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ARTIGO DE REVISÃO

Sociedade Brasileira para o Estudo da Dorc

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RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dor crônica é uma condição frequente na população mundial, sen-do causa de perdas emocionais e econômicas impor-tantes. A busca por fármacos analgésicos potentes, de longa duração de ação, que possam proporcionar estabilidade no controle em longo prazo, melhora da adesão ao tratamento com o mínimo de eventos ad-versos, tem crescido na última década. O mais novo membro desta classe de analgésicos é a hidromorfo-na OROS®, opioide forte agonista µ, que incorpora a tecnologia OROS® push-pullTM (ALZA Corporation, Mountain View, CA, USA), liberado hidromorfona, administrada por via oral, de forma constante, por 24h. O objetivo deste estudo foi descrever os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, indicações e contra-indicações, bem como sumarizar os resultados dos principais artigos publicados, de relevância clíni-ca, sobre a hidromorfona OROS®.CONTEÚDO: O cloridrato de hidromorfona é um anal-gésico opioide forte para a administração em dose única diária. A liberação controlada promove uma analgesia dose-dependente contínua, durante 24h de intervalo en-tre duas doses. Está indicada no tratamento da dor de moderada à intensa, crônica, maligna ou benigna. A dose inicial deve ser de 8 mg a cada 24h para pacien-tes que não estejam recebendo nenhum outro analgésico opioide. Para pacientes que estejam recebendo opioides

Hidromorfona de liberação lenta: uma nova opção agonista opioide forte*

Slow-release hydromorphone: a new strong opioid agonist option

João Marcos Rizzo1, Márcia Elisa Carraro do Nascimento2, Vinícius Carraro do Nascimento3

* Recebido da Clínica de Dor do Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre, RS.

1. Médico da Clínica de Dor do Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil. 2. Farmacêutica do Hospital Cristo Redentor de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil.3. Acadêmico de Medicina da UFCSPA, Porto Alegre, RS, Brasil.

Endereço para correspondência:Dr. João Marcos RizzoRua Tiradentes, 333/ 2º A 90570-030 Porto Alegre, RS.Fone: (51) 3314-3434E-mail rizzo.hmv@gmail.com

por via oral, a razão sugerida de conversão é de 5:1 de equivalentes de morfina por hidromorfona. Os estudos clínicos demonstraram um efeito analgésico contínuo ao longo de 24h em pacientes com dor moderada à intensa, maligna e não maligna. A formulação de liberação lenta proporciona analgesia estável, segura, sem a condição que comumente chamamos de “picos e vales”, que fa-vorece o aparecimento de efeitos adversos e um controle analgésico não ideal. A adesão ao tratamento e a como-didade posológica são inquestionáveis, com apenas uma administração diária. CONCLUSÃO: A hidromorfona OROS® parece ser uma opção analgésica segura e eficaz para o controle da dor crônica, de intensidade moderada à forte, não inci-dentais, malignas ou benignas, ajustando-se às exigên-cias da Escada Analgésica da Organização Mundial da Saúde (3º degrau) e da analgesia multimodal.Descritores: Dor crônica, Hidromorfona, Opioides.

SUMMARY

BACKGROUND AND OJBECTIVES: Chronic pain is a common condition worldwide, being responsible for major emotional and economic losses. The search for potent long lasting analgesic drugs to provide stability for long term pain control and to improve adherence to treatment with minimum adverse events has grown dur-ing the last decade. The latest member of this class of analgesics is hydromorphone OROS®, strong µ agonist opioid, which incorporates the OROS® push-pullTM (ALZA Corporation, Mountain View, CA, USA) tech-nology, which releases oral hydromorphone in a constant way during 24 hours. This review aimed at describing pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects, indica-tions and counterindications, as well as at summarizing results of major published articles of clinical relevance on hydromorphone OROS®.CONTENTS: Hydromorphone hydrochloride is a strong opioid analgesic for single daily dose admin-istration. Controlled release promotes a continuous

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dose-dependent analgesia during the 24-hour interval between two doses. It is indicated to treat moderate to severe, chronic, malignant or benign pain. Initial dose should be 8 mg every 24 hours for patients not receiv-ing any other opioid analgesic. For patients receiving oral opioids, suggested conversion ratio is 5:1 of mor-phine equivalents by hydromorphone. Clinical stud-ies have shown a continuous analgesic effect for 24 hours in patients with moderate to severe, malignant or not malignant pain. The slow release formulation provides stable and safe analgesia without the condi-tion we commonly call “peaks and valleys”, which fa-vors the onset of adverse effects and a less than ideal analgesic control. Adherence to treatment and dose convenience are unquestionable, with just one daily administration.CONCLUSION: Hydromorphone OROS® seems to be a safe and effective analgesic option to control chronic moderate to severe, non incidental, malignant or benign pain, in compliance with the requirements of World Health Organization’s Analgesic Stair (3rd step) and of multimodal analgesia.Keywords: Chronic pain, hydromorphone, opioids.

INTRODUÇÃO

Dor crônica é uma condição comum que afeta mais de 55% da população mundial1. O tratamento dos pa-cientes com dor crônica, de forma geral, tem como base a Escada Analgésica da Organização Mundial da Saúde (OMS), primariamente concebida para o tra-tamento da dor oncológica, que emprega a analgesia multimodal, com medicamentos de liberação rápida. A flutuação do nível plasmático dos analgésicos pro-duzidos por formulações de curta ação, de liberação imediata, tem sido associada com maior número de efeitos adversos e maior frequência da chamada dor incidental. Em contraste, formulações de liberação lenta proporcionam um nível plasmático mais estável de concentração do fármaco, com menor índice de efeitos adversos2.A hidromorfona de liberação lenta (hidromorfona, OROS®) é a única formulação que utiliza a tecnolo-gia OROS® push-pullTM (ALZA Corporation, Moun-tain View, CA, USA), que libera a hidromorfona conti-nuamente, por 24 horas3. O objetivo deste estudo foi descrever a hidromorfona, sumarizando seus aspectos farmacocinéticos e farmaco-dinâmicos, bem como as vantagens e as desvantagens desta nova formulação para o controle da dor crônica.

HIDROMORFONA

O cloridrato de hidromorfona é um analgésico opioide forte para a administração em dose única diária. É o único opioide que utiliza a tecnologia OROS® push-pullTM que promove a sua liberação monofásica con-trolada4. Esta liberação controlada promove analgesia dose-dependente contínua, durante 24h de intervalo entre duas doses2.

INDICAÇÕES

Está indicada no tratamento da dor de moderada à inten-sa, crônica, maligna ou benigna. A sua dose inicial de liberação prolongada, deve ser de 8 mg a cada 24h para pacientes que não estejam rece-bendo nenhum outro analgésico opioide. Em pacientes que estiverem recebendo outros analgésicos opioides, a dose inicial deve ser relacionada à dose diária do opio-ide em uso, utilizando-se o cálculo baseado em tabelas de conversão para que se obtenha analgesia equivalente. Para opioides que não a morfina, deve-se estimar a dose equivalente diária de morfina, para determinar a dose de hidromorfona adequada.Após o início do tratamento, ajustes da dose podem ser necessários para obtenção do equilíbrio entre o alívio da dor e a ocorrência de efeitos adversos. Em caso de au-mento da intensidade da dor ou de analgesia insuficiente, pode ser necessária uma elevação gradual da dose. As suas elevações devem obedecer a um intervalo mínimo de dois dias, permitindo a estabilização dos efeitos anal-gésicos e adversos que possam surgir. De maneira geral, cada passo da titulação deve envolver elevações de 25% a 100% da dose diária utilizada. Uma vez atingida uma dose estável de hidromorfona, deve ser mantida pelo tempo necessário. A continuidade do trata-mento e de ajustes nas dose devem ser periodicamente avaliadas.Pacientes portadores de insuficiência hepática de leve a moderada e de insuficiência renal, mesmo leve, devem iniciar o tratamento com dose reduzida, devendo ser cui-dadosamente monitorados durante a titulação da dose. Em pacientes com insuficiência renal grave, pode ser necessá-rio o aumento gradual da dose, devendo os pacientes ser monitorados durante a terapia de manutenção. Em pacientes com dependência física a opioides, que es-tejam recebendo hidromorfona, a descontinuação abrup-ta do tratamento pode resultar em síndrome de abstinên-cia. Caso seja indicada a interrupção do tratamento, a dose deve ser gradualmente reduzida (redução de 50%

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a cada 2 dias) até a menor dose possível, quando, en-tão, pode ser descontinuado com segurança. Em caso de sinais de abstinência, a dose deve ser ligeiramente au-mentada até o desaparecimento dos sintomas. Deve-se, então, retomar a redução de dose, respeitando-se maior intervalo entre cada redução de dose da hidromorfona, ou fazendo-se a conversão para uma dose equivalente de outro agente opioide que será, então, reduzida.Para pacientes que estejam recebendo opioides por via oral, a razão sugerida de conversão é de 5:1 de equiva-lentes de morfina por hidromorfona. A adequação desta razão de conversão de 5:1 (equi-valentes de morfina por hidromorfona OROS®) foi obser-vada em dois estudos abertos não comparativos de con-versão de dose em pacientes portadores de dor crônica (um com 73 pacientes com dor oncológica e outro com 331 pacientes com dor crônica não maligna)5. Em ambos as doses do agente opioide prévio foram mantidas por, pelo menos, três dias antes da conversão à hidromorfo-na. A razão média de conversão foi de 4,7:1. A dose de hidromorfona foi ajustada a cada dois dias, quando ne-cessário, com aumentos de 25% a 100% da dose total do dia anterior. Uma analgesia estável foi rapidamente atingida com hidromorfona. Aproximadamente 42% dos pacientes do estudo em dor oncológica e 16% dos pa-cientes no estudo em dor não oncológica apresentaram analgesia estável sem necessidade de titulação; 84% e 67%, respectivamente, atingiram analgesia com dois ou menos incrementos de dose (ou seja, em, no máximo, 4 dias). Estes dados demonstram que ao se substituir-se um agente opioide por hidromorfona, o alívio efetivo da dor pode ser atingido com uma razão de conversão de 5:1 de equivalentes de morfina oral por hidromorfona.

PERFIL FARMACOCINÉTICO

A hidromorfona OROS® apresenta tecnologia cor respon-dente à um sistema de bomba osmótica com im portantes vantagens, em relação à liberação do fármaco, nos pacien-tes portadores de dor crônica, como a manutenção de con-centrações plasmáticas estáveis por um período de 24h, liberação independente da ingesta de alimentos, pH, motili-dade gástrica ou ingestão de álcool, bem como característi-cas que limitam a ocorrência de dependência.O sistema OROS® compreende uma membrana inso-lúvel, semi-rígida, que envolve uma região central em camadas (Figura 1)4,6. Uma das camadas internas contém hidromorfona e excipientes, enquanto outra contém os agentes osmóticos que constituem a cama-da push. Um pequeno orifício feito a laser, na porção

superior do invólucro rígido que reveste o sistema, cor-responde ao ponto de liberação do medicamento. No trato gastrintestinal, há uma passagem controlada de líquido pela membrana semipermeável, que faz com que a hidromorfona passe a um estado de suspensão, fazendo com que a camada osmótica aumente de volu-me. A expansão da camada osmótica desloca a camada de medicamento que, suspenso, é liberada pelo orifício, na mesma proporção da entrada de líquido no interior do sistema. O sistema, quando vazio, não se dissolve, sendo excretado intato nas fezes. Através da tecnologia OROS®, em que ocorre liberação monofásica do fármaco, observam-se níveis plasmáti-cos constantes e, consequentemente, melhor controle da dor crônica. Aproximadamente 80% da liberação de hidromorfona pela tecnologia OROS® acontece no cólon. Em contraste, a maior parte do fármaco nas for-mulações de liberação imediata é liberada no trato gas-trintestinal superior. A hidromorfona é moderadamente hidrossolúvel e dis-tribui-se pelo tecido muscular, rins, fígado, intestino, pulmões, baço e cérebro5. METABOLISMO

A hidromorfona apresenta metabolização hepática e excreção urinária. Seu principal metabólito é a hidro-morfona-3-glucoronídeo (H3G). As concentrações de H3G são aproximadamente 27 vezes mais altas do que aquelas do fármaco original, indicando que o H3G tem um volume de distribuição menor e/ou depuração mais baixa. O H3G é 2,5 vezes mais potente do que a morfina-3-glucoronídeo (M3G) como um neuroexcitante (M3G e a H3G não apresentam atividade analgésica, mas foi demonstrado que apresentam propriedades neuroexcita-tórias significativas)7-9. Os resultados de estudos com o

Figura 1 – Representação esquemática do sistema OROS® da hi-dromorfona

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H3G mostraram achados de mioclonias, alodínia e con-vulsões descritas em pacientes que apresentaram níveis elevados de H3G, após altas doses crônicas de hidro-morfona de liberação imediata10. Clinicamente, a administração de alta dose de hidromor-fona, na presença de insuficiência renal, foi associada a náuseas e delírio. Postula-se, então, que estes efeitos pos-sam estar relacionados aos metabólitos da hidromorfona. Com a administração crônica de hidromorfona por via oral, os níveis sanguíneos de H3G são cerca de 30 vezes mais altos do que os níveis sanguíneos do fármaco origi-nal, e esta proporção pode aumentar para 100 vezes em pacientes com insuficiência renal leve a moderada11,12.Diferentemente do observado com a morfina, não há produção de metabólito 6-glucoronídeo que, além de ter ação analgésica, pode acumular-se na presença de insuficiência renal e ser responsável pelo aparecimen-to de efeitos colaterais graves, como a depressão res-piratória10.Após a administração por via oral de hidromorfona OROS®, a concentração plasmática atinge um platô em 6 a 8 horas permanecendo estável por, aproximadamen-te, 24 horas3. Concentrações de equilíbrio são atingidas em até 48 horas. BIODISPONIBILIDADE

O perfil farmacocinético da hidromorfona OROS® é afetado minimamente pelos alimentos, conforme de-monstrado em estudo aberto, de três “braços” e cruzado, conduzido em 30 voluntários sadios6. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente e receberam dose úni-ca de hidromorfona (16 mg) em jejum, hidromorfona (16 mg) pós-alimentação e hidromorfona (16 mg) em jejum com bloqueio de naltrexona (50 mg). O efeito dos alimentos sobre a velocidade e intensidade da absorção da hidromorfona foi mínimo. A concentração média foi de 1,107 ng/mL em jejum e 1,352 ng/mL nos pacientes alimentados. A razão média dos dados convertidos esta-tisticamente indicou bioequivalência.

MECANISMOS DE AÇÃO

Como todos os analgésicos opioides, a hidromorfona exerce seus principais efeitos farmacológicos sobre o sis-tema nervoso central (SNC) e em receptores periféricos da musculatura lisa, principalmente no trato gastrintesti-nal. Estes efeitos são expressos e modulados pela ligação a receptores opioides específicos. A hidromorfona é um agonista forte de receptores µ, mostrando fraca afinidade

pelos receptores κ. A analgesia ocorre devido a ligação da hidromorfona aos receptores µ do SNC.

EVENTOS ADVERSOS

Constipação, náuseas, vômitos e sonolência foram os eventos adversos mais relatados com o uso de hidromorfo-na OROS®, porém não diferiram em frequência, de forma geral, quando comparados aos demais opioides fortes. Em estudo envolvendo 316 pacientes, foram encontra-dos os seguintes dados em relação aos eventos adversos (Tabela 1). O estudo mostrou que o uso de hidromorfona foi, de modo geral, seguro e bem tolerado5.

Tabela 1 – Eventos adversos relacionados ao uso de hidromorfona OROS® por 14 dias em dor crônica maligna e não maligna

Eventos Adversos Número – Frequência (%)

Náusea (86) - 21,3Constipação (70) - 17,3Cefaleia (69) - 17,1Sonolência (60) - 14,9Tontura (59) - 14,6Vômitos (50) - 12,4Astenia (35) - 8,7Descontinuação por

(50) - 12,4eventos adversos

Em outro estudo comparando hidromorfona OROS® e mor-fina de liberação lenta, Hanna e Thipphawong compararam a frequência de eventos adversos, que estão apresentados na tabela 2. Os eventos adversos relacionados ao tratamen-to para ambos, hidromorfona OROS® e morfina de libera-ção controlada (morfina LC), foram similares e típicos dos analgésicos opioides fortes de ação prolongada13.Um terceiro estudo comparativo de segurança e eficácia entre hidromorfona OROS® e oxicodona de liberação lenta (oxicodona SR) apresentou a frequência de eventos adversos dispostos na tabela 3. A hidromorfona OROS®, neste estudo, promoveu analgesia, administrada uma vez ao dia, para pacientes com dor por osteoartrite, ofere-cendo controle da dor e eventos adversos similares ao da oxicodona SR administrada duas vezes ao dia14.O metabólito ativo merece destaque em situações clínicas especiais como a perda de função renal, na qual o risco de manifestações de hiperexcitabilidade do SNC pode estar presente. Como não há metabólito analgésico ativo, o ris-co de depressão respiratória não ocorre nessa situação.

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mg uma vez ao dia. Em pacientes que estejam recebendo opioides, tanto a dose quanto a duração da administração do analgésico variarão substancialmente dependendo das necessidades dos pacientes para o tratamento da dor. A dose inicial deve ser estimada por meio de uma tabela de dosagem equianalgésica15. De forma geral, a equivalência de dose oral em relação à morfina oral é de 1:5. Os estudos clínicos de hidromorfona OROS® demons-traram efeito analgésico contínuo ao longo de um pe-ríodo de 24h em pacientes com dor moderada à inten-sa, maligna e não maligna. Em estudo comparativo com morfina de liberação controlada, a hidromorfona OROS® controlou a dor relacionada ao câncer com dose estabilizada em aproximadamente três dias. Hidromor-fona OROS® produziu alívio da dor similar a doses di-árias equivalentes de formulações de hidromorfona de liberação imediata. Além disso, hidromorfona foi tão efi-caz quanto oxicodona de liberação lenta no tratamento de sintomas da dor em pacientes com osteoartrite, com benefícios significativos sobre atividades que mensura-ram qualidade de vida, tais como sono e funcionalidade. Benefícios clínicos e de qualidade de vida significativos também foram observados em pacientes com lombalgia crônica tratados com hidromorfona OROS® por, pelo menos, sete semanas. Não há dúvida que existe lugar para a hidromorfo-na OROS® no arsenal terapêutico analgésico, tanto de pa cientes portadores de dores crônicas não malig-nas, quanto de dores decorrentes do câncer. Trata-se de medicação opioide com perfil farmacológico mui-to próximo do padrão opioide forte que é a morfina, tanto no que se refere à eficácia quanto ao perfil de efeitos adversos. A formulação de liberação lenta pro-porciona analgesia estável, segura, sem a condição que comumente chamamos de “picos e vales”, que favorece o aparecimento de efeitos adversos e um controle analgésico não ideal. A adesão ao tratamento e a comodidade posológica são inquestionáveis, com apenas uma administração diária.

CONCLUSÃO

A hidromorfona OROS® parece ser uma opção analgésica segura e eficaz para o controle das dores crônicas, de in-tensidade moderada a forte, não incidentais, malignas ou benignas, ajustando-se às exigências da Escada Analgési-ca da OMS (3º degrau) e da analgesia multimodal. Seus efeitos adversos são comuns à classe dos opioides fortes, não diferindo em tolerância ou incidência quando compa-rada à morfina.

Tabela 2 – Comparação de eventos adversos entre hidromorfona OROS® e morfina LC.

Eventos adversos Hidromorfona Morfina OROS® LC

(n = 99) (n = 101)Constipação 30 (39%) 19 (22%)Náusea 15 (20%) 25 (29%)Sonolência 8 (10%) 12 (14%)Astenia 6 (8%) 4 (5%)Vômitos 7 (9%) 19 (22%)Confusão mental 7 (9%) 2 (2%)Diarreia 7 (9%) 2 (2%)Pirexia 4 (5%) 2 (2%)Insônia 5 (7%) 4 (5%)Ansiedade 5 (7%) 1 (1%)Anorexia 2 (3%) 5 (6%)Dor abdominal 4 (5%) 6 (7%)Prurido 3 (4%) 5 (6%)Tontura 4 (5%) 8 (9%)Anemia 3 (4%) 6 (7%)Edema nos MMII* 1 (1%) 2 (2%)

*MMII = membros inferiores

Tabela 3 – Comparação de eventos adversos entre hidromorfona OROS® e oxicodona SR

Eventos Hidromorfona OROS® Oxicodona SR

Adversos (n = 71) (n = 67)Náusea 25 (35,2%) 20 (29,9%)Constipação 21 (29,6%) 17 (25,4%)Sonolência 18 (25,4%) 12 (17,9%)Vômitos 12 (16,9%) 8 (11,9%)Tontura 10 (14,1%) 15 (22,4%)Cefaleia 4 (5,6%) 7 (10,4%)Prurido 4 (5,6%) 6 (9,0%)

INDICAÇÕES

A hidromorfona OROS® é indicada para uso em pacien-tes que necessitam tratamento contínuo com analgésico opioide forte. A posologia deve ser individualizada após cuidadosa avaliação do estado clínico do paciente. Em pacientes que não estejam recebendo opioides, a terapia deve, geralmente, ser iniciada com uma dose oral de 8

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Apresentado em 02 de fevereiro de 2010.Aceito para publicação em 10 de março de 2010.

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