Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

Bioquímica I

Seminário Orientado 20

Rute PereiraRute PereiraSabrina MaguetaSabrina MaguetaSandrine DiasSandrine DiasSara GomesSara GomesSara PetronilhoSara PetronilhoSara Margarida FernandesSara Margarida FernandesSara Melissa SilvaSara Melissa Silva

Metabolismo dos Metabolismo dos Lípidos e Doenças Lípidos e Doenças

dos Lisossomasdos Lisossomas

ObjectivosLípidos estruturais constituintes de membranas biológicas;

Lípidos derivados de membrana utilizados como moléculas sinalizadoras;

Vias metabólicas de catabolismos destes lípidos: papel de enzimas lisossomais;

Disfunções e patologias associadas a disfunções destas enzimas.

LípidosDefinição: Moléculas orgânicas insolúveis na água e

solúveis em solventes apolares;Elementos estruturais e funcionais das membranas

biológicas;Permitem a formação de substâncias biologicamente

activas de características lipídicas;Reserva nutritiva.

Os Lípidos na Membrana BiológicaEstrutura em folha;Formadas fundamentalmente por lípidos e proteínas (podendo

ambos estar associados a glícidos);Os lípidos membranares são moléculas anfipáticas, formando

espontaneamente bicamadas em meio aquoso;São estruturas assimétricas;São estruturas fluidas.

Lípidos constituintes das membranas biológicasFosfolípidos

GlicerofosfolípidosEsfingolípidos

Glicolípidos

Colesterol

Lípidos constituintes das membranas biológicas

Colesterol

Lípidos como Moléculas Sinalizadoras

Esteróides; Eicosanóides;Esfingolipidos;Alguns metabolitos de fosfolípidos.

HormonasMediadoresMensageiros Secundários

São os principais constituintes das bainhas de mielina dos neurónios;

Sintetizados no Complexo de Golgi;Degradados nos lisossomas;

ÁCIDO GORDO

P RADICAL

Constituição:Constituição:

ÁCIDO GORDO

AçucaresOU

Funções RelevantesReconhecimento e sinalização da superfície celular;

Protecção da membrana celular contra factores ambientais prejudiciais, formando complexos mecanicamente estáveis e quimicamente resistentes;

Determinam o grupo sanguíneo;

“Isoladores” do impulso nervoso.

Os esfingolipidos podem dividir-se em 2 classes:

EsfingomielinasEsfingomielinas

GlicoesfingolípidosGlicoesfingolípidos

• CerebrósidosCerebrósidos• GlobósidosGlobósidos• GangliósidosGangliósidos

Ceramida• Unidade estrutural e fundamental comum a todos os esfingolípidos;

• É formada como intermediário-chave na biossíntese de esfingolípidos complexos;

• Influencia a apoptose, crescimento, adesão e diferenciação celulares;

• Base esfingóide (esfingosina) ligada a um ácido gordo (C-2) e a um grupo hidroxilo (1-H em C-3).

Cabeça Polar na Ceramida

Colesterol• Esterol, encontrado nas membranas celulares de todos os tecidos do corpo

humano, de fórmula química C27H46O;

• É transportado no plasma sanguíneo de todos os animais; • É excretado do fígado na bílis e é reabsorvido no intestino delgado;

• A estrutura química do colesterol é arranjada em quatro anéis A, B, C e D, assemelhando-se às estruturas químicas das hormonas que origina: progesterona, testosterona e cortisol.

Funções

β-galactosidae

hexosaminidase A

neuraminidase

Glucosilceramida

α-galactosidase

β-glucosidase

Ceramida

Esfingosina+

Ácido Gordo

Esfingomielinaesfingomielinase Galactosilceramidaβ-galactosidase

Sulfogalactosilceramida

arisulfatase A

Gangliósido GM1

Gangliósido GM2

Gangliósido GM3

Globotriaosilceramida

Doença Deficiência enzimática Metabolito acumulado Principais sintomas

Doença de Tay-Sachs Hexosaminidase A Gangliósido GM2Atraso mental, fraqueza muscular

Doença de Fabry α-Galactosidase Globotriaosilceramida Erupção da pele, falência do rim

Leucodistrofia metacromática Arisulfatase A Sulfogalactosilceramida

Atraso mental e distúrbios psicológicos

Doença de Krabbe’s β-galactosidase Galactosilceramida Atraso mental, perda de mielina

Doença de Gaucher β-glucosidase Glucosilceramida Hepato e esplenomegalia

Doença de Niemann-Pick Esfingomielinase Esfingomielina Hepato e esplenomegalia

Doença de Farber Ceramidase CeramidaDermatites, atraso mental, deformação nas articulações

Consequência de uma mutação recessiva no cromossoma 15

Alteração nos lisossomas

Ausência de uma enzima: hexosaminidase A

Aumento da concentração de um lípido GM2 gangliósido

Células nervosas do cérebro

provocada pela

afecta particularmente

provoca

Sintomas

.

DiagnósticoDurante o desenvolvimento

fetal

Análise do líquido amniótico obtido por amniocentese, para se testar a actividade da -N-acetil hexosaminidase A

Depois de a criança nascer

Testes NeurológicosTestes FísicosTestes Bioquímicos à urina,

soro e leucócitos, que demonstrarão a redução ou a ineficiência da enzima

TerapêuticaQualquer tratamento aplicado tem um carácter paliativo.

Anticonvulsivantes

Técnicas para manter as vias respiratórias abertas

Tubos para alimentação

Nutrição e alimentação apropriadas

Transplante de medula óssea, que permite a introdução de células

normais no organismo, produzindo-se enzimas funcionais

Estão em curso testes para um medicamento que reduza a concentração de substrato da enzima hex-A;

Também tem sido alvo de investigação processos de repor a enzima em falta no organismo, mas apresentam sérios obstáculos;

Terapia génica e células estaminais são também potenciais formas de tratamento.

InvestigaçãoInvestigação

Leucodistrofia metacromáticaLeucodistrofia metacromática

Deficiência ou ausência de Arilsulfatase A

Acumulação de sulfatídio

Converte sulfatídeo a cerebrósido

arisulfatase APrincipais células afectadas:tecidos do córtex cerebral e

da medula espinhal

Sintomas:

• Instabilidade na marcha• Hipotonia ou fraqueza• Perda progressiva da força

muscular• Perda da linguagem• Cegueira• Surdez • Convulsões

Sintomas

Diagnóstico

Exames de diagnóstico:

• Ressonância Magnética• Electroneuromiografia• Punção Medular• Dosagem da Arilsulfatase A• Exame de urina

O diagnóstico pré-natal faz-se através da análise de células do líquido amniótico ou células das vilosidades coriónicas.

Tratamento• Não há cura: tratamento faz-se através do controlo dos sintomas e da preservação máxima da qualidade de vida dos doentes.

Actualmente há investigação no sentido de encontrar soluções para combater mais eficazmente a doença:

• Terapia génica – manipulação de genes para sintetizar a arisulfatase A em falta;

• Terapia por substituição enzimática - A enzima em falha (Arilsulfatase-A) é substituída por uma enzima criada em laboratório, injectada posteriormente no paciente portador de MLD;

• Terapia por redução do substrato – redução do substrato: reduzir a quantidade de sulfatídeos produzida pelo organismo ;

• Terapia por reposição de células

- Transplante de medula óssea ou de células estaminais - Transplante de sangue do cordão umbilical

Doença de Gaucher

Doença de Gaucher

Tipo 1 – Forma não neuropática ou crónica do adulto (mais comum). Tipo 2 – Forma neuropática aguda ou infantil:

Fatal até 3 primeiros anos de vida.

Tipo 3 – Forma neuropática subaguda ou juvenil: Crianças que sobrevivam até à adolescência podem viver muitos anos.

Sintomas• Tipo 1: complicações de fígado, baço e

ossos; Hepatoesplenomegalia.

• Tipo 2: Hepatoesplenomegalia; anormalidades cerebrais e é usualmente fatal durante os 3 primeiros anos de vida;

• Tipo 3: ataxia, degeneração mental e ataques mioclónicos (convulsões) , demência, espasmicidade.

Diagnóstico•Exame físico

•Testes genéticos

•Punção medular

•Biópsia do baço

•Exame sanguíneo

•Raio-X ao esqueleto

•Ressonância magnética

TratamentoTratamento

•Terapia de reposição enzimática

•Terapia de redução do substrato

•Controlo de sintomas

•Transplante de medula (casos mais severos)

•Apoio psicológico

Tipos A e B

Deficiência ou ausência de esfingomielinase

Acumulação de esfingomielina nas células

Ausência de síntese de mielina

Tipo A

– aumento importante de baço e

fígado (hepatoesplenomegalia)

– atraso do desenvolvimento

psicomotor.

– Geralmente não sobrevivem

após a infância

Tipo B

– Infecções pulmonares

frequentes

– hepatoesplenomegalia

– Vulgarmente atingem a

idade adulta

• Afecta principalmente baço, fígado, medula óssea e sistema nervoso;• Normalmente atingem a idade adulta.

Tipo C

Erro no transporte de colesterol exógeno

Acumulação intracelular de

colesterol não esterificado

SintomasSintomas

DiagnósticoDiagnóstico

•Pré-Natal: amniocentese ou amostras de vilosidades coriónicas

•Após nascimento: - biopsia da medula óssea - fígado (extracção de tecido e respectiva análise microscópica)

para testar o colesterol que é processado nas células

TratamentoTratamento

Não há cura o doente tende a morrer por infecção ou disfunção progressiva do sistema nervoso central

Actualmente há investigação no sentido de encontrar soluções para combater mais eficazmente a doença: - Terapia Génica

• Lehninger Principles of Biochemistry (D.L. Nelson, M. M. Cox), 5ª Edição, W. H. Freeman, 2008

• Biochemistry (J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L. Stryer), 6ª Edição, W. H. Freeman, 2006

• ALBERTS et al, Molecular Biology of the Cell; 5th Edition, Garland Science

• KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N.; Robbins and Cotran – Pathologic Basis of Disease, 7th Edition, Elsevier, 2005 2ª edição,

• Color Atlas of Biochemistry, (J. Koolman, K. H. Roehm), Thieme, 2005

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Doenadeniemann-pickapresentao-patric.pdf