HIPERCORTISOLISMO E HIPOCORTISOLISMO

Dra. Ana Beatriz Winter Tavares2013

mineralocorticoides

glicocorticoides

androgênios

INTRODUÇÃO

• Funções dos glicocorticoides:

1. Metabolismo intermediário: gliconeogênese (substrato proveniente do músculo esquelético, lipólise, aumento da expressão hepática de enzimas gliconeogênicas).

2. Rim: diminuição da reabsorção de cálcio3. TGI: inibe absorção de cálcio, magnésio e fosfato (antagonismo ao

calcitriol)4. Coração: aumento da contratilidade, aumento da reatividade vascular a

vasoconstritores5. Sistema imune: inibe diferenciação de monócitos em macrófagos, inibe a

apresentação de antígenos, diminui contagem de linfócitos, diminui saída de neutrófios do sangue periférico para os tecidos.

6. Pele: antiproliferativos para os fibroblastos e ceratinócitos7. Outros: mantém equilíbrio emocional, aumenta o apetite, aumento da

pressão intra-ocular

FISIOLOGIA

SÍNDROME DE CUSHING

• DEFINIÇÃO : Estado clínico que resulta da exposição prolongada e inapropriada a quantidades excessivas de glicocorticoides livres na circulação.

• ETIOLOGIA

Exógena: Administração terapêutica : mais comum, uso de doses supra fisiológicas (5-7,5 mg

Prednisona, 0,5- 0,75 mg dexametasona, 20-30 mg/Hidrocortisona) e/ou prolongadas EV, IM, VO, inalatória, ocular, otológica, percutânea

Endógena : ACTH-dependente Adenomas hipofisários: (Doença de Cushing) – 80% Tumores ectópicos – 10 a 15% Carcinomas hipofisários (raros) Secreção de CRH (CA próstata, medular tireoide, feocromocitoma) ACTH -independente Adenoma adrenal – 60% Ca adrenal – quase 40% Hiperplasia micronodular Hiperplasia macronodular

CUSHING ACTH-DEPENDENTE

• Adenoma hipofisário produtor de ACTH: * 0,7 a 6 casos/ milhão/ano * 2 a 8 mulheres / 1 homem * 25 a 45 anos * rara em crianças < 10 anos

• Tumores ectópicos: * mais comum em homens, após 40 anos * Ca pulmonar de pequenas células

*Carcinóides (brônquico, pâncreas, fígado, intestino, timo) *Medular de tireóide, feocromocitoma, melanoma, Ca ovário,

pâncreas, próstata

CUSHING ACTH-INDEPENDENTE

• Adenomas adrenais: unilaterais e < 3 cm mais frequentes em adultos

• Carcinomas adrenais: 3 a 4 vezes mais frequentes em crianças crescimento rápido (massa palpável, dor) secreção mista (androgênios e glicocorticoides)

• Hiperplasia primária nodular pigmentada (PPNAD): rara (herança AD), bilateral, isolada ou associada ao Complexo de Carney (mixomas cardíacos, mixomas cutâneos, mixomas mamários, tumores testiculares, schwannomas, tumores hipofisários produtores de GH, lesões pgmentadas tipo sardas e PPNAD)

• Hiperplasia bilateral macronodular: rara nódulos autônomos após estímulo de ACTH nódulos associados à Mc Cune-Allbright (puberdade precoce, displasia

fibrosa poliostótica, manchas café com leite)

CLÍNICA SÍNDROME DE CUSHING

1. Ganho de peso progressivo, obesidade central, depósito de gordura supra-clavicular, giba, face de “lua cheia” (maior número receptores de glicocorticóides)

2. Adelgaçamento da pele, pletora facial, estrias purpúricas, equimoses espontâneas, dificuldade de cicatrização (redução colágeno)

3. Acne, hirsutismo, irregularidades menstruais, ↓ de libido, impotência ( secreção adrenais e ↓ GnRH)

4. Fraqueza proximal principalmente em MMII ( catabolismo ptn)

5. Depressão, labilidade emocional, psicoses

5. Intolerância à glicose e DM (↑ gliconeogênese e glicogenólise, ↓ transporte de G)

6. HAS (↑ angiotensinogênio, ↑ sensibilidade a catecolaminas e angiotensina II, ↓ NO, ação mineralocorticóide)

7. Osteopenia/Osteoporose (inibe diferenciação e proliferação osteoblastos, inibe hidroxilação vit D, ↓ absorção intestinal Ca)

8. Infecções fúngicas pp Tinea versicolor (imunodepressão)

9. Neutrofilia relativa, ↓ eosinófilos e linfócitos

CLÍNICA SÍNDROME DE CUSHING

Freqüência de Sinais e SintomasSinal ou sintoma FreqüênciaObesidade Central 97Aumento do peso corporal 94Fatigabilidade e fraqueza 87Hipertensão (PA > 150/90) 82Hirsurtismo 80Amenorréia 77Estrias cutâneas violáceas largas 67Alterações de personalidade 66Equimoses 65Miopatia Proximal 62 Edema 62Poliúria, polidipsia 23Hipertrofia de clitóris 19

CUSHING ACTH INDEPENDENTE

Síndrome de McCune Albright

Puberdade precoce+ manchas café com leite + displasia fibrosa poliostótica

Síndrome de ACTH ectópico:

Pequenas células: evolução rápida, clínica doença consuptiva pode preponderar (anemia, perda ponderal,

anorexia) fraqueza intensa, hipertensão, hipocalemia (100%) e hiperpigmentação

(ACTH muito elevado, maiores níveis de andrógenos e DOC). Carcinóide: evolução mais lenta, tumores pequenos de difícil

localização que simulam lesões vasculares

• Crianças : ganho de peso associado a diminuição da velocidade de crescimento (antagoniza IGF-I na placa de crescimento)

Crianças: quadro de virilização pode ser a manifestação dominante (carcinoma adrenal é causa mais frequente). Doença de Cushing > 9-10 anos

Carcinoma adrenal

DIAGNÓSTICO

1. Clínico

2. Afastar exógeno (história, valores indetectáveis de ACTH, SDHEA e cortisol se o medicamento não interferir no ensaio)

3. Diagnóstico bioquímico de hipercortisolismo

4. Diagnóstico bioquímico da etiologia

5. Diagnóstico por método de imagem

Testes de confirmação do hipercortisolismo (screening)

Combinação de 2 ou mais exames

1)Teste de Supressão Noturna com Dexametasona 1 mg de dexa VO às 23 h Dosar Cortisol basal na manhã seguinte Cut – off 1,8 μg (S 91 a 97%)

2) Teste de Supressão com 2 mg de dexa (Liddle 1) dexa 0,5 mg – 6/6 hrs – 2 dias dosa-se o cortisol sérico após 6 h S 97% e E de 90 – 100 % Falso positivo = TSN exceto obesidade

Diagnóstico laboratorial

Diagnóstico laboratorial 3) Dosagem do Cortisol Livre urinário na Urina em 24 h

valores normais entre 80-120 μg/24 h (valores 4 x o normal = confirmam)

S 95% e E 93 a 98%

4) Dosagem de Cortisol Plasmático à Meia- noite: Uma única dosagem de cortisol plasmático com valor < 1,8 μg/dl à

meia-noite durante o sono exclui Cushing S 93 a 100% e E 88 a 100%

5) Cortisol Salivar Noturno: Mesmo princípio do descrito acima, não influenciado por CBG Cut off varia conforme o laboratório S 93 a 100%, E 92 a 100%

Diagnóstico diferencial da Sd Cushing (ACTH dependente x independente)

1) Dosagem de ACTH sérico:

coletar pela manhã, entre 8 e 9h, cortisol na mesma coleta deve estar alto. (VR: < 46 pg/mL)

ACTH > 20 μg/dL Sd Cushing ACTH-dependente. ACTH < 10 pg/mL Sd Cushing ACTH-independente (tu adrenais) Valores entre 10 e 20 μg/dL devem ser repetidos.

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO DA ACTH DEPENDENTE

• Teste de supressão com dose alta de dexametasona (Liddle 2) 2 mg VO – 6/6 h – 2 dias faz-se a dosagem do cortisol basal e após 48 h Supressão do Cortisol basal > 50% - sugestiva de Doença de Cushing (80%) Supressão do cortisol basal < 50% - SAE (ou tumor adrenal)

• Teste de estímulo com CRH (1μg/Kg EV) ou DDAVP (10μg EV) : liberação ACTH pelos corticotrofos. Elevação > 20% no cortisol ou > 35% de ACTH em 90% das doenças de Cushing. Cerca de

20% a 50% dos ectópicos (geralmente carcinóides) respondem

• Cateterismo bilateral dos Seios Petrosos Inferiores: Padrão ouro. Poucos centros. Casos de dúvida diagnóstica (RM sela sem imagem). Riscos AVC, arritmias, perfuração atrial, hematomas. Gradiente ACTH basal central / ACTH basal periférico > 2 100 % para

ACTH estimulado central / ACTH estimulado periférico > 3 Dça Cushing

DIAGNÓSTICO POR IMAGEM

• Ressonância magnética : Para imagens da hipófise. Visualiza cerca de 50% dos tumores hipofisários (tumores geralmente são pequenos)

• Tomografia Computadorizada: Para adrenal. Visualiza quase 100% dos tumores. Sugere malignidade (lesões > 6 cm, heterogêneas, alto índice de atenuação)

• TC tórax e abdome ou RM de tórax (suspeitas de carcinóides): localização dos ectópicos

• Octreoscan® (cintilografia com 111 In-pentetreotida) : tu carcinoides, peq células e ca medular que expressam receptores para somatostatina e podem ser visualizados. Ideal nos casos de carcinóides brônquicos ocultos. Vantagem: imgame de corpo inteiro. Sensibilidade 40%.

TRATAMENTO DA DOENÇA DE CUSHING • Cirurgia Transesfenoidal :

Cura 60 a 90% nos micro e 40 a 50% nos macro. Cortisol indetectável na primeira semana de pós = cura. Necessidade de reposição até recuperação do eixo.

• Radioterapia convencional (4500 a 5000 cGy) ou Gama-Knife insucesso cirúrgico, invasão de seio cavernoso, tu < 3 cm, localizados a mais de 3 mm

do quiasma

• Adrenalectomia bilateral insucesso cirúrgico, evita panhipopituitarismo, necessidade de glico e

mineralocorticóide, risco de Sd Nelson = 1) massa hipofisária crescente, em comparação a imagens

anteriores à adrenalectomia; 2) ACTH aumentados (> 500 pg/mL), em adição a preogressivas elevações do ACTH (aumento > 30%), em pelo menos 3 ocasiões consecutivas.

• Medicamentoso: Drogas adrenolíticas (mitotano) Inibidoras da síntese (Cetoconazol, Metirapona, Aminoglutetimida) Antagonistas dos receptores de glicocorticóides (Mifepristone)

TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING

• TU ADRENAIS: Adrenalectomia unilateral Embolização das artérias ( etanol ) Medicamentoso Necessidade de reposição até recuperação do eixo

• CA ADRENAIS: Ressecção se possível Radioterapia (ressecções incompletas ou linfonodos +) Mitotano por 5 a 6 anos para metástases

• TU ECTÓPICOS: Ressecção nos tumores benignos e malignos operáveis Quimioterapia/Radioterapia nos malignos Medicamentoso nos inoperáveis Adrenalectomia bilateral (considerar expectativa vida)

• HIPERPLASIA MICRO E MACRONODULAR ACTH-INDEPENDENTE: Adrenalectomia bilateral

• Referem-se a certas condições que se manifestam com fenótipo clínico similar ao da Sd. Cushing, associado a hipercortisolismo leve ou moderado, decorrente da hipersecreção do CRH.

• Causas: – Dças psiquiátricas (sd pânico, ansiedade crônica, psicoses, depressão)– Alcoolismo– Obesidade

• Resolução da causa de base resolve o hipercortisoilismo

ESTADOS DE PSEUDOCUSHING

INSUFICIÊNCIA ADRENAL

DEFINIÇÃO: síndrome que resulta da ausência ou acentuada deficiência de glicocorticóides, mineralocorticóides e/ou androgênios.

CLASSIFICAÇÃO

1) PRIMÁRIA/ DOENÇA DE ADDISON (rara): lesão do córtex adrenal

– CONGÊNITA

– ADQUIRIDA (mais comum)

2) SECUNDÁRIA (mais comum): alteração hipotálamo e/ou hipofisária

CLASSIFICAÇÃO

Congênita:

• hipoplasia adrenal congênita

• hiperplasia adrenal: deficiência da 21-hidroxilase em 90% a 95% dos casos

• deficiência familiar de glicocorticóides: ausência de resposta ao ACTH isolada ou síndrome do triplo A que associa acalásia de cárdia e alacrimia

• adrenoleucodistrofia e adrenomieloneuropatia: recessiva ligada ao X,

acúmulo de ácidos graxos saturados de cadeia muito longa no cérebro, córtex adrenal e nervos

Primária ou Doença de Addison

ADRENOLEUCODISTROFIA

CLASSIFICAÇÃO

1) Adquirida (mais comum que a congênita):

• adrenalite auto-imune isolada ou associada às síndromes poliglandulares auto-imunes: tipo l : candidíase crônica, hipoparatireoidismo, Dça de Addison. tipo ll: Dça de Addison autoimune + dça tireoidiana autoimune e/ou DM tipo 1

• tuberculose, paracoccidioidomicose, histoplasmose, blastomicose, SIDA (direta, infeções oportunistas, drogas ou lesões metastásticas)

• drogas (cetoconazol, metirapona, mitotano...)• linfomas, metástases (pulmão, mama, rim)• hemocromatose, amiloidose• hemorragias: traumas ou cirurgias abdominais, uso de anticoagulantes, síndrome

antifosfolipídio, sepse (meningococos, penumococo, Pseudomonas aeruginosa, E coli, H. Influenzae)

Primária ou Doença de Addison

CLASSIFICAÇÃO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL

• Suspensão abrupta de glicocorticóides exógenos

• Lesões hipotálamo-hipofisárias: tumores, apoplexias, ciurgias, radiação, Sheehan, doenças infiltrativas e infecciosas.

Secundária

CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÔNICA

PRIMÁRIA : Destruição > 90%

• Destruição gradual. Inicialmente sintomas após estresse/ hipoglicemias pós-prandiais• Anorexia (100%)• Astenia (100 %)• Perda de peso (100%)• Hipotensão (PAS < 110 mmHg)• hiperpigmentação de pele e mucosas (excesso de ACTH, β-lipotrofina e β-MSH é o mais

característico) (92-94%)• distúrbios GI (31-86%)• Hipoglicemias (20%)• redução de libido e pilificação (mulheres) - comum• anemia normocrômica e normocítica, eosinofilia, neutropenia com linfocitose relativa • avidez por sal, hiponatremia, hiperpotassemia• Vitiligo (10-20%)• Sintomas de outras doenças auto-imunes associadas

CLÍNICA ADDISON

• Hiperpigmentação: áreas expostas ao sol, pressão, pregas, aréola, mucosa oral (não uniforme), borda gengival. Raramente Addison branca (degradação acentuada de melanina nos melanócitos supera o estímulo)

CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÔNICA

SECUNDÁRIA

• Ausência de hiperpigmentação (ACTH baixo) ou sinais de depleção de volume e hiperpotassemia (mineralocorticóides são preservados)

• Sintomas relacionados à causa hipotálamo-hipofisária

CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL AGUDA

• Mais comum na insuficiência adrenal primária

• Manifestação inicial do Addison (25%) ou Addison expostos a estresse (infeções desidratação, cirurgias, uso de drogas e hormônio tireoideano) sem reajuste da dose de reposição

• A crise adrenal de pior prognóstico decorre de hemorragia adrenal bilateral• Clínica : Colapso vascular (hipotensão e choque) Desidratação Distensão e dor abdominal ou em flanco, anorexia, vômitos Hipoglicemia Apatia, confusão mental e coma Febre Petéquias/ equimoses na Sd. Waterhouse-Friderichsen Hiponatremia, hiperpotassemia, eosinofilia

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA IA CRÔNICA

• Cortisol plasmático às 8-9 h: ≤ 3 – 5 µg/dL com clínica = insuf adrenal confirmada dosar ACTH ACTH > 100 pg/mL = IA primária ACTH baixo ou no limite inferior da normalidade = IA secundária

• Cortisol ≥ 18-20 µg/dL exclui hipocortisolismo

• Em paciente críticos com dça aguda grave, valores ao acaso < 9 µg/dL ou > 34 µg/dL, respectivamente, indicam ou excluem o diagnóstico de hipocortisolismo.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA IA CRÔNICA

• Nos casos suspeitos com cortisol entre 3 e 18-20 μg/dL:

• Teste de estimulação com 250 µg de ACTH sintético (Cortrosina®): dosagem de cortisol basal, 30 min e 60 min após cortisol < 18 ou 20 µg/dL

IA Não discrimina se primária ou secundária dosar ACTH

Dosar ACTH > 100 pg/ml IA primária baixo ou no limite inferior da normalidade IA secundária

• Teste de tolerância à insulina (0,05 U/Kg de insulina EV) para confirmar IA secundária (pico ≤ 18-20 µg/dl com glicemia < 40 mg/dL). – Contra-indicado em idosos, DCV, convulsões

• Dosagem de anticorpos antiadrenais: Anticórtex adrenal (positivo em 60-80% dos casos de DA autoimune) Anti 21 hidroxilase: mais específicos e sensíveis ao diagnóstico da adrenalite

autoimune

DIAGNÓSTICO COMPLEMENTAR NA INSUFICIÊNCIA ADRENAL

• TC abdominal: volume normal/ diminuído nas adrenalites AI calcificações: granulomatosas, metástases, hemorragias crônicas heterogeneamente aumentadas: hemorragias agudas hipoplasias

• Radiografia de tórax : diminuição da área cardíaca

• Sorologia para micoses profundas

• Dosagem da 17OHP para investigação de defeito de síntese

• Dosagem ácidos graxos de cadeia longa (tetra e hexacosanóico): meninos e homens com IA primária sem causa estabelecida

• RM de sela: lesões hipotálamo-hipofisárias

TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL

• IA AGUDA : Corrigir volume, eletrólitos, hipoglicemia Hidrocortisona 100mg de 6/6 h (1 dia)→ 50 mg de 6/6 h → oral Dose manutenção em 4-5 dias Tratamento dos fatores desencadeantes

• IA CRÔNICA : Hidrocortisona 15 a 20 mg VO/dia em 2 ou 3 doses ou Prednisona 2,5 a 5 mg/dia em 1 ou 2 doses Fludrocortisona 0,05 a 2 mg/dia, se necessário DHEA 25 a 50 mg/ dia para mulheres astênicas e sem libido Duplicar ou triplicar doses em períodos de estresse Ajuste dose: clínica ( PA, peso, eletrólitos…), ACTH matinal

Cartão de identificação

TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL