Hipercolesterolemia familiar

ResumoA hipercolesterolemia familiar é uma doença genética associada a deficiência do metabolismo lipídico, nomeadamente o transporte e metabolismo do colesterol. É uma doença com transmissão autossómica dominante, o que significa que para um indivíduo portador de uma mutação mas que ainda não apresenta sintomas, a probabilidade dos seus descendentes herdarem a mesma mutação é de 50%. A sua prevalência situa-se em 1 em cada 500 indivíduos. Como resultado, os indivíduos com esta doença apresentam níveis anormalmente altos de colesterol no sangue. Estes indivíduos têm um risco elevado de aterosclerose, doença coronária e morte prematura. A hipercolesterolemia familiar pode ser causada por mutações em pelo menos três genes diferentes: LDLR, APOB, e PCSK9. As mutações no gene LDLR são responsáveis por cerca de 85% dos casos e as mutações nos genes APOB e PCSK9 explicam em conjunto cerca de 5% dos casos. Em cerca de 10% dos casos ainda não foi identificado o gene responsável.

Genes estudados

LDLR –receptor das lipoproteínas de baixa densidade (LDL)APOB – apopoliproteina BPSCK9

Importância do exame genético

O diagnóstico precoce é fundamental para a prevenção primária desta doença, uma vez que pode prevenir o processo aterosclerótico na criança e existe terapia disponível sob a forma de alteração de estilo de vida, pela utilização de fármacos que fazem diminuir o nível de colesterol (estatinas).A aplicação de critérios clínicos (níveis lipídicos, história familiar e presença de xantomas) sem recurso adiagnóstico genético leva a um diagnóstico errado em cerca de 25% dos casos, pelo que o diagnóstico genético constitui uma ferramenta fundamental. O rastreio genético está recomendado por várias organizações internacionais como por exemplo a Sociedade Europeia de Aterosclerose.

Importância do exame genético

O diagnóstico precoce é fundamental para a prevenção primária desta doença, uma vez que pode prevenir o processo aterosclerótico que começa cedo na criança e existe terapia disponível que sobre a forma de alteração de estilo de vida quer pela utilização de fármacos que fazem diminuir o nível de colesterol (estatinas). É extremamente importante que a terapia seja iniciada o mais cedo possível.

A aplicação de critérios clínicos (níveis lipídicos, história familiar e presença de xantomas) sem recurso a diagnóstico genético leva a um diagnóstico errado em cerca de 25% dos casos, pelo que o diagnóstico genético constitui uma ferramenta fundamental.O rastreio genético está recomendado por várias organizações internacionais como por exemplo a Sociedade Europeia de Aterosclerose.

Indicações para teste

Após indicação médica

Indivíduos com suspeita clínica de hipercolesterolemia familiar. Familiares em 1º grau de doentes com diagnóstico clínico ou genético de

hipercolesterolemia familiar;

Metodologia

A análise é feita a partir de sangue periférico (5 ml), colhido para tubo plástico com EDTA, que deve chegar ao laboratório num prazo de 72 horas. A amostra pode igualmente ser obtida através de raspagem de células epiteliais bucais, colhida para tubo plástico em kit fornecido, que deve chegar ao laboratório num prazo máximo de 1 semana.

Limitações

Os métodos laboratoriais usados têm as mesmas limitações que a vasta maioria de testes genéticos comummente efectuados, não permitindo detectar mutações dos genes em regiões intrónicas não flanqueadoras e alterações complexas tais como delecções extensas, duplicações e inversões. Algumas das alterações detectadas nestes genes poderão ser de significado funcional e clínico indeterminado.

Hipercolesterolemia Familiar

A hipercolesterolemia familiar é uma doença genética causada pela deficiência ou má função do receptor LDL. Ela leva a um acúmulo excessivo de LDL no plasma, produzindo níveis muito altos de colesterol plasmático. Esta é uma doença autossômica recessiva que causa aterosclerose grave. Os homozigotos não têm nenhum receptor LDL funcionando e freqüentemente morrem de doenças coronárias cardíacas na infância. Os heterozigotos têm metade do número usual de receptores funcionais e desenvolvem comumente doenças cardíacas antes de atingirem a meia-idade.

Resumo: A hipercolesterolemia familiar é uma doença genética, caracterizada por elevações dos níveis de colesterol plasmático, resultante da fração que não é removida adequadamente da circulação. São descritas mais de 600 mutações envolvidas nos mecanismos de síntese e expressão dos receptores da lipoproteína de baixa densidade (LDL), o que se traduz em redução ou em não funcionamento desses mecanismos. A forma de transmissão da mutação é autossômica dominante, o que resulta em dois fenótipos distintos: a forma homozigótica, rara, com prevalência de 1 em 1 milhão de indivíduos e valores de LDL-Colesterol acima de 600 mg/dl, além da presença de aterosclerose precoce, com acometimento cardiovascular já na primeira infância e adolescência; e a forma heterozigótica, mais frequente, que acomete 1 em 500 indivíduos, em que os níveis de LDL-colesterol plasmático se situam, geralmente entre 200 mg/dl e 400 mg/dl, e na ausência de tratamento adequado a doença coronariana vai se estabelecer em homens antes dos 50 anos e em mulheres antes dos 60 anos. o diagnóstico é estabelecido por meio de critérios clínicos e pode ser confirmado pela determinação da mutação. O tratamento, bem como as metas lipídicas a serem alcançadas, baseiam-se na estratificação de risco desses pacientes, o qual avalia, entre outros fatores, a presença de aterosclerose subclínica por meio da avaliação do complexo íntima média da carótida e do cálcio coronário. O diagnóstico de hipercolesterolemia familiar permite a identificação dessa doença em outros componentes assintmáticos em uma mesma família, podendo-se estabelecer o tratamento adequado da hipercolesterolemia, o que irá prevenir eventos cardiovasculares futuros

Hipercolesterolemia – Como a Alimentação Pode Ajudar?Saúde & Qualidade de Vida - Patologia & Nutrição

Apesar dos avanços em prevenção e tratamento, as doenças cardiovasculares são responsáveis por cerca de 20% das mortes em todo o mundo (NATIONAL CENTER FOR HEALTH DISEASE, 1996). As doenças cardiovasculares pertencem a uma categoria que inclui doença cardíaca, acidente vascular cerebral (AVC), hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, febre reumática e doença reumática. A doença cardíaca, especificamente, refere-se a diminuição arterosclerótica das artérias coronárias, e os sintomas resultantes incluem angina e ataque cardíaco (KRAUSE, 2005; NACIF; ABREU; TORRES, 2005). Níveis elevados de colesterol LDL (colesterol “ruim”) e de triglicérides são fatores de risco para doença cardíaca. No entanto, o aumento do colesterol HDL (colesterol bom) protege contra a doença cardíaca.

A prevenção das doenças cardiovasculares envolve o conhecimento dos seus fatores de risco, cujo o controle diminui a incidência da doença (PRAÇA; THOMAZ; CARAMELLI, 2004). Sendo assim, para o tratamento desta patologia que envolve a hipercolesterolemia é importante que se reduza na dieta a quantidade de alimentos com alto teor de gorduras saturadas (de origem animal), ricas em colesterol.

A hipercolesterolemia é caracteriza pelo aumento do colesterol total circulante no sangue e pode ser associada à obesidade, alta ingestão de alimentos ricos em colesterol, baixa ingestão de fibras devido a alimentação inadequada ou ainda ser um problema de ordem genética, manifestado por maior produção endógena de colesterol.

No adulto sadio, atualmente, são considerados elevados os seguintes valores (CHACRA; DIAMENT; FORTI, 2005):

Hipercolesterolemia Familiar

É um doença genética, caracterizada por alterações no metabolismo dos lipídios, as quais determinam elevações dos níveis plasmáticos de colesterol, às custas do aumento da LDL. São

descritas mais de 600 mutações envolvidas nos mecanismos de síntese e expressão dos receptores da LDL, o que se traduz em redução ou não funcionamento desses mecanismos (CHACRA; SANTOS; MARTINEZ, 2004; KRAUSE, 2005).

O diagnóstico deste tipo de hipercolesterolemia é estabelecido por meio de critérios clínicos e pode ser confirmado pela determinação da mutação. Este diagnóstico permite a identificação dessa doença em outros componentes assintomáticos em uma mesma família, podendo-se estabelecer o tratamento adequado da hipercolesterolemia, o que irá prevenir eventos cardiovasculares futuros (CHACRA; SANTOS; MARTINEZ, 2004; KRAUSE, 2005).

Cuidados com a Alimentação

As dietas com ingestão excessiva de colesterol e pobre em frutas, legumes e verduras, são normalmente associadas a ocorrência de hipercolesterolemia. Outro fator considerável nos dias de hoje é o sedentarismo, que com o avanço da tecnologia tem se tornado cada vez mais freqüente na infância. Adultos e crianças passam longas horas no computador ou televisão, deixando de praticar atividades físicas e aumentando a probabilidade de serem obesas e apresentarem dislipidemias.

Ainda, entre os fatores que modificam a concentração plasmática de colesterol, em homens e animais, figura a freqüência de refeições diárias (ARNOLD et al, 1993; JENKINS et al, 1995). Estudos epidemiológicos demonstraram que, o fracionamento das refeições diárias, em porções comidas com maior freqüência, está associado a níveis mais baixos de colesterol sérico e consequente diminuição da hipercolesteroleima (OLIVEIRA; SHIERI, 2004).

Importância da fibra na dieta

Dietas ricas em fibras têm sido claramente associadas à diminuição do risco de mortalidade por doenças cardiovasculares, independente do consumo energético, de gordura ou outros fatores que afetam a dieta. A ingestão de fibras ajuda a diminuir os níveis de colesterol sangüíneo, uma vez que este nutriente diminui a absorção da gordura no intestino. O mecanismo dessa ação é que as fibras ligam-se aos ácidos biliares, levando assim a um aumento na degradação do colesterol e da excreção pela via dos ácidos biliares (CARDOSO et al, 2006).

Alimentos ricos em fibras:

Frutas cruas e com casca Vegetais Feijão, ervilhas e outras leguminosas Cereais integrais

Antioxidante

Isoflavonas - Saponinas – Soja:Inúmeros estudos vêm demonstrando os efeitos protetores da soja sobre a doença cardiovascular e sua conseqüente hipercolesterolemia, isso devido as alterações lipídicas (diminuição de LDL e lipoproteína apo B e aumento de HDL), efeitos vasculares, sobre resistência insulínica e progressão de placa de arterosclerose.

Um possível mecanismo da soja como agente hipocolesterolemiante é baseado na ligação das isoflavonas a receptores estrógenos dentro das células de maneira semelhante ao estradiol, o que influenciaria no metabolismo do colesterol e das lipoproteínas (O’KEEFE, 1996).

Sirtori et al (1979) e Descovich et al (1980), já demonstravam que a substituição da proteína animal da dieta por proteína de soja era capaz de reduzir o colesterol LDL de 20 a 30% em hipercolesterolemia severa. Já em uma meta-análise de 38 estudos, publicada em 1995 por Anderson et al, demonstrou que a ingestão de 47g de proteína de soja/dia (contendo 100mg de isoflavonas) promoveu reduções significativas no colesterol total (9,3%), colesterol LDL (12,9%) e triglicerídeos (10,5%), com um pequeno e insignificante aumento (2,4%) do HDL.

A literatura científica oferece muitas informações a respeito do papel da fibra dietética na captura dos ácidos biliares e esteróides neutros no trato digestório, mecanismo pelo qual produz uma diminuição do colesterol plasmático (SIDHU; OKENFUL, 1986). O mecanismo desta ação provavelmente é mediado pelas saponinas presentes nos alimentos (CHEEKE, 1983).

A atividade das saponinas presente na soja sobre a hipercolesterolemia é bastante documentada (OANKEFULL, 2001). Parece haver dois mecanismos pelo qual as saponinas podem afetar o metabolismo do colesterol: 1 - Algumas saponinas com características estruturais particularmente definidas dão forma a complexos insolúveis com colesterol. Quando este processo ocorre, há a inibição da absorção intestinal do colesterol endógeno e exógeno; 2 - As saponinas podem interferir com a circulação entero-hepática de ácidos biliares formando micelas. Estas podem ter pesos moleculares muito maiores, e a reabsorção de ácidos biliares no íleo terminal é obstruída de forma eficaz.

Sendo assim, o consumo de alimentos a base de soja pode ser mais um importante aliado ao combate da hipercolesterolemia.

Betaglucana – Aveia

Em se tratando da aveia, a ação das b- glucanas, tem sido largamente estudada como agente hipocolesterolemiante. Estudos com farelo de aveia demonstram forte ação na redução dos níveis séricos de colesterol, provavelmente pelo seu conteúdo de goma onde se observou diminuição do colesterol total e LDL. Este efeito pode ser atribuído a absorção de ácidos biliares, após sua desconjugação pelas bactérias intestinais, sendo excretado pelas fezes, diminuindo o pool de ácidos biliares no ciclo entero-hepático; ou pelos ácidos graxos de cadeia curta, produzidos pela degradação bacteriana das fibras no cólon, os quais, também inibiriam a síntese de colesterol hepático e incrementariam a depuração de LDL (WOLK et al, 1999).

O papel da inclusão de aveia na diminuição dos níveis de colesterol total e LDL tem sido documentado em diversos trabalhos científicos desde a década de 60. Apesar dessas mudanças serem pequenas quando comparadas à terapia medicamentosa, a redução de 1% do colesterol pode reduzir o risco de doença cardiovascular em 2 à 4% (THE EXPERT PANEL, 2001).

Em 1997, o Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (FDA), após uma rigorosa avaliação de estudos clínicos e epidemiológicos, reconheceu a eficiência da ingestão de 3 gramas diárias de b- glucana na redução dos riscos de doenças coronarianas. Com isso, o órgão autorizou o uso de mensagens sobre tais benefícios em embalagens de aveia.

Hipercolesterolemia A hipercolesterolemia, conhecida popularmente como colesterol alto, está relacionada com o aumento dos níveis de LDL no sangue. Pode ser causada devido aos hábitos da população atual como: dieta rica em gorduras, tabagismo, falta de exercício físico. Ou pode ser uma herança genética, chamada agora de hipecolesterolemia familiar, que modifica os genes dos receptores de LDL, que irá então ser acumulado no sangue. Há ao todo 600 tipos de mutações que podem ocorrer nos genes dos receptores de LDL, essas mutações são divididas em 5 classes:

Classe 1 ou alelos nulos, não há a presença dos receptores ou quando há em pouco quantidade;

Classe 2 ou alelos defeituosos, falha no transporte do receptor do retículo endoplasmático rugoso, onde é produzido, até o complexo de Golgi, onde ocorre o aumento do peso do molecular;

Classe 3, há falhas na ligação do receptor com o LDL, conhecida também como defeitos de união;

Classe 4, problema na internalizarão do receptor com o LDL; Classe 5, problema na dissociação do receptor que não consegue voltar para a

superfície.

Abaixo um exemplo de árvore genealógica com os genes para a hipercolesterolemia familiar:Neste exemplo um dos filhos do primeiro casal apresentava colesterol alto (>200) mesmo não tendo o cromossomo com o gene mutante, por isso essa pessoa não tem hipercolesterolemia familiar.Na hipercolesterolemia pode haver a formação de xantomas que são caracterizados pela deposição de gordura na pele ou em outras localizações, como os tendões. O tratamento da hipercolesterolemia é feito por fármacos, intervenção cirúrgica, mudança de hábito de vida, entre outros. O controle dos níveis de colesterol é muito importante para se evitar problemas mais sérios como a aterosclerose, já abordada em outro post.

Receptor de LDL

O receptor de LDL reconhece a apo-B-100 e apo-E. Através da ligação da apo-B-100, o receptor de LDL media a depuração da LDL no plasma. Ele também media a depuração da IDL, mas neste caso o fator de reconhecimento é a apo-E. Apesar de as VLDLs conterem apo-B-100 e apo-E, estas lipoproteínas estão protegidas da ligação ao receptor da LDL, possivelmente porque elas contêm apo-C-III; O receptor de LDL está presente no fígado bem como em numerosos outros tecidos, incluindo fibroblastos e monócitos. Ele é uma glicoproteína de 160.000 Da que está na região não denteada da membrana plasmática conhecida como cavidade revestida. Sob a superfície desta cavidade, há um revestimento da proteína chamada clatrina, que facilita a formação de vesículas endocíticas. A expressão do receptor é regulada pela necessidade de colesterol pela célula. Esta regulagem é controlada pela extensão da reciclagem dos receptores existentes na superfície da célula após a endocitose, ou pela quantidade de novos receptores que são sintetizados.

Nem toda LDL circulante é absorvida através de ligação com o receptor de LDL. Algumas LDLs entram no tecido por pinocitose sem ligar-se ao receptor. A proporção exata depende da concentração da LDL circulante.

http://www.virtual.epm.br/material/tis/curr-bio/trab99/hipercol/receptor.htm

Pesquisas para SLIDES:

http://www.slideboom.com/presentations/236629/Hipercolesterolemia-slides