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Fisiopatologia dos Linfomas:Fisiopatologia dos Linfomas:ApresentaApresentaçções Clões Clíínicas e Varianicas e Variaçções Citolões Citolóógicasgicas
Grupo Brasileiro Grupo Brasileiro SMDSMD--PediatriaPediatria
nieroniero@@fmb.fmb.unespunesp.br.br
““Pensar LinfomasPensar Linfomas””
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
““As perguntas que não querem calar...As perguntas que não querem calar...””
1) como 1) como ““aconteceacontece”” um linfomaum linfoma
3) remo3) remoçção de vão de víírus_bactrus_bactéérias: PTLD _ MALTrias: PTLD _ MALT
apresentaapresentaççõesõescincinééticasticasrespostas ttorespostas tto
5) dissemina5) disseminaçção de linfoma: licenão de linfoma: licençça para migrara para migrar
6) linfoma = 1 doen6) linfoma = 1 doençça ou um a ou um ““padrãopadrão”” de comportamento ?de comportamento ?
7) futuro: 1 GEP = 1 linfoma?7) futuro: 1 GEP = 1 linfoma?
4) mesmos subtipos histol4) mesmos subtipos histolóógicosgicos
2) papel do microambiente2) papel do microambiente
�� subtipos subtipos (B rico em T; B mediastinal) (B rico em T; B mediastinal) ; ; ““grey zonegrey zone”” linfomaslinfomas�� linfoma em linfoma em áárea pobre em linfrea pobre em linfóócitoscitos�� Hodgkin= 99% cels inflamatHodgkin= 99% cels inflamatóórias + 1% cels neoplrias + 1% cels neopláásicassicas
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
�� colecoleçção diversa de patologias variadasão diversa de patologias variadas
�� diferentes: cdiferentes: céélulas de origem_histlulas de origem_históória natural_resposta a tt/oria natural_resposta a tt/o
�� morfologia + imunofenotipagem + genmorfologia + imunofenotipagem + genéética: tica: clinicamente entendclinicamente entendííveis & diagnosticamente reproduzveis & diagnosticamente reproduzííveis ?veis ?
�� ≈≈ 10% das neoplasias da infância10% das neoplasias da infância
�� 4 grandes grupos4 grandes grupos�� BurkittBurkitt�� Difuso Gds CDifuso Gds Céélulas B (DGCB)lulas B (DGCB)�� linfobllinfobláásticostico
�� anaplanapláásico (ALCL)sico (ALCL)
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
origem da corigem da céélula tumorallula tumoral
cincinéética da ctica da céélula tumorallula tumoral
interainteraçção TU x hospedeiroão TU x hospedeiro
�� T ou BT ou B�� fase de maturafase de maturaçção da cão da céélulalula�� apresentaapresentaçção nodal_extranodalão nodal_extranodal
�� alteraalteraçções genões genéética & moleculartica & molecular�� genes de fusão genes de fusão �� desreguladesregulaçção de genes ão de genes
�� coco--morbidadesmorbidades�� resposta ao tt/oresposta ao tt/o�� estado de imunossupressão inicial ( PTLD)estado de imunossupressão inicial ( PTLD)
NKcel T
periférica
cel Tefetora
cel Tmemória
CD4 T auxiliar
SP
• cel B memória• plymphp • plasmócito (IgG,M,A,D,E)
T supressora
CD8
T supressor
stem-cell linfóide
progenitoracels B
pre-B I pre-B II
B-imatura
linfonodobaço, etc
centro folicular
áreasT
centrocito
centroblasto
B-maduraimunoblasto
progenitoracels T
timo
subcortical cortical medular
rearranjo TCR
MO
medulaóssea
Pensar Linfomas Pensar Linfomas –– LLíígia = HAC + Unespgia = HAC + Unesp 5.5. contraparte normal de ccontraparte normal de céélulas x linfomaslulas x linfomas
MO
leucemias
linfomas
llíígia= unesp_hac_SMDgia= unesp_hac_SMD
não-neoplásicas
DoenDoençças Linfoproliferativasas Linfoproliferativas
• linfonodo/ baço• placa Peyer• amígdala• MALT
tec. linfóideextra-nodal
LINFOCITO
timo
SP
cels Bcels T
n e o p l á s i c a s
OL1ário OL 2ário
SP
agudas & crônicas
pré-B B T
mielomamieloma
Pensar Linfomas Pensar Linfomas –– LLíígia = HAC + Unespgia = HAC + Unesp
contraparte normal de ccontraparte normal de céélulas x linfomaslulas x linfomas
cels precursorascels precursorascels perifcels perifééricas (maduras)ricas (maduras)
cels Bcels B
cels T & NKcels T & NK
HodgkinHodgkin
XMO
timoSP
OL2ário
CGmanto
povoamento & circulação linfócitos
Linfoma B intermediLinfoma B intermediáário entre DGCB & Burkittrio entre DGCB & BurkittLinfoma B intermediLinfoma B intermediáário entre DGCB & Hodgkinrio entre DGCB & Hodgkin
nova WHO
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
A maioria dos linfomas A maioria dos linfomas éé de cde céélulas Blulas B
migram paramigram paraóórgãosrgãos
linflinfóóidesides
nascemnascemnana
MOMO
migraçãopara OL2
folículoB
linfolinfoprpréé--BB
Ig nocitoplasma
linfolinfo––BBimaturoimaturo
Ig nasuperfície
fase G0
maturamaturaçção normal & fisiolão normal & fisiolóógicagica
linfolinfoprpróó--BB
início dasíntese de Ig
µµ
stemstem--cellcell
cel B cel B (= linf(= linfóócito B)cito B)
B blasto B blasto ( = linfoblasto B)( = linfoblasto B)
arranjos das arranjos das cadeias pesadascadeias pesadas
�� 300 genes V300 genes VHH distintosdistintos�� 29 genes D29 genes DH H distintosdistintos�� 06 genes J06 genes JHH distintos distintos
[ só erra quem faz ... ]
migraçãopara OL2
folículoB
linfolinfoprpréé--BB
Ig nocitoplasma
linfolinfo––BBimaturoimaturo
Ig nasuperfície
linfolinfoprpróó--BB
início dasíntese de Ig
µµ
stemstem--cellcell
no centro germinativono centro germinativo
�� hipermutahipermutaçção somão somááticatica�� recombinarecombinaççãoão�� mudanmudançça de classea de classe
mais de mais de 10.00010.000
arranjosarranjosmatematica/matematica/ee
posspossííveisveis
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
�� rede de cels dedrrede de cels dedrííticas_cels B_subpopulaticas_cels B_subpopulaçções T_macrões T_macróófagosfagos�� formaformaçção de ão de folfolíículos 2culos 2ááriosrios : : centro germinativocentro germinativo & & coroa linfocitcoroa linfocitááriaria
folfolíículo B:culo B:
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
�� rede de cels dedrrede de cels dedrííticas_cels B_subpopulaticas_cels B_subpopulaçções T_macrões T_macróófagosfagos�� centro germinativocentro germinativo & & coroa linfocitcoroa linfocitááriaria
folfolíículo B:culo B:
centroblastoscentroblastoscentrocitoscentrocitos
sobrevida da celB + diversidade + especificidade do Acsobrevida da celB + diversidade + especificidade do Ac
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
centro germinativo : racionalcentro germinativo : racional
�� produproduçção de Ac de alta afinidade_alta diversidadeão de Ac de alta afinidade_alta diversidade
�� ≠≠≠≠≠≠≠≠s subclasses de Acs subclasses de Ac�� ontogenia da cel B: montogenia da cel B: múúltiplas etapas_fatores reguladoresltiplas etapas_fatores reguladores�� microambiente dinâmico e peculiarmicroambiente dinâmico e peculiar
�� rearranjos de Igrearranjos de Ig�� integridade de receptor Igintegridade de receptor Ig
desorientadesorientaçção ão da mda mááquina molecular quina molecular
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
centro germinativo : racionalcentro germinativo : racional
ativaativaçção dos genes RAG1 e RAG2, cujos alvos sãoão dos genes RAG1 e RAG2, cujos alvos são
VV DD JJcadeia pesada (IgH)cadeia pesada (IgH)
VV JJcadeia leve (IgL)cadeia leve (IgL)
deixam a MO (IgM)deixam a MO (IgM)
microambiente CGmicroambiente CG proliferaproliferaçção_ expansão clonaisão_ expansão clonais
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
CG: transformaCG: transformaçções ocorrem na fase de centroblastoões ocorrem na fase de centroblasto
diversificadiversificaçção de ão de repertrepertóório de IgHrio de IgHVV
�� hipermutahipermutaçção somão somáática: trocas de bases ( ao acaso) tica: trocas de bases ( ao acaso) em IgHem IgHVV
produproduçção de ão de IgG, IgA ou IgEIgG, IgA ou IgE
gerageraçção de Ac de alta afinidade e de ão de Ac de alta afinidade e de ≠≠ classesclasses
�� mudanmudançça de classe: sa de classe: séérie de recombinarie de recombinaççõs õs em IgHem IgHCC
cel. foliculardendrítica
LLíígia= Unesp + HAC gia= Unesp + HAC
Folículo
centrogerminativo
BB--blastoblastofolicularfolicularprimprimááriorio
••
•
••
•••
• •••n ciclos
• �
• •• •• •• •• •• •• •CB com genesIgV- mutados
centroblasto
apoptoseapoptose
CC semantígeno
cel.Bmemória
plasmócitovida-longa
�
plasmoblasto
• •
CC antígeno-selecionado
linfo-Bvirgem
Linfócitos B : linfomas x contrapartida normal
CD5 +
50% LLCs
manto folicular
LLAs
centrogerminativo
Hodgkin clássico
mielomaplasmocitoma
NHL-folicular
� Burkitt� DGCB� B-monocitóide� MALT� 50% LLC� Hairy cell� LProlinfocítica
1. hipermutação somática Ig
2. mudança de classe Ig
3. recombinação gene V
4. apoptose
linfo Bnaive
proliferação
linfo Bmemória plasmócito
B-blasto
seleção
NHL-manto
B-blastolesado
Kuppers Kuppers et al et al
cel Bprogenitora
DoenDoençças dos Linfas dos Linfóócitos & Plasmcitos & Plasmóócitoscitos LLíígiagiaHACHACUnespUnesp
Dalla-Favera, 2001
CG
L.Mantot(11;14)
50%LLCSLL
MALT-t( 11;18)Zona Marginalpilosos
neoplasias diferenciaçãoplasmocitária
Burkitt t( 8;14)
Hodgkin´s
foliculart( 14; 18)
bcl-2
difuso grandescels ( bcl-6)
3q27
mudanmudançça de classe a de classe da Igda Ig
A Ig é a mesma, mas “ganha” função efetora
com a troca da C H
Substituição da C Hµµµµ, porrecombinação específica
hipermutahipermutaçção ão somsomááticatica
Mutações / deleçõesnas CHL e VHL
Ig ganha muito maisdiversidade e especificidade
n
nncel B busca diversidade & especificidade (sempre!!!)
Rearranjos de Ig nas cels B = diversidade + especificidadeRearranjos de Ig nas cels B = diversidade + especificidade
MOMO tecidos linftecidos linfóóides 2ides 2ááriosrios
IgL substituída por nova Ig pós rearranjos 2 ários na
região V L
Deleção do gene queexpressou aquela IgL
re-edição dereceptores
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
no centro germinativo :no centro germinativo :
mudanmudançça de classe a de classe da Igda Ig
hipermutahipermutaçção ão somsomááticatica
ativaativaçção da citidinaão da citidina--deaminase (AID)deaminase (AID)
quebra da fita de DNA da região IgVquebra da fita de DNA da região IgV
chegam DNA polimerases para reparachegam DNA polimerases para reparaççãoão
translocatranslocaççõesõesem IgHem IgH
t t (14;18)(14;18)t t (11;14)(11;14)t t (8; 14)(8; 14)BCL6BCL6FasFas--LL
diversificadiversificaçção dos genes IgVão dos genes IgV
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
no centro germinativo :no centro germinativo :
apoptose porapoptose porCD95_FasCD95_Fas
�� centroblastos com IgV de baixacentroblastos com IgV de baixa--afinidade_autorreativosafinidade_autorreativos
heterogeneidade heterogeneidade intraintra--clonalclonal
�� genes da região IgV que continuam sofrendo mutagenes da região IgV que continuam sofrendo mutaçções de base ões de base
�� hipermutahipermutaçção somão somáática & mudantica & mudançça de classe tamba de classe tambéém m em genes BCL6, Fasem genes BCL6, Fas--L, e outros protoL, e outros proto--OG OG
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
micromicro--ambiente do CGambiente do CG
�� cels T reguladoras ( Treg) : inibem CD4_CD8cels T reguladoras ( Treg) : inibem CD4_CD8�� expressam CD25_FOXP3expressam CD25_FOXP3�� produzem ILproduzem IL--10, TGF10, TGF--ββ
celsTcelsTreguladorasreguladoras
�� celsTcelsT--helper foliculares (Thelper foliculares (TFHFH) expressam CD134, Cd25, CD57) expressam CD134, Cd25, CD57�� upup--regulam CD40L regulam CD40L �� permitem hipermutapermitem hipermutaçção somão somáática_mudantica_mudançça de classe das celsBa de classe das celsB�� são a contraparte neoplsão a contraparte neopláásica do Lsica do LññHH--T angioimunoblT angioimunobláásticostico
celsT helper folicularescelsT helper foliculares
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
micromicro--ambiente do CGambiente do CG
cels dendrcels dendrííticasticas
�� retêm Ag em apresentaretêm Ag em apresentaçção (intactos) por longos perão (intactos) por longos perííodosodos�� expressam ICAMexpressam ICAM--1, VCAM1, VCAM--11�� + celsT + celsCG: rede que mant+ celsT + celsCG: rede que mantéém sobrevivência de celsBm sobrevivência de celsB
macrmacróófagos fagos �� expressam ativador de transcriexpressam ativador de transcriçção 3 (STAT3)ão 3 (STAT3)�� inibem CD4 inibem CD4 →→ imunossupressão induzida pelo TUimunossupressão induzida pelo TU�� alvo potencial para terapêuticaalvo potencial para terapêutica
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
expressão genômicaexpressão genômica
translocatranslocaççõesõesem IgHem IgH
t t (14;18)(14;18)t t (11;14)(11;14)t t (8; 14)(8; 14)BCL6BCL6FasFas--LLetc...etc...
diversificadiversificaçção dos genes IgVão dos genes IgV
fusão de seqfusão de seqüüênciasências de cromoS que codificam:de cromoS que codificam:•• fatores de transcrifatores de transcriççãoão•• receptores de tirosinoreceptores de tirosino--quinasequinasea outro cromoS nãoa outro cromoS não--relacionadorelacionado
desreguladesregulaçção da fão da fçç de um gene por relocade um gene por relocaçção deste naão deste navizinhanvizinhançça de a de genes promotores_fortalecedoresgenes promotores_fortalecedores, que, que
orientam expressão de um novo produto gênicoorientam expressão de um novo produto gênico
2 conseq2 conseqüüências podemências podem resultar de translocaresultar de translocaççõesões
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
expressão genômicaexpressão genômica
genes de Ig_receptor celT : locais comuns de translocagenes de Ig_receptor celT : locais comuns de translocaçção ilegão ilegíítimatima
expressão aberrante expressão aberrante da proteda proteíína cna c--MYCMYC
Ig Ig ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ cromoS 14q32cromoS 14q32cc--Myc Myc ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ cromoS 8q24cromoS 8q24
�� regularegulaçção de transcrião de transcriçção de vão de váários genesrios genes--alvoalvo�� cc--myc normal: associado ao myc normal: associado ao MAXMAX�� acetilaacetilaçção_desacetilaão_desacetilaçção de histonasão de histonas�� alteraalteraçção da estrutura da cromatinaão da estrutura da cromatina�� cc--Myc interage com TRRAP Myc interage com TRRAP (transativa(transativaçção_transformaão_transformaçção de proteão de proteíína)na)
�� cc--Myc + TRRAP : Myc + TRRAP : ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ capacidade oncogênicacapacidade oncogênica
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
MAXMAX heterodheterodíímeros com outras protemeros com outras proteíínas:nas:MAD_MXIMAD_MXI--1_MAD2_MNT1_MAD2_MNT
proteproteíínas quenas quereprimem areprimem atranscritranscriççãoão
expressão genômicaexpressão genômica
�� heterodheterodíímeros mantêm a capacidade de ligameros mantêm a capacidade de ligaçção com DNAão com DNA�� ligaligaçção seqão seqüüênciaência--especespecííficafica�� mRNA_protemRNA_proteíína do cna do c--myc têm vida curtamyc têm vida curta�� proteproteíína do MAX na do MAX éé estestáável e abundante vel e abundante ((““sobrasobra”” MAX)MAX)
�� a ligaa ligaçção cMyc_MAX depende da qtdd de cão cMyc_MAX depende da qtdd de c--MycMyc�� produproduçção ão ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ de cde c--mycmyc ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ excesso de cexcesso de c--Myc+MAXMyc+MAX�� cc--Myc+MAX em excesso ativam genes para progressão em G1Myc+MAX em excesso ativam genes para progressão em G1
nnúúcleocleo
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
expressão genômicaexpressão genômica
MAXMAXMADMAD
MXIMXI--11
MAD2MAD2
MNTMNT
MAXMAXcc--MycMyc
cc--Myc+MAXMyc+MAXcc--Myc+MAXMyc+MAX
cc--MycMyc cc--MycMyc
cc--MycMyc
cc--MycMyc
cc--MycMyc
�� ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ ciclo celularciclo celular�� ⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓ diferenciadiferenciaççãoão�� inibiinibiçção apoptoseão apoptose�� adesãoadesão�� ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ imortalizaimortalizaççãoão�� metabolismo PEmetabolismo PE
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
expressão genômicaexpressão genômica
cc--MycMyc�� diferenciadiferenciaçção celular requer ão celular requer sasaíídada do ciclo celulardo ciclo celular
�� cc--Myc promove ciclo celular constanteMyc promove ciclo celular constante
�� ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ transcritranscriçção de DHLão de DHL--A, favorecendo que cels de BurkittA, favorecendo que cels de Burkittcrescresççam sob condiam sob condiçções de hipões de hipóóxia xia (S(Sííndrome Lise Tumoral)ndrome Lise Tumoral)
�� cc--Myc mantMyc mantéém expressão da telomerase m expressão da telomerase ( ( ⇒⇒ imortalizaimortalizaçção celular)ão celular)
�� infecinfecçção pelo EBV ão pelo EBV ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ imortalizaimortalizaçção de celsB ão de celsB ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ evento policlonalevento policlonal
�� apapóós ativas ativaçção do cão do c--Myc Myc ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ populapopulaçção clonal (=linfoma)ão clonal (=linfoma)
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
perfil da expressão genômica (GEP)perfil da expressão genômica (GEP)
Hummel et al, 2006; Dave et al, 2006Hummel et al, 2006; Dave et al, 2006
GEP = 523 casos de LGEP = 523 casos de LññH agressivosH agressivos
81 casos Burkitt (WHO)81 casos Burkitt (WHO)
72 (90%) GEP=c72 (90%) GEP=c--MycMyc 9 casos GEP=DGCB9 casos GEP=DGCB
4,6% casos como DGCB4,6% casos como DGCB21% casos como inclassific21% casos como inclassificááveisveis
GEP=BurkittGEP=Burkitt
Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006; Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
perfil da expressão genômica (GEP)perfil da expressão genômica (GEP)
intermediintermediáários entre Burkitt_DGCBrios entre Burkitt_DGCB�� com ccom c--Myc complexo Myc complexo ⇒⇒ t t (8; não(8; não--Ig)Ig)
�� ocasional cocasional c--Myc simples + BCL2 Myc simples + BCL2 ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕�� vváários crios c--Myc negativos_morfologia + IHQMyc negativos_morfologia + IHQ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕
�� >>>>>>>> 5% dos L5% dos LññHH--DGCB DGCB ( histo+IHQ)( histo+IHQ) são Burkittsão Burkitt�� Burkitt = CD10Burkitt = CD10⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕ ; BCL6; BCL6⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕ ; Ki67 ; Ki67 >>>>>>>> 90% ; BCL290% ; BCL2⊝⊝⊝⊝; c-Myc⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕�� 88% casos GEP=Burkitt tinham 88% casos GEP=Burkitt tinham tt (c(c--Myc; Ig)Myc; Ig) mesmomesmo�� GEP= 3 grupos de LGEP= 3 grupos de LññH agressivos celsB maduras H agressivos celsB maduras
Burkitt (cBurkitt (c--Myc Myc ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕ simples)simples) nãonão--Burkitt (cBurkitt (c--Myc negativo)Myc negativo)
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
DGCBDGCB�� ≈≈ 20% dos L20% dos LññH pediH pediáátricos, > 5 anos, tricos, > 5 anos,
�� ssíítio tio úúnico, nodal, mediastinal_abdominalnico, nodal, mediastinal_abdominal
�� grande variedade morfolgrande variedade morfolóógica, difusos, agressivosgica, difusos, agressivos
�� expressão de sIg, CD19_CD20_79expressão de sIg, CD19_CD20_79ªª, CD10 vari, CD10 variáável vel (50%dos casos)(50%dos casos)
�� sem sem @@ gengenééticas recorrentes, rara ticas recorrentes, rara tt BCL2 BCL2
�� @@ gênicas estruturais_numgênicas estruturais_numééricas ricas >> 50% dos casos50% dos casos
�� tt (3q27): codifica fator de transcri(3q27): codifica fator de transcriçção BCL6 ão BCL6 [14q32_2p12_22q11][14q32_2p12_22q11]
�� BCL6 normal: BCL6 normal: ⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓ transcritranscriçção gênica, inibião gênica, inibiçção de genesão de genes--alvo, alvo, expressa no CG em cels B madurasexpressa no CG em cels B maduras
�� translocatranslocaçções :ões :⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓ ““downdown””regularegulaçção fisiolão fisiolóógica do BCL6 gica do BCL6 (< 10%casos pedi(< 10%casos pediáátricos)tricos)
�� tb: mutatb: mutaçções somões somááticas mticas múúltiplas e bialltiplas e bialéélicas licas (3/4 dos casos)(3/4 dos casos)
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
GEP: DGCBGEP: DGCB
�� 3 subgrupos GEP:3 subgrupos GEP:aa) genes do CG ) genes do CG ( CD10_BCL6_Amyb)( CD10_BCL6_Amyb)bb)) genes de cels B ativadas genes de cels B ativadas (BCL2_IRF4_ciclina D2)(BCL2_IRF4_ciclina D2)cc) não CG_não cels B ativadas) não CG_não cels B ativadas
�� subgrupos subgrupos aa__bb têm mutatêm mutaçção Igão Ig�� somente subgrupo somente subgrupo aa tem hipermutatem hipermutaçção somão somááticatica�� translocatranslocaçções recorrentes: ões recorrentes: BCL2= t (14;18) ; BCL2= t (14;18) ; cREL(2p)cREL(2p)�� subgrupo subgrupo bb tem atividade tem atividade NFNFκκ--B B �� ≠≠≠≠≠≠≠≠ respostas ao CHOPrespostas ao CHOP
a)a) 60%60%b)b) 35%35%c)c) 39%39%
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
DisseminaDisseminaçção do Linfoma: licenão do Linfoma: licençça para migrara para migrar
�� ““hominghoming”” (=migra(=migraçção orientada)ão orientada) e recirculae recirculaçção de forma orquestradaão de forma orquestrada
�� orientaorientaçção para microambiente_dispersão do repertão para microambiente_dispersão do repertóório imunerio imune
�� alvo: insulto antigênicoalvo: insulto antigênico
�� processo de mprocesso de múúltiplas etapas + quimiotaxia + adesão + ltiplas etapas + quimiotaxia + adesão + superasuperaçção_interaão_interaçção com barreiras fão com barreiras fíísicassicas
�� molmolééculas adesão + quimocinas + programas moleculares intrculas adesão + quimocinas + programas moleculares intríínsecosnsecos
�� trtrááfego entre diferentes compartimentos & tecidosfego entre diferentes compartimentos & tecidos
�� linfomas = disseminalinfomas = disseminaçção sem restrião sem restriççõesões
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
disseminadisseminaçção linfoma metão linfoma metáástase TU sstase TU sóólidolido
�� interainteraçção vênula pão vênula póóss--capilar capilar ( linfoN_Peyer)( linfoN_Peyer)�� selectina_diapedeseselectina_diapedese�� entrada nos tecidos_ microambienteentrada nos tecidos_ microambiente
molmolééculas essenciais:culas essenciais:�� adesinas: interaadesinas: interaçção MExCelularão MExCelular�� proteinases: degradaproteinases: degradaçção MExCão MExC�� caderinas_sinalizadorescaderinas_sinalizadores
�� polarizapolarizaçção linfão linfóócitocito�� ligaligaçção ão àà MExC por adesinasMExC por adesinas�� proteproteóólise local da MExClise local da MExC�� ativaativaçção proteão proteíínas contrnas contrááteisteis�� movimento movimento ““amebamebóóideide””�� 22--30 30 µµm/minm/min
linflinfááticotico
aferenteaferente
linfonodo
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
disseminadisseminaçção de linfomasão de linfomas
�� ConservaConservaçção da caracterão da caracteríística stica ““hominghoming””
�� LLññH baixoH baixo--grau : disseminagrau : disseminaçção sistêmica ão sistêmica àà apresentaapresentaççãoão
�� LLññH altoH alto--grau : proliferagrau : proliferaçção mais ão mais ““localizadalocalizada””
�� Recrutamento: disseminaRecrutamento: disseminaçção a locais de trauma_inflamaão a locais de trauma_inflamaççãoão( quimiocinas_citoquinas_ativa( quimiocinas_citoquinas_ativaçção endotelial)ão endotelial)
linflinfááticotico
eferenteeferente
ducto torácico
tecido
lesado
Ag
vênula pós-
capilar
veiaveia
artartéériaria
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
disseminadisseminaçção de linfomasão de linfomasendotendotéélio PClio PC
endotendotéélio slio síítiotio--especespecííficofico
ligantes quimiocinasligantes quimiocinas
receptoresreceptores
quimiocimasquimiocimas
linfo T = efetor_memlinfo T = efetor_memóóriaria
mucosa TGImucosa TGI linfonodolinfonodo epidermeepiderme
LL--selectinaselectina
linfo Tlinfo T
nanaïïveve
adesãoadesão
αα44ββ77
LL--selectinaselectina
CCR4CCR4
Pals et al, 2007_modificadoPals et al, 2007_modificado
receptoresreceptores
quimiocinasquimiocinas
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
disseminadisseminaçção de linfomasão de linfomas
receptorreceptor linflinfóócitocito linfoma linfoma ligantesligantes ssíítiostiosadesãoadesão
LL--selectinaselectina nanaïïve T_Bve T_B LLC, MC,FL,LLC, MC,FL, Mad_CAMMad_CAM linfoNlinfoNDGCB, TPer.DGCB, TPer.
CLACLA pele T pele T CTCLCTCL EE--SelectinaSelectina pelepele
αα44ββ77 nanaïïve T_Bve T_B TGI_MCTGI_MC MadMad--CAMCAM TGITGIIgA plasmoIgA plasmo TGI_MZTGI_MZ
TGI_FLTGI_FLαα44ββ11 T_BT_B LLññH_MMH_MM ICAMICAM mmúúltiplosltiplos
CCR4CCR4 T_homing peleT_homing pele CTCLCTCL CCL17CCL17 pelepeleCXCR4CXCR4 prpréé_B, B_B, B LLññH, MMH, MM CXCL12CXCL12 CG, MOCG, MO
plasmoplasmoCXCR5CXCR5 B maduroB maduro LLññH T_BH T_B CXCL13CXCL13 migramigraççãoão
CG de LNCG de LNPeyerPeyer
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
CinCinéética da ctica da céélula tumorallula tumoral
�� controle de controle de ““checkpointscheckpoints””�� quinases_serinas_ciclinasquinases_serinas_ciclinas�� ligaligaçção_ativaão_ativaçção de quinases dependentes de ciclinas ( CDKs)ão de quinases dependentes de ciclinas ( CDKs)�� 11 ciclinas são expressas no ciclo celular (complexos CDK)11 ciclinas são expressas no ciclo celular (complexos CDK)
�� ííndices de proliferandices de proliferaçção x morte ão x morte (apoptose)(apoptose) x acumulax acumulaçção celularesão celulares
�� balanbalançço entre produtos gênicos: o entre produtos gênicos: oncogene x gene supressoroncogene x gene supressor
�� mensurmensurááveisveis: : ííndice mitndice mitóótico_ fratico_ fraçção em fase S_ Ki67_ciclinasão em fase S_ Ki67_ciclinas
�� regularegulaçção do ão do ciclo celularciclo celular
apoptoseapoptosemetabolismometabolismoinflamainflamaççãoão
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
CinCinéética da ctica da céélula tumorallula tumoral
MycMyc
adesãoadesãoativaativaçção linfo Bão linfo Bdiferenciadiferenciaççãoão
BCL6BCL6
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
CinCinéética da ctica da céélula tumoral:lula tumoral: complexos ciclinascomplexos ciclinas--CDK CDK e interconexão Myc_BCL6e interconexão Myc_BCL6
ciclina Dciclina D
p27p27
CDC25ACDC25Ap14p14p53p53ciclina Eciclina ECDK4CDK4
GADD45GADD45p15p15
MycMyc
BCL6BCL6
BlimpBlimp--11
SSááncheznchez--Beato et al, 2003Beato et al, 2003
Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds
�� hháá uma pletora de vias moleculares_moluma pletora de vias moleculares_molééculas que afetam asculas que afetam asvias reguladoras vias reguladoras normaisnormais
�� hháá ininúúmeras meras alteraalteraçções gênicasões gênicas que induzem a linfomagêneseque induzem a linfomagênese
�� hháá vias_molvias_molééculas culas diversasdiversas envolvidas num envolvidas num mesmomesmotipo morfoltipo morfolóógico de linfomagico de linfoma
�� hháá variavariaççõesões na expressão destas molna expressão destas molééculas e culas e complexos moleculares, para um complexos moleculares, para um mesmomesmo tipo de linfomatipo de linfoma
�� estas molestas molééculas estão envolvidas em culas estão envolvidas em funfunçções vitaisões vitais de:de:proliferaproliferaçção_diferenciaão_diferenciaçção_metabolismo PE_adesão_migraão_metabolismo PE_adesão_migraçção_ão_
homing_ativahoming_ativaçção_morte celularão_morte celular
�� Linfomas seguem um Linfomas seguem um ““padrão caricaturalpadrão caricatural”” da expressãoda expressãonormal (fisiolnormal (fisiolóógica) do tecido linfgica) do tecido linfóóideide
FuturoFuturo⇒⇒ 1 GEP = 1 linfoma1 GEP = 1 linfoma. . Conseguiremos reagrupConseguiremos reagrupáá--los ?los ?
Muito obrigada !!!Muito obrigada !!!