado com o facto das mulheres do
grupo de controlo possuírem idades muito avançadas e como tal nunca terem
recorrido ao uso destes medicamentos.
Os resultados obtidos quanto ao elevado consumo de carne, foram de encontro ao
observado noutros estudos, sugerindo-o como factor de risco (Benito-Garcia et al.,
2007; Grant, 2000). O consumo de peixe, apesar de ser considerado como factor
protector, não foi confirmado neste estudo, provavelmente por a maioria dos doentes
só efectuarem uma refeição completa diária, tendo normalmente por base a carne
(Belch et al., 1988; Benito-Garcia et al., 2007; Blok et al., 1997; Linos et al., 1991;
Volker et al., 2000).
Discussão
39
Quanto à ingestão de fruta (Koopman e Moreland, 2008) e azeite (Linus et al., 1991),
embora descritos como factores protectoras da AR, não nos foi possível tirar
conclusões. Ambos os grupos apresentaram um consumo elevado destes dois
alimentos, que estão na base da dieta da maioria dos portugueses, dando origem a
que todos os doentes (teste e controlo) possuíssem um consumo normal de
antioxidantes, não permitindo assim tirar qualquer relação. Um consumo reduzido de
antioxidantes é apontado como factor de risco (Alamanos e Drosos, 2005; Koopman e
Moreland, 2008).
O consumo de tabaco, embora referenciado em diversos estudos como factor de risco
(Alamanos e Drosos, 2005; Harris et al., 2005; Olson et al., 2001; Silman e Pearson,
2002), não apresentou diferenças entre os dois grupos. Entre os doentes questionados
de ambos os grupos, poucos afirmaram possuir este hábito.
Um outro hábito da população portuguesa é o consumo de café. Em estudos
anteriormente efectuados (Harris et al., 2005), apontado este hábito como um
potencial factor de risco, também os resultados obtidos no presente estudo são
condizentes, embora com um resultado entre AR e OA não significativo
estatisticamente. Contudo foi obtida uma forte associação entre o consumo de café e a
idade de início da AR, sugerindo que quanto maior o consumo de café, menor a idade
de início da doença, indiciando-o como um eventual factor de risco. Para o consumo
de café descafeinado foi obtido um valor estatisticamente significativo, apontando-o
como um factor de risco da AR, tal como obtido num estudo efetuado por Mikuls et al.
No entanto, e embora o teste efectuado entre os grupos AR e OA tenha indicado o
descafeinado como factor de risco, na associação entre o descafeinado com a idade
de início da AR, este teste sugere um eventual efeito protector, indiciando assim que o
maior consumo de descafeinado, está associado a idades mais avançadas de início da
AR.
O consumo de chá surge como eventual factor protector, o que está de acordo com os
resultados obtidos em estudos anteriores (Harris et al., 2005; Mikuls et al., 2002),
provavelmente associado às suas propriedades antioxidantes (Koopman e Moreland,
2005).
Para o consumo de álcool apontado como eventual factor protector da AR (Alamanos
e Drosos, 2005; Harris et al., 2005; Maxwell et al., 2010), não foi possível neste estudo
tirar qualquer conclusão, pois não existiram diferenças significativas entre os grupos
AR e OA.
Os valores de colesterol e ácido úrico elevados surgiram bastante associados à AR,
apontando-os como eventuais factores de risco. Este facto é também referenciado em
Discussão
40
estudos epidemiológicos já efectuados (Panoulas et al., 2007; Santas et al., 2010;
Solomon, 2004).
Quanto à realização de transfusões sanguíneas, com uma frequência ligeiramente
superior no grupo da AR, não foi possível efectuar uma associação entre os dois,
embora a mesma fosse apontada como factor de risco na AR (Symmons et al., 1997;
Koopman e Moreland, 2005).
A atopia, não sendo consensual quanto à sua função protectora em diversos estudos
publicados (Harris et al., 2005; Olson et al., 2001; Koopman e Moreland, 2005), é
apontada neste estudo como um factor de risco.
Quanto às doenças apontadas como factor de risco, foram estudadas as doenças da
tiróide (Olson et al., 2001) e a diabetes tipo I (Zhernakova et al., 2007). Em ambas não
foi possível obter diferenças entre grupos pois as frequências eram muito idênticas. No
entanto, a idade de início da AR e as doenças da tiróide surgiram associadas
negativamente, indicando que as doenças da tiróide surgem mais em idades menores
de início da AR. Sugerindo-a como um eventual factor de risco.
Em relação aos factores desencadeantes analisados: a inoculação de vacinas, os
traumatismos físicos, as infecções, os traumatismos emocionais e a realização de
cirurgias, todos eles estão associados à AR, conforme descritas em anteriores
estudos, sendo estes factores de stress imunitário (Alamanos e Drosos, 2005;
Figueiredo et al., 2004; Koopman e Moreland, 2005; Symmons et al., 1997).
Dentro de todas as doenças associadas à AR a que apresentou um resultado
francamente positivo na confirmação desta afirmação foi a depressão. Quase 24% dos
indivíduos testados padeciam desta patologia, contrariamente ao grupo de controlo
(1%). Poderá estar na base da presença desta patologia o facto de a AR ser uma
doença com um elevado grau de incapacidade e com quadros de dor muito intensa,
conforme descrito em estudos efectuados (Coimbra da Costa et al., 2008; Figueiredo
et al., 2004).
Algumas doenças classicamente associadas da AR, tais como as doenças da tiróide, a
diabetes e a osteoporose, surgiram com frequências superiores no grupo controlo,
devendo-se isto provavelmente ao facto deste grupo ser composto por doentes com
uma idade mais avançada.
As doenças cardiovasculares registaram um valor superior no grupo da AR, como era
esperado (Grant, 2000; Santos et al., 2010; Solomon, 2004), embora esta diferença
não tenha sido muito significativa. Dentro do grupo das doenças cardiovasculares,
houve uma que se destacou no grupo da AR, a hipertensão arterial. Esta ocorreu em
41 indivíduos, a quase totalidade dos que afirmaram sofrer de doença cardíaca no
grupo da AR, facto que embora não tão evidente surgiu num outro estudo português
Discussão
41
(Santos et al., 2010). A maior incidência de doenças cardiovasculares está
provavelmente associada aos valores mais elevados de colesterol, de hipertensão
arterial e, eventualmente ao ácido úrico (Panoulas, 2007; Solomon, 2004).
Quanto às neoplasias, novamente foi obtido um valor superior no grupo da AR embora
com uma diferença não significativa. De novo o facto de o grupo de controlo ser
constituído por uma população envelhecida, poderá estar na origem deste resultado.
Dentro das neoplasias seria também esperado um número superior de linfomas e
leucemias contudo, apesar de ter surgido um caso para cada patologia, não foram em
número superior às restantes, como descrito noutros estudos (Gridley et al., 1992;
Koopman e Moreland, 2005).
As doenças do aparelho digestivo foram observadas em grande número na AR
sustentando a teoria dos efeitos secundários preconizados pelos AINE’s nestes
doentes. Surge assim, como uma doença influenciada pela medicação tomada no
controlo da AR (Queiroz, 2002; Moreland, 2008; Koopman e Moreland, 2005).
A doença de Sjogren surge como uma doença associada à AR com uma frequência de
4 doentes, como descrito em anteriores estudos (Duarte et al., 2004; Gonzalez-Álvaro
et al., 2003; Olson et al., 2001).
As patologias renais, embora referenciadas diversas vezes como uma doença
associada á AR (Hockberg, 2008; Queiroz, 2002; Koopman e Moreland, 2005), neste
estudo apenas um doente com esta patologia a referenciou.
Pode dizer-se que o grupo de doentes com AR encontra-se em média, num estado de
doença muito activa, pois apresenta um valor médio de DAS28 de 5,43±1,06 de
acordo com os critérios definidos pela EULAR (Kievit et al., 2007). Este valor
apresenta-se superior ao calculado anteriormente numa outra população de doentes
portugueses (4,9±1,6) (Duarte et al., 2002). No que diz respeito às avaliações com
EVA, estas são necessariamente subjectivas tendo no entanto sido registado neste
estudo um valor inferior (38,7±35,9) ao calculado num anterior estudo português
(53,8±27,3) (Duarte et al., 2002).
Relativamente à detecção de factores reumatóides no soro foi obtida uma
percentagem de 70,4%, um valor superior ao obtido noutro estudo efetuado em
Portugal (63,8%) (Duarte et al., 2002), igualmente superior a estudos efetuados no
Brasil (62%) (Usnayo et al., (2011) e nos EUA (62,6%) (Gabriel et al., 1998). Existe
contudo um estudo espanhol no qual foi obtido uma percentagem de factores
reumatóides superior ao encontrado neste estudo (72,8%) (Gonzalez-Álvaro et al.,
2003).
O número médio de articulações atingidas neste estudo foi de 11,81±6,04 muito
idêntico ao calculado num outro estudo português (10,3±10,2) (Duarte et al., 2002).
Discussão
42
A percentagem de doentes com nódulos reumatóides encontrada (17,3%) foi superior
à calculada num estudo anterior em Portugal (8,4%) (Duarte et al., 2002) e em
Espanha (14,3%) (Gonzaléz-Álvaro et al., 2003).
O número de doentes com a presença do antigénio HLA-DR4, fortemente associada a
uma maior gravidade da doença, foi neste estudo de 60,2%, resultado inferior ao
obtido no estudo de uma população de doentes britânicos (80%), mas superior ao
obtido numa população de doentes gregos (43%) (Boki et al., 1993).
Outro resultado obtido neste estudo foi uma associação negativa do antigénio HLA-
DR4 com a idade de início da doença, sugerindo que quanto menor a idade de início
da doença, maior a associação ao antigénio HLA-DR4. Além deste indicador de
gravidade da doença também outros (EVA, rigidez matinal e presença de nódulos
reumatóides) surgiram associados à idade de início da doença de igual forma,
sugerindo que a AR em idades mais precoces surge de uma forma mais agressiva.
Conclusão
43
6. Conclusão
Podemos concluir através deste estudo que a artrite reumatóide é de facto uma
doença de extrema importância, dentro do grupo das doenças reumáticas.
Auto-declararam sofrer de doença reumática 77 indivíduos (26%).
Foi obtida uma prevalência autodeclarada de 1% a 1,3% da AR na população em
geral.
Dos doentes que procuraram uma consulta de reumatologia (585), um quinto eram
doentes com artrite reumatóide (20,2%) e destes cerca de 2% possuíam a doença há
menos de um ano.
Foram considerados factores de risco a classe social mais elevada, o elevado
consumo de carne, o consumo de café, as transfusões sanguíneas, o colesterol
elevado e o uso da pílula contraceptiva.
A atopia foi considerada doença de risco.
As doenças da tiróide apresentaram-se associadas a idades de início da AR mais
precoces, sugerindo serem estas doenças de risco.
Foi considerado factor protector o consumo de chá.
Foram considerados factores desencadeantes os traumatismos físicos, as infecções,
os traumatismos emocionais e as cirurgias.
As doenças associadas foram mais frequentes na AR. A principal doença associada
foi a depressão, com uma percentagem de quase 24%.
As doenças cardiovasculares, nomeadamente a hipertensão arterial, foram mais
frequentes na artrite reumatóide, o mesmo acontecendo com as neoplasias.
Ao analisar os dados clínicos da AR pode-se sugerir que esta, em idades mais
precoces, surge de uma forma mais agressiva.
Numa perspectiva futura seria importante utilizar um grupo controlo não doente e
estratificado por classes de idades. O facto de ter sido utilizado como controlo um
grupo de doentes com osteoartrose veio trazer algumas limitações neste estudo por se
tratar de indivíduos numa faixa etária muito elevada e com várias doenças associadas
à idade.
Referências Bibliográficas
44
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Anexos
Anexo 1 – Questionário de avaliação médica (Health Assessment Questionnaire - HAQ)
Anexo 1 – Questionário de avaliação médica (Health Assessment Questionnaire - HAQ)
52
Anexo 2 – Tabela de números aleatórios
Anexo 2 – Tabela de números aleatórios
54
Fonte: Spiegel, 1979.
Anexo 3 – Inquérito os doentes com artrite reumatóide
Anexo 3 – Inquérito aos doentes com Artrite Reumatóide
56
Dados Demográficos
Iniciais nome Sexo M � F � Idade Profissão
Naturalidade Residência
Peso Altura Obesidade S � N �
Classe Social A � M � B � Anos de Escolaridade Meio Urbano � Rural �
Critérios de Diagnóstico
Rigidez matinal ≥ 60’ S � N �
Artrite 3 ou + articulações S � N � Artrite nas articulações das mãos S � N �
Artrite simétrica S � N � Factores reumatóides S � N �
Erosões ósseas S � N � Nódulos S � N �
Outros Dados Clínicos
Idade de início da AR Duração
Nº de articulações afectadas VS PCR Cirurgia articular S � N �
Anticorpos anti-citrulina S � N � HLA DR4 S � N � HLA DRB1 S � N �
Factores de Risco
Genéticos
Gémeos S � N � Familiares c/ AR S � N �
Hormonais
Remissão gravidez S � N � Idade do parto
Nuliparidade S � N � Amamentação 12m após parto S � N �
Puerpério 12m após parto S � N � Idade de menarca THS S � N �
Pílula contraceptiva S � N � Nº de anos
Anexo 3 – Inquérito aos doentes com Artrite Reumatóide
57
Dietéticos
Carne ↑ S � N � Café S � N � Descafeinado S � N � Peixe ↓ S � N �
Outros Factores de Risco
Fumador/a S � N � Nº de cigarros p/ dia Duração
Transfusões S � N � Colesterol ↑ S � N � Ác. Úrico ↑ S � N �
Antioxidantes ↓ S � N �
Factores de Protecção
Peixe ↑ S � N � Fruta S � N � Azeite S � N � Chá S � N �
Ác. Úrico ↑ S � N � Álcool S � N � Atopia S � N �
Doenças Como Factores de Risco
D. Tiróide S � N � Diabetes tipo Ι S � N � Atopia S � N �
Factores Desencadeantes
Traumatismo físico S � N � Infecções S � N � Vacinas S � N �
Traumatismos emocionais S � N � Cirurgia S � N �
Doenças Associadas – Co-morbilidade
Infecções S � N � D. cardiovasculares S � N � Qual?
Osteoporose S � N � Diabetes S � N � D. Tiróide S � N � Qual?
Neoplasias S � N � Qual? Outras doenças S � N � Qual?
Anexo 4 – Inquérito os doentes com Osteoartrose (grupo de controlo)
Anexo 4 – Inquérito aos doentes com Osteoartrose (grupo de controlo)
59
Dados Demográficos Nº
Iniciais nome Sexo M � F � Idade Profissão
Naturalidade Residência
Peso Altura Obesidade S � N �
Classe Social A � M � B � Anos de Escolaridade Meio – Urbano � Rural �
Factores de Risco
Genéticos
Gémeos S � N � Familiares c/ OA S � N �
Hormonais
Remissão gravidez S � N � Idade do parto
Nuliparidade S � N � Amamentação 12m após parto S � N �
Puerpério 12m após parto S � N � Idade de menarca THS S � N �
Pílula contraceptiva S � N � Nº de anos
Dietéticos
Carne ↑ S � N � Café S � N � Descafeinado S � N � Peixe ↓ S � N �
Outros Factores de Risco
Fumador/a S � N � Nº de cigarros p/ dia Duração
Transfusões S � N � Colesterol ↑ S � N � Ác. Úrico ↑ S � N �
Antioxidantes ↓ S � N �
Factores de Protecção
Peixe ↑ S � N � Fruta S � N � Azeite S � N � Chá S � N �
Ác. Úrico ↑ S � N � Álcool S � N � Atopia S � N �
Anexo 4 – Inquérito aos doentes com Osteoartrose (grupo de controlo)
60
Doenças Como Factores de Risco
D. Tiróide S � N � Diabetes tipo Ι S � N � Atopia S � N �
Factores Desencadeantes
Traumatismo físico S � N � Infecções S � N � Vacinas S � N �
Traumatismos emocionais S � N � Cirurgia S � N �
Doenças Associadas – Co-morbilidade
Infecções S � N � D. cardiovasculares S � N � Qual?
Osteoporose S � N � Diabetes S � N � D. Tiróide S � N � Qual?
Neoplasias S � N � Qual? Outras doenças S � N � Qual?
Anexo 5 – Ficha de informação ao doente
Anexo 5 – Ficha de informação ao doente
62
FOLHA DE INFORMAÇÃO
ASPECTOS PARCELARES DA EPIDEMIOLOGIA DA ARTRITE REUMATÓIDE - avaliação de variáveis genéticas, demográficas, hormonais, ambientais, critérios clínicos e doenças associadas em portugueses de ambos os sexos A artrite reumatóide é uma doença inflamatória crónica tendo como manifestação principal o envolvimento das articulações e das estruturas periarticulares, podendo afectar o tecido conjuntivo em qualquer parte do organismo, originando várias manifestações sistémicas. Apresenta na maioria das vezes uma evolução progressiva, destrutiva e deformante, podendo levar à incapacidade física. Com este estudo pretendemos calcular a prevalência, a incidência da artrite reumatóide numa população portuguesa e isolar factores de risco e factores protectores. Podem colaborar na investigação: a) Homens e mulheres com artrite reumatóide com idade igual ou superior a 18 anos.
b) Homens e mulheres com osteoartrose, com idade igual ou superior a 18 anos. Deverão responder a um questionário simples, que foi desenhado com o objectivo de avaliar variáveis genéticas, demográficas, hormonais, ambientais, critérios clínicos e doenças associadas. Toda a informação que nos der é estritamente confidencial e não poderá ser utilizada de forma a que o possa identificar.
Obrigada pela sua colaboração.
Prof. Dr. Mário Viana de Queiroz Clínica Reumatológica de Lisboa Telef. 213545585
Anexo 6 – Ficha de consentimento informado
Anexo 6 – Ficha de consentimento informado
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CONSENTIMENTO INFORMADO
ASPECTOS PARCELARES DA EPIDEMIOLOGIA DA ARTRITE REUMATÓIDE - avaliação de variáveis genéticas, demográficas, hormonais, ambientais, critérios clínicos e doenças associadas em portugueses de ambos os sexos
Eu, ……………………………………………................. ........………………………,
concordo em participar neste estudo, tendo-me sido feita uma explicação da natureza e objectivos do estudo pelo Dr. Mário Viana de Queiroz.
Além disso foi-me dada uma cópia da folha de informação ao doente e tive oportunidade de efectuar perguntas sobre todos os aspectos do estudo.
Fui informado(a) que poderei abandonar este estudo em qualquer altura, se assim o desejar.
A minha identidade e os meus critérios clínicos permanecerão confidenciais e concordo que possam ser examinados pelos investigadores deste estudo.
Data e assinatura
Investigador
Anexo 7 – Parecer da comissão de ética da Ordem dos Médicos
Anexo 7 – Parecer da comissão de ética da Ordem dos Médicos
66
Anexo 8 – Parecer da Comissão Nacional de Protecção de Dados
Anexo 8 – Parecer da Comissão Nacional De Protecção De Dados
68
