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7/26/2019 Finasterida - Obteno de Complexos Binrios
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN
ANA CAROLINA CAVAZZIN ASBAHR
OBTENO E CARACTERIZAO DE COMPLEXOS BINRIOS E TERNRIOS
DE FINASTERIDA
Curitiba
2008
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ANA CAROLINA CAVAZZIN ASBAHR
OBTENO E CARACTERIZAO DE COMPLEXOS BINRIOS E TERNRIOSDE FINASTERIDA
Dissertao apresentada ao Curso de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas, rea de
Concentrao Insumos, Medicamentos eCorrelatos, Departamento de Farmcia, Setor deCincias da Sade, Universidade Federal doParan, como parte das exigncias para obtenodo ttulo de Mestre.
Orientadora: Dra. Letcia N. Carpentieri Rodrigues
Curitiba
2008
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Aos meus pais, Brbara e Carlos, meus
maiores incentivadores durante toda a
realizao deste trabalho.
Ao meu av Luiz (in memorian) pelo papel
decisivo na minha educao.
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AGRADECIMENTOS
professora Letcia N. Carpentieri Rodrigues pela dedicao e carinho com
que me ajudou a desenvolver este trabalho.
Aos amigos do Herbarium Laboratrio Botnico pelo incentivo, apoio e
pacincia durante a execuo deste trabalho, em especial Dra Anny Trentini,
Cristina Beerends, Marianne Martinez, Roberta Ferraro, Danielle Celupi, Alessandra
Krug, Joelma Estrada e Gustavo Bertol.
Luzia Franco pela grande ajuda nos mtodos cromatogrficos.
Samira e Rodrigo de Faria pelo apoio e amizade.
Lalika Arajo pela ajuda em lngua inglesa.
Michelle Georges Issa IC/USP-SP.
Ao professor Aldo Zarbin UFPR.
s professoras Tnia Bonfim e Iara Machado UFPR.
Ao Departamento de Bioqumica da UFPR.
Ao Centro de Microscopia Eletrnica da UFPR.
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RESUMO
Ciclodextrinas so conhecidas como bons solubilizantes para vriosfrmacos, melhorando sua biodisponibilidade quando incorporadas em formulaesfarmacuticas. O presente trabalho tem por objetivo formar e caracterizar complexosde incluso entre um derivado hidroxipropilado de ciclodextrina a 2-hidroxipropil--ciclodextrina (HPCD) e um inibidor da 5 -redutase pouco solvel em gua, afinasterida (FIN), quimicamente a N-(2-metil-2-propil)-oxo-4aza-5-androst-1-eno17Bcarboxamida, em presena ou ausncia de diferentes polmeros (PVP K-30 equitosana).
Sistemas slidos FIN/HPCD, em presena ou ausncia de 0,1% (p/p) dePVP K-30 ou 0,3% de quitosana, foram preparados por co-evaporao e liofilizao.O estudo de solubilidade de fase foi empregado para investigar as interaes entre aFIN e os excipientes em soluo aquosa, seja sozinhos ou em combinao. Oscomplexos binrios e ternrios de FIN/HPCD obtidos por co-evaporao e
liofilizao foram caracterizados por microscopia eletrnica de varredura (SEM),calorimetria exploratria diferencial (DSC) e difrao de raios-X (XRD). Por meio dacomplexao com HPCD ou HPCD e polmeros, a solubilidade da FIN em soluoaquosa melhorou significativamente. A taxa de dissoluo dos complexosFIN/HPCD foi avaliada e comparada com a do frmaco puro. A taxa de dissoluoda FIN dos complexos de incluso foi mais rpida em relao FIN pura.
O mtodo de preparao no teve influncia nas propriedades fsico-qumicasdos complexos. Os resultados obtidos sugerem que tanto o mtodo de co-evaporao quanto de liofilizao forneceram um grau razovel de amorfizao dossistemas e sugerem a formao de complexos de incluso reais, binrios e ternriosde FIN/HPCD.
Palavras-chave: Finasterida; 2-Hidroxipropil--CD; Complexos de incluso binrios eternrios; Diagrama de solubilidade de fase; Microscopia eletrnica de varredura;Calorimetria exploratria diferencial; Difrao de raios X; Ensaio de dissoluo.
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ABSTRACT
Cyclodextrins are known to be good solubility enhancers for several drugs,improving bioavailability when incorporated in pharmaceutical formulations. In thiswork we intend to assess and characterize the formation of inclusion complexesbetween a hidroxypropilated derivative of cyclodextrin - 2-hydroxypropyl--cyclodextrin (HPCD) and a poorly water-soluble 5 -reductase inhibitor, finasteride(FIN), chemically N-(2-methyl-2-propyl)-oxo-4aza-5-androst-1-ene17Bcarboxamide, in presence or absence of different polymers (PVP K-30 and chitosan).
Equimolar FIN/HPCD solid systems, in presence or the absence of 0,1%(w/v) of PVP K-30 or 0,3% of chitosan were prepared by co-evaporation and freeze-drying methods. Phase-solubility analysis was used to investigate interactions inaqueous solution between FIN and the excipients, either alone or in combination.FIN/HPCD co-lyophilized and co-evaporated binary and ternary complexes werecharacterized by scannig eletron microscopy (SEM), differential scanning calorimetry
(DSC) and X-ray diffractometry (XRD). Through complexation with HPCD and withHPCD and polymers, the solubility of FIN in aqueous solution was improvedsignificantly. The dissolution rate of FIN/HPCD complexes were investigated andcompared with that of the pure drug. The dissolution rate of finasteride from theinclusion complexes was more rapid than finasteride alone.
The preparation method did not influenced the physicochemical properties ofthe complexes. The results obtained suggest that both co-evaporation and freeze-drying methods yield a reasonable degree of amorphous entities and indicatedformation of FIN/HPCD binary and ternary complexes.
Keywords: Finasteride; 2-Hydroxypropyl--CD; Binary and ternary inclusioncomplexes; Phase-solubility diagrams; Scanning electron microscopy; Differentialscanning calorimetry; X-ray diffractometry; Dissolution rate.
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LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 - APARELHO GENITO-URINRIO MASCULINO....................................20
FIGURA 2 - ESTRUTURA DA TESTOSTERONA E DIIDROTESTOSTERONA.......21
FIGURA 3 - ASPECTO DA PRSTATA NORMAL E DA PRSTATA AFETADAPELA HIPERPLASIA BENIGNA.............................................................23
FIGURA 4 - ESTRUTURA DO FRMACO FINASTERIDA........................................28
FIGURA 5 - MECANISMO DE AO DA FINASTERIDA PROPOSTO POR
BULL E COLABORADORES (1996)......................................................30
FIGURA 6 - ESTRUTURA DA CICLODEXTRINA E VISTA LATERAL DOASPECTO TRONCO-CNICO DA MOLCULA...................................40
FIGURA 7 - ESTRUTURA DO DERIVADO HPCD. EM DESTAQUE, ASPOSIES DOS GRUPOS SUBSTITUINTES......................................43
FIGURA 8 - ESQUEMA DE FUNCIONAMENTO DE UM DIFRATMETRO DE
RAIOS-X.................................................................................................53
FIGURA 9 - REPRESENTAO DOS COMPLEXOS FRMACO-CD-POLMEROEM SOLUO........................................................................................59
FIGURA 10 - CROMATOGRAMA OBTIDO PARA A FINASTERIDA EMPRESENA DE HPCD.......................................................................69
FIGURA 11 - CURVA ANALITICA EMPREGADA PARA QUANTIFICAO DAFINASTERIDA NOS ENSAIOS DE SOLUBILIDADE...........................70
FIGURA 12 - CROMATOGRAMA OBTIDO PARA FINASTERIDA NOS ENSAIOSDE DISSOLUO.................................................................................70
FIGURA 13 - CURVA ANALITICA EMPREGADA PARA QUANTIFICAO DAFINASTERIDA NOS ENSAIOS DE DISSOLUO..............................71
FIGURA 14 - DIAGRAMA DE SOLUBILIDADE DE FASE PARA A FINASTERIDAA 25 C EM PRESENA DE HPCD...................................................71
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FIGURA 15 - EFEITO DA ADIO DE DIFERENTES QUANTIDADES DOSPOLMEROS QUITOSANA E PVP K-30 SOBRE A SOLUBILIDADEDA FINASTERIDA.................................................................................73
FIGURA 16 - DIAGRAMAS DE SOLUBILIDADE DE FASES DA FINASTERIDAEM SOLUO AQUOSA DE HPCD NA PRESENA OUAUSNCIA DE POLMEROS QUITOSANA E PVP K-30 A 25 C.......73
FIGURA 17 - REGRESSO LINEAR DOS DIAGRAMAS DE SOLUBILIDADEDE FASES DA FINASTERIDA EM SOLUO AQUOSA DEHPCD NA PRESENA OU AUSNCIA DE POLMEROSQUITOSANA (0,3%) E PVP K-30 (0,1%) A 25 C................................74
FIGURA 18 - CURVAS DSC DA FINASTERIDA (FIN), QUITOSANA(CHITOSAN), PVP K-30, HPCD E DAS MISTURAS FSICASFINASTERIDA/HPCD (PM1); FINASTERIDA:HPCD:QUITOSANA(PM2) E FINASTERIDA:HPCD:PVP K-30 (PM3), OBTIDAS SOBATMOSFERA DINMICA DE NITROGNIO (100 mL.min-1)E RAZO DE AQUECIMENTO DE 10C min-1.....................................79
FIGURA 19 - CURVAS DSC DA FINASTERIDA (PADRO SECUNDRIO DEREFERNCIA), QUITOSANA, PVP K-30, HPCD, COMPLEXOSBINRIOS FINASTERIDA:HPCD OBTIDOS POR LIOFILIZAO(BL) OU COEVAPORAO (BC), COMPLEXOS TERNRIOSFINASTERIDA:HPCD:PVP K-30 OBTIDOS POR LIOFILIZAO(TL2) OU COEVAPORAO (TC2), E COMPLEXOS TERNRIOSFINASTERIDA:HPCD:QUITOSANA OBTIDOS POR LIOFILIZAO(TL1) OU COEVAPORAO (TC1), OBTIDAS SOB ATMOSFERADINMICA DE NITROGNIO (100 mL.min-1) E RAZO DEAQUECIMENTO DE 10C min-1...........................................................81
FIGURA 20 - DIFRATOGRAMAS OBTIDOS PARA A FINASTERIDA (PADROSECUNDRIO DE REFERNCIA) E HPCD, OPERANDO A40 KV E 40 mA, COM VELOCIDADE DE VARREDURA DE 2GRAUS/MINUTO (2 THETA)................................................................82
FIGURA 21 - DIFRATOGRAMAS OBTIDOS PARA A FINASTERIDA (FIN),MISTURA-FSICA FINASTERIDA: HPCD 1:1 (PM1) ESISTEMAS BINRIOS FINASTERIDA:HPCD OBTIDOS PORCOEVAPORAO (BC) E LIOFILIZAO (BL), OPERANDOA 40 KV E 40 mA, COM VELOCIDADE DE VARREDURA DE 2GRAUS/MINUTO (2 THETA)................................................................82
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FIGURA 22 - DIFRATOGRAMAS OBTIDOS PARA A FINASTERIDA (FIN);MISTURA-FSICA FINASTERIDA:HPCD:QUITOSANA (PM2)E SISTEMAS TERNRIOS OBTIDOS POR COEVAPORAO(TC1) E LIOFILIZAO (TL1), OPERANDO A 40 KV E 40 MA,
COM VELOCIDADE DE VARREDURA DE 2 GRAUS/MINUTO (2THETA).................................................................................................83
FIGURA 23 - DIFRATOGRAMAS OBTIDOS PARA A FINASTERIDA (FIN),MISTURA-FSICA FINASTERIDA:HPCD:PVP K-30 (PM3) ESISTEMAS TERNRIOS OBTIDOS POR COEVAPORAO(TC2) E LIOFILIZAO (TL2), OPERANDO A 40 KV E 40 MA,COM VELOCIDADE DE VARREDURA DE 2 GRAUS/MINUTO(2 THETA)............................................................................................83
FIGURA 24 - MICROSCOPIA ELETRNICA DE VARREDURA DAFINASTERIDA (A), HPCD (B), MISTURA FSICAFINASTERIDA:HPCD (1:1) (C); SISTEMAS BINRIOS OBTIDOPOR COEVAPORAO (D) E LIOFILIZAO (E), OBTIDOS EMMICROSCPIO ELETRNICO DE VARREDURA JEOLMOD. JSM-6360 LV.............................................................................85
FIGURA 25 - MICROSCOPIA ELETRNICA DE VARREDURA DA MISTURA-FSICA FINASTERIDA:HPCD:QUITOSANA (F) E SISTEMASTERNRIOS FINASTERIDA:HPCD:QUITOSANA OBTIDO
POR COEVAPORAO (G) E LIOFILIZAO (H), OBTIDOSEM MICROSCPIO ELETRNICO DE VARREDURAJEOL MOD. JSM-6360 LV...................................................................86
FIGURA 26 - MICROSCOPIA ELETRNICA DE VARREDURA DA MISTURA-FSICA FINASTERIDA: HPCD:PVP K-30 (I) E SISTEMASTERNRIOS FINASTERIDA:HPCD: PVP K-30 OBTIDOSPOR COEVAPORAO (J) E POR LIOFILIZAO (K),OBTIDOS EM MICROSCPIO ELETRNICO DE VARREDURAJEOL MOD. JSM-6360 LV...................................................................87
FIGURA 27 - PERFIL DE DISSOLUO DAS PASTILHAS CONTENDO OFRMACO FIANSTERIDA (FIN) E OS COMPLEXOS BINRIOSCOEVAPORADO (BC) E COLIOFILIZADO (BL); COMPLEXOSTERNRIOS COM QUITOSANA COEVAPORADO (TC1) ECOLIOFILIZADO (TL1); E COMPLEXOS TERNRIOS COMPVP K-30 COEVAPORADO (TC2) E COLIOFILIZADO (TL2).............89
FIGURA 28 - FOTOGRAFIA MOSTRANDO O ASPECTO DE UMA PASTILHADURANTE O ENSAIO DE DISSOLUO............................................89
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LISTA DE TABELAS
TABELA 1 AES DA TESTOSTERONA E DA DIIDROTESTOSTERONA
NO ORGANISMO MASCULINO DURANTE A PUBERDADEE PS-PUBERAIS................................................................................22
TABELA 2 EMPREGO DAS CDS NA SOLUBILIZAO DE FRMACOS............38
TABELA 3 SOLUBILIDADE E PESO MOLECULAR DE ALGUMASCICLODEXTRINAS NATURAIS E MODIFICADAS..............................42
TABELA 4 EXEMPLOS DE MEDICAMENTOS CONTENDO
CICLODEXTRINAS COMERCIALIZADOS NO MUNDO......................61
TABELA 5 VALORES DE SOLUBILIDADE INTRNSECA (S0), INTERCEPTODOS DIAGRAMAS DE SOLUBILIDADE DE FASE (Sint) ECOEFICIENTE DE CORRELAO DE PEARSON (r).........................75
TABELA 6 CONSTANTES DE COMPLEXAO (K1:1), EFICINCIA DECOMPLEXAO (CE), RAZO MOLAR DE COMPLEXAO(F:CD) E GANHO DE MASSA CALCULADAS A PARTIR DOS
DIAGRAMAS DE SOLUBILIDADE DE FASE PARA OSSISTEMAS BINRIO DE FINASTERIDA E HPCD ETERNRIOS CONTENDO FINASTERIDA, HPCD E PVP K-30OU QUITOSANA...................................................................................76
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LISTA DE ABREVIATURAS
BC complexo binrio coevaporado (finasterida + HPCD)
BL complexo binrio liofilizado (finasterida + HPCD)
CD ciclodextrina
-CD - -ciclodextrina
-CD - -ciclodextrina
-CD - -ciclodextrina
ACCD acetil--ciclodextrina
DHPCD dihidroxipropil--ciclodextrina
DMCD dimetil--ciclodextrina
HECD hidroxietil--ciclodextrina
HPCD hidroxipropil--ciclodextrina
MCD metil--ciclodextrina
RMCD -ciclodextrina randomicamente metilada
SBECD sulfobutilter--ciclodextrina
CE eficincia de complexaoCSD Cambridge Crystal Structure Database
DSC calorimetria exploratria diferencial
EV endovenosa
FDA Food and Drug Administration
FIN finasterida
Hfuso entalpia de fuso
HDMB brometo de hexadimetrina
HEC hidroxietilcelulose
HPC hidroxipropilcelulose
HEMC hidroxietilmetilcelulose
HPMC hidroxipropilmetilcelulose
IM intramuscular
IPSS International prostate symptom score
IV infravermelho
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Kc constante de complexao
LH hormnio luteinizante
LHRH hormnio liberador do hormnio luteinizante
MC metilcelulose
Na-CMC carboximetilcelulose sdica
PM1 Mistura fsica 1 (finasterida + HPCD)
PM2 Mistura fsica 2 (finasterida + HPCD + quitosana)
PM3 Mistura fsica 3 (finasterida + HPCD + PVP K-30)
PSA antgeno prosttico especfico
PVA lcool polivinlico
PVP polivinilpirrolidona
r coeficiente de correlao de Pearson
S0 solubilidade intrnseca
Sint intercepto do diagrama de solubilidade de fase
RMN ressonncia magntica nuclear
SEM microscopia eletrnica de varredura
Tfuso temperatura de fuso
TC1 complexo ternrio coevaporado 1 (finasterida + HPCD + quitosana)
TC2 complexo ternrio coevaporado 2 (finasterida + HPCD + PVP K-30)
TL1 complexo ternrio liofilizado 1 (finasterida + HPCD + quitosana)
TL2 complexo ternrio liofilizado 2 (finasterida + HPCD + PVP K-30)
XRD difrao de raios X
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SUMRIO
1 INTRODUO ....................................................................................................162 REVISO BIBLIOGRFICA................................................................................192.1 AS DOENAS DA PRSTATA...........................................................................192.1.1 Consideraes Gerais......................................................................................192.1.2 A Prstata e os Hormnios Andrognicos........................................................202.1.3 O Diagnstico das Doenas da Prstata..........................................................222.1.4 Doenas da Prstata - A Escolha do Tratamento ............................................252.1.4.1 Farmacoterapia nas Doenas da Prstata ....................................................262.1.4.2 Finasterida.....................................................................................................282.1.4.2.1 Aspectos Fsico-qumicos...........................................................................282.1.4.2.2 Aspectos Farmacolgicos ..........................................................................292.2 ABSORO E BIODISPONIBILIDADE DE FRMACOS ...................................322.2.1 Biodisponibilidade de Frmacos Pouco Solveis.............................................362.3 AS CICLODEXTRINAS .......................................................................................372.3.1 Toxicidade das ciclodextrinas...........................................................................412.3.2 Ciclodextrinas hidroxialquiladas .......................................................................432.3.3 Fatores que interferem na complexao ..........................................................442.3.4 Caracterizao dos Complexos de Incluso ....................................................472.3.4.1 Deteco da Formao de Complexos em Soluo .....................................482.3.4.2 Deteco da Formao de Complexos no Estado Slido .............................502.3.4.2.1 Microscopia eletrnica de varredura (SEM) ...............................................50
2.3.4.2.2 Difrao de raios X.....................................................................................522.3.4.2.3 Mtodos termoanalticos ............................................................................542.3.5 Estratgias para aumentar a eficincia de complexao das ciclodextrinas....552.3.6 Aplicao Farmacutica das Ciclodextrinas.....................................................593 OBJETIVOS........................................................................................................623.1 OBJETIVO GERAL .............................................................................................623.2 OBJETIVOS ESPECFICOS ...............................................................................624 MATERIAIS E MTODOS...................................................................................634.1 MATERIAIS.........................................................................................................634.1.1 Amostragem e Substncia Qumica de Referncia..........................................634.1.2 Reagentes e Solventes ....................................................................................63
4.1.3 Instrumentao.................................................................................................634.2 MTODOS ..........................................................................................................644.2.1 Desenvolvimento de Metodologia Analtica......................................................644.2.2 Preparo dos Sistemas Binrios e Ternrios .....................................................654.2.3 Ensaio de solubilidade......................................................................................664.2.4 Caracterizao dos Sistemas Binrios e Ternrios..........................................665 RESULTADOS E DISCUSSO...........................................................................695.1 METODOLOGIA ANALTICA PARA QUANTIFICAO DA FINASTERIDA.......695.1.1 Quantificao da finasterida no ensaio de solubilidade....................................695.1.2 Quantificao da finasterida no ensaio de dissoluo......................................705.2 ENSAIO DE SOLUBILIDADE..............................................................................71
5.3 CARACTERIZAO DOS SISTEMAS BINRIOS E TERNRIOS ....................79
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5.3.1 Calorimetria Exploratria Diferencial (DSC) .....................................................795.3.2 Difrao de Raios X..........................................................................................815.2.3 Microscopia Eletrnica de Varredura (SEM) ....................................................845.3.4 Ensaio de dissoluo........................................................................................88
6 CONCLUSO......................................................................................................90REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS..........................................................................91
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1 INTRODUO
At o incio da dcada de 60, era comum que se considerasse um
medicamento eficaz clinicamente apenas assegurando-se o controle de qualidade,
que inclua o conhecimento das propriedades fsicas e fsico-qumicas do frmaco.
At ento no havia preocupaes em relao ao comportamento da forma
farmacutica no organismo. Entretanto, vrias evidncias demonstraram que
determinados componentes da formulao bem como as tcnicas de fabricao
poderiam dar origem a um medicamento ineficaz ou at mesmo txico (ABDOU,
1989).
Diversos trabalhos descritos na literatura mencionam que, a partir da dcada
de 60, a ineficcia clnica e, em alguns casos, intoxicaes graves, serviram de
alerta para estudos mais aprofundados sobre os componentes da formulao,
processos empregados e caractersticas fsico-qumicas dos frmacos
(STORPIRTIS, 1993; GONZLZ et al., 1995).
Com o avano das pesquisas cientficas, a qualidade dos medicamentos
passou a ser associada tambm aos aspectos farmacotcnicos, denominando-se de
qualidade biofarmacutica ou biofarmacotcnica (SHARGEL e YU, 1993;
STORPIRTISet al., 1999).
Dentre as formas farmacuticas de uso oral, as formas farmacuticas slidas
particularmente os comprimidos tm merecido destaque pela possibilidade de
apresentarem problemas de biodisponibilidade.
Para obteno do efeito teraputico a partir de um medicamento na forma
comprimido, quando administrado por via oral, necessrio que o frmaco passe da
forma em que se encontra para outra em que seja diretamente absorvvel. Esteprocesso, chamado de liberao, anterior a absoro e se desenvolve em duas
etapas: (1) a desagregao, a qual envolve um aumento da rea superficial do
frmaco pela formao de grnulos e partculas menores, seguida (2) da dissoluo
nos lquidos orgnicos.
Vrios so os fatores que interferem na liberao de um frmaco, sendo o
principal deles a sua solubilidade no trato gastrintestinal. Em geral, frmacos pouco
solveis apresentam biodisponibilidade reduzida. A forma do slido afeta
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diretamente sua solubilidade e, em conseqncia, sua dissoluo, estabilidade e
biodisponibilidade. Os frmacos slidos podem existir como substncias cristalinas
ou partculas amorfas, sem estrutura identificvel. O carter amorfo ou cristalino de
uma substncia pode afetar sua estabilidade e atividade. De um modo geral, a forma
amorfa apresenta maior solubilidade, velocidade de dissoluo e biodisponibilidade
que a forma cristalina, uma vez que, no estado amorfo, a energia necessria para
separao das molculas, coesas ao acaso, menor que para a forma cristalina.
Por outro lado, formas cristalinas so mais estveis que as formas amorfas (GRANT,
1999; SHARGEL e YU, 1999). Processos vigorosos de moagem podem induzir ao
aparecimento da forma amorfa, indesejvel, j que podem converter-se rapidamente
nas formas cristalinas conduzindo a alteraes na dissoluo e biodisponibilidade dofrmaco (BRITTAIN e FIESE, 1999).
Diversas tcnicas so disponveis para aumentar as caractersticas de
solubilidade e biodisponibilidade de frmacos. Dentre elas, a complexao com
ciclodextrinas tem sido amplamente estudada (LOFTSSON e BREWSTER, 1996;
BADWAN, 1997; BREWSTER e LOFTSSON, 2007).
Ciclodextrinas naturais (CDs) so oligossacardeos cclicos contendo seis (-
ciclodextrinas), sete (-ciclodextrinas) ou oito (-ciclodextrinas) unidades de -1,4-glucopiranose, contendo uma superfcie externa hidroflica e uma cavidade central
hidrofbica, a qual pode acomodar uma variedade de frmacos lipoflicos (VEIGAet
al., 1995). Estes complexos tm mostrado aumentar a estabilidade (ANDERSEN e
BUNDGAARD, 1984; LOFTSSON et al., 1989), solubilidade, velocidade de
dissoluo (PITHA et al., 1986; BLANCO et al., 1991; LOFTSSON, 2002) e
biodisponibilidade (CHOW e KARARA, 1986; VILA-JATO, BLANCO e TORRES,
1988), alm de reduzir efeitos colaterais associados com alguns frmacos (OTERO-ESPINARet al., 1991; LINet al., 1994).
O processo de envelhecimento humano est associado a um aumento na
freqncia de vrias enfermidades e, no caso dos homens, as alteraes benignas e
malignas da prstata esto entre as patologias mais comuns. A partir dos quarenta
anos de idade, mudanas hiperplsicas comeam a ocorrer e, por volta dos oitenta
anos, atingem cerca de 90% dos homens, sendo 70% destas de carter maligno. O
carcinoma de prstata a forma mais comum de neoplasia em indivduos do sexo
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masculino e a segunda principal causa de bito por cncer. Estima-se que sejam
detectados cerca de 200.000 novos casos por ano, sendo que 20% dos pacientes
vo a bito. A faixa etria mais atingida de 70 a 75 anos, porm a freqncia de
casos j comea aumentar a partir dos 50 anos (SCHER, 2001).
A finasterida um azasteride, administrado por via oral, que inibe
competitivamente a enzima 5-redutase tipo II e assim diminui os nveis plasmticos
de diidrotestosterona em 60 a 70% e as concentraes prostticas em cerca de
85%. A meia-vida da finasterida de cerca de 6 horas em pacientes com menos de
60 anos, podendo estender-se a at oito horas em pacientes com mais de 70 anos.
A taxa de ligao s protenas plasmticas de cerca de 90%. O frmaco apresenta
baixa solubilidade em gua (classe II, SCB) e biodisponibilidade oral varivel 63%(KOROLKOVAS et al., 1995) a 80% (GORMLEY, 1995). Dois polimorfos
enantiotrpicos (forma I e forma II) foram descritos por Wenslow e colaboradores em
2000. A forma II apresenta maior solubilidade em ciclohexano do que a forma I
(WENSLOWet al., 2000).
Com base nestes estudos, o presente trabalho tem como objetivo estudar as
interaes de finasterida com HP--ciclodextrina em presena ou ausncia de
polmeros naturais (quitosana) e sintticos (PVP K-30), visando melhorar asolubilidade e velocidade de dissoluo do frmaco e, conseqentemente, suas
caractersticas de biodisponibilidade.
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2 REVISO BIBLIOGRFICA
2.1 AS DOENAS DA PRSTATA
2.1.1 Consideraes Gerais
As alteraes benignas e malignas da prstata esto entre as patologias mais
comuns associadas ao envelhecimento de indivduos do sexo masculino. Estima-se
que sejam detectados cerca de 200.000 novos casos de cncer de prstata por ano,
sendo que 20% dos pacientes vo a bito. A faixa etria mais atingida de 70 a 75
anos, porm a freqncia de casos j comea aumentar a partir dos 50 anos
(SCHER, 2001).
A hiperplasia benigna a alterao prosttica mais comum. Ela est
associada a sintomas irritativos e oclusivos do trato urinrio inferior, como reteno
urinria, fluxo urinrio reduzido, urgncia em urinar, esvaziamento incompleto da
bexiga urinria, disria e incontinncia urinria, que causam incmodo e uma
diminuio na qualidade de vida do paciente. Histologicamente, a doena estcaracterizada por um aumento das clulas normais da prstata, mas sua causa
ainda no est bem definida (LOGAN e BELGERI, 2005).
As causas do carcinoma prosttico tambm no so totalmente conhecidas.
Fatores hereditrios foram investigados, mas no foi possvel associa-los a nenhuma
alterao cromossmica especfica. Sabe-se que o fator tnico exerce influncia
importante, pois os estudos revelam que a incidncia entre os indivduos asiticos
muitssimo menor (3 a 4 por 100.000) do que entre caucasianos (50 a 60 por100.000) e negros. Porm, acredita-se que fatores de risco ambientais tambm
estejam associados doena, o que justificado pela maior incidncia de casos
entre os asiticos que migraram para pases ocidentais do que entre os indivduos
que permaneceram em seus pases de origem. Um dos fatores ambientais propostos
a ingesto de uma dieta rica em gorduras, o que influenciaria os nveis de
hormnios como a testosterona que, por sua vez, afetaria o crescimento prosttico
(COTRANet al., 1996).
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2.1.2 A Prstata e os Hormnios Andrognicos
A prstata (FIGURA 1) um rgo glandular constitudo por dois
compartimentos: o cino, unidade funcional da glndula, e o estroma, constitudo porfibroblastos e clulas musculares lisas, separados por uma membrana basal. O
cino consiste em um compartimento epitelial que inclui clulas basoepiteliais e
clulas neuroendcrinas, sendo as primeiras responsveis pela produo do PSA
(antgeno prosttico especfico) e da fosfatase-cida prosttica especfica. Tanto o
cino como o estroma expressam receptores andrognicos e dependem dos
andrgenos para crescer. O andrgeno circulante mais importante a testosterona,
a qual convertida para sua forma ativa, diidrotestosterona pela enzima 5 -redutase (FIGURA 2).
FIGURA 1 - APARELHO GNITO-URINRIO MASCULINO
FONTE: NETO, 2007. (NETO, 2007)
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FIGURA 2 - ESTRUTURA DA TESTOSTERONA E DIIDROTESTOSTERONA
FONTE: GORMLEY, 1995.
Duas isozimas da 5-redutase foram caracterizadas, clonadas e localizadas
em tecidos humanos. A 5-redutase do tipo I expressa em vrios tecidos, incluindo
a pele e o fgado, e particularmente importante em vias metablicas de
catabolismo dos andrognios e outros esterides. A isozima do tipo II encontrada
predominantemente no fgado e em tecidos genitais, incluindo a prstata, e tambm
est presente em algumas regies da pele, estando envolvida em rotas de sntese
de andrognios (ANDRIOLEet al., 2004).
Tanto a testosterona quanto a diidrotestosterona agem ligando-se ao receptor
andrognico. A ligao s seqncias de DNA nuclear, leva a produo de PSA e
protenas regulatrias que modulam o crescimento e o funcionamento das clulas.
Apesar da diidrotestosterona e a testosterona ligarem-se ao receptor e ativarem a
sntese de protenas da mesma maneira, a diidrotestosterona dissocia-se do
receptor andrognico mais lentamente (SCHER, 2001).
A testosterona comea a ser secretada no organismo masculino na oitava
semana de gestao, estimulando a diferenciao da genitlia interna, incluindo o
epiddimo, as vias deferentes e a vescula seminal. Ela convertida a
diidrotestosterona na genitlia externa primordial para estimular a diferenciao do
pnis, bolsa escrotal e da prstata (ANDRIOLEet al., 2004).
Durante a puberdade, o aumento da produo testicular de testosterona leva
ao desenvolvimento dos tbulos seminferos, prstata, vescula seminal, alm do
crescimento e diferenciao do epiddimo. Assim d-se a espermatognese e a
produo e transporte de lquido seminal. O aumento dos nveis sistmicos de
testosterona leva ao desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios, aumento
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da massa e da fora muscular, aumento do crescimento dos ossos longos e da
densidade mineral dos ossos (TABELA 1).
Na idade adulta, os nveis sricos de testosterona permanecem relativamente
estveis e sua funo manter as caractersticas sexuais e regular a
espermatognese (GORMLEY, 1995).
TABELA 1 AES DA TESTOSTERONA E DA DIIDROTESTOSTERONA NO ORGANISMOMASCULINO DURANTE A PUBERDADE E PS-PUBERAIS (GORMLEY, 1995)
Aumento do pnis e da bolsa escrotal
Espermatognese
Espessamento das cordas vocaisAumento da massa muscular
Testosterona
Libido e performance sexual
Aumento dos plos no corpo e na barba
Acne
CalvcieDiidrotestosterona
Aumento da prstata
A relao entre os hormnios andrognicos e as doenas da prstata foirelatada pela primeira vez em 1895, quando White notou uma diminuio no
tamanho da prstata em 87% dos homens castrados. Mais tarde, em 1944, Moore
relatou que a ausncia de funo testicular em homens com menos de quarenta
anos prevenia o desenvolvimento da hiperplasia benigna da prstata e do carcinoma
prosttico (KENNYet al., 1997).
2.1.3 O Diagnstico das Doenas da Prstata
Mais de 75% dos pacientes portadores de cncer de prstata recebem
diagnstico quando comeam a apresentar comprometimento urinrio, com sintomas
muito semelhantes aos manifestados nas alteraes benignas, como a dificuldade
para iniciar e interromper o jato, disria, policiria e hematria. Nestes casos, a
doena j se encontra nos estgios ditos C ou D, sendo que, no primeiro caso, o
tumor est localizado e, no segundo caso, h o surgimento de metstases, que
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afetam principalmente os ossos (vrtebras da coluna lombar, fmur proximal, pelve,
coluna torxica e as costelas) e os gnglios linfticos plvicos. A distino entre uma
alterao benigna e o cncer s pode ser realizada por meio de exames
histolgicos. Nos casos em que o tumor se estende alm dos limites da glndula,
sintomas como hematoespermia ou disfuno ertil podem ocorrer. Pacientes com
metstases sseas podem no apresentar sintomas urinrios, porm apresentam
dor nas costas e em outras partes do corpo, enquanto outros permanecem
totalmente assintomticos apesar do cncer estar em estgio avanado.
Os mtodos de diagnstico tradicionais para as doenas da prstata incluem
questionrios, toque prosttico, determinao dos nveis e velocidade de PSA e
ultra-sonografia uretral (CATALONAet al., 1994; SCHER, 2001).
FIGURA 3 - ASPECTO DA PRSTATA NORMAL E DA PRSTATA AFETADA PELA HIPERPLASIABENIGNA
FONTE: NETO, 2007 (NETO, 2007)
Anamnese do paciente
Alm da hiperplasia benigna da prstata e do carcinoma prosttico, outras
doenas, como a prostatite, o clculo prosttico e a disfuno do msculo detrusor
da bexiga urinria, podem levar ao surgimento de sintomas do trato urinrio inferior
(LOGAN e BELGERI, 2005). Para determinar as causas e quantificar estes
sintomas, aplicado o questionrio Escore Internacional de Sintomas Prostticos
(IPSS - International Prostate Symptom Score), composto por sete perguntas
relacionando os sintomas sua freqncia. Quanto maior a freqncia, mais pontos
so somados, permitindo que os sintomas sejam classificados como suaves (0 a 7
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pontos), moderados (8 a 19 pontos) ou severos (20 a 35 pontos) (BARRY e
ROHERBORN, 1997).
Em conjunto com o questionrio, outras condies devem ser avaliadas no
momento do diagnstico, como o uso de medicamentos diurticos e bloqueadores
dos canais de clcio que podem causar, respectivamente, noctria e diminuio na
contratilidade da bexiga urinria. A existncia de doenas como o diabetes,
hipercalcemia e insuficincia cardaca congestiva, que aumentam a freqncia
urinria tambm devem ser consideradas (BARRY e ROHERBORN, 1997)
Toque Prosttico
O toque prosttico considera o tamanho e a consistncia, a presena de
leses, ou a evidncia de extenso alm dos limites da glndula. A superfcie
posterior dos lobos laterais, onde o carcinoma comea com maior freqncia,
facilmente palpvel num exame de toque, porm, tanto o carcinoma prosttico,
quanto o clculo prosttico e a hiperplasia benigna caracterizam-se por uma rea
dura, nodular e irregular. Entre 20 a 25% dos pacientes que apresentam alteraes
no exame de toque retal tm a bipsia positiva para carcinoma prosttico.
PSA
O PSA, antgeno prosttico especfico, uma protease produzida por clulas
epiteliais normais ou neoplsicas. Os valores normais esto entre 0 e 4 ng.mL-1.
Cerca de 30% dos homens tm valores entre 4 a 10 ng.mL -1e 50% daqueles com
PSA acima de 10 ng.mL-1tero cncer. Por outro lado, 20% dos pacientes tiveram
cncer diagnosticado enquanto apresentavam valores normais de PSA.
O parmetro velocidade do PSA derivado de clculos da faixa de mudana
no PSA antes que o diagnstico de cncer seja estabelecido. Aumentos maiores que
0,75 ng.mL-1ao ano so indicativos de casos de cncer, ainda que o valor de PSA
esteja dentro dos nveis normais. Medidas dos nveis de PSA livre (menores em
quadros de carcinoma prosttico) e PSA combinado so utilizados como parmetro
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para selecionar os pacientes que devero ser submetidos bipsia apesar de
apresentarem nveis normais de PSA.
Ultra-sonografia Transretal
til no clculo do PSAD, ou seja, o quociente entre o valor de PSA srico
(ng.mL-1) e o volume prosttico (cm3) (CATALONA et al., 1994), a ultra-sonografia
transretal permite estimar o tamanho da glndula, porm o exame nem sempre
diferencia o carcinoma da hiperplasia benigna. O papel principal da ultra-sonografia
dar suporte para uma amostragem correta quando da realizao da bipsia.
2.1.4 Doenas da Prstata - A Escolha do Tratamento
A escolha do melhor tratamento a ser seguido est intimamente relacionada
com a gravidade da doena.
Num primeiro grupo, temos pacientes que apresentam desordens benignas,
ou aqueles que apresentam histrico familiar de doenas da prstata, altos nveis de
PSA ou sintomas urinrios. Num segundo grupo, estariam os pacientes que
apresentam um tumor maligno restrito glndula. O terceiro grupo, incluiria
pacientes com nveis crescentes de PSA, mesmo depois de uma cirurgia ou
radioterapia para tratar uma leso localizada, mas que no tm alteraes clnicas
detectveis. Por fim, no quarto grupo, estariam os indivduos com metstases
detectadas, para os quais a prostatectomia pode ou no ser indicada (SCHER,
2001).
De acordo com Scher (2001), os procedimentos cirrgicos empregadosincluem a resseco transuretral da prstata, a inciso transuretral, e ainda, a
remoo da glndula por via retropbica, suprapbica ou perineal. Nos casos de
cncer que exigem prostatectomia radical, remove-se toda a glndula e mais uma
margem de segurana, preservando o esfncter externo para manter a continncia
urinria e os nervos, evitando a disfuno ertil. A radioterapia tambm pode ser
empregada nos casos de cncer, podendo ser aplicada externamente, implantando
fontes radioativas dentro da glndula ou por meio de uma combinao de ambos os
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processos. Nos casos de hiperplasia benigna, as clulas hiperplsicas podem ser
destrudas por meio de microondas ou ablao.
O tratamento farmacolgico das doenas da prstata eficiente apenas em
quadros no severos, entretanto pode ser aplicado para retardar a progresso do
tumor ou melhorar a sobrevida do paciente.
2.1.4.1 Farmacoterapia nas Doenas da Prstata
Orquiectomia farmacolgica
As clulas epiteliais neoplsicas possuem receptores andrognicos, edependem destes hormnios para sobreviver. Para o tratamento dos casos em
estgio avanado, que envolvem o aparecimento de metstases, fundamental
privar as clulas neoplsicas de testosterona. Isso pode ser conseguido pela
remoo dos testculos (orquiectomia) ou mediante a administrao de estrognios
ou de agonistas sintticos do hormnio liberador do hormnio luteinizante(LHRH). O
principal efeito dos estrgenos a supresso do hormnio luteinizante (LH)
hipofisrio que, por sua vez, reduz o dbito testicular de testosterona, de formasemelhante ao papel desempenhado pelos agonistas sintticos do LHRH. Em longo
prazo, a administrao destes agonistas suprime a liberao de LH e atinge os
efeitos de uma orquiectomia farmacolgica. Efeitos semelhantes so obtidos com os
anlogos do hormnio liberador de gonadotrofina como o acetato de leuprolida e o
acetato de groserelina. A elevao inicial dos nveis de testosterona pode resultar
em uma piora dos sintomas. Assim, estes frmacos esto contra-indicados para
paciente com sintomas de obstruo, dor causada pelo cncer ou comprometimentoda medula espinhal (SCHER, 2001).
O dietilestilbestrol uma alternativa teraputica de baixo custo que produz o
efeito de orquiectomia farmacolgica em uma ou duas semanas de uso. No entanto,
apresenta uma toxicidade cardiovascular significativa, podendo causar edema,
colapso cardaco congestivo, infarto do miocrdio, acidentes vasculares cerebrais,
flebite e embolia pulmonar (SCHER, 2001).
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Progestgenos, tais como o acetato de medroxiprogesteronae o acetato de
megestrol so menos eficazes na produo da orquiectomia farmacolgica e, por
isso, no so considerados frmacos de primeira escolha (SCHER, 2001).
Uso de anti-andrognicos no-esteroidais
Os antiandrognicos no-esteroidais - flutamida, a bicalutamida e a nilutamida
- bloqueiam a ligao dos andrognios ao seu receptor sendo teis para evitar o
agravamento dos sintomas quando do tratamento com inibidores do hormnio
liberador de gonadotrofina; quando se deseja preservar a potncia sexual; e ainda,
como parte de um tratamento combinado para inibir simultaneamente os andrgenostesticulares e adrenais. Os efeitos adversos deste grupo de frmacos incluem
ginecomastia, cansao, elevao dos nveis sricos de transaminases e diarria. A
nilutamida, em particular, causa ainda dificuldade de adaptao visual ao escuro,
intolerncia ao lcool e, raramente, pneumonites (SCHER, 2001).
Bloqueadores 1adrenrgicos
Bloqueadores 1adrenrgicos - terazosina, alfuzosina, doxazosina e
tamsulosina no influenciam a progresso tanto da hiperplasia benigna da prstata
quanto do carcinoma prosttico, mas aliviam os sintomas do trato urinrio inferior,
relaxando a musculatura lisa da bexiga e aumentando o fluxo urinrio. A hipotenso
ortosttica o principal efeito adverso deste grupo de frmacos (SWEETMAN,
2003). Nos casos de hiperplasia benigna, os bloqueadores 1adrenrgicos podem
ser administrados de forma isolada ou combinados com azasterides (BARRY eROHERBORN, 1997).
Azastererides
Os azasterides so compostos que inibem competitivamente a 5-redutase,
descritos pela primeira vez no incio da dcada de 1980 pela empresa americana
Merck
(KENNY et al., 1997). Reduzem o tamanho da prstata em cerca de 50%
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aps 6 a 9 meses de tratamento, por aumentarem a taxa de apoptose de clulas
prostticas, alm de reduzir a sobre-expresso do gene bcl-2, que previne a
apoptose (LOGAN e BELGERI, 2005). Com isso, o fluxo urinrio aumenta e h uma
melhora significativa dos sintomas do trato urinrio inferior (NOVARAet al., 2006). A
administrao de azasterides tambm reduz os nveis de PSA em at 50% aps
seis meses de tratamento, podendo mascarar o diagnstico de cncer prosttico
(LOGAN e BELGERI, 2005).
A dutasterida um azasteride capaz de inibir tanto a 5-redutase do tipo I
quanto do tipo II, usado na dose de 0,5 mg ao dia. Seu principal efeito adverso a
ginecomastia (LOGAN e BELGERI, 2005).
A finasterida (FIGURA 4) o principal azasteride utilizado atualmente nateraputica da hiperplasia benigna da prstata e na preveno do cncer de
prstata. Ela age inibindo especificamente a 5-redutase do tipo II.
FIGURA 4 - ESTRUTURA DO FRMACO FINASTERIDA
FONTE: GORMLEY, 1995.
2.1.4.2 Finasterida
2.1.4.2.1 Aspectos Fsico-qumicos
A Finasterida, N-(2-metil-2-propil)-3-oxo-4-aza-5-androst-1-eno-17B
carboxamida, cuja frmula emprica C23H36N2O2, apresenta peso molecular de
372,55 Da. muito solvel em solventes orgnicos polares, como etanol, metanol,
clorofrmio e DMSO (BUDAVARI, 1996) e praticamente insolvel em gua sua
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solubilidade em gua temperatura ambiente da ordem de 0,043 mg/mL
(LOFTSSON e HREINSDTTIR, 2006).
2.1.4.2.2 Aspectos Farmacolgicos
Mecanismo de ao
A finasterida no capaz de se ligar diretamente ao receptor andrognico,
no apresentando, desta forma, ao antiandrognica, estrognica ou progestgena
(GORMLEY, 1995).O stio ativo do frmaco para a inibio da 5-redutase a funo lactama do
anel A do esqueleto esteride (GORMLEY, 1995). Os orbitais das duplas ligaes
tanto da testosterona quanto da finasterida, dividem uma orientao axial 1,3 na
conformao em cadeira do anel esteride A, que os faz semelhantes em termos
tridimensionais. Apesar da grande afinidade pela enzima, a ligao entre esta e o
frmaco no se d de forma covalente. O mecanismo proposto por Bull e
colaboradores (1996) para a inibio da 5-redutase est demonstrado na FIGURA5. As duas reaes seguem de maneira semelhante na formao de um enol
intermedirio, mas divergem no passo final, quando a finasterida aborta o processo
por translocar o carbnion enolato para uma posio na qual ele fica indisponvel
para a transferncia do prton que completa a reduo. Presume-se que esta etapa
seja responsvel por definir se haver ou no a formao da diidrotestosterona. A
presena do heterotomo nesta posio parece ser essencial para impedir a
transferncia do prton, porque seria capaz de prende-lo por meio de uma ponte
de hidrognio. Uma parte muito importante da reao cataltica a estabilizao do
enolato intermedirio, que parece ser idntica para a testosterona e o frmaco
(BULLet al., 1996).
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FIGURA5-MECANISMOD
EAOD
AFINASTERIDAPROPOSTOP
OR
BULLE
COLABORADORES(1996)
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Farmacocintica
Com relao farmacocintica, a finasterida bem absorvida por via oral e
as concentraes plasmticas mximas de 38 ng/mL so alcanadas em cerca de
duas horas. A administrao concomitante com as refeies no prejudica a
absoro e a biodisponibilidade (GORMLEY, 1995). O frmaco apresenta uma meia-
vida de aproximadamente 6 horas em pacientes com menos de 60 anos, alcanando
oito horas em pacientes com mais de 70 anos. A biodisponibilidade mdia de 63 a
80% e a taxa de ligao s protenas plasmticas de cerca de 90% (SWEETMAN,
2003).
Aps metabolizao heptica, que produz derivados oxidados inativos, a
excreo se d atravs da bile (60 a 80%) e, de forma menos expressiva, atravs da
urina (GORMLEY, 1995).
O frmaco diminui os nveis plasmticos de diidrotestosterona em 60 a 70% e
as concentraes prostticas em cerca de 85%, aps duas ou trs doses dirias de
5 mg. No entanto, as taxas de diidrotestosterona nunca chegam a zero devido
produo residual pela isozima do tipo I, que no inibida pela finasterida
(GORMLEY, 1995; ANDRIOLEet al., 2004).
Uma dose diria de 5 mg diminui em 24% o tamanho da prstata, aumenta as
taxas de fluxo urinrio, reduzindo a incidncia de reteno urinria aguda e
diminuindo as taxas de interveno cirrgica (SCHER, 2001). A reposta ao
tratamento em geral lenta e este deve estender-se por pelo menos seis meses.
A eficcia e a segurana do uso da finasterida na hiperplasia benigna da
prstata foram comprovadas por meio de vrios estudos clnicos (GORMLEY, 1995).
A eficcia do tratamento de casos de carcinoma prosttico com finasterida menorem relao aos resultados alcanados na hiperplasia benigna, porm estudos esto
em andamento com o objetivo de avaliar sua utilizao como forma de preveno da
doena (SWEETMAN, 2003).
Os efeitos adversos mais freqentes da finasterida so a diminuio da libido,
impotncia, transtornos de ejaculao e reduo do volume de smen. Ginecomastia
e mastalgia, alm de reaes de hipersensibilidade, como inchao do rosto e dos
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lbios, prurido, urticria, exantemas e dor testicular tambm so citados
(SWEETMAN, 2003).
Teoricamente, a inibio da 5-redutase poderia interferir com a
espermatognese, que andrognio-dependente. Porm, estudos recentes no
constataram nenhuma alterao na espermatognese durante o uso da finasterida
(OVERSTREETet al., 1999).
Alm do emprego nas doenas da prstata a finasterida tambm
empregada no tratamento da calvcie masculina (em doses dirias de 1 mg) e
hirsutismo. Entretanto, a administrao para mulheres em idade reprodutiva deve ser
criteriosa, dado o risco de feminilizao de fetos do sexo masculino (GORMLEY,
1995).
2.2 ABSORO E BIODISPONIBILIDADE DE FRMACOS
Na dcada de 1930, quando surgiram os primeiros trabalhos relacionados
absoro de frmacos a partir de formas farmacuticas, os estudos eram baseados
em dados de excreo urinria. Somente a partir da dcada de 1950 surgiram os
primeiros estudos com determinao sangnea do frmaco. Na dcada de 1970, o
termo biodisponibilidade passou a ser utilizado, e a preocupao em relao
influncia de fatores fisiolgicos e patolgicos sobre a biodisponibilidade aumentou
significativamente.
Gleiter e colaboradores (1998) ressaltam a diferena entre os termos
absoro e biodisponibilidade. Segundo Lbenberg e Amidon (2000), a
disponibilidade sistmica (biodisponibilidade) representa a quantidade do frmaco
que chegou at a circulaosistmica, enquanto que a absoro representa apenasa etapa de permeao do frmaco na mucosa do trato gastrintestinal, quando este
ainda no est disponvel na circulao sistmica. A biodisponibilidade no uma
propriedade somente do frmaco, como tambm da formulao que o contm.
O processo de absoro de frmacos atravs do trato gastrintestinal muito
complexo, podendo ser afetado por inmeros fatores (YU et al., 1996;
CONSIGLIERI, STORPIRTIS e FERRAZ, 2000). Dentre os fatores que podem
potencialmente influenciar na extenso e velocidade de absoro do frmaco
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destacam-se trs: fatores fisico-qumicos do frmaco, incluindo pKa, solubilidade,
lipofilicidade, tamanho de partcula entre outros; fatores fisiolgicos como pH
gastrintestinal, esvaziamento gstrico e mecanismos de absoro e, por fim, fatores
relacionados forma farmacutica. Alm desses fatores, devem ser consideradas as
variaes das caractersticas individuais como idade, sexo, peso corporal e fatores
fisiopatolgicos associados (STORPIRTISet al., 1999).
A dissoluo do frmaco fundamental para absoro e conseqente
resposta teraputica da maioria dos frmacos de administrao oral, apresentados
na forma farmacutica slida (AMIDONet al., 1995). Baseando-se nesta afirmao,
conclui-se que a solubilidade pode ser considerada o principal fator relacionado s
caractersticas fsico-qumicas do frmaco que influencia na biodisponibilidade demedicamentos.
A solubilidade pode ser afetada por vrios fatores como a constante de
dissociao e lipossolubilidade do frmaco, o tamanho da partcula, a forma
cristalina e a apresentao molecular na forma de sais ou steres.
No processo de absoro de um frmaco fatores como pH e coeficiente de
partio esto inter-relacionados. A velocidade de absoro gastrintestinal de um
frmaco est diretamente relacionada com a concentrao das suas formas noionizadas no local de absoro, o que uma funo do pKa do composto e do pH do
meio. A solubilidade de um frmaco em lipdeos determinada pela presena de
grupos polares na estrutura da molcula bem como dos grupos ionizveis que so
afetados pelo pH local. Assim, a relao hidrofilia e lipofilia de toda molcula,
traduzida como coeficiente de partilha (Log P), determina se uma molcula se
difunde facilmente ao sofrer difuso passiva atravs da membrana gastrintestinal
(DRESSMANet al., 1998; LACHMAN, LIEBERMAN e KANIG, 2001).A rea superficial das partculas do frmaco outro parmetro que influencia
a sua dissoluo e, conseqentemente, sua absoro, particularmente para
frmacos com solubilidade aquosa reduzida. Partculas pequenas com uma grande
rea de superfcie dissolvem-se mais rapidamente do que partculas maiores,
embora ambas tenham a mesma solubilidade intrnseca (LACHMAN, LIEBERMAN e
KANIG, 2001).
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Os frmacos no estado slido podem apresentar-se sob a forma amorfa, mais
solvel, ou cristalina. Os polimorfos so formas cristalinas que diferem no
empacotamento e orientao das molculas sob condies de cristalizao
diferentes. O polimorfismo responsvel por diferenas nas propriedades fsico-
qumicas do frmaco, como solubilidade, densidade, ponto de fuso, entre outras.
Assim, diferenas de velocidade de dissoluo e na absoro podem ser observadas
entre polimorfos de um determinado composto.
O polimorfismo um problema particular dos esterides. Aproximadamente
67% dos esterides exibem polimorfismo (MESLEY e JOHNSON, 1965). Segundo
Borka (1991) se uma substncia ocorre em duas formas cristalinas, uma sempre
mais estvel a uma dada temperatura e a outra a forma metaestvel.Quando da existncia de polimorfos, a forma mais estvel geralmente
apresenta menor solubilidade, e conseqentemente, a forma que apresenta maior
solubilidade a menos estvel (CARSTENSEN, 2001). As formas que apresentam
maior ponto de fuso so usualmente denominadas Forma I, e as formas instveis
so Formas II, III, etc., seguindo essa ordem medida que o ponto de fuso diminui
(BORKA, 1991).
Wenslow e colaboradores (2000) identificaram dois polimorfos para afinasterida usando espectroscopia IV, RMN-C13, difrao de raios-X (XRD) e
calorimetria exploratria diferencial (DSC). A Forma I apresenta padro de difrao
compatvel com sistema cristalino ortorrmbico, com espao entre os grupos P212121
e parmetros cristalogrficos a() = 6,437, b() = 12,712 e c() = 25,929 com Z = 4.
J a Forma II apresenta padro de difrao compatvel com sistema cristalino
monoclnico, com espao entre os grupos P21e parmetros cristalogrficos a() =
16,387, b() = 7,958 e c() = 18,115 com Z = 4. A finasterida Forma I pode sercristalizada por secagem com acetato de etila ou acetato de isopropila, sendo que
sob aquecimento pode converter-se na Forma II. A temperatura de transio da fase
slida dependente da taxa de aquecimento, diminuindo de aproximadamente 230
para 200 C quando a taxa de aquecimento varia de 10 para 0,1 C/min. A
temperatura de fuso (257 C) varia somente dois graus da Forma I para Forma II. A
baixa solubilidade da Forma I em baixas temperaturas consistente com a
observao que as duas formas so polimorfos enantiotrpicos (reversveis).
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Um terceiro polimorfo denominado Forma III j foi descrito e patenteado,
porm sua estrutura cristalina ainda no foi publicada (OTHMANet al., 2007).
Outro aspecto importante em relao forma cristalina que esta pode
apresentar diferentes estados de solvatao. Durante o processo de cristalizao, o
solvente pode ser incorporado na estrutura do cristal: a gua pode adsorver-se junto
superfcie do cristal ou pode ocupar uma posio dentro da molcula. A formao
de solvatos (ou hidratos) na estrutura cristalina usualmente modifica as propriedades
farmacuticas como solubilidade, dissoluo, biodisponibilidade, estabilidade
qumica, fluxo do p e compactao (BYRN et al., 1995). Portanto, informaes
sobre a estrutura do cristal so cruciais para entender o comportamento da
dissoluo, bem como a atividade teraputica do frmaco e formas farmacuticas.De acordo com Othman e colaboradores (2007) dois solvatos da finasterida foram
descritos e suas estruturas cristalinas fazem parte do Cambridge Crystal Structure
Database (CSD). O solvato de cido actico tem formato monoclnico, com uma
razo molar de 1:1 entre a finasterida e o solvente. J o solvato de acetato de etila
ortorrmbico e tem uma razo molar frmaco/solvente de 2:1, alm de conter gua
em uma razo 1:2 em relao finasterida. Por essa razo, conhecido como
bis(finasterida) monosolvato monohidratado ou finasterida hemisolvato hemihidrato(OTHMAN et al., 2007). O trabalho descreve ainda um solvato de dioxano cuja
estrutura cristalina no foi publicada at o momento.
Outros polimorfos e solvatos da finasterida foram descritos em literatura, mas
ainda no h evidncias suficientes para assegurar que sejam polimorfos e solvatos
verdadeiros. Este o caso das formas H1 e H2, obtidas por cristalizao em
metanol, etanol ou isopropanol e dioxano, respectivamente. As Formas IV e V
seriam obtidas, por sua vez, pelo uso de uma mistura de acetato deetila/tetrahidrofurano/gua ou cido actico diludo, respectivamente (OTHMAN et
al., 2007).
A formao de sais constitui uma modificao qumica que aumenta,
normalmente, a solubilidade da molcula em gua e, portanto, a dissoluo do
frmaco. O aumento da solubilidade pode tambm ser influenciado pela seleo do
sal a ser utilizado. Em geral, sais preparados a partir de bases ou cidos fortes so
muito solveis, mas tambm muito higroscpicos, levando a instabilidade do frmaco
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(WELLS, 1988). Hirsch e colaboradores (1978) estudando a estabilidade dos
diferentes sais do fenoprofeno concluram que fenoprofeno clcico e fenoprofeno
sdico, em forma farmacuticas apresentam igual biodisponibilidade, entretanto o
fenoprofeno clcico mais instvel do ponto de vista farmacutico.
A forma farmacutica, bem como os excipientes empregados para sua
composio e os mtodos de preparo, possuem importncia fundamental na
velocidade de liberao e, conseqentemente, na absoro dos frmacos.
Geralmente, a velocidade de liberao do frmaco das formas farmacuticas
administradas por via oral diminui na seguinte ordem: solues, suspenses, ps,
cpsulas, comprimidos e comprimidos revestidos e/ou drgeas (YU, CRISON e
AMIDON, 1995), havendo assim, maior influncia dos parmetros fsico-qumicospara as formas farmacuticas slidas (FERRAZ, 1997).
Amidon e colaboradores (1995) propuseram um sistema de classificao
biofarmacutica que assume que a solubilidade e a permeabilidade so os
parmetros principais que controlam a absoro dos frmacos. Baseado nestes
critrios, os frmacos so divididos em quatro grupos: Classe I: frmacos de alta
solubilidade e alta permeabilidade; Classe II: frmacos de baixa solubilidade e alta
permeabilidade; Classe III: frmacos de alta solubilidade e baixa permeabilidade; eClasse IV: frmacos de baixa solubilidade e baixa permeabilidade (AMIDONet al.,
1995). Segundo Loftsson e Hreinsdttir (2006) a baixa solubilidade e boa
permeabilidade da finasterida (Log P = 3,2) permitem classific-la entre os frmacos
de Classe II no Sistema de Classificao Biofarmacutica.
2.2.1 Biodisponibilidade de Frmacos Pouco Solveis
Frmacos pouco solveis apresentam problemas de biodisponibilidade e tm
demonstrado serem imprevisveis e mais lentamente absorvidos se comparados com
frmacos de maior solubilidade em gua (VEIGAet al., 1995).
A solubilidade aquosa fator determinante para que novas substncias
qumicas tenham sucesso como novos frmacos. Contudo, as novas tecnologias, tal
como qumica combinatria e modelagem molecular, so baseadas no princpio da
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qumica medicinal, segundo o qual o mtodo mais adequado para aumentar a
potncia medicamentosa in vitro a adio de grupo(s) lipoflico(s) determinada
posio da estrutura molecular. Tal fato tem causado um aumento expressivo no
nmero de molculas de carter lipoflico, pouco solveis. Vrias tcnicas tm sido
empregadas para compensar a insolubilidade e, conseqentemente, a baixa
eficincia de dissoluo, incluindo o emprego de slidos amorfos nas formulaes,
uso de nanopartculas, microemulses, disperses slidas, formao de sais e
formao de complexos hidrossolveis (LOFTSSON, HREINSDTTIR e MSSON,
2005).
As ciclodextrinas tm apresentado um papel importante no desenvolvimento
de frmacos pouco solveis por aumentar a solubilidade aparente e/ou dissoluo,devido sua propriedade de formar de complexos de incluso ou disperso slida,
atuando como carreadores hidroflicos de frmacos com caractersticas inadequadas
para complexao, ou ainda, como promotores da dissoluo de comprimidos
contendo doses elevadas de frmacos, nos quais o emprego de complexos
frmaco/CD difcil, como por exemplo, nos comprimidos de paracetamol.
Algumas das aplicaes das ciclodextrinas como agentes solubilizantes de
frmacos so mostradas na TABELA 2.
2.3 AS CICLODEXTRINAS
Ciclodextrinas naturais (CDs) so oligossacardeos cclicos contendo seis,
sete ou oito unidades de -D-glucopiranose, formando um anel cuja superfcie
externa hidroflica e o interior constitui uma cavidade central hidrofbica, a qual
pode acomodar uma variedade de frmacos e outras substncias lipoflicas (VEIGA
et al., 1995).
Uma caracterstica importante das ciclodextrinas a formao de complexos
de incluso tanto no estado lquido quanto no estado slido, nos quais cada
molcula-hspede rodeada pelo ambiente hidrofbico da cavidade, o qual
formado por um esqueleto carbnico e oxignios na forma de teres. Isso pode levar
alterao de propriedades fsico-qumicas da molcula-hspede, incluindo sua
solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade (LOFTSSON e BREWSTER, 1996).
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Estes complexos tm mostrado aumentar a estabilidade (ANDERSEN e
BUNDGAARD, 1984; LOFTSSON et al., 1989) solubilidade, velocidade de
dissoluo (PITHA et al., 1986; BLANCO et al., 1991; LOFTSSON, 2002) e
biodisponibilidade (CHOW e KARARA, 1986; VILA-JATO, BLANCO e TORRES,
1988), alm de reduzir efeitos colaterais associados com alguns frmacos (OTERO-
ESPINARet al., 1991; LINet al., 1994). Podem ser usadas tambm na converso de
frmacos lquidos em ps microcristalinos, para evitar interaes frmaco-frmaco e
frmaco-excipientes e para reduzir ou eliminar sabores e odores desagradveis das
formulaes (LOFTSSON e BREWSTER, 1996).
TABELA 2 EMPREGO DAS CDS NA SOLUBILIZAO DE FRMACOSCD Frmacos
-CDNimesulida, sulfometiazol, lorazepam, cetoprofeno, griseofulvina,
praziquantel, clortalidona, etodolac, piroxicam, itraconazol, ibuprofeno
-CD Praziquantel
-CD Praziquantel, omeprazol, digoxina
HPCD
Albendazol, DY-9760e, ETH-615, levomopamil HCL, sulfometiazol,
cetoprofeno, griseofulvina, itraconazol, carbamazepina, zolpidem,
fenitona, rutina
DMCD Naproxeno, camptotesina
SBECD DY-9760e, danazol, fluasterona, espironolctona
RMCD ETH-615, tacrolimus
ACCD naproxeno
FONTE: CHALLAet al., 2005. (CHALLAet al., 2005)
Uma das principais utilidades potenciais das ciclodextrinas solubilizao de
frmacos. A vantagem do uso de ciclodextrinas frente ao uso de solventes orgnicos
est ligada no s ao aspecto toxicolgico, como tambm ao seu desempenho no
organismo. Dada a sua capacidade em formar complexos de incluso, as
ciclodextrinas normalmente solubilizam frmacos como uma funo linear de sua
concentrao. Na presena dos lquidos orgnicos, a concentrao do frmaco cair
drasticamente e no haver precipitao. Solventes orgnicos, por outro lado,
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solubilizam frmacos como uma funo logartmica de sua concentrao. Quando
esta soluo introduzida em um meio aquoso, o poder solubilizante do solvente
orgnico cai rapidamente, pois ele tambm diludo, e pode ocorrer uma
precipitao. Dependendo de onde esta precipitao ocorre, pode haver um
deslocamento do equilbrio qumico necessrio para a absoro pelo trato
gastrointestinal (BREWSTER e LOFTSSON, 2007).
As ciclodextrinas (FIGURA 6) foram isoladas pela primeira vez em 1891 como
produtos de degradao do amido e foram caracterizadas como oligossacardeos
cclicos (UEKAMA e HIRAYAMA, 1996). De acordo com o nmero de unidades de -
D-glucopiranose, as ciclodextrinas so classificadas em (seis unidades); (sete
unidades) e - ciclodextrina (oito unidades). Devido a fatores estricos, no existem
ciclodextrinas com menos de seis unidades -D-glucopiranose. Por outro lado, so
conhecidas ciclodextrinas com nove (-), dez (-), onze (-), doze (-) e treze (-)
unidades, porm s a -ciclodextrina foi bem caracterizada (LOFTSSON e
BREWSTER, 1996). Os monmeros so ligados entre si por ligaes -1,4, sem
livre rotao, formando molculas tronco-cnicas com uma cavidade central
hidrofbica e uma superfcie externa hidroflica. Os grupos hidroxila primrios esto
localizados no lado estreito do toruse os secundrios, no lado mais largo. Devido
diferena do dimetro interno das cavidades das molculas, cada ciclodextrina
apresenta um grau diferente de encapsulao molecular com molculas hspedes
diferentes (LOFTSSON e BREWSTER, 1996).
A solubilidade em gua das ciclodextrinas naturais muito menor que a dos
glicdios lineares de peso molecular semelhante. Isso dificulta seu uso amplo como
carreadores para frmacos, especialmente no caso da -ciclodextrina, na qual so
formadas pontes de hidrognio entre os grupos hidroxila secundrios, diminuindo a
formao de pontes de hidrognio destes com as molculas de gua que rodeiam a
ciclodextrina, o que aumenta a entalpia da solubilizao (LOFTSSON e
BREWSTER, 1996). A adio a solues aquosas de frmacos e a suspenses, leva
precipitao dos complexos destas ciclodextrinas.
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FIGURA 6 - ESTRUTURA DA CICLODEXTRINA E VISTA LATERAL DO ASPECTO TRONCO-CNICO DA MOLCULA
FONTE: JINDRICH, 2007. (JINDRICH, 2007)
Para a obteno de propriedades carreadoras e solubilidade em gua
melhores que as obtidas com as ciclodextrinas naturais, os grupos hidroxila servem
como pontos de partida para modificaes estruturais, como a adio de grupos
metila, alquila e acila (TABELA 3) (LOFTSSON e BREWSTER, 1996). A melhor
solubilidade obtida quando dois teros dos grupos hidroxila so substitudos, mas
comea a cair quando a substituio quase completa (UEKAMA e HIRAYAMA,
1996).
Os derivados metilados, hidroxialquilados e branchedso altamente solveis
em gua, sugerindo seu uso como solubilizantes para frmacos fracamente
hidrossolveis. Tanto o nmero mdio de grupos alquila ou hidroxialquila que
tenham reagido com cada unidade de -D-glucopiranose, quanto a localizao
destes grupos na molcula de ciclodextrina iro afetar as propriedades fsico-
qumicas do derivado, incluindo a sua capacidade de formar complexos (LOFTSSON
e BREWSTER, 1996).
Outros derivados foram desenvolvidos especialmente para apresentar
solubilidade pH dependente, como o caso da O-carboximetil-O-etil--ciclodextrina.
Esta molcula apresenta um pKa estimado de 3,7 e limitada solubilidade em pH
estomacal. J no intestino delgado, onde o pH maior, a solubilidade da
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ciclodextrina aumenta, melhorando a dissoluo e liberao do frmaco nela
complexado, sendo til na formulao de formas slidas de liberao modificada
(STELLA e RAJEWSKI, 1997).
As ligaes glucosdicas das ciclodextrinas so fracamente estveis em
solues alcalinas e so hidroliticamente clivadas por cidos fortes, dando
oligossacardeos lineares. A taxa de abertura do anel aumenta com o aumento do
tamanho da cavidade e aceleradaquando o anel est retorcido. A taxa de abertura
do anel da -ciclodextrina diminui com a adio de molculas-hspede,
especialmente aquelas que tm um formato ajustado cavidade. Esta reduo
atribuda inibio do acesso do on oxnio s ligaes glucosdicas. As ligaes
glucosdicas das ciclodextrinas so quebradas por algumas amilases, porm areao se d de maneira muito mais lenta do que a que ocorre com os acares
lineares. Geralmente, a introduo de substituintes nos grupos hidroxila diminui a
hidrlise enzimtica por diminuir a afinidade da ciclodextrina pelasenzimas. e -
ciclodextrinas so resistentes ao metabolismo no organismo, enquanto que a -
ciclodextrina, que tem uma grande cavidade, hidrolisada at mesmo pela -
amilase salivar (IRIE e UEKAMA, 1997).
2.3.1 Toxicidade das ciclodextrinas
A alegada alta toxicidade oral da CD relatada em 1957 tem sido contestada
ao longo dos anos atravs de estudos detalhados de metabolismo e toxicidade em
ratos e ces (SZEJTLI, 1984; IRIE e UEKAMA, 1997), originando uma posio mais
receptiva por parte das autoridade oficiais com relao a este tipo de compostos.
A toxicidade das substncias est diretamente ligada com sua capacidade de
ser absorvida pelo organismo, de interagir com os sistemas enzimticos, provocando
alteraes metablicas ou, ainda, com a capacidade de se depositarem em certos
rgos e tecidos.
A estrutura qumica das ciclodextrinas, que contm um grande nmero de
aceptores e doadores de hidrognios, assim como seu alto peso molecular e seu
coeficiente de partio em octanol/gua muito baixo, so caractersticas que
explicam porque elas so to pouco absorvidas no trato gastrointestinal,
contribuindo, assim, para sua baixa toxicidade (LOFTSSON e DUCHNE, 2007).
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TABELA 3 SOLUBILIDADE E PESO MOLECULAR DE ALGUMAS CICLODEXTRINAS NATURAISE MODIFICADAS
Ciclodextrina Substituioa Peso molecular (Da) Solubilidade em gua (mg.mL-1)b
-CD - 972 145
-CD - 1135 18,5
HPCD 0,65 1400 > 600
RMCD 1,8 1312 > 500
SBECD 0,9 2163 > 500
CD - 1297 232
HPCD 0,6 1576 > 500
FONTE: Loftsson e Duchne, 2007.
aSubstituio: nmero mdio de substituintes por unidade de glucopiranose.bSolubilidade em gua pura a cerca de 25C.
Estudos revelaram que as e -ciclodextrinas naturais apresentam certo grau
de nefrotoxicidade, efeito este vinculado sua cristalizao ou formao de
complexos com o colesterol nos tecidos renais. A utilizao de derivados
hidroxipropilados contorna este problema, j que as molculas apresentam uma
solubilidade bem mais elevada em gua (IRIE e UEKAMA, 1997).A atividade hemoltica das ciclodextrinas naturais est relacionada
solubilizao de componentes das membranas celulares e segue a seguinte ordem:
-CD >-CD > -CD. Quando a cavidade modificada por derivatizao qumica,
seus efeitos sobre as membranas celulares so bastante diferentes daqueles
obtidos com as molculas originais (IRIE e UEKAMA, 1997).
A -CD est hoje autorizada como ingrediente alimentar em vrios pases, tais
como Sucia, Alemanha, Blgica, Espanha, Frana, Holanda, Hungria, EstadosUnidos da Amrica e Japo. A monografia da -CD est includa na Farmacopia
Americana, Farmacopia Europia e Farmacopia Japonesa, entre outras, assim
como no Handbook of Pharmaceutical Excipients (LOFTSSON e DUCHNE,
2007). A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), na Resoluo RDC 2 de
15 de janeiro de 2007 aprova o uso de ciclodextrinas como aditivos para
aromatizantes (BRASIL, 2007).
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2.3.2 Ciclodextrinas hidroxialquiladas
Um grupo de derivados das CDs muito utilizado hoje na complexao de
frmacos o das CDs hidroxialquiladas. Como exemplos deste tipo de derivados,existem a 2-hidroxietil--CD (2-HECD), a 2-hidroxipropil--CD (2-HPCD), a 3-
hidroxipropil--CD (3-HPCD) e a 2,3-dihidroxipropil--CD (2,3-DHPCD) (FIGURA
7) (DUCHNE e WOUESSIDJEWE, 1990).
FIGURA 7 - ESTRUTURA DO DERIVADO HPCD. EM DESTAQUE, AS POSIES DOS GRUPOSSUBSTITUINTES
FONTE: DUCHNE e WOUESSIDJEWE, 1990
As ciclodextrinas hidroxialquiladas so largamente aplicadas na indstria
alimentcia, farmacutica e de produtos para agricultura. So preparadas por meio
da reao de -ciclodextrina com xido de propileno em solues alcalinas. Altas
concentraes de lcalis favorecem a alquilao em O-6, enquanto que
concentraes baixas, favorecem-na em O-2, gerando produtos sempre alquilados
randomicamente. Por esta razo, as HPCD so misturas amorfas de componentes
quimicamente relacionados com diferentes graus de substituio. Esta caracterstica
heterognea previne a cristalizao e, com isso, permite que o derivado
hidroxialquilado seja bastante solvel em gua e etanol (YUAN, JIN e LI, 2008).
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O grau e o padro de substituio podem afetar a formao e a estabilidade
dos complexos de incluso com estas ciclodextrinas. Segundo Yuan, Jin e Li (2008),
HPCDs com grau de substituio inferior a 8 teriam propriedades de solubilizao
timas para molculas-hspede lipossolveis e estas preparaes poderiam ser
transformadas em ps no-higroscpicos.
Em razo da sua polaridade, a HPCD no capaz de atravessar
membranas lipdicas, mas pode extrair delas molculas de colesterol. Este efeito
observado somente por via injetvel e pode causar irritao dos tecidos. Por via oral,
estudos metablicos e farmacocinticos realizados em diferentes modelos animais
demonstraram que apenas 1 a 3% da HPCD administrada pode ser absorvida de
forma intacta, sendo o material no absorvido excretado nas fezes (RAMA et al.,
2005).
Quando se administra por via oral um complexo de incluso de um frmaco
com uma ciclodextrina hidroxialquilada, de acordo com os estudos realizados
previamente, espera-se que o complexo no sofra qualquer tipo de alterao ao
chegar no estmago. No intestino delgado, os complexos sero continuamente
formados e dissociados e haver competio entre o frmaco e os sais biliares pela
complexao com a ciclodextrina. Conseqentemente, a presena de complexoshidrossolveis no epitlio intestinal hidratado favorecer a disponibilidade e
absoro do frmaco (LOFTSSON e DUCHNE, 2007). No intestino grosso, as
bactrias da flora microbiana realizaro, em pequena extenso, a hidrlise
enzimtica da HPCD, sendo que a maior parte da ciclodextrina ser eliminada nas
fezes na forma intacta (RAMAet al., 2005).
A HPCD foi a primeira ciclodextrina modificada aprovada pelo FDA (YUAN,
JIN e LI, 2008) e j possui monografia na Farmacopia Europia (BREWSTER eLOFTSSON, 2007).
2.3.3 Fatores que interferem na complexao
Vrios so os fatores que condicionam a complexao com ciclodextrinas,
destacando-se a composio qumica, tamanho e geometria da molcula-hspede,
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sua solubilidade em gua, estado de ionizao, peso molecular e ponto de fuso,
alm das condies do meio, como temperatura, pH e solventes utilizados. De forma
geral, a complexao ocorre de forma mais favorvel quando a molcula-hspede
possui uma massa molecular entre 100 e 400 Da, solubilidade em gua inferior a 10
mg/mL e ponto de fuso inferior a 250 C. Molculas maiores tambm podem ser
complexadas, desde que apresentem cadeias laterais apropriadas para a incluso
parcial, que tambm levar a modificaes na solubilidade e estabilidade da
molcula original (RAMAet al., 2005).
Segundo Challa e colaboradores (2005), alm dos aspectos relativos
natureza da molcula hspede, outros fatores podem influenciar a formao dos
complexos de incluso: (1) O tipo de CD pode influenciar a formao bem como odesempenho do complexo frmaco:CD; (2) Mudanas na temperatura podem afetar
a complexao frmaco:CD. Em muitos casos, o aumento da temperatura reduz a
magnitude da constante de estabilidade do complexo (Kc) sendo este efeito atribudo
para a possvel reduo das foras de interao frmaco:CD, como foras de van
der Waalls e foras hidrofbicas. Contudo, mudanas na temperatura podem ter
efeito negligencivel quando a interao frmaco:CD predominantemente
resultante da liberao de molculas de gua de hidratao ao redor da carga dasmolculas hspede e hospedeiro no complexo de incluso; (3) O mtodo de
preparao, coevaporao, malaxagem, disperso slida, co-precipitao, spray
drying, ou liofilizao podem afetar a complexao frmaco:CD. A efetividade do
mtodo depende da natureza do frmaco e da CD.
As propriedades fsico-qumicas das CDs, incluindo a habilidade de
complexao, podem ser influenciadas pelo tipo, nmero e posio dos substituintes
sobre a molcula de CD. Quando produzidas sob diferentes condies, aspropriedades fsico-qumicas da HPCD com o mesmo grau de substituio podem
no ser idnticas em virtude das diferenas na posio de ocupao dos grupos
hidroxilas. A pureza da CD tambm pode ter efeito significativo na qualidade do
complexo (BLANCHARD e PRONIUK, 1999).
A complexao com ciclodextrinas caracterizada pela ausncia de formao
e quebra de ligaes covalentes. A fora motriz do processo a entalpia gerada
pela sada de molculas de gua presentes na cavidade da ciclodextrina, que
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estavam impossibilitadas de fazer ligaes de hidrognio com o meio externo. A
energia do sistema diminui quando a molcula-hspede menos polar entra na
cavidade da ciclodextrina, expulsando as molculas de gua que ali estavam. Outras
foras tambm contribuem para a manuteno do complexo, como a liberao da
tenso do anel (especialmente para as -ciclodextrinas), interaes do tipo van der
Waals, ligaes de hidrognio e alteraes da tenso superficial do solvente
utilizado como meio para a complexao (LOFTSSON e BREWSTER, 1996).
O fato de no haver formao de ligaes covalentes entre a molcula-
hspede e a ciclodextrina faz com os complexos se dissociem facilmente em
condies fisiolgicas (RAMA et al., 2005). Em soluo aquosa, os complexos
coexistem em equilbrio com a molcula-hspede livre, constituindo um processodinmico em que a molcula-hspede se associa e se dissocia constantemente da
ciclodextrina. Vrios equilbrios qumicos podem ser encontrados no sistema
simultaneamente (DUCHENE, WOUESSIDJEWE e POELMAN, 1997):
Molcula-hspede no-dissolvida molcula-hspede dissolvida
Molcula-hspede dissolvida + ciclodextrina dissolvida complexo dissolvido
Complexo dissolvido complexo no-dissolvido
A extenso da complexao em meio aquoso caracterizada pela constante
de complexao K, que representa a estabilidade do complexo formado.
Considerando que uma molcula de ciclodextrina seja capaz de complexar uma
molcula-hspede, K1:1pode ser definido como (STELLA e RAJEWSKI, 1997):
livrelivre
complexada
inaciclodextrhspedemolcula
hspedemolculaK
][][
][1:1
=
Valores baixos de K indicam que o complexo tender a existir mais na forma
dissociada, enquanto que valores altos indicam que a forma complexada ser
predominante em relao forma dissociada (DUCHENE, WOUESSIDJEWE e
POELMAN, 1997).
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Vrios mtodos podem ser empregados para a determinao dos valores de
K, detectando modificaes de caractersticas fsico-qumicas e qumicas da
molcula-hspede, entre os quais merecem destaque a variao da solubilidade em
gua, reatividade qumica, absortividade molar, mtodos pHmtricos e estudos de
solubilidade de fase (LOFTSSON e BREWSTER, 1996).
O fato de os complexos normalmente constiturem uma mistura de complexos
de incluso e no-incluso em solues aquosas saturadas explica porque o valor
da constante de equilbrio algumas vezes dependente da concentrao e porque
seu valor numrico varia dependendo do mtodo empregado para sua determinao
(LOFTSSON e DUCHNE, 2007). Vale ressaltar que a determinao do valor de K
no indica se um frmaco formou ou no um complexo de incluso com umaciclodextrina, apenas indica como a ciclodextrina influenciou a mudana em alguma
propriedade do frmaco, entre elas a solubilidade (LOFTSSON, MSSON e
BREWSTER, 2004).
Embora seja a mais comum, alm da forma clssica de complexao em que
a molcula-hspede se situa dentro da cavidade hidrofbica da ciclodextrina, podem
ocorrer outras formas de associao entre as ciclodextrinas e outras molculas, de
forma anloga ao que ocorre com oligossacardeos e polissacardeos no-cclicos(BREWSTER e LOFTSSON, 2007). Os grupos hidroxila presentes na superfcie
externa do anel podem formar pontes de hidrognio com outras molculas. Tanto as
ciclodextrinas sozinhas quanto os complexos podem formar agregados que, por sua
vez, tambm so capazes de melhorar a solubilidade em gua de molculas
hidrofbicas por um mecanismo semelhante formao de micelas (LOFTSSON,
HREINSDTTIR e MSSON, 2007).
2.3.4 Caracterizao dos Complexos de Incluso
Uma das principais caractersticas das CDs o fato de formarem complexos
de incluso quer em soluo, quer no estado slido, nos quais cada molcula
hspede se encontra envolvida pelo ambiente hidrofbico da cavidade da CD. Desta
forma, faz-se necessrio lanar mo de diferentes tcnicas para avaliar cada caso
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especfico, levando em conta a natureza do complexo e as caractersticas qumicas
da molcula-hspede.
Vrias tcnicas podem ser empregadas para avaliar a formao de
complexos entre frmacos e ciclodextrinas. Entre elas, podemos citar a microscopia
eletrnica de varredura (RIBEIROet al., 2003); os mtodos termoanalticos, como a
calorimetria exploratria diferencial, e a difrao em raios-X. Mtodos
espectroscpicos, como a espectroscopia de infravermelho por transformada de
Fourier (RAOet al., 2006) e espectroscopia Raman (VEIGAet al., 1995; PEREIRAet
al., 2007), permitem verificar quais grupamentos qumicos da molcula hspede
interagiram com a CD. A ressonncia magntica nuclear de especial valia, pois a
combinao desta tcnica com o uso de softwares como o HyperChem 6 ou oGROMACS, permite realizar a modelagem molecular do complexo (OMARI et al.,
2006; BNIet al., 2007; DRAGANet al., 2007; FIGUEIRASet al., 2007).
2.3.4.1 Deteco da Formao de Complexos em Soluo
Mtodo de Solubilidade de Fases
Entre as propriedades das molculas hspedes que se pretendem alterar por
complexao com CDs, a solubilidade sem dvida aquela que mais interesse
apresenta em termos de aplicaes farmacuticas. Por conseguinte, o mtodo de
solubilidade de fases, descrito por Higuchi e Connors (1965), habitualmente
utilizado como primeira verificao da formao de complexos de incluso em
soluo.
Este mtodo fundamenta-se na monitorizao das alteraes de solubilidadedas molculas hspedes induzidas pela adio de quantidades crescentes de
agentes solubilizantes/complexantes, como as CDs, e, algumas vezes, de co-
complexantes. A capacidade de solubilizao das CDs ento quantativamente
avaliada por meio de diagramas de solubilidade de fases, cuja forma dependente
do modelo de equilbrio que se estabelece durante a formao dos complexos de
incluso, estando classificada basicamente em dois tipos, A e B, que, por sua vez,
apresentam diferentes subtipos.
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Os diagramas do tipo A correspondem formao de complexos solveis, e,
portanto, demonstram um aumento da solubilidade da molcula hspede em funo
do aumento da concentrao de CD. Dependendo da natureza dos complexos
formados, os diagramas podero ser lineares, AL, ou apresentarem uma curvatura
positiva, AP, ou negativa, AN. Os diagramas lineares AL resultam da formao de
complexos de primeira ordem em relao CD e podem ser de ordem 1 em relao
molcula hspede, enquanto que diagramas do tipo APsugerem a formao de um
complexo de ordem 2 ou superior. Os diagramas do tipo ANpodem resultar da auto-
agregao dos complexos em soluo.
Os diagramas do tipo B, por sua vez, correspondem formao de
complexos insolveis ou de solubilidade limitada. As isotermas do tipo BScorrespondem sistemas em que a medida que a concentrao de CD aumenta, um
complexo solvel formado, fazendo com que haja um aumento da solubilidade da
molcula hspede. Porm, em um determinado ponto, a solubilidade mxima do
frmaco atingida e um acrscimo de CD forma complexos insolveis que
precipitam. Por fim, os diagramas do tipo BItm a mesma origem que os BS, porm,
os complexos formados desde o incio do ensaio so to insolveis que em nenhum
momento a solubilidade do frmaco aumenta em relao ao valor inicial(BREWSTER e LOFTSSON, 2007).
Espectroscopia de Ultravioleta/Visvel
Os mtodos espectroscpicos so tambm muito usados na deteco da
formao dos complexos de incluso em soluo. Muitas molculas hspedes
apresentam alteraes nos seus espectros de absoro de ultravioleta/visvel aps asua complexao, ocorrendo normalmente um desvio batocrmico e/ou um
alargamento das bandas. Estas alteraes se devem perturbao dos nveis de
energia dos eltrons da molcula hspede, resultante quer de uma interao direta
com a CD, quer da expulso das molculas de gua de solvatao ou ainda da
combinao destes dois efeitos (CLARKE, COATES e LINCOLN, 1988).
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Espectroscopia de Ressonncia Magntica Nuclear
A espectroscopia de ressonncia magntica nuclear (RMN) uma das
tcnicas mais usadas na investigao da estabilidade, estequiometria e geometria
dos complexos de incluso. As tcnicas de RMN-1H proporcionam um importante
conhecimento acerca da estrutura e interaes estabelecidas pelas CDs e seus
complexos de incluso (IKEDAet al., 2004; TRAPANIet al., 2007).
2.3.4.2 Deteco da Formao de Complexos no Estado Slido
A formao dos complexos em soluo no garante necessariamente a suaobteno e isolamento no estado slido, uma vez que estes so o resultado de um
conjunto de equilbrios qumicos. O produto slido resultante pode ser apenas uma