Carrera Acreditada por CONEAU. Resoluciones 182/16 - 188/16 - 189/16

Fundamentos de Anestesia – Farmacología

Dr. Michel Valdez

• Estructura fibra nerviosa

• Potencial acción nervioso

◗Definición:

Los anestésicos locales (AL) son fármacos que,

aplicados en concentración suficiente en su lugar

de acción, impiden la conducción de impulsos

eléctricos por las membranas del nervio y el

músculo de forma transitoria y predecible,

originando la pérdida de sensibilidad en una zona

del cuerpo.

Esta constituida por un cuerpo y una prolongación

gelatinosa axón y cubierta por una membrana que

lo aísla del tejido extracelular

En los mamíferos la membrana esta cubierta por una

capa lipídica (mielina) y células de Schwan • Mielina

• Célula Schwan

• Membrana nerviosa

› Es una cobertura laminar de materia grasa que cubre el cilindro del axón

› Desde el punto de vista electrofisiológico reduce la conductancia 100 veces

› Esta cobertura lipídica se estrecha cada 0.2 a 3 mm exponiendo en ese sitio la membrana del axón, esa estrictura se llama Nódulo de Ranvier

Proteína integral transmembraba

› 1 Sub unidad α grande

› 2 subunidades β: β1 y β2

› La subunidad α posee 4 dominios D1-D4 cada una con 6 segmentos hélices α

› La unión de los AL ocurre en D4

› La inactivación en D3

UNIÓN

rodo a

Etidocaina

El canal de Na tiene tres estados

◗Cerrado o reposo que no permite el pasaje de

iones Na

◗Abierto o activado que permite el pasaje de

Na

◗ Inactivado es una transición entre las dos fase

anteriores

◗Canal en reposo las hélices de proteínas están no acopladas y permiten activarse por ser sensibles a los cambios de voltaje

◗Canal abierto se han acopladolas

hélices y de produce la conductancia

del Na

◗Canal inactivado se halla durante el

periodo refractario las hélices están

desacopladas pero no son sensibles a

los impulsos

Abierto Permeable

A

R Reposo Cerrado

I Inactivado Cerrado

(mM) Intra Extra Relación

K+ 130 4 32/1

Na+ 15 148 1/10

Cl - 4 130 1/32

◗ La membrana nerviosa es la clave de la

excitabilidad de las células nerviosas

◗Dentro de estas existen proteínas

estructurales que funcionan como canales

iónicos dependientes de voltaje

◗ La selectividad de estos canales es

fundamental

(mM) Intra Extra Relación

K+ 130 4 32/1

Na+ 15 148 1/10

Cl - 4 130 1/32

› La membrana lipoproteica

separa un gel rico en K+ y en

iones orgánicos de un exterior

rico en Na+ y Cl-

› Esto genera un potencial

electroquímico como

consecuencia de la libre

permeabilidad del K (batería

de K)

› En reposo la membrana es

impermeable al sodio que

permanece en el exterior

› La estimulación de una membrana en reposo

induce cambios eléctricos que cambian la

configuración del canal de Na, por las puertas de

activación que abren el canal y entra el Na por

gradiente de concentración y atracción eléctrica

› Esta apertura es de corta duración inmediatamente

el canal se inactiva, por función de las puestas de

inactivación

a. Resposo

b. Umbral despolarización

c. Masiva entrada de Na

d. Salida de K

e. Hiperpolarización

f. Reposo

› La bomba de Na y K que es dependiente de

energía mantiene el potencial de reposo

por continua expulsión de Na e

introducción de K

Resumen:

◗Potencial de reposo es mantenido por

gradiente de K (batería de K)

◗Potencial de despolarización por gradiente de

Na

◗ La bomba metabólica de Na y K mantiene el

gradiente de K en el reposo

◗Potencial de acción genera una diferencia de

voltaje en los canales vecinos que aumenta la

corriente de iones generando más

despolarización

◗Mientras en segmento despolarizado

permanece inactivado generando

autopropagación en un solo sentido a lo largo

del nervio del proceso de despolarización

◗El estado inactivo de la membrana

previamente despolarizada establece

el sentido de la propagación del PAN

› En los no mielinizados el impulso viaja por despolarización secuencial (30 m/s)

› En los mielinizados el impulso viaja de nódulo a nódulo (100 m/s)

› La frecuencia de despolarización esta limitada por la duración del periodo refractario

› La velocidad de conducción esta determinada por la mielinización y el diámetro de axón

› En los axones mielinizados cada milímetro de aumento del espesor crece 6 m/seg la velocidad de conducción

› Las propiedades aislantes de la mielina determinan el tipo de conducción del PAN

•Estructura Actividad

•Mecanismos de Acción

•Sitios de Acción

Relación estructura actividad

Porción lipofílica, aromática

Porción Hidrófilica ionozablle

Cadena intermedia, metabolismo

Bases débiles

Ionizables

◗ Los anestésicos locales son moléculas pequeñas, con un PM comprendido entre los 220 y 350 Daltons. Al aumentar el PM de la molécula, se aumenta la potencia anestésica intrínseca hasta que se alcanza un máximo, a partir del cual un posterior aumento del PM reduce la potencia anestésica.

1 2 3 4

Subunidad 1: núcleo aromático

Es el principal responsable de la liposolubilidad de la

molécula. Está formada por un anillo benzénico

sustituido. La adición de más grupos a este nivel

aumentará la liposolubilidad.

Subunidad 2: unión éster o amida

Es el tipo de unión del núcleo aromático con la

cadena hidrocarbonada y determinará el tipo de

degradación que sufrirá la molécula: los amino-

ésteres son metabolizados por las

pseudocolinesterasas plasmáticas y los amino-

amidas a nivel hepático, siendo estas últimas

más resistentes a las variaciones térmicas.

Potencia y liposolubilidad

****

****

**

**

**

****

◗Bupivacaína

◗Etidocaína

◗ Lidocaína

◗Mepivaína

◗Prilocaína

◗Ropivacaína

Potencia y liposolubilidad

◗Cloroprocaína *

◗Cocaína

◗Procaína

◗ Tetracaína

****

****

****

Subunidad 3: cadena hidrocarbonada

Generalmente es un alcohol con dos átomos de

carbono. Influye en la liposolubilidad de la

molécula que aumenta con el tamaño de la cadena,

en la duración de acción y en la toxicidad

Subunidad 4: grupo amina

Es la que determina la hidrosolubilidad de la

molécula y su unión a proteínas plasmáticas y lo

forma una amina terciaria o cuaternaria. Según

los substituyentes del átomo de nitrógeno

variará el carácter hidrosoluble de la molécula.

Otra característica de estas moléculas,

excepto la de lidocaína, es la existencia de

un carbono asimétrico, lo que provoca la

existencia de dos esteroisómeros "S" o "R",

que pueden tener propiedades

farmacológicas diferentes en cuanto a

capacidad de bloqueo nervioso, toxicidad

o de ambos.

En general las formas "S" son menos tóxicas. La

mayoría de preparados comerciales están

disponibles en forma racémica de anestésico

local, excepto la ropivacaína, constituida tan

solo por el enantiómero S-ropivacaína.

B +H “ BH+

[B] [H]

[BH+]

pKa: epsKeal pH=constante cuando el 50% de la sal esta ionizada y resto

no ionozada, es inverso al pH a mas acido menor base libre

La proporción de base libre se puede calcular si se

conoce el pH y el pKa

Tanto por ciento base no ionizada

pH 7.9 pH 8.9 pH 6.8

ionizado

No ionizado

pKa

A menor pH mayor demanda de Al para

obtener el mismo efecto

pH Lidocaina

7,3

6,9

0,7 mM

2 mM

6,4 3 mM

Tejido infectado

Aditivos

Tejidos isquemicos

Anestesia tópica mucosas

Los Al son aminas terciarias con un

intermediario ester o amida, separando una

cabeza aromática lipofílica de una cola

hidrocarbonada hidrofilica.

Cuando se disuelve la sal, obtiene un

equilibrio de disociación que depende del pH

de la solución y del pKa del compuesto

La molecula de Al difunde a través de

membrana neural como liposoluble no

ionizada

Al llegar al axoplasma se ioniza y alcanza el

sitio de acción

El pH de la solución y el tejido determinaran

la dosis de AL

A L: Mecanismos de acción

Bloqueo del PAN Sustancias neurolíticas, definitivo

Anestésicos locales, reversible

Los AL bloquean la conducción del Na de

manera rápida, predecible y en forma

reversible, produciendo bloqueo de la

despolarización

Los AL alteran la conducción del Na por bloqueo

en reposo de canal de Na

Se observa

Elevación del umbral de PAN

Disminución de la velocidad de conducción

Disminución de la amplitud de PAN

Prolongación de periodo refractario

Se alcanza cuando se reduce la conductancia del Na en

un 95%

Debido a que la estimulación repetida aumenta el grado

de bloqueo se especula que el sitio de acción es dentro

del canal y seria en la vecindad de las puertas voltaje

dependientes

Las moléculas no ionizadas se transforman en ionizadas

en el axoplasma y alcanzan el canal de Na

El AL tapona el canal de Na y previene

la generación del PAN

La prueba de que los Al actúan impidiendo la entrada de Na, se demostró porque bajando experimentalmente la concentración Na se obtiene un efecto similar

ionizado

No ionizado

Citoplasma

Extra Celular

A L actúan por alteración de la conductancia de iones

No afectan el metabolismo de la célula nerviosa

El bloqueo que se obtiene es estado de reposo o no despolarizante

Ocurre por alteraciones de la estructura del canal y del movimiento de conformación espacial de la proteínas del mismo

Cinética del Bloqueo

Tener en cuenta

◗ Tiempo transcurrido desde la aplicación del

agente hasta la obtención del bloqueo

◗Grado del bloqueo

◗Duración del bloqueo

◗Recuperación del bloqueo

◗ Liposolubilidad de agente

◗Constante de disociación pKa

◗ pH del medio

◗ Tipo de nervio

◗ Tamaño de la fibra

› Concentración mínima

El bloqueo de la conducción del PAN se obtiene

cuando se sobrepasa la concentración efectiva mínima (Cm) que produce anestesia en el interior

del axón

› Es la concentración de anestésico que suprime el PAN en 10 minutos en un nervio ciatico de sapo a un pH de 7,2 a temperatura ambiente

› Son los movimientos que realizan las moléculas de

AL para alcanzar la Cm en el axón

› Aumento de la temperatura cutánea, vasodilatación (bloqueo de las fibras B) Pérdida de la sensación de temperatura y alivio del dolor (bloqueo de las fibras Aδ y C) Pérdida de la propiocepción (fibras Aγ)

›

›

› Pérdida de la sensación de tacto y presión (fibras Aβ) Pérdida de la motricidad (fibras Aα) ›

La reversión del bloqueo se producirá en orden inverso.

La sensación dolorosa está vehiculizada por las fibras tipo Aδ y las fibras tipo C.

◗Movimiento de Masa ◦ Dependiente del volumen

• Mayor volumen menor concentración

• Mayor número de nervios

• Mayor superficie de absorción

◦ Características del tejido

◦ Sitio de inyección

› Lugar de administración

Lo fundamental es el grado de vascularización de la

zona y de la presencia de tejidos a los que el

anestésico local pueda fijarse. Los mayores niveles

plasmáticos tras una única dosis se obtienen según

este orden: interpleural > intercostal > caudal >

paracervical > epidural >braquial > subcutánea >

subaracnoidea

◗Difusión ◦ Concentración

◦ Distancia

◦ Temperatura

◦ Unión a proteínas

◦ Membranas

◗Unión a proteínas y lípidos ◦ Liposolubilidad

◦ pH

◦ Concentración

◦ Estado de nutrición, proteinemia

› Irrigación sanguínea y absorción: es uno de los factores que más afecta la cinética del bloqueo

› Caída de la perfusión genera ◦ Inducción más corta ◦ Aumento de la intensidad ◦ Duración mayor ◦ Recuperación más lenta ◦ Mayor propagación ◦ Menor dosis ◦ Efectos sistémicos menores

Al aumentar el pH de la solución aumenta la

proporción de fármaco en forma básica, no iónica,

mejorando la tasa de difusión a través de la

membrana, Los resultados clínicos son también

controvertidos. Además existe el riesgo de

precipitación si el pH de la solución asciende por

encima de 7

Los cambios de Temperatura influyen en el pKa

del anestésico local, con lo que aumenta la

cantidad de fármaco no ionizado, con lo que

disminuimos la latencia y mejora la calidad

del bloqueo.

No se ha encontrado una asociación que haya

demostrado las ventajas, incluso hay asociaciones

que son negativas como la clorprocaína con

bupivacaína, que resulta un bloqueo de duración

menor. Con lidocaína y bupivacaína el efecto es

ligeramente superior. En ningún caso hay que creer

que la asociación disminuye los efectos tóxicos.

Este fenómeno consiste en la disminución del efecto clínico de un fármaco con las sucesivas reinyecciones obligando a un aumento de la dosificación y al acortamiento del intervalo de administración.

Parece que está relacionado con cambios a nivel del pH intracelular, aunque también pudiera tener relación con un edema perineural, microhemorragias o irritación de las fibras nerviosas por la solución anestésica.

Otra explicación pudiera estar en la sensibilización del sistema nervioso central a partir de impulsos nociceptivos repetidos