Heterocíclos Heterocíclos Química Farmacêutica I 1 Heterocíclos: Reactividade e Síntese Heterocíclos Saturados Exemplos de heterocíclos saturados

HeterocíclosHeterocíclos Química Farmacêutica I

1

Heterocíclos: Reactividade e SínteseHeterocíclos: Reactividade e Síntese

Heterocíclos SaturadosHeterocíclos Saturados Exemplos de heterocíclos saturadosExemplos de heterocíclos saturados


2

Heterocíclos Saturados: Reactividade e sínteseHeterocíclos Saturados: Reactividade e síntese

Unidades representativasUnidades representativas

O O O O

oxirane oxetane tetrahydrofuran tetrahydro-2H-pyran

(Tetrahydropyran)(THF)

S S S S

thiirane thietane tetrahydrothiophene tetrahydro-2H-thiopyran


3


Heterocíclos contendo átomo(s) de N são mais básicos e nucleófilosHeterocíclos contendo átomo(s) de N são mais básicos e nucleófilos


4


Heterocíclos de anéis pequenos sofrem abertura mais facilmenteHeterocíclos de anéis pequenos sofrem abertura mais facilmente


5


Formação de heterocíclos saturados por ciclização intramolecularFormação de heterocíclos saturados por ciclização intramolecular


6


Formação de heterocíclos saturados por ciclização intramolecularFormação de heterocíclos saturados por ciclização intramolecular


7

Heterocíclos: Reactividade e sínteseHeterocíclos: Reactividade e síntese

Formação de heterocíclos insaturados (pirroles)Formação de heterocíclos insaturados (pirroles)

Ciclização de compostos 1,4-dicarbonílicos (síntese de Paal-Knorr)

Mecanismo

Exemplo: Síntese do antibiótico roseophilin (Trost et al; J. Am :Chem. Soc, 2000, 122, 3801).

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7c/PKP_mechanism.svg

http://en.wikipedia.org/wiki/File:PK_roseophilin.png


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Formação de heterocíclos insaturados (furanos)Formação de heterocíclos insaturados (furanos)

Ciclização de compostos 1,4-dicarbonílicos (síntese de Paal-Knorr)

Mecanismo

Exemplos:

Passo lento

Hart et al. J. Org. Chem. 1982, 47, 4370, F. Stauffer, R. Neier, Org. Lett., 2000, 2, 3535-3537

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/dc/PKF_mechanism.svg

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/24/PK_furan_macrocycle.png

http://www.organic-chemistry.org/abstracts/literature/109.shtm


9


Formação de heterocíclos insaturados (tiofenos)Formação de heterocíclos insaturados (tiofenos)

Ciclização de compostos 1,4-dicarbonílicos (síntese de Paal-Knorr )

Mecanismo (duas possibilidades em aberto)

Exemplos:

G. Minetto, L. F. Raveglia, A. Sega, M. Taddei, Eur. J. Org. Chem., 2005, 5277-5288

Z. Kaleta, B. T Makowski, T. Soos, R. Dembinski, Org. Lett., 2006, 8, 1625-1628

http://www.organic-chemistry.org/abstracts/lit1/066.shtm



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Formação de heterocíclos insaturados (piridinas)Formação de heterocíclos insaturados (piridinas)

Reacção de quatro componentes (síntese de Hantzsch )

retro-síntese Reacção

Mecanismo


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Reacção de quatro componentes (síntese de Hantzsch ): Passo de oxidação

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/5/5b/Hantzsch_pyridine_synthesis.svg


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Síntese de Hantzsch Exemplos e importância das di-hidropiridinas

L.-M. Wang, et al. Tetrahedron, 2005, 61, 1539-1543

O. De Paolis, J. Baffoe, S. M. Landge, B. Török, Synthesis, 2008, 3423-3428


http://www.organic-chemistry.org/abstracts/literature/336.shtm


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Sintese de piridinas a partir de 1,5-dicetonasSintese de piridinas a partir de 1,5-dicetonas

Sintese de piridinas por ciclização de aldolSintese de piridinas por ciclização de aldol


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Síntese de Hantzsch Exemplos e importância das di-hidropiridinas


15


Importância das di-hidropiridinas na natureza


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Formação de pirazoles e piridazinas a partir de compostos dicarbonílicosFormação de pirazoles e piridazinas a partir de compostos dicarbonílicos

di-hidropiridazolona

piridazinaspiridazinas


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Heterocíclos: Reactividade e sínteseHeterocíclos: Reactividade e síntese Formação de pirimidinas a partir de compostos 1,3-dicarbonílicosFormação de pirimidinas a partir de compostos 1,3-dicarbonílicos

antibiótico

EstratégiaEstratégia

SínteseSíntese


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Formação de isoxazoles e Formação de isoxazoles e tetrazolestetrazoles por cicloadição por cicloadição

Intermolecular: mistura de isoxazoles isómeros Intramolecular: só um isómero

Ex. Aplicação na síntese da Indomethacin (anti-inflamatório não-esteróide)


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1,2,3-triazoles: uma metodologia 1,2,3-triazoles: uma metodologia click chemistryclick chemistry obtida por cicloadição obtida por cicloadição

Example: Drug discovery of HIV protease inhibitors (Sharpless et al. Drug Discovery Today, 2003, 8, 1128)


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Preparação de indóis através da síntese de FicherPreparação de indóis através da síntese de Ficher

MecanismoMecanismo

Outras alternativas: ex. Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621)


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Preparação de quinolinasPreparação de quinolinas


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Heterocíclos: Reactividade e sínteseHeterocíclos: Reactividade e síntese Algumas transformações de heterocíclos por reacções de substituiçãoAlgumas transformações de heterocíclos por reacções de substituição

• Piridina é pouco reactiva a substituições electrofílicas aromáticas


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• Piridina é pouco reactiva a substituições electrofílicas aromáticas

• Catalisador eficiente em reacções de acilação

DMAP: Um catalisador único


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• Piridinas com grupos doadores já são reactivas a substituições electrofílicas aromáticas Exemplo

• Óxidos de piridinas já são reactivas a substituições electrofílicas aromáticas

Exemplo: Nitração



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• Piridina é reactiva a substituições nucleofílicas aromáticas

Exemplos



26

• Óxido de piridina também é reactiva a substituições nucleofílicas aromáticas



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Heterocíclos de cinco átomos são reactivos a substituições electrofílicas aromáticas


vPirrole>vFurano >vTiofeno >vBenzeno

Z=NH PirroleZ=O FuranoZ=S Tiofeno

Mais favorável

Z1

2

3

Z H

E

Z H

E

Z H

E

E

ZE

2

E

Z

HE

Z

HE

2 2 2

a)

a)

b)

b)

C2

C3

3 3


28



Exemplos


29



Exemplos: Reacção de Vilsmeier

H2O


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Heterocíclos: Reactividade e sínteseHeterocíclos: Reactividade e síntese Cicloadições (Diels-Alder) com heterocíclos

-pirona


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Heterocíclos: Reactividade e sínteseHeterocíclos: Reactividade e síntese Substituição electrofílica aromática em heterocíclos bicíclicos Substituição electrofílica aromática em heterocíclos bicíclicos

manutenção de aromaticidade

perda de aromaticidade

indole


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ExemplosExemplos

informação adicional

mecanismo


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QuinolinaE

N N

E

N

E

+

anel mais reactivo

IsoquinolinaE

N N

E

N

E

+

anel mais reactivo

Exemplo


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Heterocíclos: Uma Heterocíclos: Uma companhiacompanhia ao longo da formação ao longo da formação em ciências farmacêuticasem ciências farmacêuticas


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E MUITOS, MUITOS MAIS!!!!E MUITOS, MUITOS MAIS!!!!

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