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Hipercolesterolemia: un viejo problema con
nuevas evidencias. Y dudas. Juan Manuel Pérez Gómez.CS Burlada.Navarra
ESTUDIO INTERHEART
Lancet 2004
Robinson JC, et al. JACC 2005;46:1855-1862
JAPAN-ACS
Pitavastin Atorvastatin
ESTUDIOS DE REGRESIÓN DE ATEROSCLEROSIS
JAMA 2006-modificado
La aterosclerosis puede regresar
Pencina MJ, et al. N Engl J Med. 2014 Apr 10;370:1422-31
Prioridades en la Guía Europea de Prevención Cardiovascular.
• 1.- Pacientes con enfermedad cardiovascular.
• 2.- Pacientes asintomáticos con alto riesgo:
- Por tener varios factores de riesgo, que actualmente o
extrapolado a los 60 años, tienen mas del 5% de riesgo de
mortalidad cardiovascular.
- Existencia de valores muy elevados en un factor de riesgo
(LDLc>240, TA>180/110).
- DM tipo 1 y 2.
• 3.- Familiares próximos de:
- Pacientes con enfermedad cardiovascular precoz.
- Asintomáticos con muy alto riesgo cardiovascular.
• 4.- El resto de población.
Nivel de riesgo Objetivo cLDL
RCV Muy Alto Enfermedad CV
Diabéticos con LOD o FRCV
IRC (FG<60 ml/min)
SCORE >10
<70 mgr/dl
(o reducción del 50%)
RCV Moderado
SCORE 1-5%
<115 mgr/dl
RCV Alto
Diabéticos sin LOD o FRCV
SCORE 5-10 %
<100 mgr/dl
RCV Bajo
SCORE < 1%
Control otros FRCV
Semfyc 2013. Adaptación de Guías Europeas de Prev Cardiovascular.
25
20
15
10
5
0
Perc
en
t w
ith
CH
D e
ven
t
90 110 130 150 170 190 210
S = statin treated
P = placebo treated
*Extrapolated to 5 years
4S-P
CARE-P
LIPID-P
4S-S
WOSCOPS-S
WOSCOPS-P
AFCAPS-P AFCAPS-S
LIPID-S
CARE-S
Primary
Prevention
Simvastatin
Pravastatin
Lovastatin PROSPER-S
PROSPER-P
HPS-S
HPS-P
Secondary
Prevention
LDL-C (mg/dL)
Rectas de regresión del riesgo
Atorvastatin
ASCOT-S* ASCOT-P*
TNT 80
TNT 10
Pacientes en prevención secundaria
• Usar dosis “máxima” de estatina potente.
• Objetivo es <70 mgr/dl de LDL o reducción
del mismo de al menos el 50%.
• Si no se consigue, coadministrar.
y
Pacientes de muy alto riesgo
Sachdeva et al. AHJ 2009;157:111-117
GWG: 136.905 hospitalizados con EC, más del 75% niveles
de LDL-c <130 mg/dl
¡¡ NIVEL DE cLDL BAJO-NORMAL
NO ES SINÓNIMO DE
BAJO RIESGO !!
• Evitar el tratamiento farmacológico.
• Actuar sobre la modificación de los estilos de vida
• Valorar el uso de estanoles vegetales.
Pacientes de bajo riesgo (aunque exista hiperlipidemia no intensa)
• ?????????
• ??Medición de arteriosclerosis
subclínica.
• ?? Si son jóvenes, además de
medidas no farmacológicas, valorar
estatinas.
Pacientes de riesgo intermedio
Nueva duda: a qué edad inicio
el tratamiento hipolipemiante
Paciente diabético
• Tratamiento integral de todos los factores de
riesgo (recordad que la DPL es el que mas carga
patogénica aporta y el que mas beneficios da en
su control –UKPDS y Steno-2- ).
• Objetivo lipídico: <70 mgr/dl de LDLc o <100
mgr/dl de noHDLc.
• Si no consigue objetivo, coadministrar.
Po
rcen
taje
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ucció
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en
taje
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ucció
n d
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iesg
o
Porcentaje de reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular
atribuida a cada intervención terapéutica en el estudio STENO 2
Gæde P, Pedersen O. Intensive integrated therapy of type 2 diabetes:
implications for long-term prognosis. Diabetes. 2004;53:Suppl 3:S39-S47
¿Por qué los niveles de LDLc colesterol deben ser tan bajos en el paciente con DM tipo 2?
Diabetes como equivalente de riesgo de CC
IM mortal y no mortal en sujetos con y sin diabetes mellitus de tipo 2
CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio
*Incidencia a 7 años de IM mortal y no mortal en 1.373 sujetos no diabéticos y en 1.059 diabéticos
Adaptado de Haffner SM y cols. N Engl J Med. 1998;339:229–234.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Sin IM previo Con IM previo
Incid
en
cia
, %
*
(n=890) (n=1304) (n=69) (n=169)
Sin diabetes
Diabetes
3,5
20,2 18,8
45
DMNID = Diabetes mellitus no insulinodependiente
*Número de muertes/total de pacientes
Adaptado de Balkau B y cols. Lancet. 1997;350:1680.
Tasa d
e m
ort
alid
ad
,
Mu
ert
es
po
r 1
.00
0 p
ac
ien
tes
-añ
o
La diabetes incrementa a más del doble la tasa de
mortalidad en comparación con controles no
diabéticos
Proporción de la mortalidad global
diabetes:sin diabetes
Sin diabetes
Diabetes (DMNID)
Whitehall Study Paris Prospective Study
Helsinki Policemen Study
0
5
10
15
20
25
30
35
(1.998/10.025) (27/61) (1.446/6.629) (119/279) (175/631) (12/24)
2,48:1 2,16:1 2,06:1
N*=
La mortalidad cardiovascular aumenta claramente con la concentración sérica de colesterol en pacientes con diabetes
Adaptado de Stamler J y cols. Diabetes Care. 1993;16:434–444.
Mu
ert
es p
or
10.0
00
pers
on
as
-añ
o
100
50
0
Nivel de colesterol
150
<180 mg/dl 200–219 mg/dl 240–259 mg/dl 280 mg/dl
(n=62.448) (n=1.105) (n=75.122) (n=1.038) (n=40.090) (n=529) (n=17.604) (n=353)
Sin diabetes
Diabetes
CI = cardiopatía isquémica
aDefinida en 1971–1975, con seguimiento hasta 1982–1984; bDefinida en 1982–1984, con seguimiento hasta 1992–1993.
Adaptado de Gu K y cols. JAMA. 1999;281:1291–1297.
Mortalidad por CI: reducción menos considerable en pacientes con diabetes en comparación con sujetos no diabéticos
–43,8%
P<0.001
–20,4%
P=NS
–16,6%
P=NS
+10,7%
P=NS
Sujetos no diabéticos Pacientes con diabetes
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Varones Mujeres Varones Mujeres
Tasa d
e m
ort
alid
ad
,
po
r 1.0
00 p
ers
on
as
-añ
o
Cohorte de años 70 (n=10.649)a
Cohorte de años 80 (n=9.233)b
Lípidos, Diabetes y Riesgo Cardiovascular (mecanismos)
• Escasa alteración cuantitativa de lípidos.
• Importantes cambios cualitativos en lípidos.
• Arteriosclerosis mas intensa, precoz y extensa.
• Placas ateromatosas mas inestables, con mayor tendencia a romperse y dar lugar a trombosis.
• Mayor calcificación de las placas.
• Gran disfunción endotelial.
• Tendencia a ser hiperabsovedores de colesterol a nivel intestinal.
• Asociación muy frecuente con otros factores de riesgo cardiovascular (menos vulnerables al tratamiento).
Los niveles ―normales‖ de C-LDL en pacientes con diabetes pueden ser engañosos
• Las partículas de C-LDL, pequeñas y densas, son más aterógenas
Adaptado de Chahil TJ y cols. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35:491–510; Walldius G, Jungner I. Eur Heart J. 2005;26:210–212.
Apolipoproteína B
C-LDL
Sin diabetes Diabetes
Partículas de LDL Partículas de LDL
Nivel “normal” de C-LDL Nivel “normal” de C-LDL, aunque:
Número de partículas LDL
Concentración de apolipoproteína B
Menor Mayor Riesgo de CC
Y¿ entonces qué hacemos? ¿Cuál debe ser nuestra estrategia?
• 1º Conocer el nivel de LDLc.
• 2º Conocer el nivel de riesgo del paciente, y por tanto el objetivo del mismo.
• 3º Si procede, pautar la estatina adecuada y a la dosis pertinente. Teniendo en cuenta las particularidades del paciente: polifarmacia, función renal,..
• Confirmar resultados a los 2 meses.
• 5º ….
LOVASTATINA SI (3A4) 40
SIMVASTATINA SI (3A4) 48
PRAVASTATINA NO 34
FLUVASTATINA SI (2C9) 38
ATORVASTATINA SI (3A4) 54
ROSUVASTATINA NO 62
PITAVASTATINA NO 50
TITULACIÓN
EN TRES
PASOS
10 20 30 40 50 60
% Reducción de colesterol LDL
0
-6% -6%
Estatina 10 mg 20
mg
40
mg
80
mg
-6%
Efecto del tratamiento con estatinas sobre el c-LDL: “Regla del 6”
CURVA DOSIS-RESPUESTA CON ESTATINAS
Tomado de Stein et al. Eur Heart J 2001;3(Suppl E):E11-E1624 Tomado de Knopp RH. N Eng J Med
1999;341:498-511. 25
Sólo 3-4% cuando
duplicamos a altas
Dosis.
Actitud ante un paciente de muy alto riesgo cardiovascular
LDLc de partida (mgr/dl)
<70 70-100 100-130 >130
Estatina Estatina Estatina
ds moderada ds alta ds máxima
vs coadministrar
Repetir LDLc a los 2 meses (Pacientes ya tratado)
<70 70-90 >90
Estatina ds Coadministrar
máxima y/o mas
potente
Leeper NJ, et al. Circulation. 2007; 116:613-8.
No Estatina
Estatina
Análisis por subgrupos Mortalidad según cLDL
Mo
rta
lid
ad
an
ua
l (%
)
cLDL basal (mg/dl)
DM
NO
DM
LD
L 5
0-5
9
LD
L 4
0-4
9
LD
L <
40
LD
L 5
0-5
9
IHD
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75
To
do
Mejor supervivencia
Peor supervivencia
Ra
tio
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on
te
rap
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de
esta
tin
as
¿Bajar “demasiado” el LDLc no será perjudicial?
¿Y qué coadministramos?
• Reforzamos medidas no farmacológicas.
• Fibratos.
• Resinas de intercambio.
• Acido nicotínico.
• Estanoles vegetales.
• Ezetimiba.
• Acidos omega-3
¿Y qué coadministramos?
• Fibratos.
• Resinas de intercambio.
• Estanoles vegetales.
• Acido nicotínico.
• Acidos Omega-3
• Ezetimiba.
Las estatinas sólo inhiben la producción de colesterol
Las cifras (mg/día) reflejan una dieta occidental típica
*y tejidos extrahepáticos
Adaptado de Champe PC, Harvey RA. En: Biochemistry. 2ª ed. Filadelfia: Lippincott Raven; 1994:163–170,205–228; Glew RH. En: Devlin TM, ed.
Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5ª ed. Nueva York: Wiley-Liss, 2002:728–777; Rader DJ, Hobbs HH. En: Kasper DL y cols.,
eds. Harrison: Principios de Medicina Interna. 16ª ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2005:2286–2298; Shepherd J. Eur Heart J Supl. 2001;3(supl.
E):E2–E5; Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:1587–1604; Hopfer U. En: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical
Correlations. 5ª ed. Nueva York: Wiley-Liss, 2002:1082–1115.
Estatinas
Tejidos extrahepáticos
Colesterol de la dieta
Síntesis hepática*
Excreción
1000 mg/día
~300 mg/día–700 mg/día
Intestino
Absorción
Colesterol biliar ~1000 mg/día
Resinas
Ezetimiba
Estanoles
Pluses de coadministrar ezetimiba
• Tratamiento “integral” por afectar a todas las vías metabólicas
del colesterol.
• Eficacia contrastada en la reducción de cLDL.
• Seguridad.
• Comodidad-adherencia si lo usamos en combinación fija.
• Especialmente útil en pacientes hiperabsorvedores: prevención
secundaria hiporrespondedores y diabéticos.
Efectos sobre LDLc de
la coadministración EST+EZT
Uso de EZETIMIBE
• Claras evidencias en mejoría de
parámetros bioquímicos
(LDL colesterol)
• Pero, ¿Y los parámetros clínicos?
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to
Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin
(Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin
Monotherapy in High-Risk Subjects Presenting
With Acute Coronary Syndrome
Patient Population
•Inclusion Criteria:
– Hospitalization for STEMI, NSTEMI/UA < 10 days
– Age ≥ 50 years, and ≥ 1 high-risk feature:
New ST chg, + troponin, DM, prior MI, PAD, cerebrovasc,
prior CABG > 3 years, multivessel CAD
– LDL-C 50-125 mg/dL (50–100 mg/dL if prior lipid-lowering Rx)
•Major Exclusion Criteria:
– CABG for treatment of qualifying ACS
– Current statin Rx more potent than simva 40mg
– Creat Cl < 30mL/min, active liver disease
Patients stabilized post ACS ≤ 10 days: LDL-C 50–125*mg/dL (or 50–100**mg/dL if prior lipid-lowering Rx)
Standard Medical & Interventional Therapy
Ezetimibe / Simvastatin
10 / 40 mg
Simvastatin
40 mg
Follow-up Visit Day 30, every 4 months
Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events)
Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA,
coronary revascularization (≥ 30 days after randomization), or stroke
N=18,144
Uptitrated to
Simva 80 mg
if LDL-C > 79
(adapted per
FDA label 2011)
Study Design
*3.2mM
**2.6mM
Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12
90% power to detect
~9% difference
LDL-C and Lipid Changes 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hsCRP
Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8
EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3
Δ in mg/dL -16.7 -19.3 -16.7 +0.6 -0.5
Median Time avg
69.5 vs. 53.7 mg/dL
Primary Endpoint — ITT
Simva — 34.7%
2742 events
EZ/Simva — 32.7%
2572 events
HR 0.936 CI (0.887, 0.988)
p=0.016
Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring
rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke
7-year event rates
NNT= 50
HR Simva* EZ/Simva* p-value
All-cause death 0.99 15.3 15.4 0.782
CVD 1.00 6.8 6.9 0.997
CHD 0.96 5.8 5.7 0.499 MI 0.87 14.8 13.1 0.002
Stroke 0.86 4.8 4.2 0.052
Ischemic stroke 0.79 4.1 3.4 0.008
Cor revasc ≥ 30d 0.95 23.4 21.8 0.107
UA 1.06 1.9 2.1 0.618
CVD/MI/stroke 0.90 22.2 20.4 0.003
Ezetimibe/Simva
Better
Simva
Better
Individual Cardiovascular Endpoints and CVD/MI/Stroke
0.6 1.0 1.4 *7-year
event rates (%)
Simva — 22.2%
1704 events
EZ/Simva — 20.4%
1544 events
HR 0.90 CI (0.84, 0.97)
p=0.003
NNT= 56
CV Death, Non-fatal MI, or Non-fatal Stroke
7-year event rates
Simva† EZ/Simva†
Male 34.9 33.3
Female 34.0 31.0
Age < 65 years 30.8 29.9
Age ≥ 65 years 39.9 36.4
No diabetes 30.8 30.2
Diabetes 45.5 40.0
Prior LLT 43.4 40.7
No prior LLT 30.0 28.6
LDL-C > 95 mg/dl 31.2 29.6
LDL-C ≤ 95 mg/dl
38.4 36.0
Major Pre-specified Subgroups
Ezetimibe/Simva
Better
Simva
Better
0.7 1.0 1.3 †7-year
event rates
*
*p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05
IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimibe vs. Statin Benefit
CTT Collaboration.
Lancet 2005; 366:1267-78;
Lancet 2010;376:1670-81.
IMPROVE-IT
Safety — ITT
•No statistically significant differences in cancer or muscle- or gallbladder-related events
Simva
n=9077
%
EZ/Simva
n=9067
%
p
ALT and/or AST≥3x ULN 2.3 2.5 0.43
Cholecystectomy 1.5 1.5 0.96
Gallbladder-related AEs 3.5 3.1 0.10
Rhabdomyolysis* 0.2 0.1 0.37
Myopathy* 0.1 0.2 0.32
Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* 0.6 0.6 0.64
Cancer* (7-yr KM %) 10.2 10.2 0.57
* Adjudicated by Clinical Events Committee % = n/N for the trial duration
Conclusiones •IMPROVE-IT: Primer ensayo que demuestra beneficio clínico al añadir un hipolipemiante no estatínico -ezetimibe- al tratamiento con estatinas.
Ezetimibe al reducir cLDL, reduce el número de eventos cardiovasculares
Cuanto mas bajo, mejor (cLDL) ( LDL-C 53 vs. 70 mg/dL)
Ezetimibe confirma que su uso es seguro
Se reafirma la hipótesis del cLDL que liga cLDL a la presencia de eventos cardiovasculares
Los resultados del estudio deberían ser considerados en futuras guías (americanas)
“Si seguimos haciendo lo que
hacemos, seguiremos
consiguiendo lo
conseguido hasta ahora”.
Perogrullo
Mortalidad por cardiopatía isquémica por 10.000 habitantes/año
USA
España
115
80
55
30
1992 1998 2005 2010
Riesgo residual EC en ensayos con estatinas
LDL
N 4444 4159 20,536 6595 6605 9014
-35% -28% -29% -26% -25% -25%
Secundaria Alto riesgo Primaria
Pati
en
ts E
xp
eri
en
cin
g
Majo
r C
HD
Even
ts (
%)
4S1 LIPID2 CARE3 HPS4 WOSCOPS5 AFCAPS/
TexCAPS6
Placebo Estatinas
19.4
12.3 10.2 8.7
5.5 6.8
28.0
15.9 13.2 11.8
7.9 10.9
Eventos coronarios ocurren en pacientes tratados con estatinas
1. 4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; 2. LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; 3. Sacks FM, et al.
N Engl J Med. 1996;335:1001-1009; 4. HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; 5. Shepherd J, et al.
N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; 6. Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.
EL tratamiento hipolipemiante redujo más del 70% del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes*
ECV= Enfermedad cardiovascular
*Análisis de los datos del estudio Steno-2 basados en el cálculo del riesgo del United Kingdom Prospective Diabetes Study
Adaptado de Gaede P, Pedersen O. Diabetes. 2004;53 (supl. 3):S39–S47.
0
20
40
60
80
Lípidos
Red
ucció
n (
%)
del
riesg
o t
ota
l calc
ula
do
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pis
od
ios d
e E
CV
HbA1c Presión arterial
sistólica
Reducción del riesgo de CC* en ensayos de pacientes diabéticos tratados con estatinas
CC= Cardiopatía Coronaria IM= Infarto del miacardio
4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE = Cholesterol and Recurrent Events; LIPID = Long-Term Interventions with Pravastatin in Ischemic Disease; HPS = Heart Protection Study; ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm; CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; TNT = Treating to New Targets
*Reducciones del riesgo relativo calculadas para un objetivo combinado de CC e IM no mortal en todos los estudios excepto en CARDS, en el que se evaluó la combinación de episodios importantes de CC, angina inestable y parada cardíaca no mortal, y en TNT, donde se evaluó la muerte de origen coronario, el IM no relacionado con ningún procedimiento, la parada cardíaca recuperada y el ictus mortal/no mortal
Adaptado de Chahil TJ, Ginsberg HN. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35:491–510, vii–viii.
Estatina frente a Placebo:
prevención secundaria
Estatina en dosis
alta frente a dosis
baja: prevención
secundaria
Estatina frente a Placebo:
prevención primaria
Ta
sa
de
eve
nto
s i
mp
ort
an
tes
de
CC
,
% d
e p
ac
ien
tes
0
5
10
15
20
25
30
35
40 42%
(P<0,001) 25%
(P=0,05) Estatina
Placebo
19% (P=NS)
22% (P<0.0001)
16% (P=NS)
37% (P=0,001)
25% (P=0,026)
4S
(n=483)
CARE
(n=586)
LIPID
(n=1.077)
HPS
(n=5.963)
ASCOT-LLA
(n=2.532)
CARDS
(n=2.838)
TNT
(n=1.501)
Estatina en dosis alta
Estatina en dosis baja