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FARMACOLOGIA DO TRATO GASTRO-INTESTINAL
Estimulação da liberação de ácido gástrico células parietais
Gastrina + acetilcolina Células enterocromafins histamina receptores H2 AMPc estimula
bombas de prótons (troca de H+ com K+) favorece a produção de ácido na parede quando tem muito
ácido Células D (antro) somastatina inibe a produção de gastrina redução da produção de suco
gástrico
Misoprostol (análogo de prostaglandina E2 e I2) aumenta a produção de muco (citoproteção gástrica) +
inibe a bomba de prótons pois diminui a ação do AMPc e reduz a eficiência da bomba de prótons
H2O+ CO2 + anidrase carbônica <HCO3> H+ + HCO3 o H+ é levado para fora da célula por transporte
ativo por meio da ATPase e troca com potássio O HCO3 realiza o segundo transporte ático, entra Cl- que
vai para fora da célula.
PROCINÉTICOS
São fármacos que estimulam a motilidade do TGI de forma coordenada e favorecem o trânsito do bolo
alimentar.
A maioria dos fármacos atua antes da ação da acetilcolina, nos locais receptores do próprio neurônio motor,
ou ainda mais indiretamente nos neurônios ou células não neuronais situadas uma ou duas posições distantes
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dele. estes fármacos parecem estimular a liberação de neurônios exitatórios na junção neuromuscular sem
interferir no padrão e no ritmo fisiológico da motilidade
ANTAGONISTA DOS RECEPTORES DE DOMAPINA (D2)
Dopamina: reduz a pressão esfincteriana esofágica inferior e intragástricas,
Antagonistas de D2: efeitos procinéticos, aliviam náuseas e vômitos
Exemplos: Metoclopramida e Domperidona
Metoclopramida
o Mecanismo de ação: agonista de 5HT4 e antagonista vaal de 5HT3, sensibiliza receptores
muscarínicos no M. liso e antagoniza receptores D2 provoca contrações coordenadas que
aceleram o transito intestinal. Não efeitos sifnificativos no intestino grosso;
o Farmacocinética: metabolismo hepático, excreção urinária e meia vida de 1-2h
o Uso terapêutico: pacientes com doença do refluxo gastroesofágico DRGE (alívio dos sintomas),
pacientes com sintomas de gastroparesia (melhora do esvaziamento gástrico), pacientes com íleo
paralótico pós-operatório, alívio de náuseas e vômitos, profilaxia doa vômitos induzidos pelo
tratamento com quimioterápicos
o Efeitos adversos: reações extrapiramidais (atravessa a barreira hematoencefálica): distonias (EV),
sintomas parkinsonianos (responde com anticolinérgicos ou anti-histampinicos) discinesias tardia
com o tratamento crônico. Galactorreia decorrente do bloqueio inibitório de dopamina na secreção
de prolactina. Mais comuns em crianças e jovens
Domperidona
o Antagonista específico de D2 sem afetar significativamente outros receptores.
o Efeitos adversos: exerce efeito onde não tem a barreira, como por exemplo os centros do vômito,
centro de temperatura e na secreção de prolactina. Não tem efeito no TGI baixo
MODULADORES DOS RECEPTORES DE SEROTONINA
As células enterocromafins produzem a maior parte da serotonina do TGI e libera rapidamente em resposta a
estímulos químicos e mecânicos
5HT desencadeia reflexo peristáltico por meio da estimulação de neurônios sensoriais do plexo mioentérico
5HT1p e 5HT4, e nos neurônios vagais e espinhais extrínsecos 5HT3.
Mecanismo de ação
Estimulação de 5HT1 fundo gástrico libera NO reduzindo tônus da musculatura lisa
Estimulação de 5HT4 dos neurônios excitatórios aumenta a liberação de Ach na junção
neuromuscular
Estimulação de 5HT3 e 5HT4 facilitam a sinalização neutonal
A disponibilidade desses medicamentos para uso como procinéticos foram restringidas pelos efeitos
cardiovasculares
Exemplo:
Cisaprida:
o estimula 5HT4, aumenta a atividade da adenilciclase dentro dos neurônios. Tem também
propriedades antagonistas fracas para receptores 5HT3 e pode estimular diretamente os músculos
lisos.
o Uso terapêutico: Disponível para tratamento experimental para pacientes com DRGE
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o Efeitos adversos: arritimias cardíacas fatais, taquicardia, fibrilação, prolongamento do intervalo
QT
Prucaloprida
o Mecanismo de ação: Agonista específico de 5HT4.
o Uso terapêutico: Atua em toda a extensão do TGI, aumentando o trânsito oral-fecal e o transito
colônico sem afetar o esvaziamento gástrico em voluntários normais. Em pacientes com
constipação idiopática crônica, o medicamento se mostrou efetivo na melhora do transito intestinal
e na frequência das evacuações
MOTILÍDEOS
A nmotilina é encontrada nas células M e em algumas células enterocromafins do intestino delgado proximal,
é um potente agente contrátil do TGI alto e sua concentração varia conforme a fase do complexo motor
migratório e parece ser indutor das contrações rítmicas que envolvem os segmentos curtos (fase III). Seus
receptores estão mas células musculares lisas e neurônios entéricos
Exemplos
Antibióticos macrolídeos (Eritromicina )
o Mecanismo de ação: aumenta a contratilidade do músculo liso, aumenta a pressão esofágica distal
e estimula a contratilidade do estômago e do intestino delgado. Não exerce efeito no intestino
grosso.
o Uso terapêutico: gastroparesia diabética, esclerodermia, íleo paralitico e pseudo-obstrução
o Efeito adverso: pode causar derramamento de alimentos ainda não digeridos no intestino pelo
rápido trânsito gástrico + efeitos adversos normais do uso de antibióticos
o Tolerância: devido a dessensibilização dos receptores
Colecistocinina (CCK) liberada pelo intestino em resposta às refeições e retarda o esvaziamento
gástrico, causa contração da vesícula biliar, estimula a secreção de enzimas pancreáticas, aumenta a
motilidade intestinal e promove a saciedade.
o Efeitos adversos: expulsão de pequenos cálculos da vesícula
o Dexloglumida: antagonis CCK1 e pode melhorar o esvaziamento gástrico
Uso terapêutico|: gastroparesia, síndrome do cólon irritável e em intolerâncias alimentares
LAXATIVOS
Água representa 70-85% da massa fecal total. Normalmente 8-9L entram diariamente no intestino, a absorção
ocorre em resposta ao gradiente osmótico resultante da captação se secreção de íons e apenas 1-1,5L
atravessam a válvula ileocecal. Em seguida o intestino grosso extrai o restante da água, de forma que apelas
100mL fica na massa fecal.
Mecanismos neuro-humorais, patogênicos e farmacológicos podem alterar esse equilíbrio. Os distúrbios de
motilidade também contribuem para desregulação desse processo.
Constipação: redução da frequência, dificuldade para iniciar ou evacuar, eliminação de fezes duras e
pequenas, ou a sensação de evacuação incompleta baixa ingestão de fibras, fármacos, problemas
hormonais, distúrbios neurogênicos e doenças sistêmicas, além disso, a morilidade reduzida do tipo ação em
massa e a motilidade aumentada do tipo não propulsor podem causar a constipação abordagem
farmacológica é empírica.
Laxação: evacuação de material já formado no reto
Catarse: evacuação de material não formado, geralmente na forma líquida de todo o intestino grosso.
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Mecanismo de ação
1. Aumento na retenção de líquido intralumiais por mecanismos hidrofílicos e osmóticos
a. Coloides hidrofílicos:
o Não são digeríveis e absorvem água formando um gel emoliente e volumoso, que
provoca distensão do colo e promove peristalse. As preparações comuns incluem
produtos vegetais naturais (psílio, metilcelulose) e fibras sintéticas (policarbofila)
resulta em aumento da distensão e flatulência.
o A fermentação das fibras promovem a formação de ácidos de cadeias curtas que atuam
como fatores tróficos no epitélio do intestino grosso e aumenta a contagem de
bactérias ampliação do volume fecal
o Já a fibra não fermentada atraem água e também aumentam o volume fecal
o Os laxantes de volume que não contém açúcar podem conter asparteme e estão
contraindicados para pacientes com fenilcetonúria
b. Fármacos formadores do bolo
c. Fármacos osmótivos
o Açúcares ou sais não absorvíveis Os laxativos osmóticos são compostos solúveis,
porém não absorvíveis, que resultam em aumento da liquefação das fezes, devido a um
aumento obrigatório da água fecal
o Resulta em retenção de água mediada osmoticamente que em seguida estimula a
peristalse
o Laxantes salinos: sulfato de magnésio, hidróxido de magnésio, citrato de magnésio e
fosfato de sódio.
o Hidróxido de magnésio pode liberar CCK resultando no aumento da motilidade
Risco de hipermagnesemia em paciente com insuficiência renal
o Sais de fosfato mais bem abdorvidos que os de magnésio e por isso precisam ser
administrados em doses maiores para promover a catarse
o Contraindicações: Preparações de magnésio e fosfato devem ser evitados em
pacientes om insuficiência renal, doença cardíada e com distutbios eletrolíticos
preexistentes , bem como nos pacientes em tratamento com diuréticos
o Sorbitol e a lactulose são açúcares não absorvíveis, que podem ser utilizados na
prevenção ou no tratamento da constipação intestinal crônica ou na constipação
induzida por opióides flatulência e cólicas.
o Purgativos: citrato de magnésio e o fosfato de sódio (hiperfosfatemia, hipocalcemia,
hipernatremia e hipopotassemia): são agentes osmoticamente ativos, quando
administrados em altas doses, produzem evacuação imediata (purgação) dentro de 1 a
3 horas. grande volume de fezes líquidas, seguido de rápido alívio da constipação
o O paladar amargo de algumas preparações está associado a náuseas, podendo ser
atenuado pelo acréscimo em sucos de frutas
o Soluções eletrolíticas de polietilenoglicol: não são bem absorvidos e ficam retidos no
lumem e provocam catarse e substituem fosfato de sódio oral como a preparação mais
utilizada para a limpeza do cólon antes de procedimentos radiológicos cirúrgicos e
endoscópicos o PEG não provoca cólicas ou flatulência significativas.
d. Fármacos umectantes ou emolientes (amolecedores)
o Sais de docusato são surfactantes aniônicos que reduzem a tensão superficial das fezes
com o objetivo de facilitar a mistura das substancias aquosas e gordurosas, amolecer as
fezes e permitit a evacuação mais fácil
o Estimulam a secreção intestinal de líquidos e eletrólitos eficácia questionável
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o Óleo mineral uso prolongado: interferência na absorção de substancias lipossolúveis,
reações de corpo estranho, eliminação de óleo pelo esfíncter anal
o O óleo mineral é um óleo viscoso claro, que lubrifica o material fecal, retardando a
absorção de água das fezes. O uso a longo prazo pode comprometer a absorção das
vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K).
2. Redução da absorção global de líquidos por ações de transporte de líquidos e eletrólitos no
intestino delgado e grosso estimulantes (irritantes)
Os laxativos estimulantes (catárticos) induzem evacuação por meio de vários mecanismos pouco elucidados,
que incluem a estimulação direta do sistema nervoso entérico e a secreção colônica de eletrólitos e líquido.
São indicados para pacientes com comprometimento neurológico e em pacientes acamados em instituições de
cuidados prolongados
a. Bisacodil
o Derivado de difenilmetano, os supositórios tem efeito mais rapidamente. Não pode ser
usado por mais de 10 dias por possibilidade de causar disfunção atônica
o Doses excessivas podem causar catarse e distúrbios hidroeletrolíticos; lesam a mucosa
e podem desencadear uma resposta inflamatória nos intestinos delgado e grosso
o Para evitar lesões gástricas os pacientes devem ingerir o medicamento sem mastigar ou
triturar.
b. Antraquinonas
o Derivados de plantas como aloé, cáscara sagrada e sena causam irritação da
mucosa oral
o Podem causar contrações midratórias gigantes no cólon e induzir a secreção de água e
eletrólitos
o Efeitos adversos: pigmentação melanótica da mucosa colônica (benigna e reversível)
desenvolvimento de cólon catártico
c. Óleo de rícino
o Sob ação das lipases o triglicerídeo é hidrolisado em glicerol+ácido ricinoleico que é
ativo no intestino delgado estimulando a secreção de líquidos e eletrólitos e acelera o
transito intestinal
o Gosto desagradável e efeito tóxico na mucosa raramente recomendado
3. Alterações na motilidade por inibição das contrações segmemtares ou estimulação das
propulsoras Prócinéticos (olhar acima)
a. Agonistas 5HT4
b. Antagonistas de dopamina
c. Motilíneos.
4. ATIVADOR DOS CANAIS DE CLORETO
A lubiprostona é um derivado do ácido prostanoico indicado para uso na constipação intestinal crônica e na
síndrome do intestino irritável (SII)
Mecanismo:
rico em cloreto estimula a motilidade intestinal e diminui o tempo de transito intestinal
5. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE OPIOIDES
A terapia aguda e crônica com opioides pode causar constipação intestinal ao diminuir a motilidade intestinal,
resultando em prolongamento do tempo de trânsito e absorção aumentada de água fecal
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brometo de metilnaltrexona e o alvimopan não atravessam a barreira hemato encefálica sem produzir
efeitos analgésicos no sistema nervoso central.
ANTIDIARREICOS
Diarreia: massa líquida excessiva resultante de distúrbios do transporte intestinal de água e eletrólitos. Suas
causas incluem: secreção excessiva de eletrólitos, carga osmótica excessiva, exsudação de proteínas e líquidos
presentes na mucosa, alterações da motilidade intestinal e aceleração de trânsito intestinal.
Terapia de reidratação oral misturas balanceadas de glicose e eltrólitos em volumes proporcionais às perdas
podem evitar a desidratação
Tratamento farmacológico deve ser reservado a paciente com sintomas persistentes ou significativos
FORMADORES DO BOLO FECAL
Carboximetilcelulose e policarbofila cálcica (colóides hidrofílicos pouco fermentáveis) uteis na
constipação e na diarreia episódica atuam como géis e modificam a consistência e a viscosidade das fezes,
gerando sensação de fluidez das fezes.
SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES E FÁRMACOS HIGROSCÓPICOS
Colestiramina, colestipol e colessevan ligam-se eficazmente aos ácidos biliares e algumas toxinas
bacterianas reduz a secreção de água e eletrólitos
Nos pacientes que fizeram ressecção ileal há interrupção parcial da circulação enterro-hepática normal dos
ácidos biliares, resultando em concentrações excessivas desses sais no intestino grosso, com estimulação da
secreção de água e eletrólitos. Por esse motivo, esse pacientes desenvolvem deficiência de sais biliares e
consequentemente a esteatorreia. Nesses pacientes o tratamento com colestiramina agrava a diarreia.
Bismuto Parece produzir efeitos antissecretores, anti-inflamatórios e antimicrobianos. As náuseas e cólicas
abdominais também são aliviadas.
Probióticos as alterações no equilíbrio e composição da flora é responsável pelas diarreias associadas aos
antibióticos e outras doenças. Dessa forma o uso de probióticos visa recolonizar o intestino. Mais usados nas
diarreias agudas, às associadas a antibióticos e nas infecciosas.
ANTISSECRETORES E SUPRESSORES DA MOTILIDADE
Opioides Receptores mi e gama presente nos nervos entéricos, células epiteliais e músculos alterações
da motilidade (mi) da secreção intestinal (gama) ou absorção (ambos os receptores) exemplos Difenoxilato,
difenoxina e loperamida
Loperamida: atividade em receptores mi, aumenta o tempo de transito intestinal e do trajeto da boca
ao ceco, aumenta o tônus do esfíncter anal, apresenta atividade antissecretora contra toxina da cólera
e alguns tipos de E. coli venda livre; metabolismo hepático; se não houver melhora após 48h o uso
deve ser suspenso; não recomendada para menores de 2 anos
o Eventos adversos: Usada como coadjuvante no Tto de diarreias crônicas com poucos eventos
adversos. Em doses excessivas causa depressão do SNC, nas doenças inflamatórias do intestino
deve ser evitada para prevenir a formação de megacólon tóxico
Difenoxilato e difenoxina: são pouco mais potentes que a morfina como antidiarreicos, meia vida de
12h
o Efeitos adversos: em altas doses possuem efeitos no SNC, constipação distúrbios
inflamatórios e megacólon tóxico, possuem doses de atropina para dessistimular o abuso e a
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ingestão intencional de doses excessivas, causam também efeitos anticolinérgicos (boca seca,
borramento visual)
Agonistas de receptores alfa2 -adrenérgicos (clonidina): interagem com receptores especpificos nos
neuronis entéricos e enterócitos estimulam a absorção e inibem a secreção, aumenta o tempo de
trânsito intestinal usado para pacientes com diarreia crônica causada por neuropatia autônoma
derivada da diabetes ou por abstinência de opioides
o Efeitos adversos: hipotensão, depressão e sensação de fadiga.
ANTIESPASMÓTICOS
São fármacos anticolinérgicos antagonistas inespecíficos dos receptores muscarínicos devem ser usados
antes das refeições para evitar dor e urgência fecal
Aminas terciárias diciclomina e hiosciamina
Compostos de amômio quaternário glicopirrolato e metescopolamina pouco atravessam a barreira
hematoencefálica e menores eventos adversos neurológicos
ANTIEMÉTICOS E ANTINAUSEANTES
Vômito
1. Pre-ejeção: relaxamento gástrico e retroperistalse
2. Ânsia de vômito: ação rítmica dos músculos respiratórios que precede o vômito e consiste na
contração dos músculos abdominais e intercostais e do diafragma contra a glote fechada
3. Ejeção: contração vigorosa dos músculos abdominais e relaxamento do esfíncter esofágico superior
Acompanha fenômenos autônomos como salivação, temores, alterações vasomotoras. Quando prolongados
apresentam letargia, depressão e retração
Centro do vômito
Indutores do vômito
Opioides
xarope Ipeca (alcaloides que são metabólitos
secundários que a planta produz por si só ou quando
estão sob estress) cefalina e emetina a forma
delas se assemelha com a dopamina induz a êmese
pela sensibilização de receptores dopaminérgicos
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tratamento antineoplásico administração de cisplatina aumenta a concentração de serotonina TGI
motilidade (5HT4) + aumento do estímulo no nervo vago5HT3 êmese
CANABINÓIDES
9- delta-tetra-hidro-canabilnol (dromabinol) é um canabinoide natural que pode ser sintetizado ou
extraído da maconha estimulação de receptores CB1 nos neurônios e ao redor do centro do
vômito.
o É altamente lopossolúvel, metabolismo de primeira passagem, metabólitos excretados via
biliar fecal e urinária
o Uso terapêutico: Agente profilático para paciente em quimioterapia, estímulo de apetite,
o Efeitos adversos: hiperatividade simpaticomimética central (palpitações, taquicardia,
vasodilatação, hipotensão, congestão conjuntival); efeitos da maconha (euforia, sonolência,
desinteresse, tontura, ansiedade, nervosismo, pânico, paranoias r distúrbio de raciocínio);
síndrome de abstinência
receptores TRBV1 mais afinidade pelo 9- delta-tetra-hidro-canabiliol efeitos negativos do
efeito do canabidiol
ANTAGONISTA MUSCARÍNICOS
Escopolamina antagonista muscarínico não seletivo indicadas para tto e profilaxia de cinetose , bem
como pra tto de náuseas e vômitos de pós operatório. Não eficazes para tto de náuseas induzidas por quimio.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT 3 DE SEROTONINA
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
Inibição dos receptores 5HT3 centrais no centro do vômito; na zona de gatilho quimiorreceptora e
principalmente nos receptores periféricos dos nervos aferentes espinais e vagais intestinais extrínsecos
atuam em nível central e a nível vagal
Principais medicamentos: ondansetrona (usado para tto de vômitos induzidos pela quimioterapia),
granissetrona, dolassetrona e palonossetrona.
Os três primeiros apresentam meia vida de 4-9 horas, logo a administração é 1 vez ao dia/ VO ou EV. Já a
palonossetrona é um agente intravenoso mais recente, que exibe maior afinidade pelo receptor 5-HT 3 e
apresenta meia-vida sérica longa de 40 horas.
Metabolismos hepático
Eliminação renal e hepática (não necessidade de redução da dose em pacientes geriátricos ou com insuficiência
renal, porém é necessária essa redução em pacientes com insuficiência hepática.
USOS CLÍNICOS
Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia: Os fármacos são mais efetivos quando
administrados em dose única por injeção intravenosa, 30 minutos antes da administração da
quimioterapia. sua eficácia é potencializada pela terapia de combinação com um corticosteroide
(dexametasona) e um antagonista dos receptores NK1.
Pode ser utilizado na gravidez
Náuseas e vômitos pós-operatórios e pós-radioterapia
Não é muito utilizado em situações de cinetose (mudanças de movimento que causam náusea)
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EFEITOS COLATERAIS
Os efeitos colaterais mais relatados consistem em cefaleia, tontura, constipação intestinal, prolongamento do
intervalo QT, por esse motivo não deve ser administrado a pacientes com prolongamento do intervalo QT nem
em associação a outras medicações passíveis de prolongar esse intervalo.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Todos os quatro fármacos sofrem certo grau de metabolismo pelo sistema hepático do citocromo P450, porém
não parecem afetar o metabolismo de outros fármacos.
CORTICOSTEROIDES
Possuem propriedades antieméticas no tto de pacientes com cancer, porém a base desses efeitos permanece
desconhecida. Possivelmente suprimem a inflamação peritumoral e a produção de prostaglandinas Embora
diversos corticosteroides tenham sido utilizados, costuma-se administrar dexametasona, em uma dose de 8 a
20 mg por via intravenosa antes da quimioterapia, seguida de 8 mg/dia por via oral, durante 2 a 4 dias,
associados aos antagonistas dos receptores 5HT3
Potencializam o efeito dos antieméticos
ANTAGONISTAS DOPAMINERGICOS (D2)
Mecanismo de ação: antagonista de D2 na zona de gatilho quimiorreceptora. Não são eficazes no tto de
náuseas e vômitos induzidos por quimio. Porém exercem atividades anti-histamínicas e anticolinérgisa úteis
no tto de cinetose.
Metoclopramida efeitos extrapiramidais droga se liga fortemente ao receptor e possui baixa taxa de
dissociação prolongando os efeitos (porém os efeitos são vistos a longo prazo)
Protocolo de pediatria: não se usa em menores de 2 anos; acima de 2 anos usar bromoprida
Anvisa recomenda que não se use em menores de 18 anos
FDA: medicamento com controle rigoroso (tarja preta)
Bromoprida e domperidona
Cloropromazida também utilizado em crises de enxaqueca
Não são muito seletivos e possuem efeito antihistaminérgicos
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE NEUROCININA (NK1)
Mecanismo de ação: Os antagonistas dos receptores de neurocinina 1 (NK1) possuem propriedades
antieméticas, que são mediadas através de bloqueio central na área postrema, atravessa a barreira hemato
encefálica e ocupa os receptores cerebrais NK1 com alta afinidade
Exemplo: aprepitanto
FARMACOCINÉTICA
A biodisponibilidade oral do aprepitanto é de 65%
meia-vida sérica é de 12 horas.
Metabolismo hepático, principalmente pela via CYP3A4.
Mais utilizado é o aprepitanto
USOS CLÍNICOS
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terapia combinada com aprepitanto, um antagonista dos receptores 5-HT 3 e dexametasona impede a
ocorrência de vômitos agudos em 80 a 90% dos pacientes
EFEITOS COLATERAIS E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O aprepitanto pode estar associado a fadiga, tontura e diarreia. O fármaco é metabolizado pela CYP3A4 e
pode inibir o metabolismo de outros fármacos metabolizados pela via da CYP3A4 (Alguns quimioterápicos).
O aprepitanto diminui a razão normalizada internacional (INR) em pacientes em uso de varfarina.
FENOTIAZINAS E BUTIROFENONAS
As fenotiazinas são fármacos antipsicóticos, que podem ser utilizadas pelas suas potentes propriedades
sedativas (ação anti-histamínico) e antieméticas (por meio da inibição dos receptores dopamínicos e
muscaatínicos)
Os agentes mais comumente usados como antieméticos são a proclorperazina, a prometazina e a tietilperazina.
As butirofenonas antipsicóticas também possuem propriedades antieméticas, em virtude do bloqueio
dopaminérgico central (droperidol IM ou EV). Podem ocorrer efeitos extrapiramidais e hipotensão. O
droperidol pode prolongar o intervalo QT, resultando, raramente, em episódios fatais de taquicardia
ventricular, incluindo torsades de pointes. Por conseguinte, o droperidol não deve ser administrado a pacientes
com prolongamento do intervalo QT e só deve ser usado em pacientes que não responderam de modo
satisfatório a fármacos alternativos.
BENZAMIDAS SUBSTITUÍDAS
As benzamidas substituídas incluem a metoclopramida (plasil) e a trimetobenzamida (atividade anti-
histaminica fraca)
Mecanismo de ação: bloqueio dos receptores dopamínicos.
Os principais efeitos colaterais desses antagonistas dopamínicos centrais são extrapiramidais: inquietação,
distonia e sintomas parkinsonianos
Dose: metoclopramida pode ser administrada na dose relativamente alta de 10 a 20 mg por via oral ou
intravenosa, a cada 6 horas. A dose habitual de trimetobenzamida é de 300 mg por via oral ou 200 mg por
injeção intramuscular.
ANTl-HISTAMÍNICOS H1 E FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS
Como agentes isolados, esses fármacos possuem atividade antiemética fraca, embora sejam de particular
utilidade na prevenção ou no tratamento da cinetose.
Possui como efeitos colaterais a tontura, sedação, confusão, boca seca, cicloplegia e retenção urinária.
A difenidramina e um de seus sais, o dimenidrinato, são antagonistas dos receptores H1 de histamina de
primeira geração, que também possuem propriedades anticolinérgicas significativas
Dramim B6 (não dá sono)
BENZODIAZEPÍNICOS
Os benzodiazepínicos, como o lorazepam ou o diazepam, são utilizados antes do início da quimioterapia
para reduzir os vômitos antecipatórios ou os vômitos causados pela ansiedade e de origem psicogênicos.
Não são antiéméticos eficazes, porem seu efeito sedativo pode ser útil para reduzir o componente antecipatório
das náuseas e vômitos
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ANTIÁCIDOS
Os antiácidos são bases fracas que reagem com o ácido clorídrico gástrico, formando sal e água. Seu principal
mecanismo de ação consiste em reduzir a acidez intragástrica e formam quelantes com outros fármacos, não
sendo indicada a administração de antiácidos antes de 2horas após a ingestão de doses de tetraciclinas,
fluoroquinolonas, etraconazol e ferro.
Sua eficiência é bastante variável, dependendo de sua velocidade de dissolução (comprimido versus líquido),
hidrossolubilidade, taxa de reação com ácido e taxas de esvaziamento gástrico.
Bicarbonato de sódio: reage com HCL formando Co2 e NaCl, o gás carbônico é eliminado por
eructações e o NaCl que não reage, é absorvido podendo levar à alcalose metabólica quando
administrado em grandes quantidades ou em pacientes com insuficiência renal.
Carbonato de cálcio: é menos solúvel e reage mais lentamente do que o bicarbonato de sódio com
HCl, formando dióxido de carbono e cloreto de cálcio (CaCl2). Assim como o bicarbonato causa
eructações e leva à alcalose metabólica. O uso de doses excessivas de bicarbonato de sódio ou de
carbonato de cálcio com derivados do leite contendo cálcio pode levar ao desenvolvimento de
hipercalcemia, insuficiência renal e alcalose metabólica (síndrome do leite-álcali).
hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio: formam cloreto de magnésio e ou cloreto de
alumínio e agua, não formam gás nem alcalose. Os sais formados não são absorvidos e podem levar a
diarreia osmótica (magnésio) e constipação instestinal – atua no M. liso (alumínio), sendo assim esses
fármacos são administrados em formulações conjuntas. Como excretados pelos rins, os pacientes com
insuficiência renal não devem tomar.
Sulcralfato ** forma gel protetor em contato com o ácido efeito de 3-6 horas
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2
QUÍMICA E FARMACOCINÉTICA
São utilizados clinicamente quatro H2-antagonistas: a cimetidina, a ranitidina, a femotidina e a nizatidina
Absorção intestinal
Metabolismo: hepático de primeira passagem
Biodisponibilidade de 50%
Meia vida de 1 a 4 horas
Excreção: são depurados por uma combinação de metabolismo hepático, filtração glomerular e secreção
tubular renal. (reduzir a dose em nefropatas)
FARMACODINÂMICA
Inibição competitiva nos receptores de H2 das células parietais e suprimem a secreção ácida tantobasal quanto
estimulada por uma refeição. São altamente seletivos.
Ocorre também redução do volume de secreção gástrica e da concentração de pepsina.
Mecanismos
1. histamina liberada das células ECL pela gastrina ou por estimulação vagal tem a sua ligação ao receptor
H2 da célula parietal bloqueada.
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2. a estimulação direta da célula parietal pela gastrina ou pela acetilcolina exerce um efeito diminuído
sobre a secreção de ácido na presença de bloqueio dos receptores H2
Quando administrados em doses habituais de prescrição, todos inibem 60 a 70% da secreção total de ácido em
24 horas.
Efetivos na inibição da secreção ácida noturna, pois o pH intragástrico noturno e em jejum aumenta para 4 a
5, enquanto o impacto sobre o perfil do pH diurno estimulado pelo alimento é menor.
Nas doses disponíveis em formulações de venda livre, a duração da inibição do ácido é de menos de 6 horas.
USOS CLÍNICOS
Doença por refluxo gastresofágico (DRGE): Os antagonistas de H2 são mais eficientes que os anti-
ácidos (duração de 1 a 2 horas) com duração de 6 a 10 horas, porém menos eficientes que os inibidores
de bomba de prótons em virtude de sua inibição ácida superior. Indicações: A pirose de ocorrência
frequente; esofagite erosiva
Doença ulcerosa péptica: A supressão noturna da secreção de ácido pelos H2-antagonistas permite
uma cicatrização efetiva da úlcera na maioria dos pacientes com úlceras gástricas e duodenais não
complicadas. Por conseguinte, todos os fármacos podem ser administrados 1 vez ao dia, ao deitar,
resultando em taxas de cicatrização das úlceras de mais de 80 a 90% depois de 6 a 8 semanas de terapia.
Se o pacienre estiver em uso de AINE (inibição de COX1) deve-se administrar um inibidor da bomba
de prótons em lugar de antagonista dos receptores H2 a fim de se promover de modo mais confiável a
cicatrização da úlcera.
o Para pacientes com úlceras pépticas agudas causadas pelo H. pylori, os antagonistas dos
receptores H2 não desempenham mais um papel terapêutico significativo. O H. pylori deve ser
tratado com um ciclo de terapia de 10 a 14 dias, incluindo um inibidor da bomba de prótons e
dois antibióticos. Para a minoria dos pacientes em que não é possível erradicar com sucesso o
H. pylori, podem-se administrar diariamente antagonistas dos receptores H2 ao deitar,
utilizando- se metade da dose terapêutica habitual para tratamento de úlcera, a fim de se evitar
a ocorrência de recidiva
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Dispepsia não ulcerosa: nunca foi possível demonstrar de modo convincente o benefício desses
fármacos em comparação com placebo.
Prevenção do sangramento da gastrite relacionada com estresse: Ocorre sangramento clinicamente
importante de erosões ou úlceras do trato gastrintestinal superior em 1 a 5% dos pacientes em estado
crítico, como resultado do comprometimento dos mecanismos de defesa da mucosa provocado pela
perfusão deficiente.
o os fármacos que aumentam o pH gástrico (antagonistas dos receptores H2 ou inibidores da
bomba de prótons) reduzem a incidência de sangramento clinicamente significativo.
o Para pacientes sem sonda nasoentérica ou com íleo significativo, os antagonistas dos receptores
H2 por via intravenosa são preferíveis aos inibidores da bomba de prótons intravenosos, em
virtude de sua eficácia comprovada e menor custo
EFEITOS COLATERAIS
Os antagonistas dos receptores H2 são fármacos extremamente seguros. São observados efeitos colaterais em
menos de 3% dos pacientes, que consistem em diarreia, cefaleia, fadiga, mialgias e constipação intestinal.
Podem ocorrer alterações do estado mental (confusão, alucinações, agitação) com a administração de
antagonistas dosreceptores H2por via intravenosa, particularmente em pacientes na unidade de terapia
intensiva, ou que são idosos ou que apresentam disfunção renal ou hepática.
A cimetidina inibe a ligação da di-hidrotestosterona aos receptores de androgênio, inibe o metabolismo do
estradiol e aumenta os níveis séricos de prolactina. Quando usada a longo prazo ou em altas doses, pode causar
ginecomastia ou impotência nos homens e galactorreia nas mulheres.
Os antagonistas dos receptores H2 são secretados no leite materno e, por isso, podem afetar os lactentes
amamentados ao seio.
O bloqueio dos receptores H2 cardíacos pode causar bradicardia, porém esse evento raramente tem
importância clínica. A infusão intravenosa rápida pode causar bradicardia e hipotensão por meio do bloqueio
dos receptores H2 cardíacos. Por esse motivo, as injeções intravenosas devem ser administradas durante 30
minutos.
Uso crônico de ranitidina dessensibiliza o receptor histaminérgico
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A cimetidina interfere em diversas vias hepáticas importantes do metabolismo de fármacos pelo citocromo
P450, inclusive as catalisadas por CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4, por conseguinte, as meias-vidas
dos fármacos metabolizados por essas vias podem ser prolongadas. (digoxina e antidepressivos)
Os antagonistas dos receptores H2 competem com a creatinina e com certos fármacos (p. ex., procainamida)
por sua secreção tubular renal. Todos esses fármacos, à exceção da famotidina, inibem o metabolismo gástrico
de primeira passagem do etanol, particularmente nas mulheres. Embora a importância disso seja controvertida,
o aumento da biodisponibilidade do etanol pode resultar em níveis sanguíneos aumentados de etanol
INIBIDORES DA BOMBA DE PROTONS
São agentes inibidores eficazes da secreção de ácido assumiram o principal papel no tratamento dos distúrbios
ácido-pépticos. Hoje, os inibidores da bomba de prótons (IBP) estão entre os fármacos mais prescritos no
mundo inteiro, em virtude de sua notável eficácia e segurança
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Dose diária feita a noite, pois a maior produção de suco gástrico é feita na parte da manha. Sendo assim, ao
administrao o medicamento no período da noite, tem-se uma maior proteção.
QUÍMICA E FARMACOCICÉTICA
Medicamentos: omeprazol (20mg)**, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol e pantoprazol
(40mg)
Todos são benzimidazólicos substituídos, que se assemelham aos antagonistas dos receptores H2 na sua
estrutura.
São administrados na forma de pró fármacos inativos. Os produtos orais são formulados para liberação tardia,
na forma de cápsulas ou comprimidos de revestimento entérico, resistentes a ácido. Após passar pelo estômago
e alcançar o lúmen intestinal alcalino, o revestimento entérico dissolve-se, e o pró-fármaco é absorvido.
Os inibidores da bomba de prótons são bases fracas lipofílicas (pK. de 4 a 5) que, após absorção intestinal,
sofrem rápida difusão pelas membranas lipídicas para os componentes acidificados pró-fármaco é
rapidamente protonado sofre rápida conversão molecular na forma ativa, um cátion de sulfonamida tiofílico
reativo, que estabelece uma ligação de dissulfeto covalente com a H+/K+-ATPase, inativando de modo
irreversível a enzima.
O omeprazol de liberação imediata tem um início mais rápido de inibição do ácido do que outras formulações
orais.
A biodisponibilidade de todos os fármacos é reduzida a aproximadamente 50% pelo alimento; por
conseguinte, os fármacos devem ser administrados com o estômago vazio. Quando administrados a um
paciente em jejum, esses fármacos inativam as bombas de ácido que estão em secreção ativa, porém não
exercem nenhum efeito sobre as bombas que se encontram em vesículas não secretoras quiescentes, dessa
forma para se obter uma inibição máxima durante as primeiras 24 a 48 horas de tratamento, as formulações
intravenosas precisam ser administradas na forma de infusão contínua ou de injeções intravenosas diretas
repetidas.
Os fármacos apresentam meia-vida sérica curta de cerca de 1,5 hora; todavia, a duração da inibição da secreção
de ácido alcança 24 horas, em virtude da inativação irreversível da bomba de prótons. Como nem todas as
bombas de prótons são inativadas com a primeira dose da medicação, são necessários 3 a 4 dias de medicação
diária para se alcançar todo o potencial inibidor de ácido.
Os inibidores da bomba de prótons sofrem rápido metabolismo hepático sistêmico e de primeira passagem,
bem como depuração renal insignificante, por esse motivo pose-se administrar o medicamento em pacientes
com comprometimento renal, porém deve ser considerado em pacientes com grave comprometimento hepático
FARMACODINÂMICA
Formulações: capsulas com revestimento entérico, comprimidos, revestimento em grânulos (não pode
mastigar, pois perde efeito em pH ácido)
Mecanismo de ação: omeprazol (pró-droga) absorção intestinal canalículos que contém a bomba de
prótons catalisada e adquire a forma ativa se liga à ATPase e inibe a comba ligação covalente, mas
a bomba só vai ser renovada após nova síntese de moléculas
Inibem a secreção tanto em jejum quanto estimulada por uma refeição, visto que bloqueiam a via comum final
da secreção de ácido, a bomba de prótons;
USOS CLÍNICOS
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Doença por refluxo gastresofágico (DRGE): Os inibidores da bomba de prótons constituem os
agentes mais efetivos para o tratamento da doença por refluxo não erosiva e erosiva, das complicações
esofágicas da doença por refluxo (estenose péptica ou esôfago de Barrett) e das manifestações
extraesofágicas da doença por refluxo. A administração de uma única dose ao dia proporciona alívio
efetivo dos sintomas e leva à cicatrização tecidual em 85 a 90% dos pacientes. Até 15% dos pacientes
necessitam de uma dose 2 vezes ao dia. A supressão duradoura da secreção de ácido com inibidores
da bomba de prótons administrados duas vezes ao dia, durante pelo menos 3 meses, é utilizada no
tratamento das complicações extraesofágicas da doença por refluxo (asma, tosse crônica, laringite e
dor torácica não cardíaca).
o Sintomas: Pirose 2x por semanas ou mais por 4 a 8 semanas + Reguritação
o Tratamento:
1. Até 40 anos realizar teste terapêutico (omeprazol 20mg 1x/dia) + medidas
comportamentais 6 a 12 semanas
2. Omeprazol 20mg 2x/dia ou substituição por ranitidina 40mg + medidas
comportamentais
3. Endoscopia + Omeprazol 20mg 2x/dia ou substituição por ranitidina 40mg + medidas
comportamentais 6 a 12 semanas
Doença ulcerosa péptica: Em comparação com os antagonistas dos receptores H2, os inibidores da
bomba de prótons proporcionam alívio mais rápido dos sintomas e cicatrização também mais rápida
das úlceras no caso das úlceras duodenais e, em menor grau, das úlceras gástricas. (omeprazol 1 dose
no período da noite)
Úlceras associadas a H. pylori: existem dois objetivos terapêuticos: a cicatrização da úlcera e a
erradicação do microrganismo. melhor esquema de tratamento consiste em "terapia tríplice" de 14 dias:
um inibidor da bomba de prótons, 2 vezes ao dia; claritromicina, 500 mg 2 vezes ao dia; amoxicilina,
1a 2 vezes ao dia, ou metronidazol, 500 mg 2 vezes ao dia. Depois de completada a terapia tríplice, o
inibidor da bomba de prótons deve ser mantido uma vez ao dia para um total de 4 a 6 semanas.
Úlceras associadas ao uso de AINEs: proporciona uma rápida cicatrização das úlceras, contanto que
o AINE seja suspenso (diclofenaco e AAS)
Prevenção da recorrência de sangramento das úlceras pépticas: A recorrência do sangramento de
úlceras de alto risco é significativamente reduzida com inibidores da bomba de prótons, administrados
durante 3 a 5 dias, na forma de terapia oral em altas doses (p. ex., omeprazol, 40 mg por via oral, duas
vezes ao dia) ou de infusão intravenosa contínua. Acredita-se que a presença de um pH intragástrico
acima de 6 possa aumentar a coagulação e a agregação plaquetária.
Dispepsia não ulcerosa: Os inibidores da bomba de prótons exibem eficácia moderada no tratamento
da dispepsia não ulcerosa, produzindo resultados benéficos em 10 a 20% mais pacientes do que o
placebo
Prevenção do sangramento da mucosa relacionado com estresse: Embora os inibidores da bomba
de prótons tornem-se cada vez mais utilizados, não foram conduzidos estudos clínicos controlados
para demonstrar a sua eficácia ou dose ideal
Gastrinoma e outros distúrbios de hipersecreção: Em pacientes com gastrinomas metastáticos ou
não ressecáveis, a hipersecreção maciça de ácido resulta em ulceração péptica, esofagite erosiva e má
absorção. Com o uso dos inibidores da bomba de prótons, é possível obter uma excelente supressão
do ácido em todos os pacientes. A dose é titulada para reduzir o débito de ácido basal a menos de 5 a
10 mEq/h. As doses típicas de omeprazol são de 60 a 120 mg/dia.
EFEITOS COLATERIAIS
Gerais: diarreia, cefaleia e dor abdominal. Foram relatados casos crescentes de nefrite intersticial aguda.
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Nutrição: Observa-se uma pequena redução na absorção oral de cianocobalamina durante a inibição da bomba
de prótons, resultando, potencialmente, em níveis subnormais de vitamina B12 com tratamento prolongado;
aumento modesto no risco de fratura de quadril em pacientes em uso prolongado de inibidores da bomba de
prótons; Foram relatados casos de hipomagnesemia grave e potencialmente fatal com hipocalcemia
Infecções respiratórias e intestinais: aumentos nas concentrações gástricas de bactérias; respiratórias
adquiridas na comunidade e pneumonia hospitalar entre pacientes em uso de inibidores da bomba de prótons;
Problemas potenciais devido ao aumento dos níveis séricos de gastrina: supressão de ácido altera a
inibição normal por retroalimentação, de modo que ocorre um aumento mediano de 1,5 a 2 vezes nos níveis
séricos de gastrina em pacientes que usam inibidores da bomba de prótons. A elevação dos níveis séricos de
gastrina estimula a hiperplasia das células ECL e das parietais, o que pode causar hipersecreção de rebote
transitória de ácido, com aumento da dispepsia ou pirose após a interrupção do fármaco, que regride dentro
de 2 a 4 semanas após a normalização da secreção de gastrina e de ácido.
Outros problemas potenciais em decorrência da diminuição da acidez gástrica: Entre pacientes
infectados por H. pylori, a supressão da secreção de ácido a longo prazo resulta em aumento da inflamação
crônica no corpo gástrico e diminuição da inflamação no antro. terapia a longo prazo com inibidores da bomba
de prótons está associada ao desenvolvimento de pequenos pólipos benignos das glândulas do fundo gástrico
em um número reduzido de pacientes, que podem desaparecer após a interrupção do fármaco e cuja
importância clínica é incerta.
CONTRAINDICAÇÃO EM GESTANTES trações da má formação em animais.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A redução da acidez gástrica pode alterar a absorção dos fármacos cuja biodisponibilidade é afetada pela
acidez intragástrica.
Em virtude das meias-vidas curtas dos inibidores da bomba de prótons, as interações medicamentosas
clinicamente significativas são raras
omeprazol pode inibir o metabolismo da varfarina, do diazepam e da fenitoína.
O esomeprazol também pode diminuir o metabolismo do Diazepam
Lansoprazol pode intensificar a depuração da teofilina.
O clopidogrel é um profármaco cuja ativação exige a isoenzima hepática P450 CYP2Cl9, que também está
envolvida, em graus variáveis, no metabolismo dos inibidores da bomba de prótons, reduzir a ativação do
clopidogrel (e sua ação antiplaquetária) em alguns pacientes, levando a uma maior incidência de eventos
cardiovasculares graves nesses pacientes. competem com o mesmo substrato. O omeprazol tem um efeito
muito longo, e possivelmente o paciente pode fazer uso alternado.
Omeprazol quando o paciente faz uso contínuo e deseja parar a medicação deve ser feita a redução gradual,
pois o paciente irá ter um pico de gastrina e com isso produz uma quantidade maior de ácido gástrico.
REFERÊNCIAS
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.
GOODMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2006.
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