Pigmentos hemoglobinógenos:

Hemossiderina )

HEMOGLOBINA

A hemoglobina é composta por uma porção proteica, a globina, e um

composto corado, o heme. A globina tem 4 cadeias proteicas, 2 e 2 ,

cada uma com aproximadamente 140 aminoácidos. Cada cadeia está dobrada de forma a constituir uma ‘bolsa’ na parte externa da molécula, onde se aloja o heme. Há 4 hemes por molécula de hemoglobina.

O heme se compõe de um anel tetrapirrólico chamado porfirina, i.e., formado por 4 pirróis unidos por pontes de meteno. No centro do anel se aloja um átomo de Fe++.

No catabolismo normal de hemoglobina, o ferro e a globina são

reaproveitados, e a porfirina é descartada. Isto ocorre em células fagocitárias, principalmente no baço, onde hemácias velhas, com cerca de 120 dias, são degradadas.

Metabolismo do Ferro

Quase todo o ferro da hemoglobina é reaproveitado, assim as necessidades diárias de ferro novo são pequenas.

ABSORÇÃO A absorção intestinal (duodeno e jejuno) é da ordem de 1 mg/dia, embora a quantidade ingerida seja pelo menos 10 vezes maior. O ferro absorvido repõe o que é perdido em células

descamadas (que sempre contêm algum ferro, p. ex. em citocromos) e no sangue menstrual. Nas mulheres, a necessidade diária é cerca do dobro da dos homens.

FERRITINA Nas células da mucosa intestinal, o ferro absorvido fica armazenado como Fe+++ em uma proteína chamada ferritina. Para tal, o ferro forma micelas de hidroxifosfato férrico e se liga a uma proteína, a apoferritina, cuja molécula é constituida de

várias subunidades que circundam a micela. O complexo de subunidades proteicas de apoferritina e da micela de Fe+++ é que constitui a ferritina. Até cerca de 4.300 átomos de Fe+++ podem ser estocados desta forma por uma partícula de ferritina.

A ferritina é visível só ao microscópio eletrônico como uma partícula eletrodensa que pode ser usada como marcador.

TRANSFERRINA Para transporte no plasma, o Fe+++ é removido da ferritina (que fica sempre no interior de células) e transferido a uma proteína do plasma, a transferrina, que transporta 2 átomos de Fe+++ por molécula.

DESTINO DO FERRO Este ferro é distribuído às células do organismo, onde é necessário para síntese de citocromos e, principalmente, às células da série vermelha da medula óssea, no estágio de normoblasto, onde será usado na síntese de hemoglobina.

O restante é depositado em células do SRE, principalmente nas células reticulares do baço e da medula óssea, e nas células de Kupffer do fígado, onde fica armazenado também na forma de ferritina (como nas células da mucosa intestinal). A ferritina é uma forma de armazenamento que permite fácil mobilização do ferro para síntese de hemoglobina.

HEMOSSIDERINA

Hemossiderina é um pigmento marrom de aspecto granuloso ao

MO, constituído por ferro +++.

Quando a oferta de ferro ao SRE é muito grande, p. ex., em anemias

hemolíticas, ou após transfusões de sangue, as moléculas de ferritina podem saturar-se. As micelas de hidroxifosfato férrico agregam-se, resultando em uma partícula maior que a ferritina normal que passa a ser

visível ao microscópio óptico na forma de grânulos de hemossiderina. A percentagem de ferro em relação à proteína é maior na hemossiderina que na ferritina, e a mobilização do ferro é mais difícil.

A hemossiderina aparece ao microscópio óptico como grânulos de cor marrom escura, tamanho variável e aspecto refringente (isto é, brilhante

quando se mexe no foco micrométrico). É vísível já sem coloração, ou em HE. Como o ferro está na forma trivalente, dá a reação do Azul da Prússia (ou de Perls), ou seja, reage com ferrocianeto de potássio para dar ferrocianeto férrico, que é azul intenso e insolúvel (ver abaixo).

Hemossiderose.

É o acúmulo de hemossiderina nos tecidos. Pode ser:

A) Local.

Onde ocorreu um extravasamento de sangue, como um hematoma. As hemácias são fagocitadas por macrófagos que liberam o ferro, e este acumula-se como hemossiderina no citoplasma destes. Isto contribui para a cor amarelada ou ferruginosa do tecido durante a reabsorção do hematoma.

Outro exemplo de hemossiderose local é observado na congestão passiva crônica dos pulmões. Na insuficiência cardíaca esquerda, há aumento da pressão nos capilares do pulmão e extravasamento de hemácias para os alvéolos. Estas são fagocitadas por macrófagos, que ficam abarrotados de hemossiderina e são conhecidos como células do vício cardíaco.

B) Difusa.

Deposição excessiva de hemossiderina em macrófagos do SRE (baço,

fígado, medula óssea) e/ou em células parenquimatosas do fígado (hepatócitos), rins (túbulos contornados proximais), pâncreas (células acinares e insulares) e coração. Não parece ter repercussão clínica.

Há 2 mecanismos:

a) Destruição excessiva de hemácias, em anemias hemolíticas como

a anemia falciforme, anemias autoimunes e transfusões múltiplas.

b) Ingesta excessiva de ferro, que pode superar a capacidade de

controle de absorção a nível do intestino.

Nas figs acima, hemossiderose difusa de hepatócitos em uma paciente com anemia aplásica que recebeu múltiplas transfusões sangüíneas. A hemossiderina aparece com grânulos de pigmento marrom no corte corado

por HE (figs em cima). Nas figs embaixo a hemossiderina destaca-se em cor azul escura após a reação de Perls ou do ferrocianeto férrico, que demonstra ferro com valência 3.

Hemocromatose.

É uma doença autossômica recessiva em que há defeito na barreira

intestinal à absorção do ferro (detalhes, ver aula da Profa. Helena Grotto). É um dos erros inatos do metabolismo mais comuns, com freqüência de homozigose do gem = 0,45% (1 em 220 pessoas). A quantidade total normal de ferro no organismo é de 2 a 6 g. Destes, cerca de 0,5 g. é armazenada no fígado, 98% em hepatócitos (em forma de ferritina). Na hemocromatose quantidade total de ferro no organismo chega a 50 g. (10 x > normal). Destes, 1/3 fica no fígado. A sobrecarga de ferro é cumulativa ao longo da vida porque, uma vez absorvido o ferro, não há meios de eliminá-lo (exceto por flebotomia). Estima-se incremento líquido de 0,5 a 1 g. de ferro por ano. Há acúmulo, como na hemossiderose difusa, em hepatócitos, pâncreas, rins e várias glândulas, como adrenal, hipófise e gônadas. Como o acúmulo é

intenso, há conseqüências sérias, geralmente a partir da 5a. ou 6a. décadas.

• Fígado torna-se cirrótico e de cor marrom. Há grande aumento na incidência de câncer hepático (carcinoma hepatocelular) (até 200 x >). • Atrofia do pâncreas leva a diabetes mellitus. • Cor da pele fica bronzeada devido ao acúmulo de hemossiderina (diabetes bronzeado). • Atrofia dos túbulos seminíferos leva a esterilidade (azoospermia). • Arritmias cardíacas, cardiomiopatia.

A lesão dos parênquimas é atribuída aos efeitos do ferro na gênese de radicais livres. Como o ferro muda facilmente de valência, ou seja, ganha e perde elétrons, propicia o aparecimento de radicais livres lesivos às células. Este é o mecanismo que leva à cirrose e hepatocarcinoma.

Os sintomas são mais graves e precoces em homens (5 a 7:1), pois as mulheres perdem ferro regularmente através da menstruação, retardando o acúmulo. A doença se manifesta quando a quantidade acumulada chega a 20 g.

Identificação dos portadores em estágio precoce e remoção terapêutica de ferro (através de flebotomias regulares) permite o controle da doença e recuperação dos tecidos não lesados, dando expectativa de vida normal.