Hereditariedade e cancer de mama

Mutacoes e Polimorfismos

Dr. Jose Claudio Casali da RochaLaboratorio Mantis – Diagnosticos Avancados

IOP – Instituto de Oncologia do Parana

Hospital Erasto Gaertner

PUC-PR - Curitiba

CGEN – Centro de Genetica

JOSECLAUDIOR@UOL.COM.BR

PRATICAMENTE TODAS AS DOENÇAS TÊM UM COMPONENTE GENÉTICO

FIBROSECÍSTICA

GENÉTICO AMBIENTE

DOENÇAS CARDIOVASCULARES

AIDS

Câncer Esporádico

Mutação,amplificação rearranjos,LOH,metilação,…

Síndromes de Câncer Hereditário

Mutação

Germinativa

Herança: Mendeliana

Incidência: 5 a 10% dos cânceres

Penetrância: alta

Monogênica: mutação germinativa

Síndromes de Câncer Hereditário

Esporádico Hereditario

genes desconhecidos

BRCA1 & BRCA2

TP53, PTEN,

CHK2, ATM,

BRIP1, PALB2,

RAD51C,

RAD51D, FANC,

CDKN2A, CDH1

5-10%

20%

5%

75%90-95%

Câncer de Mama na mulher

62y.58y. 62y.58y.

Heredograma: câncer de mama esporádico

Modelo multifatorial

Câncer de mama

Câncer de ovario

35y. 38y. 44y.

45y.

39y.

53y.

Heredograma: câncer de mama Hereditario

Idade de aparecimento precoce

Bilateralidade

Múltiplos membros afetados na família

Outros tumores na família

Penetrância variável

Síndrome de Câncer de Mama e Ovário Hereditário

NORMAL

MUTADO

Gene BRCA1

Deleção CT no codon 157

(17q21)

(13q12-q13)

I:1 I:2

II:1 II:2 II:3

II:4 II:5 II:6 II:7 II:8II:9

III:1

II:10

III:2

II:11

III:3 III:4 III:5III:6

IV:1 IV:2IV:3

V:1 V:2

IV:4

V:3 V:4

III:7

IV:5 IV:6 IV:7 IV:8

III:8

IV:9 IV:10 IV:11IV:12

V:5

Síndrome Risco familiar Herança Penetrância Genes Testes genéticos

Câncer de mama e

câncer de ovário

hereditário (HBOC)

câncer de mama; câncer de

ovário; carcinomatose

peritoneal primária; câncer de

próstata; câncer de pâncreas;

melanoma; câncer colorretal.

Autossômica

dominantealta

BRCA1

BRCA2

Sequenciamento,

MLPAPALB2

RAD51C

BRIP1

FANCC

Câncer de mama e

câncer colorretal

hereditário (HBCC)

câncer de mama; câncer

colorretal

Autossômica

dominantemoderada CHEK2 Mutação *1100delC

Li-Fraumeni (LFS) &

Li-Fraumeni-like (LFL)

câncer de mama; sarcoma;

tumor de SNC; carcinoma

adrenocortical; leucemia;

melanoma; câncer colorretal;

câncer de pâncreas

Autossômica

dominantealta

TP53Sequenciamento

dos éxons 4 ao 10

CHEK2 Mutação *1100delC

Cowdencâncer de tireóide; câncer de

endométrio; câncer gênito-

urinário; pólipos colônicos

Autossômica

dominantealta PTEN Sequenciamento

Câncer colorretal

hereditário sem

polipose (HNPCC ou

síndrome de Lynch)

câncer de mama; câncer

colorretal; câncer de ovário;

câncer de estômago; tumor

de SNC; pólipos gástricos e

adenomas colônicos

Autossômica

dominantealta

MLH1

SequenciamentoMSH2

MSH6

PMS2

Melanoma hereditário

(FAMMM)câncer de mama; melanoma;

câncer de pâncreas

Autossômica

dominantealta

CDKN2A

CK4Sequenciamento

Ataxia telangectásica câncer de mamaAutossômica

recessiva

baixa/

moderadaATM Sequenciamento

Câncer gástrico difuso

hereditário (HDGC)câncer de mama tipo lobular;

câncer gástrico tipo difuso

Autossômica

dominantealta CDH1

Sequenciamento,

MLPA

Critérios para diagnóstico (ICC-2000)

Critérios patognomônicos Critérios maiores Critérios menores

Triquilemomas faciais Carcinoma de mama Outras lesões de tireóide

Queratoses acrais Carcinoma de tireóide não-medular

Doença fibrocística da mama

Pápulas papilomatosas Macrocefalia Retardo mental

Lesões em mucosas Doença de Lhermitte-Duclos Hamartomas gastrointestinais

Carcinoma de endométrio Lipomas

Fibromas

Tumores ou malformações genitourinárias

Diagnóstico em um indivíduo:1. Apenas lesões mucocutâneas se:

a. 6 ou mais pápulas faciais, das quais 3 devem ser triuquilemomas oub. pápulas cutâneas faciais e papilomatose de mucosa oral ouc. papilomatose de mucosa oral e queratoses acrais oud. 6 ou mais queratoses palmo-plantares.

2. 2 critérios maiores, sendo um macrocefalia ou doença de Lhermitte-Duclos.3. 1 critério maior e 3 menores.4. 4 critérios menores.Diagnóstico em uma família com um indivíduo afetado:1. Critérios patognomônicos.2. Qualquer critério maior.3. 2 critérios menores.

Síndrome de Cowden (gene PTEN)

Conceitos importantes

Polimorfismo = variações da sequencia do DNA em um único locus, cujo alelo “minor” esteja presente em pelo menos 1% da população.

Alelo = segmento de DNA (desde nucleotídeo ate grandes fragmentos), ou de origem materna ou paterna, que apresentam variações interindividuais.

Genótipos: combinação binária do alelo materno e paterno: AA, Aa, aa ou AA, AB, BB

Variante rara: variação alélica cuja freqüência está presente em <1% da população.

Nomenclatura das Mutações ao nível do DNA

(Antonarakis SE et al - Human Mutation 15:7-12, 2000)

• O A do ATG do codon iniciador Metionina é denominado nt +1. O nt 5’ ao +1 é numerado como -1

• Substituições: são designadas por “>”. Ex: 1997G>T

• Deleções: são designadas por “del” após o intervalo deletado. Ex: 1997-1999delTTC ou 1997del 3

• Inserções: são designadas por “ins” seguido pelos nt inseridos. Ex: 1997insT

• Mutações Intrônicas: são designadas pelo número do intron, precedido por “IVS”. Ex: IVS 4 -2A>C

IVS 4 +1G>T

Tipos de mutações

Mutação

Frame-shift

Mutação pontual

Aberrações cromossômicas

Diversidade populacional

Diversidade étnica

População

homogênea

Mutação descrita no BICResultados- Relevância clinica definida = deletéria ou patogênica- Sem significado clinico = variante sem significado- Variante de significado desconhecido = variant of unknown significance (VUS)

Mutação NÃO descrita no BIC ou no caso de VUS- Analisar o tipo de mutação e a alteração na proteína- Verificar no Banco de dados do IARC = simulação do efeito da mutação na estrutura da proteína in silico- Analise de ligacao = afetados portadores

(linkage) não-afetados não-portadores- Estudo funcional in vitro

processo de comunicação dos riscos pessoais e familiais, da herança e do risco de recorrencia

+ investigação molecular

+ intervenção

Aconselhamento Genético pré- e pós-testeé essencial

OBRIGADO

Dr. Jose Claudio Casali

Email: joseclaudior @ uol.com.br