HIPERPLASIA GENGIVAL MEDICAMENTOSA EM …livros01.livrosgratis.com.br/cp099988.pdf · entretanto, pode gerar uma série de efeitos colaterais, tais como nefrotoxicidade, hepatotoxicidade,

Roberto Brasil Lima

HIPERPLASIA GENGIVAL MEDICAMENTOSA EM RECEPTORES

DE TRANSPLANTE RENAL: ESTUDO DA PREVALÊNCIA,

GRAVIDADE, ÍNDICES PERIODONTAIS E FATORES

PREDISPONENTES.

Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação da

Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde.

São Paulo, 2006.

Livros Grátis

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Roberto Brasil Lima

HIPERPLASIA GENGIVAL MEDICAMENTOSA EM RECEPTORES

DE TRANSPLANTE RENAL: ESTUDO DA PREVALÊNCIA,

GRAVIDADE, ÍNDICES PERIODONTAIS E FATORES

PREDISPONENTES.

Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação da

Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde.

Área de concentração: Nefrologia

Orientadora: Profª Drª Yvoty Alves dos Santos Sens

São Paulo, 2006.

FICHA CATALOGRÁFICA

Preparada pela Biblioteca Central da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Lima, Roberto Brasil Hiperplasia gengival medicamentosa em receptores de transplante

Renal: estudo da prevalência, gravidade, índices periodontais e fatores predisponentes/ Roberto Brasil Lima. São Paulo, 2006.

Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de pós-graduação em Ciências da Saúde. Área de Concentração: Ciências da Saúde Orientador: Yvoty Alves dos Santos Sens

1. Hiperplasia gengival medicamentosa

2. Transplante renal

BC-FCMSCSP/15-2006

DEDICATÓRIA

À minha querida esposa Renata,

e aos meus amados filhos, Gustavo e Giulia.

Esta conquista é para vocês e por vocês.

“Cada um de nós recebe uma bolsa de ferramentas,

Uma massa sem forma,

Um livro de regras;

E cada um deve fazer –

Antes que a vida termine –

Uma pedra de tropeço

Ou um degrau.”

R. L. Sharpe

AGRADECIMENTOS

A Deus, criador e mantenedor de toda ciência, por nos permitir vislumbrar e

estudar os mecanismos fantásticos de Sua obra criativa, revelando aos

pesquisadores, gradativamente, Seus incomensuráveis segredos.

Aos meus pais, Silenyr e Glícia, pela dedicação e apoio que me ofereceram

e me oferecem até hoje. A vocês devo o que sou.

Aos meus sogros, Nelson e Maria Ignês, por serem tão presentes nas horas

em que precisamos, apoiando e incentivando nossos passos para frente, rumo a

um futuro melhor.

Ao meu avô paterno, Silas (in memoriam), pelo “sonho” realizado.

À minha avó materna, Ada (in memoriam), por suas orações e exemplo que

calaram fundo em meu coração e mente.

À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e à

Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, pela estrutura oferecida

e pela oportunidade de se obter uma visão multiprofissional no programa de Pós-

graduação.

À minha orientadora, Profª Drª Yvoty Alves Santos Sens, pela paciência e

por tornar sua larga experiência acessível a nós, “pequeninos”, o que faz com que

seja a grande profissional e o grande ser humano que é.

À Profª Drª Vanda Benini e equipe, pelo auxílio e disponibilidade que

demonstraram na elaboração deste trabalho.

Ao Prof. Dr Carlos Sérgio Chiattone, Profª Drª Carmen Vergueiro e equipe,

pela disponibilização física e técnica do Laboratório de Histocompatibilidade do

Hemocentro da ISCMSP.

À equipe de Medicina Social da FAVC, em especial à Profª Ting, pela

orientação e auxílio na análise estatística deste trabalho.

À equipe de Pós-Graduação da FAVC, em especial a Srª Rita e Mirtes, pela

gentileza e por estarem sempre prontas a ajudar.

Aos colegas da equipe de Nefrologia e Infectologia da ISCMSP: Prof. Dr.

Pedro Jabur, Profª Patrícia, José Ferraz, Cìcera e residentes; Prof. Mauro Salles e

Profª Gisele Klautau; pelo auxílio, prestatividade e por proporcionarem a

possibilidade de um verdadeiro trabalho de equipe.

Aos amigos Prof. Ricardo Jahn, Profª Drª Lílian Monteiro, Profª Drª Marina

Magalhães e Prof. Paulo Sérgio, pelo incentivo no início e durante esta trilha

acadêmica.

Aos colegas e amigos do CAPE / FOUSP: Setsuko, Mário, Alexandre,

Nathalie, Ana Miriam, Bianca, Eduardo, Claudemir, Audrey, Jeane, Rhoner,

Fabrício Bitu, Karen; pela convivência e troca de experiências que nos faz crescer.

A todos os pacientes, que prontamente participaram deste trabalho, que

tem o fim de construir um Serviço melhor para todos.

Ao CAPES / MEC pelo apoio financeiro na concessão da Bolsa de Estudo

para a elaboração deste trabalho.

LISTA DE ABREVIATURAS

HGM Hiperplasia Gengival Medicamentosa

CsA Ciclosporina A

TAC Tacrolimo

IL Interleucina

BCC Bloqueadores dos canais de cálcio

HLA Antígenos Leucocitários Humanos

MP Metaloproteinases

HG Hiperplasia Gengival

SUMÁRIO 1.INTRODUÇÃO………………………………………………………………………......1

1.1. Revisão de literatura...................................................................................2

2. OBJETIVOS..........................................................................................................8

3. CASUÍSTICA E MÉTODOS..................................................................................9

4. RESULTADOS....................................................................................................13

4.1. Análise da Hiperplasia Gengival Medicamentosa na população do

estudo.....................................................................................................................13

4.1.2. Análise da população do estudo por tipo de imunossupressor......15 4.2. Prevalência e severidade de Hiperplasia Gengival Medicamentosa na

população do estudo.......................................................................................18

4.3. Análise da Correlação entre o Índice de Hiperplasia Gengival e os

Índices Periodontais........................................................................................19

4.4. Análise da prevalência de Hiperplasia Gengival Medicamentosa em

relação à expressão dos Antígenos Leucocitários Humanos.........................20

4.5. Análise Multivariada dos fatores de risco para o desenvolvimento de

Hiperplasia Gengival Medicamentosa............................................................22

5. DISCUSSÃO.......................................................................................................24

6. CONCLUSÕES...................................................................................................32

7. ANEXOS.............................................................................................................33

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................57

FONTE CONSULTADA..........................................................................................67

RESUMO................................................................................................................68

ABSTRACT.............................................................................................................69

APÊNDICES...........................................................................................................70

INTRODUÇÃO

1. INTRODUÇÃO

A terapia imunossupressora com inibidores da calcineurina, representados

pela Ciclosporina A (CsA) e o Tacrolimo (TAC), tem sido utilizada com sucesso em

receptores de transplantes de órgãos e tecidos. O advento da CsA, na década de

70, propiciou grande avanço nas áreas de imunologia e transplantes. Este

medicamento foi isolado de culturas do fungo Tolypocladium inflatum Gams, e é um

peptídeo que reage com imunofilinas, formando complexos que interagem com a

calcineurina e bloqueiam a resposta imune inicial pelas células T. Além de bloquear

a síntese de interleucina (IL) 2, a CsA suprime a ativação de macrófagos e a

liberação de IL1, impede a formação de receptores da IL 1 nas células T CD4+ e

bloqueia a expressão de receptores da IL2 nas células T não estimuladas (Hess &

Colombani, 1987; de Camargo, 1989). Os bons resultados decorrentes do uso de

CsA na imunossupressão pós-transplante estimularam pesquisas de novas

medicações para este fim, e no final da década de 80, entre outras, surge o TAC, um

macrolídeo extraído da cultura do fungo Streptomyces tsukubaensis, com

mecanismo de ação semelhante ao da CsA, mas mais potente (Jacobson et al,

1998).

O uso prolongado da terapia imunossupressora com estas medicações,

entretanto, pode gerar uma série de efeitos colaterais, tais como nefrotoxicidade,

hepatotoxicidade, neurotoxicidade, hipertricose, hipertensão arterial, hirsutismo e

tremores, além do aumento do risco de ocorrência de linfomas e outras neoplasias.

Também são comuns manifestações orais decorrentes da imunossupressão, tais

como aumento de infecções bacterianas (Schuller et al, 1973; Tollefson et al, 1985;

Thomason et al, 1993), infecções por fungos ou vírus (King et al,1994; Seymour et

al, 1997) e a ocorrência da Hiperplasia Gengival Medicamentosa (HGM)

(Rateitschak-Plüss et al,1983).

A HGM é a manifestação oral mais comum em receptores de transplantes

que utilizam inibidores da calcineurina como imunossupressores, e produz efeitos

adversos na reabilitação pós-transplante. No paciente susceptível, o crescimento

gengival pode se iniciar no primeiro semestre após o transplante, e atinge extensões

variáveis, desde pequenas alterações em papilas gengivais até a cobertura total da

coroa dental. Conseqüentemente, podem ocorrer interferências na oclusão dos

dentes, mastigação e fala, o que induz a deficiências nutricionais e, em crianças,

2

alteração da cronologia de erupção dos dentes (Kilpatrick et al, 1997). O crescimento

gengival dificulta a higienização nas regiões bucais acometidas, tendo como

resultado problemas infecciosos, hemorrágicos e estéticos para o paciente,

formando focos que poderão gerar bacteremia e sepse (Seymour et al, 1987).

Diversos fatores foram associados com a ocorrência da HGM, mas os relatos

são controversos. Devido a estes fatos, a finalidade deste estudo foi avaliar a

prevalência e gravidade da HGM em receptores de transplante renal, e sua relação

com alguns fatores demográficos, farmacológicos, clínicos e a condição periodontal

destes pacientes.

1.1. Revisão da Literatura

A ocorrência da HGM está relacionada ao uso de inibidores da calcineurina,

especialmente da CsA, e pode ser agravada pela associação destes com

bloqueadores dos canais de cálcio (BCC), como dihidropiridinas, usadas para

controle da hipertensão arterial e redução da nefrotoxicidade causada pelo

imunossupressor (Feehally et al, 1987; Oda & Person,1996). A prevalência da HGM

varia muito de estudo para estudo. Alguns autores relatam que cerca de 30% de

pacientes que usam exclusivamente CsA, e cerca de 20% que utilizam somente

BCC apresentam alterações gengivais (McGaw et al, 1987; Pernu et al, 1992;

Barclay et al, 1992). Quando associadas, porém, o percentual se eleva para 40% a

45% de pacientes acometidos por HGM (Thomason et al, 1993; Vieira et al, 2002).

Apesar da associação destes medicamentos aumentar a prevalência de HGM,

segundo esses autores, esta patologia não ocorre em todos os usuários desta

terapêutica. O TAC também pode estar relacionado a HGM, mas com prevalência e

severidade menores, e especialmente quando associado com BCC (Busque et al,

1998; Wondimu et al, 2001).

Histologicamente, a HGM caracteriza-se por apresentar epitélio pavimentoso

estratificado paraqueratinizado, com projeções digitiformes em direção à lâmina

própria, acúmulo de matriz extracelular com aumento da deposição de colágeno no

tecido conjuntivo, proteoglicanas e glicosaminoglicanas, bem como a presença de

infiltrado inflamatório mononuclear, e inibição da degradação do colágeno excedente

(Yamalik et al, 1991; Seymour & Jacobs, 1992; Figueiredo et al, 1994; Volpe et al,

1997). Gagliano et al (2005), no entanto, mostram que o TAC não induz o depósito

3

de colágeno tipo l como a CsA na matriz extracelular.

A patogenia da HGM ainda não está totalmente esclarecida. Vários fatores

foram avaliados quanto à influência ou não na gravidade e prevalência da HGM, tais

como idade, sexo, tipo de doador, duração da terapia, dose da medicação e

presença de infecções periodontais (McGaw et al, 1987; Seymour & Smith, 1991).

Enquanto alguns trabalhos relacionam sexo e HGM, outros relatos não encontraram

esta relação (Pernu et al, 1992 e 1994; King et al, 1993; Seymour et al, 1996; Ellis et

al, 1999). O fator doador não apresenta, na literatura, muita importância na

prevalência de HGM (Thomason et al, 1996; Türkmen et al, 2000). Quanto à idade,

estudos relatam que pacientes jovens medicados com CsA e BCC apresentam maior

ocorrência de HGM (Hefti et al, 1994; Karpinia et al, 1996; Thomason et al, 1997).

Estes dados, no entanto, permanecem controversos e inconclusivos, pois outros

autores não encontram relação entre idade e a ocorrência e gravidade da HGM

(Pernu et al, 1992; Cebeci et al, 1998; Spolidorio et al, 2003).

Vários estudos investigaram mecanismos celulares e moleculares que podem

influenciar no desenvolvimento desta patologia (Cebeci et al, 1998; Willianson et al,

1994; Plemons et al, 1996; Linden et al, 2001). Alguns demonstram a inibição de

enzimas lisossômicas da família das metaloproteinases (MP) pela CsA, em especial

a MP1, responsáveis pela degradação da matriz extracelular (Thomason et al, 1998;

Tüter et al, 2002; Gagliano et al, 2004; Yoshida et al, 2004). Gagliano et al (2005),

por outro lado, sugerem que o TAC aumentaria a expressão do gene da MP1, mas

não alteraria os seus níveis em relação ao epitélio normal, e ainda aumentaria os

níveis de RNA mensageiro da MP2. Estes autores colocam então as MPs como

essenciais no mecanismo da HGM, e especulam que o mecanismo ativado pelo TAC

difere do causado pela CsA com relação a HGM. Yamada et al (2000) encontraram,

em estudo in vitro, supressão da MP1 e da enzima Inibidora Tecidual da Metalo-

proteinase 1, reguladora da ação da MP1, bem como da protease catepsina L, mas

não da protease catepsina B, também envolvidas na degradação do colágeno.

Yamaguchi et al (2004), no entanto, encontraram a atividade das catepsinas A e B

inibidas em estudo de longa exposição de cultura de fibroblastos a CsA. Visto que a

degradação do colágeno está diminuída na HGM, alguns pesquisadores avaliaram a

expressão de integrinas, receptores de colágeno na superfície de fibroblastos

gengivais, e puderam observar forte perda na expressão das integrinas α1, α2 e α5,

caracterizando assim uma menor atividade colagenolítica (Kataoka et al,2003;

4

Bolcato-Bellemin et al, 2003).

Outras pesquisas avaliaram se os mecanismos inflamatórios envolvidos em

doenças periodontais, em resposta à placa bacteriana dental, contribuiriam ou

seriam conseqüências de HGM. Os estudos sugerem que o acúmulo de placa

bacteriana e a conseqüente gengivite aumentariam a gravidade da HGM (Daley et

al, 1986; McGaw et al, 1987; Bullon et al, 1994). Em termos celulares, demonstrou-

se que os inibidores da calcineurina promoveriam a proliferação de células B e

estimulariam o infiltrado das células plasmáticas na HGM (Pernu & Knuuttila, 2001).

Estas células, por sua vez, são responsáveis pela secreção de várias citocinas pró-

inflamatórias, responsáveis por regular a renovação dos tecidos periodontais em

pacientes portadores de HGM. A interleucina (IL) 1 β, importante na indução da

degradação dos tecidos conectivos com o aumento da expressão de MPs, apresenta

diminuição de sua concentração no tecido gengival hiperplasiado, ao passo que a IL

6, antagonista da IL 1 β, apresenta concentrações mais elevadas (Williamson et al,

1994; Myrillas et al, 1999; Morton & Dongari-Bagtzoglou, 1999). No entanto, Atilla &

Kütükçüler (1998) não encontraram alterações nas concentrações destas citocinas

no fluído crevicular. Outras citocinas, como o Fator Transformador de Crescimento β

1, importante citocina pró-inflamatória responsável por inibir ou estimular proliferação

tecidual, o Fator de Crescimento de Fibroblastos e o Fator de Crescimento Derivado

de Plaquetas, importantes mitógenos de fibroblastos e queratinócitos, também

apresentam secreções aumentadas relacionadas com a ocorrência de HGM (Saito et

al, 1996; Iacopino et al, 1997; James et al, 1998; Das & Olsen, 2000). Mohamed et al

(2000 e 2001) e Gagliano et al (2005), entretanto, relatam que o aumento da

expressão da Fator Transformador de Crescimento β 1 é muito maior em pacientes

tratados com CsA do que naqueles que receberam TAC, sugerindo assim um papel

irrelevante do TAC nos eventos moleculares dos fibroblastos gengivais.

Varga et al (1998) sugerem uma susceptibilidade a HGM pós-transplante

pelos fibroblastos gengivais de indivíduos que apresentavam alterações gengivais

inflamatórias antes do transplante. Outros autores demonstraram a diminuição na

inflamação da atividade imunológica dos linfócitos B e “natural killers” causada pela

CsA (Cacalano et al, 1992; Bulut et al, 2002), mas Cebeci et al (1998) sugerem que

a homeostase no tecido gengival seria mantida pela compensação com o aumento

de outras classes de linfócitos na inflamação do tecido gengival. Spolidorio et al

(2005), avaliando a presença de citocinas inflamatórias na saliva de ratos que

5

receberam doses subcutâneas de inibidores da calcineurina, sugerem que a CsA,

mas não o TAC, induzem a HGM por promoverem maiores concentrações salivares

de fator de crescimento tumoral β, interleucina 6 e fator de crescimento epidérmico.

Alguns autores sugerem que o tempo de utilização da CsA promove uma

ação deletéria sobre os tecidos periodontais, apesar de reduzir a atividade

imunológica no periodonto. Em estudo experimental com indução de periodontite em

ratos, Nassar et al (2004) sugerem que a terapia com CsA diminuiria a perda óssea

decorrente da infecção bacteriana, devido à supressão do sistema imune e,

conseqüentemente, minimização da resposta inflamatória inicial. Estes autores, no

entanto, notaram um desequilíbrio na homeostase do osso alveolar, com aumento

do volume de osteoclastos e leve osteopenia. Spolidorio et al (2004), em outro

estudo experimental, avaliaram os efeitos em longo prazo do tratamento com CsA no

periodonto de ratos, e observaram efeito deletério da ação da imunossupressão

sobre o tecido ósseo, descrevendo assim outro possível efeito colateral bucal da

CsA.

Estudos in vitro e in vivo foram realizados buscando-se compreender o papel

de proteoglicanas e glicosaminoglicanas na HGM. Zebrowski et al (1994)

constataram, em estudo in vitro com fibroblastos expostos a CsA e BCC, o aumento

da metabolização de ³H-glucosamina e conseqüente aumento na deposição de

glicosaminoglicanas na matriz extracelular, comparados a culturas de fibroblastos

não expostos a estes medicamentos. Saito et al (1996) observaram aumento da

marcação de receptores de heparan sulfato glicosaminoglicana na lâmina própria em

biopsias de gengivas hiperplasiadas. Avaliando a expressão de RNA mensageiro de

proteoglicanas, Gnoatto et al (2003) concluíram que a HGM está associada a uma

maior expressão de Perlecan do que de outras proteoglicanas. Martins et al (2003)

avaliaram a distribuição de glicosaminoglicanas por peso molecular, em HGM

induzida por CsA, BCC ou fenitoína, e concluíram que há aumento de deposição

mas não do padrão de glicosaminoglicanas em relação ao tecido gengival saudável.

Foram avaliados se o desenvolvimento da HGM estava relacionado à

microflora bucal. Os resultados mostraram que, apesar de poder aumentar a

gravidade da HGM, o acúmulo de placa bacteriana não seria responsável por induzir

aparecimento da lesão (Seymour & Jacobs, 1992; Volpe et al, 1997). Niimi et al

(1990) e Oda et al (1996) observaram elevada concentração de CSA na placa

bacteriana, sugerindo uma interferência direta na resposta inflamatória e imunológica

6

local, e aumento da atividade fibroblástica, exacerbando assim a HGM. Alguns

autores não encontraram alterações quanto aos tipos de bactérias que colonizam a

região do sulco gengival, comparando-se grupos de indivíduos com e sem HGM

(Takada et al, 2003; Al-Nowaiser et al, 2004). Vieira et al (2002) encontraram baixa

freqüência de patógenos anaeróbicos na placa bacteriana de receptores de

transplante renal. Romito et al (2003 e 2004), avaliando a microbiota subgengival e

salivar de pacientes que utilizavam CsA, encontraram ausência de bacilos entéricos

gram-negativos e colonização por Micromonas micros associadas a HGM. Por outro

lado, Leung et al (2003) encontraram maior predominância de bacilos gram-

negativos e espiroquetas em portadores de periodontites crônicas com HGM.

Outros autores sugerem a atividade de outros microorganismos como

causadores de HGM. Bustos et al (2001) constataram infecção da mucosa oral por

Papiloma Vírus Humano, o que segundo os autores causaria aumento da atividade

proliferativa da CsA na gengiva. Wirnsberger et al (1999) encontraram relação entre

infecção por Chlamydia pneumoniae, inflamação gengival e HGM em receptores de

transplantes que usavam CsA. Kaur et al (2003) relatam um caso de HGM induzida

por Citomegalovírus em paciente imunossuprimido, apesar de Hosey et al (2002)

não encontrarem relação entre infecção por este vírus e a HGM. Oda et al (1996) e

Rolland et al (2004) relatam casos em tecidos gengivais compatíveis com Doenças

Linfoproliferativas Pós-Transplante, manifestação associada ao Epstein-Barr vírus,

mimetizando características clínicas de HGM. Observam, diferentemente das

características histológicas da HGM, que os tecidos gengivais apresentam grande

infiltrado de células linfóides atípicas, com intensa atividade mitótica. O Epstein-Barr

vírus também é causador de linfomas malignos em receptores de transplantes, e são

indicativas de imunossupressão intensa (Matas et al, 1976; Young et al, 1989).

Alguns autores sugerem heterogeneidade de respostas de fibroblastos e

queratinócitos à ação da CsA e BCC (Hassell et al, 1988; Cockey et al, 1989).

Relatos sugerem aumento na proliferação destas células (Zebrowski et al, 1988;

Bartold et al, 1989), enquanto outros sugerem que não ocorre alteração no número

de células (Hassell et al, 1991; Nishikawa et al, 1991), o que gera discussão se de

fato esta patologia representa verdadeiramente uma hiperplasia ou se é uma

hipertrofia ou crescimento gengival. Das & Olsen (2000) encontraram maior

expressão de fator de crescimento de queratinócitos em biópsias de gengivas

hiperplasiadas por nifedipina, e Buduneli et al (2001) relataram maior expressão de

7

receptores de fator de crescimento epidérmico na superfície destas células de

gengivas com HGM causada por CsA, o que eventualmente seria responsável por

maior produção de colágeno nestes indivíduos.

Vários autores sugerem uma relação direta entre maior ocorrência e

gravidade da HGM e a associação de antagonistas de cálcio com a CsA (Barclay et

al, 1992; Margiotta et al, 1996; Ellis et al, 1999). Estudos experimentais com culturas

de fibroblastos sugerem que em pacientes que utilizam BCC, especialmente a

Nifedipina, associados a CsA, e a ocorrência de polimorfismos no gene do Fator

Transformador de Crescimento β aumentam a síntese desta citocina (Saito et al,

1996; Linden et al, 2001), o que favorece o incremento da produção de colágeno tipo

lV pelos fibroblastos gengivais (Nishikawa et al, 1991; James et al, 1998). Saito et al

(2000) também encontraram aumento na expressão de oncoproteínas c-Myc e bcl-2

em biópsias de gengivas hipertrofiadas por nifedipina e fenitoína, o que seria

responsável por proliferação celular, aumento de atividade mitótica,

paraqueratinização e acantose do epitélio gengival afetado. Miranda et al (2005)

relatam a ocorrência de HGM em pacientes que utilizavam outros tipos de BCC,

como 31% em pacientes tratados com diltiazem, e 21% em usuários de verapamil.

A predisposição genética para HGM também foi avaliada, e alguns autores

relacionam a gravidade da HGM com a expressão de alguns antígenos do Complexo

de Histocompatibilidade Maior, ou Antígenos Leucocitários Humanos (HLA, do inglês

“Human Leukocitary Antigens”), sendo uns antígenos fatores predisponentes e

outros fatores de proteção (Pernu et al, 1994; Cebeci et al, 1996[a]). Avaliando

susceptibilidade para a HGM entre doadores e receptores, Thomas et al (2000)

sugerem que a incompatibilidade dos HLA entre eles pode ser um fator

predisponente para HGM. Estes dados permanecem, no entanto, controversos e

inconclusivos.

Alterações na farmacocinética do imunossupressor, dose, duração da terapia

medicamentosa, níveis sangüíneos e salivares destas medicações também foram

avaliados como fatores relacionados à incidência de HGM, mas os resultados são

controversos (Hassell et al, 1983; Seymour & Jacobs, 1992; King et al, 1993; Hefti et

al, 1994; Wondimu et al, 1996; Cebeci et al, 1998; David-Neto et al, 2000). Esta

variabilidade de resultados pode ocorrer devido à diversidade de métodos utilizados

e fatores envolvidos na realização de cada estudo (Seymour et al, 2000).

OBJETIVOS

8

2. OBJETIVOS Avaliar a prevalência e gravidade da Hiperplasia Gengival Medicamentosa em

receptores de transplante renal, sob terapia imunossupressora com Ciclosporina A

ou Tacrolimo, e os possíveis fatores predisponentes para o desenvolvimento do

crescimento gengival.

CASUÍSTICA E MÉTODO

9

3. CASUÍSTICA E MÉTODO

Foram avaliados prospectivamente pacientes transplantados renais dos

Ambulatórios de Nefrologia e de Nefrologia Pediátrica do Hospital Central da Santa

Casa de Misericórdia de São Paulo.

Os critérios de inclusão foram:

• Pacientes que utilizavam CsA ou TAC como imunossupressores;

• Pacientes com no mínimo seis meses após transplante renal;

• Pacientes com no mínimo seis dentes em cada arcada.

Os critérios de exclusão foram:

• Pacientes que utilizavam anticonvulsivantes associados à ocorrência de HGM (p.

ex. fenitoína) (Seymour et al, 1985);

• Pacientes edêntulos em uma ou ambas as arcadas;

• Pacientes pediátricos com dentes em erupção.

Foram obtidos dos prontuários de cada paciente que atendia a estes critérios de

inclusão, no momento da avaliação periodontal, os seguintes dados: idade, sexo, etnia

(brancos e não brancos); tempo de utilização da terapêutica imunossupressora, dose de

CsA ou TAC e de bloqueadores dos canais de cálcio (BCC), quando associados;

concentração plasmática de creatinina e concentração sangüínea de CsA ou TAC, e a

tipagem dos Antígenos Leucocitários Humanos (HLA). Estes exames foram realizados

pelo Laboratório Central da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, e a tipagem dos

HLA foram realizados pelos laboratórios de Histocompatibilidade da Santa Casa de São

Paulo e da Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo, por ocasião do transplante

renal. Os níveis sangüíneos de CsA foram obtidos pela técnica de Imunoensaio de

Polarização por Luz Fluorescente (FPIA TDx), e os do TAC pela técnica de Imunoensaio

de Enzima por Micropartículas (MEIA), sendo calculada a média dos valores obtidos

relacionados em prontuário de até um ano antes da data da avaliação bucal.

Os pacientes foram submetidos à avaliação periodontal por um único

avaliador (RBL), para se determinar:

• Índice de Hiperplasia Gengival (McGaw et al, 1987) - classifica a gravidade das

lesões gengivais em:

0- ausência de Hiperplasia Gengival;

1- leve: abrange somente papila interdental e gengiva marginal;

10

2- moderada: abrange 1/3 ou menos da coroa dental;

3- grave: abrange mais que 1/3 da coroa dental.

Os pontos foram atribuídos pela presença ou não e abrangência da lesão nas

papilas interdentais e gengiva marginal em cada dente. Foi calculada a média dos

pontos por dente. O índice foi obtido pelo cálculo do número de pontos registrados

por dente dividido pelo total de dentes do indivíduo. O valor máximo do índice obtido

por indivíduo usando este método é três.

• Índice de Placa Bacteriana e Índice de Cálculo Salivar (Hassell et al, 1984) -baseia-

se na presença ou não destes acúmulos por face do dente. A obtenção do índice se

deu com a divisão do número de faces dentais que exibem estes acúmulos pelo

número total de faces dentais do indivíduo. O valor máximo do índice obtido por

indivíduo é um.

• Índice gengival (Löe, 1967) - mede o grau de inflamação gengival:

0- gengiva normal;

1- inflamação leve: pequena alteração de cor, leve edema e ausência de

sangramento;

2- inflamação moderada: rubor, edemaciada e brilhante, com sangramento à

sondagem;

3- inflamação grave: rubor intenso, edema e ulceração ocasional, com tendência a

sangramento espontâneo.

Os pontos foram atribuídos pela presença de inflamação nas regiões vestibular,

mesial, distal e lingual/palatina por dente. O índice foi obtido pela soma das médias

dos pontos registrados por dente dividido pelo total de dentes que o indivíduo

apresentava. O valor máximo de pontos obtidos usando este método é três.

• Índice Periodontal - avalia a ocorrência de perda de inserção óssea e formação de

bolsas periodontais ao redor do elemento dental. Para tanto, utilizamos uma sonda

periodontal tipo PSR (Trinity), sendo as medidas de sulco gengival registradas em

milímetros (mm), e realizadas em 6 pontos ao redor dos elementos dentais, a saber:

• mesial, vestibular e distal na face vestibular;

• mesial, lingual ou palatina e distal na face lingual ou palatina.

11

Os valores acima de 3,5 mm, considerados como fase inicial de doença periodontal,

foram registrados, com uma pontuação que variava de 1 a 6 pontos afetados por

dente, e o índice calculado pela média do número de pontos afetados dividida pelo

número total de pontos por indivíduo.

Foram avaliados os resultados clínicos, farmacológicos, demográficos e a

condição periodontal considerando-se todos os dentes dos pacientes bem como

somente os dentes anteriores, uma vez que alguns autores sugerem maior

prevalência de HGM em dentes anteriores (Tyldesley & Rotter, 1984; Seymour et al,

1996).

Estes índices foram selecionados por serem largamente utilizados na

literatura e devido à sua praticidade, uma vez que a avaliação periodontal foi

realizada em ambulatório médico, por ocasião da consulta de rotina dos pacientes.

O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética da Santa Casa de

São Paulo e os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Análise Estatística

As médias das variáveis quantitativas (p. ex. idade, concentração de creatinina

sérica, dose de BCC ou imunossupressor) foram expressas em média ± desvio

padrão, e utilizado o teste de Mann-Whitney para comparar a distribuição das

variáveis entre os grupos com e sem HGM. O teste do qui-quadrado (χ2) com

correção de Yates e o teste exato de Fischer foram utilizados para avaliar as

possíveis associações entre a presença ou não de HGM e as variáveis qualitativas

(p. ex. sexo, etnia, utilização de BCC).

Para avaliar possíveis correlações entre a gravidade da HGM, representada

pelo índice de Hiperplasia Gengival, e os índices odontológicos de placa, cálculo,

inflamação gengival e doença periodontal, foi calculado o Coeficiente de Correlação

de Spearman.

Para avaliar os possíveis fatores predisponentes para HGM, foi realizada

análise multivariada utilizando os modelos de regressão logística com todas as

variáveis que apresentaram valor de p < 0,2 (Hosner & Lemeshow, 1989) na análise

dos fatores demográficos, farmacológicos, clínicos e periodontais e da expressão

dos HLA da população estudada.

12

As análises estatísticas foram realizadas no programa Epi Info TM, versão

3.3.2., e o SPSS 13.0 para Windows, sendo consideradas diferenças significativas

quando p menor que 0,05.

RESULTADOS

13

4. RESULTADOS

Foram avaliados 140 receptores de transplante renal no período de

junho de 2003 a maio de 2005, dos quais 83 preencheram os critérios de inclusão.

Cinqüenta e quatro por cento (45/83) dos pacientes eram do sexo masculino, e 46 %

(38/83) do sexo feminino, com idade de 31 ± 14,4 anos, sendo 76% (63/83) adultos,

com idade entre 18 e 64 anos, e 24% (20/83) crianças, com idade entre 8 e 17 anos.

Quanto à etnia, 71% (59/83) pacientes eram brancos e 29% (24/83) pacientes não

brancos.

Quarenta e nove pacientes utilizavam CsA como imunossupressor, sendo que

43% (21/49) a utilizavam exclusivamente e 57% (28/49) a utilizavam associada a

BCC. A dose de CsA foi de 186,7 ± 54,2 mg/dia, com concentração sangüínea basal

de 134,1 ± 98,3 ng/ml, e o tempo de utilização foi de 74,5 ± 52,7 meses. Trinta e

quatro pacientes utilizavam TAC como imunossupressor, sendo que 38% (13/34)

dos pacientes o utilizavam exclusivamente, e 62% (21/34) usavam-no associado a

BCC. A dose e concentração sangüínea de TAC foram 8,6 ± 5,6 mg/dia e 7,2 ± 2,7

ng/ml, respectivamente, com tempo de utilização de 24,3 ± 16,7 meses. Quando

associado, o BCC utilizado por todos os pacientes foi a nifedipina.

4.1. Análise da Hiperplasia Gengival Medicamentosa na população do

estudo

Os pacientes foram separados nos grupos com HGM, quando o índice de

hiperplasia gengival era maior que zero, e sem HGM. Observou-se que na

população estudada a prevalência de HGM foi de 47% (39/83), sendo que o índice

de Hiperplasia Gengival (IHG) foi de 0,67 ± 0,37, independentemente do tipo de

imunossupressor utilizado (CsA ou TAC). Na avaliação periodontal observou-se que

a média de dentes por paciente foi de 24 ± 4.

A comparação das características demográficas, farmacológicas, clínicas e

condição periodontal dos pacientes está registrada na Tabela 1.

14

Tabela 1. Dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal de 83 pacientes, comparando-se os pacientes com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa.

Variáveis Sem HGM (n=44) Com HGM (n=39) p

Idade (anos) 31,9 ± 15,6 29,9 ± 13,2 0,56

Etnia Branca % (n) 75 (33) 67 (26) 0,28

Sexo masculino % (n) 48 (21) 62 (24) 0,15

Creatinina sérica (mg/dl) 1,55 ± 0,63 1,65 ± 0,80 0,66

Pacientes que utilizavam BCC* % (n) 52 (23) 67 (26) 0,27

Dose BCC* (mg/dia) 23,86 ± 26,96 29,23 ± 26,3 0,28

Tempo Utilização imunossupressor (meses) 45,66 ± 40,31 63,21 ± 55,47 0,18

Uso de CsA : Uso de TAC % (n) 43(19) : 57(25) 77(30) : 23(9) < 0,01

Índice placa 0,90 ± 0,09 0,86 ± 0,13 0,21

Índice cálculo 0,30 ± 0,23 0,29 ± 0,23 0,93

Índice gengival 1,02 ± 0,48 1,32 ± 0,51 < 0,01

Índice periodontal 0,06 ± 0,16 0,12 ± 0,24 0,06

BCC* = nifedipina; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio padrão; p < 0,05 teste de Mann –

Whitney. Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado.

Não houve diferença significativa entre os grupos de pacientes com e sem

HGM quanto à idade, etnia e sexo. Também não foram significativas as diferenças

entre os grupos quanto à concentração plasmática de creatinina, associação e dose

utilizada de BCC. Por outro lado, a prevalência de HGM foi maior no grupo de

pacientes que faziam uso de CsA em relação ao grupo que utilizava TAC (p < 0,01).

O grupo com HGM apresentou maior grau de inflamação gengival (p < 0,01). Os

índices clínicos de placa bacteriana, cálculo salivar e periodontal não apresentaram

diferenças significativas entre os pacientes com e sem HGM.

Considerando somente os dentes anteriores da população avaliada (anexo 1),

a média de dentes por paciente foi de 9 ± 3; a prevalência de HGM foi de 44,6%

(37/83), e o IHG foi 0,8 ± 0,35. Os resultados, comparando-se os pacientes com e

sem HGM, também apresentaram maior prevalência em usuários de CsA, e os

índices de inflamação gengival e periodontal nos dentes anteriores dos pacientes

avaliados foram significativamente maiores nos pacientes com HGM.

15

4.1.1 Análise da população do estudo por tipo de imunossupressor

Os dados demográficos, farmacológicos, clínicos e a condição periodontal

foram analisados separadamente segundo o tipo de imunossupressor.

Para os usuários de CsA, a prevalência de HGM foi de 61% (30/49), e o IHG

foi de 0,71 ± 0,35. Os dados comparativos entre os grupos de pacientes com e sem

HGM encontram-se relacionados na tabela 2.

Tabela 2. Comparação dos dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal de usuários de Ciclosporina A (n = 49), entre os grupos com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa.

BCC* = nifedipina; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio padrão; p < 0,05 teste de Mann –Whitney;

Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado.

O grupo de pacientes usuários de CsA com HGM apresentou menor média de

idade que o grupo sem as lesões (p = 0,02), e os indivíduos do sexo masculino

apresentaram maior prevalência de HGM (p = 0,04) em relação aos do sexo


Idade (anos) 42,8 ± 13,6 34,1 ± 11,6 0,02

Etnia Branca %(n) 74 (14) 72 (22) 0,52

Sexo masculino %(n) 37 (7) 70 (21) 0,04

Creatinina plasmática (mg/dl) 1,64 ± 0,7 1,66 ± 0,8 0,97

Pacientes que utilizavam BCC* %(n) 53 (10) 60 (18) 0,42

Dose de BCC* (mg/dia) 38 ± 18,1 40 ± 20,6 0,78

Dose CsA (mg/dia) 179,2 ± 62 191,5 ± 49,2 0,58

Concentração sangüínea basal de CsA (ng/ml ) 195,2 ± 51,3 186,5 ± 58,4 0,75

Tempo de utilização CsA (meses) 73,8 ± 45,2 74,9 ± 57,7 0,91

Índice placa 0,88 ± 0,10 0,84 ± 0,14 0,28

Índice cálculo 0,35 ± 0,22 0,33 ± 0,23 0,66

Índice gengival 2,17 ± 0,35 2,40 ± 0,44 0,06


16

feminino. Não houve diferenças significativas entre os grupos de pacientes com e

sem HGM quanto às variáveis etnia, concentração plasmática de creatinina,

associação de BCC, doses de BCC e CsA, concentração sangüínea e tempo de

utilização da CsA, e os índices clínicos de placa, cálculo, gengival ou periodontal.

Considerando-se somente os dentes anteriores (anexo 2), os pacientes que

utilizavam CsA apresentaram prevalência de 57% (28/47), e IHG de 0,83 ± 0,35.

Pacientes com HGM do sexo masculino apresentaram maior ocorrência das lesões

gengivais. Também houve tendência de pacientes com HGM apresentarem menores

médias de idade. As demais variáveis não apresentaram diferenças significativas

entre os pacientes com e sem HGM.

17

No grupo de usuários de TAC a prevalência de HGM foi de 26,5% (9/34), e o

IHG foi de 0,50 ± 0,39. A comparação dos dados demográficos, farmacológicos,

clínicos e a condição periodontal dos pacientes usuários TAC encontram-se

relacionados na tabela 3.

Tabela 3. Comparação dos dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal em usuários de Tacrolimo (n=34) entre os grupos de pacientes com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa.

BCC* = nifedipina; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio padrão, p < 0,05 teste de Mann –

Whitney. Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado

As médias de idade foram menores nos pacientes com HGM, e a dose diária

média de TAC também foi menor nos pacientes com HGM. Não houve diferenças

estatisticamente significantes entre as outras variáveis demográficas,

farmacológicas, clínicas e a condição periodontal nos usuários de TAC entre os

pacientes com e sem HGM.

Variáveis Sem HGM (n=25) Com HGM (n=9) P

Idade (anos) 23,6 ± 11,3 16 ± 7,1 0,03

% Etnia Branca (n) 76 (19) 56 (5) 0,47

% Sexo masculino (n) 56 (14) 33 (3) 0,44

Creatinina plasmática (ng/dl) 1,5 ± 0,6 1,6 ± 0,7 0,69


Dose BCC* (mg/dia) 51,5 ± 19,1 52,5 ± 14,9 0,97

Dose TAC (mg/dia) 9,8 ± 6,1 5,6 ± 1,9 0,04

Concentração sangüínea de TAC (ng/ml) 7,2 ± 2,6 7,3 ± 2,9 0,86

Tempo utilização de TAC (meses) 24,3 ± 16,6 24,3 ± 17,8 0,98

Índice placa 0,91 ± 0,08 0,93 ± 0,06 0,48

Índice calcula 0,27 ± 0,24 0,17 ± 0,19 0,38

Índice gengival 1,88 ± 0,57 1,98 ± 0,62 0,38


18

Considerando-se somente o segmento anterior das arcadas dentárias (anexo

3), a prevalência de HGM em usuários de TAC foi de 26,5%, e o IHG foi de 0,69±

0,32. Também foram menores as médias de idade e a dose diária de TAC nos

pacientes com HGM.

4.2. Comparação da prevalência e gravidade da Hiperplasia Gengival Medicamentosa na população do estudo

A prevalência e o valor do IHG obtido na população avaliada neste estudo, e

por tipo de imunossupressor, estão relacionados na tabela 4.

Tabela 4. Prevalência e índice de Hiperplasia Gengival de pacientes com Hiperplasia Gengival Medicamentosa da população avaliada e por tipo de imunossupressor

Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; * prevalência de HGM, usuários CsA versus usuários TAC, p = 0,003, teste

do Qui Quadrado; IHG = índice de Hiperplasia Gengival; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio

padrão, teste de Mann-Whitney.

A prevalência de HGM no grupo que utilizava CsA foi significativamente maior

que no grupo de pacientes que utilizavam TAC. A gravidade do crescimento

gengival, avaliada pelo IHG, apresentou grau leve na população estudada, sendo de

0,67 ± 0,37, e variando entre 0,07 a 1,3. No grupo de usuários de CsA, o IHG foi de

0,71 ± 0,35, variando também entre 0,07 a 1,3. No grupo que utilizava TAC o IHG foi

0,50 ± 0,39, com variação entre 0,16 e 1,0. Não houve diferença significativa no IHG

entre usuários de CsA e de TAC (0,71 ± 0,35 vs 0,50 ± 0,39, p = 0,19).

Considerando-se somente os dentes anteriores, houve diferença na

prevalência (57% vs 26,5%, p < 0,01), mas não no IHG (0,83 ± 0,35 vs 0,69 ± 0,32, p

= 0,32) entre usuários de CsA e TAC (anexo 4).

Variáveis Total de pacientes (n=83) CsA (n = 49) TAC (n = 34)

Pacientes com HGM %(n) 47 (39) 61 (30) 26,5 (9)*

ÍHG 0,67 ± 0,37 0,71 ± 0,35 0,50 ± 0,39

19

4.3. Análise da Correlação entre o Índice de Hiperplasia Gengival e os Índices Periodontais

Os resultados das correlações entre a gravidade da HGM e os índices clínicos

odontológicos de placa bacteriana, cálculo salivar, inflamação gengival e periodontal

estão expressos na tabela 5.

Tabela 5. Correlação entre o índice de Hiperplasia Gengival e os índices clínicos odontológicos na população do estudo e por tipo de imunossupressor.

ÍHG vs. Total pacientes (n = 39) CsA (n = 30) TAC (n = 9)

Índice de Placa r = - 0,15

(p = 0,17)

r = - 0,20

(p = 0,18)

r = 0,15

(p = 0,41)

Índice de cálculo r = 0,07

(p = 0,54)

r = - 0,02

(p = 0,88)

r = - 0,04

(p = 0,82)

Índice gengival r = 0,37

(p < 0,001)

r = 0,38

(p = 0,01)

r = 0,16

(p = 0,36)

Índice periodontal r = 0,29

(p = 0,01)

r = 0,36

(p = 0,01)

r = - 0,15

(p = 0,40)

ÍHG = índice de Hiperplasia Gengival; r = coeficiente de correlação de Spearman; correlação significativa com p < 0,05

Na população estudada houve correlação significativa, embora fraca, entre a

gravidade da HGM e os índices gengival (r = 0,37; p < 0,001) e periodontal (r = 0,29;

p = 0,01). Nos usuários de CsA observou-se resultados semelhantes. Não houve

correlação significativa entre os índices clínicos odontológicos e a gravidade da

HGM em usuários de TAC.

20

4.4. Análise da prevalência de Hiperplasia Gengival Medicamentosa em relação à expressão dos Antígenos Leucocitários Humanos (HLA)

Quanto à expressão dos HLA, foram obtidos os dados de 51 pacientes, que

estão relacionados na Tabela 6. A expressão do antígeno A68 foi maior no grupo de

pacientes sem HGM em relação ao grupo de pacientes com HGM (p < 0,05).

Considerando-se somente os dentes anteriores, não se observou diferenças

significativas na expressão do HLA entre os pacientes com e sem HGM (anexo 5).

21

Tabela 6. Comparação da freqüência dos Antígenos Leucocitários Humanos A, B e DR expressos em 51 pacientes com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa

HLA

Sem HGM (n = 48)

n %

Com HGM (n=54)

n % p

A1 4 8 3 6 0,43

A2 9 19 13 24 0,34

A3 3 6 6 11 0,31

A11 2 4 1 2 0,46

A23 2 4 2 4 0,65

A24 3 6 8 15 0,14

A26 2 4 1 2 0,46

A28 - - 2 4 0,28

A29 - - 3 6 0,14

A30 4 8 4 7 0,57

A31 4 8 2 4 0,28

A33 3 6 2 4 0,44

A68 6 13 1 2 <0,05

B7 1 2 4 7 0,22

B8 4 8 2 4 0,28

B15 4 8 1 2 0,15

B18 1 2 3 6 0,35

B35 4 8 3 6 0,43

B38 2 4 2 4 0,65

B40 2 4 1 2 0,46

B44 5 10 5 9 0,55

B50 2 4 2 4 0,65

B51 1 2 3 6 0,35

B52 1 2 3 6 0,35

B62 2 4 3 6 0,56

DR1 4 8 2 4 0,28

DR3 2 4 3 6 0,56

DR4 5 10 2 4 0,17

DR7 4 8 2 4 0,28

DR10 2 4 1 2 0,46

n = número de antígenos expressos na população estudada; % = freqüência do antígeno na população estudada; p < 0,05

teste exato de Fisher.

22

4.5. Análise Multivariada para determinação dos fatores de risco para a ocorrência de Hiperplasia Gengival Medicamentosa

As variáveis analisadas na população estudada (n=83) pela regressão

logística (Anexo 6) foram idade, sexo, tipo de imunossupressor, tempo de utilização

do imunossupressor, utilização e dose de BCC, índices clínicos odontológicos de

placa, inflamação gengival e doença periodontal. Os resultados estão registrados na

tabela 7.

Tabela 7. Resultados do modelo final de Regressão Logística das variáveis relacionadas à Hiperplasia Gengival Medicamentosa selecionadas nas análises da população do estudo.

Variáveis selecionadas β Odds Ratio P IC 95%

Aumento da Idade - 0,09 0,92 0,001 0,87 - 0,97

Utilização de TAC - 2,71 0,67 <0,001 0,02 - 0,30

Utilização de BCC 1,07 2,91 0,07 0,93 – 9,11

Índice gengival 1,95 6,99 0,005 1,81 - 27,01

β - Coeficiente beta da regressão logística; Odds Ratio – razão de chance; IC 95% - Intervalo de Confiança de 95%.

O modelo final da análise multivariada apresentou grau de acurácia de 73,5%,

sendo que a especificidade foi de 74,4% e a sensibilidade de 72,7%. Foram

considerados como fatores de proteção contra o desenvolvimento de HGM a

utilização de TAC e o aumento da idade. Para o aumento de cada ano de idade,

menor a chance de ocorrência de HGM. Foi considerado como fator de risco o índice

de inflamação gengival. A utilização de BCC apresentou tendência a ser

considerado fator de risco, mas não foi significativo e apresentou grande intervalo de

confiança (p = 0,07; IC 95% 0,93 - 9,11).

Quando consideramos a expressão do HLA (n = 51), foram avaliados os

fatores idade, sexo, tipo de imunossupressor, tempo de utilização do

imunossupressor, utilização e dose de BCC, índices clínicos odontológicos de placa,

inflamação gengival e periodontal, e a expressão dos HLA A24, A29, A68, B7, B15 e

DR4 (Anexo 6). Os resultados estão registrados na tabela 8. O modelo final desta

análise apresentou grau de acurácia de 80,4%, a especificidade foi de 75% e a

sensibilidade de 85,2%. A inflamação gengival e a expressão do HLA A24 foram

23

caracterizadas como fatores de risco para o desenvolvimento de HGM. O aumento

da idade e a utilização de TAC foram caracterizados como fatores de proteção.

Tabela 8. Resultados do modelo final de Regressão Logística das variáveis relacionadas à Hiperplasia Gengival Medicamentosa selecionadas nas análises da população do estudo e a expressão do HLA.

Variáveis selecionadas β Odds Ratio p IC 95%

Aumento da Idade -0,14 0,87 0,001 0,79 - 0,96

Utilização de TAC - 2,71 0,07 0,04 0,01 - 0,89

Tempo de utilização imunossupressor 0,02 1,02 0,08 0,99 – 1,05

Índice gengival 2,69 14,73 0,02 1,60 - 135,29

HLA A 24 2,37 10,72 0,03 1,24 – 92,94

HLA B 15 - 3,41 0,03 0,06 0,001 – 1,23


Considerando-se os dentes anteriores, foram avaliadas as mesmas variáveis

selecionadas na análise multivariada com todos os dentes. Nesta análise, foram

caracterizados como fatores de risco para a ocorrência de HGM a inflamação

gengival e a utilização de BCC. O aumento da idade e a utilização de TAC foram

caracterizados como fatores de proteção. Quando considerada a expressão do HLA

(n = 51), os fatores de risco relacionados à ocorrência de HGM foram o tempo de

utilização do imunossupressor, a inflamação gengival e a expressão do HLA A24.

Somente o aumento da idade foi caracterizado como fator de proteção contra a HGM

(Anexos 7 [A e B] e 8).

DISCUSSÃO

24

5. DISCUSSÃO

Neste estudo, a prevalência da HGM em receptores de transplante renal foi

elevada, com 47% dos pacientes imunossuprimidos com CsA ou TAC apresentando

HGM. Quando avaliados separadamente por tipo de imunossupressor, observou-se

que no grupo de pacientes que utilizava CsA a prevalência da HGM foi maior que no

grupo de pacientes que utilizavam TAC, como encontrado por outros autores (James

et al, 2001; Ellis et al, 2004). No entanto, apesar da alta prevalência, a gravidade da

HGM foi leve.

Idade foi relacionada com HGM por alguns autores (Thomason et al, 1992;

Hefti et al, 1994; Karpinia et al, 1996; Ellis et al, 2004). Estudos clínicos relatam que

crianças, especialmente adolescentes e mulheres jovens, têm maior predisposição

para o desenvolvimento da HGM (Pernu et al, 1994; Seymour et al, 1996; Kilpatrick

et al, 1997). Contudo, outros autores não encontraram os mesmos resultados

(Cebeci et al, 1996 [a e b]; Thomas et al, 2000 e 2001; Türkmen et al, 2000; Khoori

et al, 2003). Sobhani et al, (1989) em estudo com culturas de fibroblastos retirados

de gengivas de pacientes de idades variadas e estimuladas por agentes causadores

de HGM, e Spolidorio et al (2003), estimulando crescimento gengival com CsA e

BCC em ratos de várias idades, não conseguiram relacionar idade e

desenvolvimento de HGM. Neste estudo, quando os pacientes foram separados por

tipo de imunossupressor utilizado, as médias de idade foram menores nos pacientes

que apresentavam HGM. Na análise multivariada observou-se que menor idade está

relacionada com a ocorrência da HGM, sugerindo que crianças e jovens receptores

de transplante renal apresentam maior risco de desenvolver o crescimento gengival.

No presente estudo também não foi encontrada relação entre sexo e a

prevalência de HGM na população avaliada como um todo e no grupo de pacientes

que utilizava TAC, conforme o relato de outros autores (Daley et al, 1986; King et al,

1993; Somacarrera et al, 1994; Thomas et al, 2001; James et al, 2000; Wondimu et

al, 2001). Todavia, no grupo de pacientes que utilizava CsA, os pacientes do sexo

masculino apresentaram maior prevalência de HGM. Por outro lado, na análise

multivariada este fator apresentou apenas tendência a ser considerado como de

risco para a HGM, e ainda quando se consideraram somente os dentes anteriores.

25

Thomason et al (1995 e 1996) e Spratt et al (1999) encontraram maior ocorrência e

gravidade da HGM em pacientes do sexo masculino usuários de CsA, e Ellis et al

(1999) sugerem que esta diferença é três vezes maior quando a CsA está associada

a BCC. Sooriyamoorthy et al (1988 e 1990) sugerem que crianças e adolescentes

sob ação de CsA e BCC, independentemente de sexo, apresentam

proporcionalmente maiores taxas de andrógenos circulantes, que seriam

metabolisados de forma mais intensa pelos fibroblastos gengivais, aumentando a

produção de colágeno por estas células ou inibindo a função de enzimas

colagenolíticas, causando hipertrofia gengival. Huang et al (2003) encontraram

aumento da expressão de receptores de andrógenos em células inflamatórias e

fibroblastos retirados de gengivas hipertrofiadas por CsA e nifedipina. Outros autores

sugerem que a relação entre sexo e desenvolvimento de HGM também pode estar

relacionado à menor idade, a fatores hormonais ou farmacológicos que ainda

precisam ser melhor estudados (Ishida et al, 1995; Seymour et al, 2000).

Etnia não foi relatada como fator de risco significativo para a ocorrência de

HGM (Hassell, 1981, citado por Seymour et al, 2000 *) e, de fato, no presente estudo

não foi encontrada relação entre este fator e a prevalência de HGM na população

avaliada.

* HASSELL, T.M. – Epilepsy and oral manifestations of phenytoin therapy. APUD SEYMOUR, R.A.;

ELLIS, J.S. & THOMASON, J.M. – Risk factors for drug-induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 27: 217-23, 2000.

26

Alguns autores relatam que a gravidade da HGM é inversamente proporcional

aos valores da concentração plasmática de creatinina em pacientes que utilizam

CsA (Thomason et al 1996 e 2005). Segundo estes autores, níveis elevados de

creatinina plasmática alterariam a farmacocinética da CsA e, conseqüentemente,

sua interação com fibroblastos gengivais, diminuindo o desenvolvimento da HGM.

Desta forma, os autores sugerem que concentração plasmática elevada de

creatinina seria um fator protetor para o desenvolvimento de alterações gengivais em

receptores de transplantes. Outros autores, porém, não confirmam estes achados

(Thomas et al, 2000 e 2001). No presente estudo, em todos os grupos de pacientes

avaliados, as concentrações de creatinina plasmática não apresentaram diferença

significativa entre os pacientes com ou sem lesões gengivais.

Este estudo não permitiu precisar se a utilização de BCC associada à terapia

imunossupressora realmente interferiu no desenvolvimento da HGM na população

avaliada. Pela análise multivariada, somente quando considerados os dentes

anteriores, a utilização de BCC apresentou relação com a ocorrência da HGM. A

utilização de BCC, representada pela nifedipina, não mostrou relação com a

ocorrência de HGM em nenhuma das demais análises realizadas neste estudo.

Alguns autores sugerem que a utilização de BCC associados a CsA não interfere na

ocorrência de HGM (King et al, 1993; Cebeci et al, 1996 [b]). Pernu et al (1993)

sugerem que a associação destas medicações aos imunossupressores não

aumentaria a prevalência da HGM, mas sim a sua gravidade em indivíduos

susceptíveis. Segundo Seymour et al (1996 e 2000), a prevalência de HGM

associada a BCC nestes pacientes não pode ser explicada somente pela associação

entre estas medicações, mas pela interação com outros fatores como a inflamação

gengival e acúmulo de placa bacteriana.

A dose de BCC associado à terapia imunossupressora após transplante

parece não ser importante no desenvolvimento da HGM (Thomason et al, 1996;

Khoori et al, 2003). Como o relato destes autores, os resultados do presente estudo

também não mostraram diferença estatisticamente significativa na dose de BCC

administrada entre os grupos de pacientes com e sem HGM na população avaliada.

27

A dose de CsA e sua concentração sangüínea não apresentaram diferenças

significativas entre os grupos de pacientes com e sem HGM neste estudo, como o

descrito por Margiotta et al (1996), Cebeci et al (1996 [a]), Thomason et al (1996 e

2005), Spratt et al (1999), David-Neto et al (2000) e Khoori et al (2003). Dose e

concentração sangüínea de CsA foram considerados fatores de risco para a

ocorrência de HGM (Bartold et al, 1989; Somacarrera et al, 1994; Thomas et al,

2001), mas após 6 meses de transplante, sendo este um dos critérios de inclusão do

presente estudo, geralmente o ajuste das doses dos imunossupressores já alcançou

o nível terapêutico de manutenção nestes pacientes, e assim, as concentrações

sangüíneas das medicações já estabilizaram no menor nível necessário, o que

reflete também na estabilização das lesões gengivais, quando ocorrem. Desta forma,

são necessários outros estudos que avaliem estes fatores neste período de até 6

meses após o transplante, para verificar-se uma possível associação destes com a

prevalência ou gravidade da HGM.

Por outro lado, a dose diária de TAC foi significativamente menor nos

pacientes que apresentavam HGM em relação pacientes sem HGM. Possivelmente

estes resultados estejam relacionados ao fato de que a maior parte dos pacientes

usuários de TAC que apresentaram HGM (n = 9) era composta de crianças (n = 8) e,

como a dose de TAC é prescrita por quilo de peso, conseqüentemente, este grupo

de pacientes apresentou menor média de dose diária administrada do

imunossupressor. Apesar de a dose ter sido diferente entre os grupos com e sem

HGM em usuários de TAC, observou-se que a concentração sangüínea de TAC não

apresentou diferenças significativas entre estes grupos de pacientes,

semelhantemente aos resultados observados por Ellis et al (2004). Efetivamente, a

análise multivariada não relacionou nenhum destes fatores com a prevalência da

HGM, mas, contrariamente, caracterizou a utilização de TAC como um fator de

proteção contra o desenvolvimento das lesões gengivais. Estes resultados podem

ser decorrentes da pequena população avaliada de usuários de TAC, sendo

necessários outros estudos, com uma população maior de usuários deste

imunossupressor.

No presente estudo, quando foram considerados somente os dentes

anteriores dos pacientes, a análise multivariada apresentou o tempo de utilização do

28

imunossupressor como um possível fator de risco na ocorrência de HGM. Contudo,

este fator não foi significativo para o desenvolvimento de HGM em nenhuma das

demais análises realizadas. A literatura sobre este fator é controversa, pois o tempo

da terapia imunossupressora é considerado fator de risco para HGM por Bartold et al

(1989), Somacarrera et al, (1994), Thomason et al (1996) e Karpinia et al (1996),

enquanto outros autores não encontraram associação com a prevalência ou

gravidade desta lesão (Pernu et al, 1993; Cebeci et al, 1996 [a]; Thomas et al, 2001;

Khoori et al, 2003). Há, portanto, a necessidade de outros estudos longitudinais para

melhor avaliação do efeito da duração da terapia com inibidores de calcineurina

sobre a HGM.

A prevalência de HGM foi maior nos pacientes que utilizavam CsA em relação

aos usuários de TAC. A análise multivariada mostrou o uso de TAC como fator de

proteção para a ocorrência de HGM. Ainda há poucos relatos sobre os efeitos do

TAC na cavidade bucal. Contudo, alguns autores sugerem que esta medicação está

pouco relacionada á ocorrência de HGM, e as lesões ocorrem de forma mais grave

quando associado aos BCC, mas de forma bem menos prevalente que a CsA

(Williams et al, 1996; Busque et al, 1998; James et al, 2001; Wondimu et al, 2001;

McKaig et al, 2002). Neste estudo, oito indivíduos que utilizavam TAC (89%) e

apresentaram HGM haviam utilizado previamente CsA (dados não apresentados).

Este fato gera discussão se, de fato, o TAC induz a ocorrência do crescimento

gengival ou se é um efeito residual do medicamento utilizado anteriormente. Apesar

de alguns autores recomendarem a substituição de CsA por TAC para reduzir a

incidência e gravidade das lesões gengivais (Kohnle et al, 1999; Hernandez et al,

2000; Thorp et al, 2000, Oettinger-Barak et al, 2001; Margreiter et al, 2005), esta

conduta nem sempre é eficaz, pois a HGM provocada pela CsA pode persistir após a

troca de imunossupressores (Ellis et al, 2004). Alguns autores sugerem que o

acompanhamento de pacientes com HGM associada ao uso de CsA por tempo

prolongado pode mostrar redução na gravidade do crescimento gengival, sem haver

necessidade da alteração da medicação imunossupressora (Montebugnoli et al,

1996 e 2000).

29

Na população avaliada, os índices clínicos de placa bacteriana e cálculo

salivar não apresentaram diferenças significativas nos pacientes com e sem HGM.

Entretanto, houve diferença significativa no grau de inflamação gengival no grupo de

pacientes com HGM em relação ao grupo sem alterações gengivais,

semelhantemente ao encontrado por Somacarrera et al (1994) e Thomason et al

(1996 e 2005). Inflamação gengival foi caracterizada como fator de risco para a

ocorrência da HGM pela análise multivariada no presente trabalho. A relação entre

inflamação gengival e HGM é relatada na literatura, mas não está definido se é

causa ou conseqüência (Hefti et al, 1994; Seymour et al, 1996 e 2000). Acúmulo de

placa bacteriana associada a outros fatores irritantes locais, como restaurações mal

adaptadas, coroas protéticas, próteses removíveis e aparelhos de correção

ortodôntica agravam o quadro de inflamação gengival e a gravidade da HGM (Daley

& Wysocki, 1984; Thomason et al, 1993). Somacarrera et al (1994), Wilson et al

(1998) e Thomason et al (2005) sugerem que a prednisolona e azatioprina,

medicações associadas na terapia imunossupressora, seriam fatores de proteção

contra o desenvolvimento de HGM. Desta forma, alterações nas doses destes

medicamentos, ou mesmo a substituição de algum deles, pode alterar a prevalência

ou a gravidade da HGM.

Inicialmente, no presente estudo não foi encontrada diferença na comparação

entre os grupos de pacientes com e sem HGM quanto ao índice periodontal,

conforme o registrado por outros autores (Seymour et al, 1987; Daley et al, 1886;

Margiotta et al, 1996; Wondimu et al, 2001; James et al, 2001; McKaig et al, 2002;

Romito et al, 2004). Somente quando considerados os dentes anteriores na

população estudada como um todo, este índice foi significativamente maior em

pacientes com HGM. Apesar destes fatos, a inflamação gengival e a doença

periodontal apresentaram correlação fraca, mas significativa com a gravidade da

HGM, na população avaliada como um todo e nos usuários de CsA. Estes dados

sugerem que estes fatores sofrem influências recíprocas, assim como podem ser

influenciados por outros fatores, como ação e tempo de utilização da terapia

imunossupressora, idade, sexo, predisposição genética e resposta imunológica.

A dificuldade de manter níveis adequados de higiene oral, especialmente em

pacientes jovens, acarreta maior grau de inflamação gengival em pacientes com

HGM (Seymour & Smith, 1991; Wondimu et al, 2001). A observação de um

programa rigoroso de higiene oral e acompanhamento periódico de receptores de

30

transplantes que utilizam inibidores da calcineurina pode diminuir o grau de

inflamação gengival, reduzir a gravidade e a necessidade de tratamento radical para

a HGM (Seymour & Smith, 1991; Kantarci et al, 1999; Aimetti et al, 2005).

Na população do presente estudo, os resultados foram próximos entre as

análises considerando-se todos os dentes e somente os segmentos anteriores.

Desta forma, este estudo não pôde confirmar se de fato as condições referentes aos

segmentos anteriores das arcadas, especialmente os índices periodontais,

apresentam maior influência no desenvolvimento de HGM em pacientes que utilizam

inibidores de calcineurina na terapia imunossupressora após transplante renal.

Apesar da HGM ser um efeito colateral de prevalência elevada em

transplantados de órgãos que utilizam inibidores de calcineurina, nem todos os

pacientes apresentam crescimento gengival, o que sugere predisposição genética

para a ocorrência da doença. Pernu et al (1994) e Cebeci et al (1996 [a]), avaliando

a expressão de HLA, relatam que a expressão de antígenos de classe II DR 1 é

maior nos pacientes sem HGM, e Türkmen et al (2000), além do DR1, sugerem que

também a expressão do antígeno de classe l A3 seriam fatores de proteção. A

expressão do antígeno DR 2, contudo, foi maior nos pacientes com crescimento

gengival, e pôde ser então caracterizado como um fator predisponente. Margiotta et

al (1996), por sua vez, relatam maior expressão do antígeno A19 relacionada à

presença de HGM, enquanto que Thomason et al (1996) sugerem que a expressão

do antígeno B37 estaria relacionada à ocorrência de HGM.

No presente estudo não se encontrou expressão significativa de nenhum dos

antígenos relacionados acima. A expressão do antígeno A68 foi maior nos pacientes

sem HGM, enquanto que, à análise multivariada, este antígeno não se confirmou

como um fator de proteção para a ocorrência de HGM. Esta análise associou a

presença do antígeno A24 com maior ocorrência de HGM, sendo assim sua

expressão considerada como fator de risco para o desenvolvimento destas lesões.

Thomason et al (1996) não encontraram relação entre a expressão do HLA A24 e a

gravidade da HGM e, segundo estes autores, o significado da expressão deste

antígeno na determinação da ocorrência da HGM necessitaria de confirmação em

estudos posteriores. Klouda et al (1986, citado por Thomason et al, 1996*) sugerem

que a expressão deste antígeno seria um fator de proteção contra o

31

desenvolvimento de crescimento gengival induzido por medicamentos. Devido à

heterogeneidade dos resultados quanto a este fator, novos estudos, com maior

número de pacientes, necessitam ser realizados para avaliar a possível relação

entre a expressão dos HLA e a ocorrência de HGM.

___________________________________________________________________

KLOUDA PT, PORTER SR, SCULLY C, CORBIN SA, BRADLEY BA & DAVIER RM.

Association between HLA A9 and rapidly progressive periodontitis. APUD

THOMASON JM, SEYMOUR RA, ELLIS JS, KELLY PJ, PARRY G, DARK J et al -

Determinants of gingival overgrowth severity in organ transplant patients. J. Clin. Periodontol., 23: 628-34, 1996.

CONCLUSÕES

32

6. CONCLUSÕES

Na população estudada de receptores de transplante renal:

• A prevalência de Hiperplasia Gengival Medicamentosa foi elevada, mas a

gravidade foi leve.

• A prevalência do crescimento gengival foi mais elevada em pacientes que

utilizavam Ciclosporina A em relação aos pacientes que utilizavam Tacrolimo.

• Em pacientes que utilizavam Ciclosporina A houve correlação significativa da

gravidade da Hiperplasia Gengival Medicamentosa com a inflamação gengival e

a doença periodontal.

• Foram identificados como fatores de risco para o desenvolvimento de

Hiperplasia Gengival Medicamentosa a inflamação gengival e a expressão do

Antígeno Leucocitários Humano A 24.

• Foram identificados como fatores de proteção contra o desenvolvimento da

Hiperplasia Gengival Medicamentosa o aumento da idade e a utilização de

Tacrolimo como imunossupressor.

ANEXOS

33

7. ANEXOS ANEXO 1 Dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal de 83 pacientes, considerando-se somente os dentes anteriores, e comparando-se os pacientes com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa.


Idade (anos) 32 ± 15,24 29,7 ± 13,4 0,51

Etnia Branca % (n) 74 (34) 68 (24) 0,35

Sexo masculino % (n) 48 (22) 62 (23) 0,14

Creatinina sérica (mg/dl) 1,54 ± 0,62 1,66 ± 0,82 0,63


Dose BCC* (mg/dia) 22,83 ± 26,8 30,81 ± 26,07 0,12

Tempo Utilização imunossupressor (meses) 46,35 ± 39,54 63,3 ± 57 0,31

Uso de CsA : Uso deTAC % (n) 46 (21) : 54 (25) 76 (28) : 24 (9) < 0,01

Índice placa 0,92 ± 0,09 0,89 ± 0,14 0,44

Índice cálculo 0,36 ± 0,25 0,37 ± 0,25 0,95

Índice gengival 0,90 ± 0,53 1,23 ± 0,51 < 0,01



Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado.

34

ANEXO 2 Comparação dos dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal de usuários de Ciclosporina A (n = 49), entre os grupos com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa, considerando-se somente os dentes anteriores.


Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado; BCC = bloqueadores dos canais de cálcio.


Idade (anos) 42,1 ± 13,2 34,1 ± 12 0,05

Etnia Branca %(n) 71 (15) 71 (20) 0,62

Sexo masculino %(n) 38 (8) 71 (20) 0,02


Pacientes que utilizavam BCC*% (n) 48 (10) 64 (18) 0,19

Dose de BCC*(mg/dia) 18,1 ± 22,94 25,71 ± 25,45 0,25

Dose CsA (mg/dia) 181,19 ± 59,14 190,9 ± 51 0,70

Concentração sangüínea basal de CsA (ng/ml ) 123,46 ± 102,36 141,64 ± 97,06 0,53

Tempo de utilização CsA (meses) 72,62 ± 43,03 75,82 ± 59,72 0,86

Índice placa 0,91 ± 0,11 0,86 ± 0,14 0,25

Índice cálculo 0,40 ± 0,22 0,40 ± 0,26 0,80

Índice gengival 1,0 ± 0,48 1,3 ± 0,48 0,06


35

ANEXO 3 Comparação dos dados demográficos, farmacológicos, clínicos e condição periodontal de usuários de Tacrolimo (n=34), entre os grupos com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa, considerando-se somente os dentes anteriores.

BCC* = nifedipina; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio padrão, p < 0,05 teste de Mann –Whitney

Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; p < 0,05 teste do Qui quadrado

Variáveis Sem HGM (n=25) Com HGM (n=9) P

Idade (anos) 23,6 ± 11,3 16 ± 7,07 0,04

% Etnia Branca (n) 76 (19) 56 (5) 0,23

% Sexo masculino (n) 56 (14) 33 (3) 0,22



Dose BCC* (mg/dia) 26,8 ± 29,54 46,67 ± 22,36 0,09

Dose TAC (mg/dia) 9,76 ± 6,14 5,56 ± 1,94 0,02

Concentração sangüínea de TAC (ng/ml) 7,21 ± 2,65 7,25 ± 2,94 0,88

Tempo utilização de TAC (meses) 24,28 ± 16,65 24,33 ± 17,83 0,98

Índice placa 0,92 ± 0,08 0,96 ± 0,06 0,16

Índice calculo 0,33 ± 0,27 0,27 ± 0,21 0,71

Índice gengival 0,81 ± 0,56 1,04 ± 0,58 0,21


36

ANEXO 4 Prevalência e índice de Hiperplasia Gengival (gravidade) da população avaliada e por tipo de imunossupressor, considerando-se os dentes anteriores

Variáveis Total de pacientes (n=83) CsA (n = 49) TAC (n = 34)

Pacientes com HGM %(n) 44,6 (37) 57 (28) 26,5 (9)*

ÍHG 0,8 ± 0,35 0,83 ± 0,35 0,69 ± 0,32

Variáveis qualitativas expressas em porcentagens; * prevalência de HGM, usuários CsA versus usuários TAC, p = 0,01, teste

do Qui Quadrado; IHG = índice de Hiperplasia Gengival; Variáveis quantitativas com valores expressos em média ± desvio

padrão, teste de Mann-Whitney.

37

ANEXO 5 Freqüência dos Antígenos Leucocitários Humanos A, B e DR expressos em 51 pacientes com e sem Hiperplasia Gengival Medicamentosa, considerando-se somente os dentes anteriores

HLA

Sem HGM (n = 48)

n %

Com HGM (n = 54)

n % p

A1 4 8 3 6 0,48

A2 10 20 12 23 0,45

A3 3 6 6 12 0,26

A11 2 4 1 2 0,49

A23 2 4 2 4 0,68

A24 3 6 8 15 0,14

A26 2 4 1 2 0,49

A28 - - 2 4 0,26

A29 - - 3 6 0,13

A30 5 10 3 6 0,34

A31 4 8 2 4 0,32

A33 3 6 2 4 0,48

A68 6 12 1 2 0,05

B7 1 2 4 8 0,19

B8 4 8 2 4 0,32

B15 4 8 1 2 0,17

B18 2 4 2 4 0,68

B35 4 8 3 6 0,48

B38 2 4 2 4 0,68

B40 2 4 1 2 0,49

B44 5 10 5 10 0,60

B50 2 4 2 4 0,68

B51 2 4 2 4 0,68

B52 1 2 3 6 0,32

B62 2 4 3 6 0,52

DR1 4 8 2 6 0,32

DR3 3 6 2 4 0,48

DR4 5 10 2 4 0,20

DR7 4 8 2 4 0,32

DR10 2 4 1 2 0,49 n = número de indivíduos que expressam o antígeno; % = freqüência do antígeno no grupo; p < 0,05 teste exato de Fisher.

38

ANEXO 6 Análise multivariada da população estudada. Logistic Regression

Case Processing Summary

Unweighted Cases(a) N Percent

Included in Analysis 83 100,0

Missing Cases 0 ,0Selected Cases

Total 83 100,0

Unselected Cases 0 ,0

Total 83 100,0

a If weight is in effect, see classification table for the total number of cases.

Categorical Variables Codings

Parameter coding Frequency

(1)

Não 34 ,000 bloq

Bloqueador de canais de Cálcio 49 1,000

Ciclosporina 49 ,000 med

Tacrolimos 34 1,000

0 45 1,000 sexo

1 38 ,000

Classification Table(a)

Predicted

IHG_B Observed

0 1

Percentage Correct

0 25 19 56,8IHG_B

1 9 30 76,9Step 1

Overall Percentage 66,3

0 35 9 79,5IHG_B

1 13 26 66,7Step 2


0 34 10 77,3IHG_B

1 10 29 74,4Step 3


a The cut value is ,500

Dependent Variable Encoding

Original Value Internal Value

0 0

1 1

39

Variables in the Equation

95,0% C.I.for EXP(B) B S.E. Wald df Sig. Exp(B)

Lower Upper

med(1) -1,478 ,487 9,219 1 ,002 ,228 ,088 ,592 Step 1(a)

Constant ,457 ,293 2,427 1 ,119 1,579

med(1) -2,737 ,730 14,053 1 ,000 ,065 ,015 ,271

idade -,067 ,024 7,630 1 ,006 ,936 ,892 ,981 Step 2(b)

Constant 3,034 1,010 9,022 1 ,003 20,772

med(1) -2,620 ,744 12,391 1 ,000 ,073 ,017 ,313

idade -,088 ,027 10,755 1 ,001 ,916 ,869 ,965

ig_d 1,659 ,649 6,531 1 ,011 5,256 1,472 18,767 Step 3(c)

Constant 1,707 1,104 2,390 1 ,122 5,511

a Variable(s) entered on step 1: med.

b Variable(s) entered on step 2: idade.

c Variable(s) entered on step 3: ig_d.


Predicted

IHG_B Observed

0 1

Percentage Correct

0 36 8 81,8 IHG_B

1 8 31 79,5 Step 1


0 35 9 79,5 IHG_B

1 7 32 82,1 Step 2


0 36 8 81,8 IHG_B

1 11 28 71,8 Step 3


0 32 12 72,7 IHG_B

1 10 29 74,4 Step 4




B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95,0% C.I.for EXP(B)

40

Lower Upper

sexo(1) 1,132 ,620 3,337 1 ,068 3,103 ,921 10,456

med(1) -2,481 ,852 8,478 1 ,004 ,084 ,016 ,444

bloq(1) 1,280 ,619 4,278 1 ,039 3,596 1,069 12,094

t.med ,012 ,008 2,483 1 ,115 1,012 ,997 1,027

idade -,110 ,032 11,766 1 ,001 ,896 ,841 ,954

ip_d -1,237 2,828 ,192 1 ,662 ,290 ,001 74,051

ig_d 2,122 ,729 8,462 1 ,004 8,348 1,998 34,874

Step 1(a)

Constant ,757 2,599 ,085 1 ,771 2,133

sexo(1) 1,157 ,620 3,486 1 ,062 3,179 ,944 10,708

med(1) -2,600 ,817 10,123 1 ,001 ,074 ,015 ,369

bloq(1) 1,276 ,621 4,229 1 ,040 3,583 1,062 12,095

t.med ,011 ,007 2,348 1 ,125 1,012 ,997 1,027

idade -,111 ,032 12,098 1 ,001 ,894 ,840 ,952

ig_d 2,124 ,726 8,555 1 ,003 8,366 2,015 34,728

Step 2(a)

Constant -,221 1,309 ,028 1 ,866 ,802

sexo(1) ,875 ,564 2,411 1 ,120 2,400 ,795 7,247

med(1) -2,864 ,805 12,641 1 ,000 ,057 ,012 ,277

bloq(1) 1,103 ,596 3,431 1 ,064 3,014 ,938 9,688

idade -,096 ,029 11,002 1 ,001 ,909 ,859 ,962

ig_d 2,025 ,707 8,212 1 ,004 7,573 1,896 30,248

Step 3(a)

Constant ,442 1,249 ,126 1 ,723 1,556

med(1) -2,709 ,767 12,474 1 ,000 ,067 ,015 ,299

bloq(1) 1,070 ,581 3,384 1 ,066 2,914 ,932 9,109

idade -,089 ,027 10,431 1 ,001 ,915 ,867 ,966

ig_d 1,945 ,690 7,953 1 ,005 6,990 1,810 27,006

Step 4(a)

Constant ,765 1,188 ,415 1 ,520 2,149

a Variable(s) entered on step 1: sexo, med, bloq, t.med, idade, ip_d, ig_d.

Frequencies

Statistics ind

Valid 83N

Missing 0

ind

Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent

,00 51 61,4 61,4 61,4 Valid

1,00 32 38,6 38,6 100,0

41

Total 83 100,0 100,0

Logistic Regression




Missing Cases 0 ,0 Selected Cases

Total 51 100,0


Total 51 100,0




0 0

1 1



(1)

ausente 46 ,000 ind_b7

presente 5 1,000


Tacrolimos 21 1,000

Não 20 ,000 bloq


ausente 40 ,000 ind_a24

presente 11 1,000


presente 3 1,000


presente 7 1,000

0 26 ,000 sexo

1 25 1,000


Predicted

IHG_B Observed

0 1

Percentage Correct

Step 1 IHG_B 0 15 9 62,5

42

1 9 18 66,7


0 16 8 66,7 IHG_B

1 5 22 81,5 Step 2


0 17 7 70,8 IHG_B

1 7 20 74,1 Step 3





Lower Upper

ig_d 2,021 ,763 7,013 1 ,008 7,543 1,691 33,648 Step 1(a)

Constant -2,373 ,992 5,718 1 ,017 ,093

ig_d 2,152 ,820 6,891 1 ,009 8,605 1,725 42,924

Ind_a68(1) -2,303 1,184 3,785 1 ,052 ,100 ,010 1,017 Step 2(b)

Constant -2,255 1,039 4,713 1 ,030 ,105

ig_d 2,544 ,900 7,995 1 ,005 12,725 2,182 74,191

Ind_a24(1) 1,707 ,908 3,533 1 ,060 5,515 ,930 32,716

Ind_a68(1) -2,310 1,200 3,706 1 ,054 ,099 ,009 1,043 Step 3(c)

Constant -3,107 1,216 6,530 1 ,011 ,045

a Variable(s) entered on step 1: ig_d.

b Variable(s) entered on step 2: ind_a68.

c Variable(s) entered on step 3: ind_a24.

Logistic Regression





Total 51 100,0


Total 51 100,0


43



0 0

1 1



(1)

Ausente 46 ,000 ind_b7

Presente 5 1,000


Tacrolimos 21 1,000

Não 20 ,000 bloq


Ausente 40 ,000 ind_a24

Presente 11 1,000


Presente 3 1,000


Presente 7 1,000

0 26 ,000 Sexo

1 25 1,000


Predicted

IHG_B Observed

0 1

Percentage Correct

0 20 4 83,3 IHG_B

1 3 24 88,9 Step 1


0 20 4 83,3 IHG_B

1 3 24 88,9 Step 2


44

0 20 4 83,3 IHG_B

1 3 24 88,9 Step 3


0 20 4 83,3 IHG_B

1 3 24 88,9 Step 4


0 20 4 83,3 IHG_B

1 2 25 92,6 Step 5


0 20 4 83,3 IHG_B

1 3 24 88,9 Step 6


0 19 5 79,2 IHG_B

1 4 23 85,2 Step 7


0 18 6 75,0 IHG_B

1 4 23 85,2 Step 8





Lower Upper

sexo(1) -,666 1,072 ,385 1 ,535 ,514 ,063 4,203

med(1) -2,847 1,802 2,497 1 ,114 ,058 ,002 1,983

bloq(1) 1,811 1,179 2,358 1 ,125 6,114 ,606 61,663

t.med ,030 ,015 3,969 1 ,046 1,031 1,000 1,062

idade -,178 ,069 6,622 1 ,010 ,837 ,731 ,958

ip_d -4,957 6,153 ,649 1 ,420 ,007 ,000 1215,827

ig_d 3,119 1,333 5,472 1 ,019 22,628 1,658 308,783

ind_a24(1) 2,912 1,396 4,352 1 ,037 18,396 1,193 283,735

ind_a29(1) 18,795 20161,505 ,000 1 ,999 145449087,596 ,000 .

ind_a68(1) -2,348 2,131 1,214 1 ,270 ,096 ,001 6,226

Step 1(a)

ind_b7(1) -,193 1,764 ,012 1 ,913 ,825 ,026 26,152

45

ind_b15 -4,240 2,218 3,654 1 ,056 ,014 ,000 1,113

ind_dr4 -1,857 1,486 1,563 1 ,211 ,156 ,008 2,871

Constant 5,099 5,284 ,931 1 ,335 163,832

sexo(1) -,671 1,070 ,393 1 ,531 ,511 ,063 4,162

med(1) -2,872 1,795 2,560 1 ,110 ,057 ,002 1,909

bloq(1) 1,820 1,180 2,379 1 ,123 6,169 ,611 62,285

t.med ,031 ,015 4,037 1 ,045 1,031 1,001 1,062

idade -,178 ,069 6,577 1 ,010 ,837 ,731 ,959

ip_d -4,799 5,992 ,642 1 ,423 ,008 ,000 1037,280

ig_d 3,088 1,296 5,672 1 ,017 21,923 1,727 278,237

ind_a24(1) 2,923 1,392 4,410 1 ,036 18,597 1,215 284,614

ind_a29(1) 18,837 20177,490 ,000 1 ,999 151639456,547 ,000 .

ind_a68(1) -2,323 2,106 1,216 1 ,270 ,098 ,002 6,080

ind_b15 -4,222 2,214 3,635 1 ,057 ,015 ,000 1,126

ind_dr4 -1,891 1,463 1,669 1 ,196 ,151 ,009 2,658

Step 2(a)

Constant 4,973 5,155 ,931 1 ,335 144,437

med(1) -2,827 1,774 2,541 1 ,111 ,059 ,002 1,914

bloq(1) 1,821 1,198 2,310 1 ,129 6,175 ,590 64,580

t.med ,028 ,015 3,560 1 ,059 1,029 ,999 1,059

idade -,164 ,064 6,581 1 ,010 ,849 ,749 ,962

ip_d -4,947 5,959 ,689 1 ,407 ,007 ,000 840,192

ig_d 3,079 1,270 5,878 1 ,015 21,729 1,804 261,767

ind_a24(1) 2,791 1,361 4,202 1 ,040 16,290 1,130 234,772

ind_a29(1) 18,871 20108,202 ,000 1 ,999 156824007,891 ,000 .

ind_a68(1) -2,762 2,051 1,813 1 ,178 ,063 ,001 3,519

ind_b15 -4,370 2,258 3,745 1 ,053 ,013 ,000 1,057

ind_dr4 -1,836 1,464 1,574 1 ,210 ,159 ,009 2,807

Step 3(a)

Constant 4,503 5,077 ,787 1 ,375 90,314

med(1) -2,837 1,765 2,583 1 ,108 ,059 ,002 1,864

bloq(1) 2,042 1,169 3,054 1 ,081 7,710 ,780 76,185

t.med ,028 ,015 3,623 1 ,057 1,029 ,999 1,059

idade -,163 ,063 6,615 1 ,010 ,849 ,750 ,962

ip_d -6,304 5,600 1,267 1 ,260 ,002 ,000 106,798

ig_d 3,133 1,284 5,952 1 ,015 22,936 1,851 284,137

ind_a24(1) 2,812 1,374 4,190 1 ,041 16,647 1,127 245,917

ind_a68(1) -3,052 2,072 2,170 1 ,141 ,047 ,001 2,743

ind_b15 -4,514 2,308 3,826 1 ,050 ,011 ,000 1,009

ind_dr4 -1,971 1,478 1,778 1 ,182 ,139 ,008 2,524

Step 4(a)

Constant 5,571 4,860 1,314 1 ,252 262,652

med(1) -3,578 1,760 4,134 1 ,042 ,028 ,001 ,879Step 5(a)

bloq(1) 1,853 1,119 2,742 1 ,098 6,378 ,712 57,165

46

t.med ,023 ,013 3,011 1 ,083 1,023 ,997 1,050

idade -,166 ,065 6,620 1 ,010 ,847 ,746 ,961

ig_d 3,157 1,315 5,763 1 ,016 23,489 1,785 309,071

ind_a24(1) 2,447 1,254 3,807 1 ,051 11,556 ,989 135,052

ind_a68(1) -2,902 1,952 2,210 1 ,137 ,055 ,001 2,520

ind_b15 -4,482 2,243 3,993 1 ,046 ,011 ,000 ,918

ind_dr4 -2,115 1,406 2,263 1 ,132 ,121 ,008 1,897

Constant ,806 2,273 ,126 1 ,723 2,240

med(1) -3,069 1,527 4,040 1 ,044 ,046 ,002 ,926

bloq(1) 1,342 ,950 1,995 1 ,158 3,826 ,594 24,629

t.med ,024 ,013 3,354 1 ,067 1,024 ,998 1,051

idade -,141 ,056 6,384 1 ,012 ,869 ,779 ,969

ig_d 2,871 1,198 5,745 1 ,017 17,651 1,688 184,620

ind_a24(1) 2,467 1,228 4,035 1 ,045 11,785 1,062 130,800

ind_a68(1) -2,235 1,682 1,765 1 ,184 ,107 ,004 2,893

ind_b15 -3,641 2,001 3,311 1 ,069 ,026 ,001 1,324

Step 6(a)

Constant ,015 2,123 ,000 1 ,994 1,015

med(1) -2,919 1,424 4,204 1 ,040 ,054 ,003 ,879

bloq(1) 1,135 ,891 1,624 1 ,203 3,111 ,543 17,828

t.med ,026 ,013 3,965 1 ,046 1,027 1,000 1,054

idade -,148 ,055 7,157 1 ,007 ,863 ,774 ,961

ig_d 2,764 1,166 5,618 1 ,018 15,869 1,614 156,067

ind_a24(1) 2,297 1,134 4,099 1 ,043 9,940 1,076 91,824

ind_b15 -3,431 1,895 3,277 1 ,070 ,032 ,001 1,328

Step 7(a)

Constant ,155 2,049 ,006 1 ,940 1,167

med(1) -2,708 1,322 4,198 1 ,040 ,067 ,005 ,889

t.med ,022 ,012 3,174 1 ,075 1,022 ,998 1,048

idade -,139 ,051 7,433 1 ,006 ,870 ,787 ,962

ig_d 2,690 1,131 5,654 1 ,017 14,732 1,604 135,286

ind_a24(1) 2,372 1,102 4,630 1 ,031 10,716 1,236 92,936

ind_b15 -3,410 1,844 3,420 1 ,064 ,033 ,001 1,226

Step 8(a)

Constant ,765 1,953 ,154 1 ,695 2,149

a Variable(s) entered on step 1: sexo, med, bloq, t.med, idade, ip_d, ig_d, ind_a24, ind_a29, ind_a68, ind_b7, ind_b15, ind_dr4.

47

ANEXO 7 A) Resultados do modelo final de Regressão logística das variáveis relacionadas à Hiperplasia Gengival Medicamentosa selecionadas nas análises da população como um todo e por tipo de imunossupressor, considerando-se somente os dentes anteriores.


IC 95% Β P Odds ratio Lower Upper

Sexo masculino 1,21 0,05 3,36 0,994 11,326

Utilização TAC -2,30 0,004 0,10 0,021 0,475

Utilização BCC 1,69 0,01 5,42 1,530 19,164

Tempo utilização med 0,01 0,07 1,01 0,999 1,029

Aumento da idade -0,11 0,001 0,90 0,841 0,955

Índice gengival 2,03 0,004 7,61 1,914 30,259

48

B) Resultados do modelo final de Regressão logística das variáveis relacionadas à Hiperplasia Gengival Medicamentosa selecionadas nas análises da população como um todo, por tipo de imunossupressor e a expressão do HLA, considerando-se somente os dentes anteriores.

IC 95% Β p Odds ratio Lower Upper

Utilização de TAC -2,38 0,07 0,09 0,007 1,262

Utilização de BCC 1,43 0,11 4,16 0,735 23,593 Tempo de utilização med. 0,03 0,04 1,03 1,002 1,052 Aumento da idade -0,13 0,01 0,88 0,796 0,971 Índice gengival 2,49 0,02 12,11 1,411 103,941 HLA A24 2,26 0,04 9,62 1,133 81,610 HLA B15 -2,85 0,11 0,06 0,002 1,953 β - Coeficiente beta da regressão logística; Odds Ratio – razão de chance; IC 95% - Intervalo de Confiança de 95%. ANEXO 8 Análise Multivariada da população estudada, considerando somente os dentes anteriores

Logistic Regression: dentes anteriores (forward)





Total 83 100,0


Total 83 100,0


49



(1)

Não 34 ,000 bloq



Tacrolimos 34 1,000

0 45 1,000 Sexo

1 38 ,000


Predicted

IHG_B_A Observed

,0 1,0

Percentage Correct

,0 25 21 54,3 IHG_B_A

1,0 9 28 75,7 Step 1


,0 35 11 76,1 IHG_B_A

1,0 17 20 54,1 Step 2


,0 37 9 80,4 IHG_B_A

1,0 15 22 59,5 Step 3


,0 35 11 76,1 IHG_B_A

1,0 11 26 70,3 Step 4





,0 0

1,0 1

50



Lower Upper

med(1) -1,309 ,484 7,312 1 ,007 ,270 ,105 ,697 Step 1(a)

Constant ,288 ,289 ,993 1 ,319 1,333

med(1) -2,429 ,693 12,269 1 ,000 ,088 ,023 ,343

idade -,061 ,023 7,005 1 ,008 ,941 ,899 ,984 Step 2(b)

Constant 2,626 ,951 7,618 1 ,006 13,819

med(1) -2,290 ,704 10,575 1 ,001 ,101 ,025 ,403

idade -,080 ,026 9,756 1 ,002 ,923 ,878 ,971

ig_d 1,471 ,618 5,673 1 ,017 4,355 1,298 14,616 Step 3(c)

Constant 1,420 1,053 1,817 1 ,178 4,135

med(1) -2,454 ,748 10,765 1 ,001 ,086 ,020 ,372

bloq(1) 1,382 ,587 5,544 1 ,019 3,981 1,261 12,575

idade -,083 ,027 9,471 1 ,002 ,921 ,873 ,970

ig_d 1,841 ,668 7,597 1 ,006 6,301 1,702 23,327

Step 4(d)

Constant ,277 1,147 ,058 1 ,809 1,320

a Variable(s) entered on step 1: med.

b Variable(s) entered on step 2: idade.

c Variable(s) entered on step 3: ig_d.

d Variable(s) entered on step 4: bloq.

Logistic Regression: dentes anteriores (backward)


Predicted

IHG_B_A Observed

,0 1,0

Percentage Correct

,0 38 8 82,6 IHG_B_A

1,0 9 28 75,7 Step 1


,0 39 7 84,8 IHG_B_A

1,0 9 28 75,7 Step 2





Lower Upper

sexo(1) 1,174 ,621 3,577 1 ,059 3,234 ,958 10,916

med(1) -2,115 ,824 6,583 1 ,010 ,121 ,024 ,607

bloq(1) 1,682 ,641 6,898 1 ,009 5,378 1,532 18,876

Step 1(a)

t.med ,014 ,008 3,503 1 ,061 1,015 ,999 1,030

51

idade -,108 ,032 11,220 1 ,001 ,898 ,843 ,956

ip_d -2,168 2,846 ,580 1 ,446 ,114 ,000 30,277

ig_d 2,032 ,710 8,188 1 ,004 7,632 1,897 30,705

Constant ,895 2,625 ,116 1 ,733 2,447

sexo(1) 1,211 ,621 3,806 1 ,051 3,356 ,994 11,326

med(1) -2,304 ,796 8,379 1 ,004 ,100 ,021 ,475

bloq(1) 1,689 ,645 6,860 1 ,009 5,415 1,530 19,164

t.med ,014 ,008 3,216 1 ,073 1,014 ,999 1,029

idade -,110 ,032 11,582 1 ,001 ,896 ,841 ,955

ig_d 2,030 ,704 8,306 1 ,004 7,611 1,914 30,259

Step 2(a)

Constant -,850 1,273 ,446 1 ,504 ,427

a Variable(s) entered on step 1: sexo, med, bloq, t.med, idade, ip_d, ig_d.

Logistic Regression: dentes anteriores (somente quem tem HLA), forward





Total 51 100,0


Total 51 100,0




,0 0

1,0 1



(1)

Ausente 46 ,000 ind_b7

Presente 5 1,000


Tacrolimos 21 1,000

Não 20 ,000 bloq


52


Presente 11 1,000


Presente 3 1,000


Presente 7 1,000

0 26 ,000 sexo

1 25 1,000


Predicted

IHG_B_A Observed

,0 1,0

Percentage Correct

,0 18 7 72,0 IHG_B_A

1,0 11 15 57,7 Step 1


,0 16 9 64,0 IHG_B_A

1,0 9 17 65,4 Step 2


,0 17 8 68,0 IHG_B_A

1,0 7 19 73,1 Step 3





Lower Upper

ig_d 1,876 ,739 6,445 1 ,011 6,525 1,534 27,766 Step 1(a)

Constant -2,286 ,972 5,536 1 ,019 ,102

ig_d 2,275 ,826 7,578 1 ,006 9,728 1,925 49,145

ind_a24(1) 1,747 ,851 4,209 1 ,040 5,736 1,081 30,429 Step 2(b)

Constant -3,171 1,163 7,437 1 ,006 ,042

Step 3(c) ig_d 2,381 ,869 7,516 1 ,006 10,817 1,972 59,350

53

ind_a24(1) 1,793 ,899 3,977 1 ,046 6,005 1,031 34,970

ind_a68(1) -2,169 1,196 3,291 1 ,070 ,114 ,011 1,190

Constant -3,048 1,196 6,493 1 ,011 ,047

a Variable(s) entered on step 1: ig_d.

b Variable(s) entered on step 2: ind_a24.

c Variable(s) entered on step 3: ind_a68.

Logistic Regression: dentes anteriores (somente quem tem HLA)- backward


Predicted

IHG_B_A Observed

,0 1,0

Percentage Correct

,0 21 4 84,0 IHG_B_A

1,0 3 23 88,5 Step 1


,0 21 4 84,0 IHG_B_A

1,0 3 23 88,5 Step 2


,0 20 5 80,0 IHG_B_A

1,0 3 23 88,5 Step 3


,0 21 4 84,0 IHG_B_A

1,0 3 23 88,5 Step 4


,0 21 4 84,0 IHG_B_A

1,0 4 22 84,6 Step 5


,0 21 4 84,0 IHG_B_A

1,0 3 23 88,5 Step 6


,0 20 5 80,0 IHG_B_A

1,0 4 22 84,6 Step 7


54




Lower Upper

sexo(1) -1,187 1,037 1,313 1 ,252 ,305 ,040 2,326

med(1) -2,377 1,646 2,086 1 ,149 ,093 ,004 2,337

bloq(1) 2,082 1,155 3,246 1 ,072 8,018 ,833 77,201

t.med ,033 ,015 4,806 1 ,028 1,033 1,003 1,064

idade -,167 ,065 6,552 1 ,010 ,846 ,745 ,962

ip_d -4,374 5,793 ,570 1 ,450 ,013 ,000 1074,936

ig_d 2,763 1,243 4,945 1 ,026 15,854 1,388 181,122

ind_a24(1) 3,011 1,377 4,780 1 ,029 20,308 1,366 301,949

ind_a29(1) 19,056 20347,155 ,000 1 ,999 188713000,924 ,000 .

ind_a68(1) -1,705 1,868 ,833 1 ,361 ,182 ,005 7,074

ind_b7(1) ,297 1,839 ,026 1 ,872 1,346 ,037 49,453

ind_b15 -3,464 2,026 2,925 1 ,087 ,031 ,001 1,658

ind_dr4 -1,736 1,480 1,376 1 ,241 ,176 ,010 3,204

Step 1(a)

Constant 4,165 5,017 ,689 1 ,406 64,366

sexo(1) -1,183 1,036 1,304 1 ,254 ,306 ,040 2,334

med(1) -2,343 1,625 2,078 1 ,149 ,096 ,004 2,322

bloq(1) 2,070 1,150 3,240 1 ,072 7,922 ,832 75,443

t.med ,033 ,015 4,835 1 ,028 1,033 1,004 1,064

idade -,167 ,065 6,615 1 ,010 ,846 ,745 ,961

ip_d -4,596 5,611 ,671 1 ,413 ,010 ,000 602,857

ig_d 2,804 1,223 5,258 1 ,022 16,506 1,503 181,324

ind_a24(1) 2,998 1,376 4,745 1 ,029 20,051 1,350 297,704

ind_a29(1) 19,002 20356,453 ,000 1 ,999 178870911,527 ,000 .

ind_a68(1) -1,737 1,867 ,865 1 ,352 ,176 ,005 6,842

ind_b15 -3,486 2,017 2,986 1 ,084 ,031 ,001 1,597

ind_dr4 -1,679 1,422 1,394 1 ,238 ,187 ,011 3,029

Step 2(a)

Constant 4,340 4,893 ,787 1 ,375 76,710

sexo(1) -1,209 1,037 1,357 1 ,244 ,299 ,039 2,281

med(1) -2,356 1,634 2,079 1 ,149 ,095 ,004 2,331

Step 3(a)

bloq(1) 2,302 1,131 4,144 1 ,042 9,995 1,089 91,690

55

t.med ,033 ,015 5,011 1 ,025 1,033 1,004 1,064

idade -,166 ,064 6,682 1 ,010 ,847 ,746 ,961

ip_d -5,871 5,309 1,223 1 ,269 ,003 ,000 93,137

ig_d 2,854 1,234 5,346 1 ,021 17,350 1,544 194,895

ind_a24(1) 3,026 1,389 4,750 1 ,029 20,623 1,356 313,534

ind_a68(1) -1,980 1,923 1,059 1 ,303 ,138 ,003 5,990

ind_b15 -3,645 2,058 3,135 1 ,077 ,026 ,000 1,477

ind_dr4 -1,811 1,442 1,577 1 ,209 ,164 ,010 2,761

Constant 5,341 4,699 1,292 1 ,256 208,683

sexo(1) -1,542 ,970 2,528 1 ,112 ,214 ,032 1,432

med(1) -2,384 1,583 2,269 1 ,132 ,092 ,004 2,050

bloq(1) 2,166 1,076 4,052 1 ,044 8,725 1,059 71,901

t.med ,037 ,015 6,053 1 ,014 1,037 1,008 1,068

idade -,182 ,065 7,777 1 ,005 ,834 ,734 ,947

ip_d -5,823 5,288 1,212 1 ,271 ,003 ,000 93,825

ig_d 2,816 1,233 5,221 1 ,022 16,716 1,493 187,190

ind_a24(1) 3,032 1,357 4,991 1 ,025 20,741 1,451 296,550

ind_b15 -3,483 1,912 3,320 1 ,068 ,031 ,001 1,302

ind_dr4 -1,594 1,414 1,270 1 ,260 ,203 ,013 3,247

Step 4(a)

Constant 5,667 4,668 1,474 1 ,225 289,292

sexo(1) -1,553 ,989 2,464 1 ,116 ,212 ,030 1,471

med(1) -3,051 1,532 3,968 1 ,046 ,047 ,002 ,952

bloq(1) 2,035 1,046 3,780 1 ,052 7,649 ,984 59,482

t.med ,032 ,014 5,146 1 ,023 1,032 1,004 1,061

idade -,181 ,066 7,412 1 ,006 ,834 ,732 ,951

ig_d 2,707 1,214 4,971 1 ,026 14,991 1,387 162,003

ind_a24(1) 2,610 1,205 4,692 1 ,030 13,596 1,282 144,197

ind_b15 -3,289 1,883 3,052 1 ,081 ,037 ,001 1,494

ind_dr4 -1,760 1,336 1,737 1 ,188 ,172 ,013 2,358

Step 5(a)

Constant 1,321 2,410 ,301 1 ,584 3,749

sexo(1) -1,303 ,933 1,949 1 ,163 ,272 ,044 1,692

med(1) -2,693 1,398 3,708 1 ,054 ,068 ,004 1,049

bloq(1) 1,657 ,934 3,149 1 ,076 5,245 ,841 32,711

t.med ,032 ,014 5,342 1 ,021 1,032 1,005 1,060

idade -,155 ,058 7,210 1 ,007 ,856 ,764 ,959

ig_d 2,607 1,150 5,141 1 ,023 13,555 1,424 129,036

ind_a24(1) 2,638 1,204 4,804 1 ,028 13,990 1,322 148,075

ind_b15 -2,709 1,758 2,374 1 ,123 ,067 ,002 2,090

Step 6(a)

Constant ,319 2,207 ,021 1 ,885 1,375

med(1) -2,379 1,332 3,188 1 ,074 ,093 ,007 1,262

bloq(1) 1,427 ,885 2,599 1 ,107 4,164 ,735 23,593

t.med ,026 ,012 4,379 1 ,036 1,026 1,002 1,052

idade -,128 ,051 6,441 1 ,011 ,880 ,796 ,971

ig_d 2,494 1,097 5,171 1 ,023 12,111 1,411 103,941

Step 7(a)

ind_a24(1) 2,263 1,091 4,304 1 ,038 9,616 1,133 81,610

56

ind_b15 -2,846 1,793 2,518 1 ,113 ,058 ,002 1,953

Constant -,631 2,006 ,099 1 ,753 ,532

A Variable(s) entered on step 1: sexo, med, bloq, t.med, idade, ip_d, ig_d, ind_a24, ind_a29, ind_a68, ind_b7, ind_b15, ind_dr4.

REFERÊNCIAS

BIBLIOGRÁFICAS

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7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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68

FONTE CONSULTADA Para padronização desta dissertação, foi utilizada a Normatização para apresentação de Dissertações e Teses da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (13 de julho de 2004).

RESUMO

69

RESUMO HIPERPLASIA GENGIVAL MEDICAMENTOSA EM RECEPTORES DE TRANSPLANTE RENAL: ESTUDO DA PREVALÊNCIA, GRAVIDADE, ÍNDICES PERIODONTAIS E FATORES PREDISPONENTES. Roberto Brasil Lima. Dissertação de Mestrado, 2006.

Objetivos: Avaliar a prevalência, gravidade e possíveis fatores para o desenvolvimento de

Hiperplasia Gengival Medicamentosa (HGM) em receptores de transplante renal que

utilizavam Inibidores da Calcineurina (IC), representados pela Ciclosporina A (CsA) e

Tacrolimo (TAC). Casuística e método: Na avaliação odontológica, foram obtidos dados

demográficos, farmacológicos, clínicos e periodontais bem como a expressão do HLA (n =

51). As comparações foram feitas entre os pacientes que desenvolveram ou não HGM e por

tipo de IC utilizado. Os fatores de risco para ocorrência de HGM foram avaliados pela

análise multivariada. Resultados: Foram avaliados 140 pacientes, sendo que 83

preencheram os critérios de inclusão. Destes, 54% eram do sexo masculino, com idade de

31±14,4 anos (entre 8 e 64 anos) e tempo após transplante de 74,5 ± 52,7 meses. A

prevalência de HGM na população estudada foi elevada (47%), mas a gravidade foi leve.

Usuários de CsA apresentaram maior prevalência de HGM do que usuários de TAC (61% vs

26,5%; p = 0,003). A HGM apresentou maior prevalência em pacientes com menor idade,

independentemente do tipo de imunossupressor. Usuários de CsA do sexo masculino

também apresentaram maior prevalência de HGM. Houve correlação da gravidade de HGM

com a inflamação gengival e a doença periodontal na população como um todo e em

usuários de CsA. A expressão do HLA A68 foi maior em pacientes sem HGM. A análise

multivariada identificou como fatores de risco para a ocorrência de HGM a inflamação

gengival e a expressão do HLA A24. Como fatores de proteção foram identificados o

aumento da idade e a utilização de TAC. Conclusões: Na população estudada, a HGM

apresentou elevada prevalência mas leve intensidade. Pacientes jovens, do sexo masculino

e que utilizam CsA apresentam maior ocorrência de crescimento gengival. A gravidade da

HGM correlacionou-se com doenças inflamatórias periodontais. Os fatores predisponentes

para a HGM identificados foram a inflamação gengival e a expressão do HLA A 24.

ABSTRACT

70

ABSTRACT GINVIVAL HYPEPLASIA IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENTS: A STUDY OF PREVALENCE, SEVERITY, PERIODONTAL RATES AND RISK FACTORS.

Objectives: To evaluate the prevalence, severity and possible factors for the Gingival

Hypeplasia (GM) in kidney transplantation recipients who used Calcineurine Inhibitors (CI)

represented by Cyclosporine-A (CsA) and Tacrolimus (TAC). Causuistic and Method: In the

dental evaluation, demographic data were taken, pharmacological, clinical and periodontal,

as well as the expression of HLA (n = 51). The similitude made amongst patients who have

developed or not GM and by type of used CI. The risk factors by incidence of GM were

evaluated by the multi-varied analysis. Results: 140 patients were evaluated, from those 83

have fulfilled the inclusion criteria. From this number, 54% were male, aged from 31±14,4

years (between 8 and 64 years) and the time after the transplantation of 74,5 ± 52,7 months.

The prevalence of GM in the studied population was high (47%), but the severity was light.

Users of CsA have presented a greater prevalence of GM than users of TAC (61% vs 26,5%;

p = 0,003). The GM has presented greater prevalence in patients with less age,

independently of the immunosuppressor type. Male users of CsA have presented a higher

prevalence of GM. There was correlation of GM to the gingival inflammation and periodontal

disease. The expression of the HLA A68 was higher in patients who have not developed GM.

This multi-varied analysis has identified the gingival inflammation and the expression of HLA

24 as risk factors. As protective factors, the aging and the using of TAC were identified.

Conclusions: The studied population has presented a high prevalence but with light

intensity. Young patients, male gender who use CsA have presented a greater incidence of

gingival overgrowth. The development of GM was correlated to inflammatory periodontal

diseases. The identified susceptible factors for GM were the gingival inflammation and the

expression of HLA A 24.

APÊNDICES

71

APÊNDICE 1 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA:

Hiperplasia Gengival Medicamentosa em receptores de transplante renal: estudo da prevalêncgravidade, índices periodontais e fatores predisponentes.

Eu, Roberto Brasil Lima, cirurgião dentista, estou desenvolvendo esta pesquisa científica nesta Instituição, sob a supervisão da Profª Drª Yvoty A. Sens, responsável pela Clínica deNefrologia do Departamento de Medicina da ISCMSP.

Devido ao uso prolongado de medicações imunossupressoras (em especial a Ciclosporina A, principalmente quando associada a alguns medicamentos para controle de pressão) podeocorrer aumento do volume da gengiva, chamado de Hiperplasia Gengival Medicamentosa (HGM). Isto causa desconforto para o paciente, dificultando a mastigação, causando mau hálito, infecção eprejudicando a estética.

Com sua autorização, será realizada em você a pesquisa de HGM, visando se tomar medidas preventivas e curativas dessas lesões. A pesquisa consiste em consulta odontológicaonde serão feitas perguntas sobre sua história médica e odontológica, abordando pontos como: data do diagnóstico da doença renal, data da realização do transplante, medicaçãoimunossupressora utilizada, manifestações clínicas gerais e bucais atuais, e dados de exames laboratoriais retirados da sua ficha médica. Estes questionamentos são fundamentais para que odentista conheça seu estado de saúde geral. Será realizado, então, o exame odontológico bucalpara verificar a ocorrência de fatores que estimulam o crescimento gengival, e serão avaliados possíveis focos infecciosos gengivais através de medições específicas. Posteriormente serãorelacionados o desenvolvimento de HGM, se houver, com os dados do exame de compatibilidadegenética que foi realizado antes do transplante renal, e estão registrados no seu prontuário médico.Estes dados poderão também ser utilizados para trabalhos científicos, que serão apresentados em Congressos ou publicados em revistas médicas especializadas. Eventualmente fotografias serãotiradas, também com fins didáticos para aulas e trabalhos. Essas fotografias tem como objetivodocumentar alterações bucais ou extra bucais de interesse ao cirurgião dentista e para oacompanhamento clínico de cada caso.

Nunca e de maneira alguma o paciente será identificado pelo nome ou número de documento. Sempre que a foto for de rosto inteiro, esta terá uma tarja nos olhos, para o pacientenão ser identificado. As fotos não serão veiculadas pela internet.

Não haverá qualquer custo para o paciente. Não haverá qualquer risco para o paciente com este exame odontológico. Não haverá qualquer objeção caso o paciente não queira que seus dados clínicos e\ou

fotográficos sejam utilizados em trabalhos científicos. O paciente também poderá sair da pesquisa quando quiser, se assim desejar, sem

qualquer prejuízo de seu tratamento. Nome do paciente:............................................................................................................................................ Data de nascimento:......... /.......... /.............. Sexo : ( )M ( )FDocumento de Identidade Nº: .................................................Telefone:(.......) ............................... Responsável Legal....................................................................................................................... Natureza (grau de parentesco, tutor, curador etc.) ............................................Sexo: ( )M ( )F Doc. de Identidade Nº............................................. Data de nascimento: ....... /........ /............. Endereço:........................................................................................................................ Nº .....Complemento: ............Bairro:.................................Cidade:...................................CEP:........................Declaro que, após convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me explicado, consinto em participar da presente Pesquisa São Paulo, ____ de ____________ de _______. ___________________________________________ ______________________________________assinatura do sujeito da pesquisa ou responsável legal assinatura do pesquisador

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APÊNDICE 2 APROVACAO DO COMITE DE ETICA

APÊNDICE 3 Planilha de dados dos pacientes

id Pacientes idade sexo Etnia doador t. med. t. transp. CSA Tac BCC plasmab plasmaT Creat. HLA A a HLA A b HLA B a HLA B b HLA DR a HLA DR b ip_d ic_d ig_d Iper ihgm IHG_B ind_im n den idade2 ip a ic a ig a iper a ihg a IHG_B_A ip p ic p ig p iper p ihg p1 ABP 31 1 0 0 62 62 200 0 0 103,69 0 1,1 2 30 18 51 3 8 0,8 0,4 1,5 0,0 0,1 1 0 28 0 1,0 0,4 1,333333 0,0 0,0 0,0 0,7 0,4 1,6 0,0 0,12 AFS 17 0 1 1 10 30 0 6 40 0 12,36 1,9 0 0 0 0 0 0 0,9 0,1 0,3 0,0 0,2 1 1 24 1 0,9 0,2 0,3 0,0 0,3 1,0 0,9 0,0 0,2 0 03 ARC 24 0 0 0 59 59 200 0 40 0 0 1,3 0 0 0 0 0 0 0,8 0,0 1,1 0,0 1,0 1 0 26 0 0,8 0,0 0,7 0,0 1,0 1,0 0,8 0,1 1,4 0,0 0,94 ALT 18 0 0 0 6 6 0 26 60 0 7,74 1,5 1 2 35 57 7 10 1,0 0,4 0,4 0,0 0,0 0 1 28 1 1,0 0,4 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,4 0,7 0,0 0,05 AVXT 32 1 1 1 8 8 0 12 0 0 7,77 1,7 1 74 8 53 0 0 1,0 0,5 0,7 0,0 0,0 0 1 24 1 1,0 0,6 0,3 0,0 0,0 0,0 1,0 0,4 1,0 0,0 0,06 AACI 40 1 0 0 13 13 0 10 40 0 7,03 1,9 3 0 5 8 0 0 0,9 0,5 0,6 0,0 0,0 0 1 21 1 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 0,0 0,9 0,4 0,7 0,0 0,07 APM 32 0 1 0 18 18 250 0 60 290,2 0 2,5 1 2 7 44 7 15 0,7 0,2 1,5 0,0 1,0 1 0 28 0 0,8 0,4 1,2 0,0 1,0 1,0 0,7 0,0 1,8 0,0 1,08 ACF 51 0 0 0 34 34 200 0 40 0 0 0,7 0 0 0 0 0 0 0,9 0,3 1,8 0,0 1,0 1 0 25 0 1,0 0,5 1,7 0,0 1,0 1,0 0,8 0,2 1,8 0,0 1,09 AAS 39 0 0 0 33 33 240 0 0 0 0 1,2 24 33 38 64 0 0 0,9 0,3 1,2 0,0 0,7 1 0 23 0 0,9 0,4 1,1 0,0 1,0 1,0 0,9 0,2 1,4 0,0 0,4

10 BNTS 15 0 1 1 37 42 0 6 40 0 4,11 1,6 3 2 44 0 0 0 1,0 0,2 1,2 0,0 0,5 1 1 23 0 1,0 0,5 1,4 0,0 1,0 1,0 1,0 0,0 1,1 0,0 0,211 CAMS 15 0 0 0 9 30 0 6 60 0 3,64 2,3 0 0 0 0 0 0 0,8 0,0 1 0,0 0,0 0 1 28 1 0,8 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,7 0,0 1,0 0,0 0,012 CMN 55 1 0 0 58 58 125 0 0 226,5 0 0,9 0 0 0 0 0 0 0,7 0,1 1,6 0,1 0,0 0 0 25 0 0,8 0,2 1,4 0,1 0,0 0,0 0,6 0,1 1,8 0,1 0,013 CVB 25 0 0 1 45 45 200 0 40 0 0 1,4 1 24 7 8 11 51 0,4 0,1 1 0,0 1,0 1 0 28 0 0,4 0,2 1,0 0,0 1,0 1,0 0,4 0,0 1,0 0,0 0,814 CS 34 0 1 0 22 25 0 2 60 0 8,7 3,1 3 24 52 58 4 3 1,0 0,6 1,8 0,2 1,0 1 1 14 0 1,0 0,6 1,9 0,1 1,0 1,0 0,9 0,6 1,7 0,2 1,015 DCB 17 1 1 0 64 64 120 0 0 0 0 0,9 1 31 15 38 3 4 0,9 0,0 1,3 0,0 0,0 0 0 28 0 1,0 0,0 1,2 0,0 0,0 0,0 0,8 0,0 1,4 0,0 0,016 DGS 17 0 1 0 11 16 0 6 0 0 8 0,9 2 0 52 57 4 7 0,9 0,2 1,1 0,0 0,0 0 1 28 1 1,0 0,2 1,3 0,0 0,0 0,0 0,9 0,1 1,0 0,0 0,017 DG 45 1 0 1 146 146 150 0 0 179,52 0 1,1 10 31 16 35 0 0 0,7 0,0 1,3 0,3 0,3 1 0 24 0 0,8 0,0 1,3 0,2 0,4 1,0 0,8 0,0 1,4 0,2 0,218 DAA 44 0 0 0 83 83 150 0 60 127,43 0 2,3 0 0 0 0 0 0 0,8 0,3 1,1 0,0 0,3 1 0 24 0 0,9 0,3 0,8 0,0 0,1 1,0 0,8 0,3 1,4 0,0 0,419 EGCS 16 0 0 0 37 38 0 8 60 0 2,72 1,1 2 31 15 45 1 4 0,8 0,1 0,7 0,0 0,0 0 1 28 0 0,8 0,2 0,3 0,0 0,0 0,0 0,8 0,0 1,0 0,0 0,020 EVO 41 0 0 1 107 107 300 0 40 244,7 0 2 23 0 7 35 0 0 1,0 0,5 1,9 0,6 0,0 0 0 18 0 1,0 0,6 1,8 0,5 0,0 0,0 1,0 0,4 2,0 0,4 0,021 EAS 63 0 0 0 148 148 200 0 40 112,36 0 1,2 0 0 0 0 0 0 0,9 0,6 0,6 0,0 0,0 0 0 18 0 0,9 0,7 0,5 0,0 0,0 0,0 0,8 0,5 0,7 0,0 0,022 EAS 64 0 0 0 51 51 250 0 0 137,5 0 1,6 0 0 0 0 0 0 1,0 0,5 1,6 0,0 0,0 0 0 20 0 1,0 0,4 1,4 0,0 0,0 0,0 0,9 0,5 1,8 0,0 0,023 EPS 18 0 0 1 21 21 140 0 0 230,47 0 2,1 0 0 0 0 0 0 1,0 0,3 1,1 0,0 0,1 1 0 28 0 1,0 0,3 1,3 0,0 0,1 1,0 1,0 0,3 1,0 0,0 0,024 FRFS 21 0 0 1 6 6 0 10 60 0 12,77 1,1 3 31 47 60 0 0 0,8 0,1 1 0,0 0,0 0 1 28 1 0,8 0,0 0,6 0,0 0,0 0,0 0,8 0,2 1,3 0,0 0,025 GSR 10 1 0 0 56 59 0 4 40 0 9,43 0,8 2 24 7 51 1 4 0,9 0,0 1 0,0 0,2 1 1 17 0 0,9 0,0 1,0 0,0 0,4 1,0 0,8 0,0 1,0 0,0 0,026 GCN 23 0 0 1 18 18 200 0 60 118,83 0 1,7 24 29 50 62 0 0 0,5 0,1 1 0,0 0,4 1 0 28 0 0,6 0,2 1,0 0,0 0,3 1,0 0,5 0,0 1,0 0,0 0,527 GRF 42 0 1 1 31 31 225 0 60 79,8 0 1,1 23 29 4 35 0 0 0,7 0,4 1,3 0,1 0,9 1 0 26 0 0,8 0,5 1,1 0,1 1,0 1,0 0,6 0,3 1,4 0,2 0,928 GAS 14 0 0 1 8 10 0 6 40 0 8,3 1 0 0 0 0 0 0 1,0 0,1 0 0,0 0,0 0 1 24 1 1,0 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,029 HK 59 0 0 0 112 112 150 0 0 0 0 1,4 11 31 49 62 0 0 0,9 0,6 1,6 0,0 0,0 0 0 27 0 0,9 0,6 1,0 0,0 0,0 0,0 0,9 0,5 2,0 0,0 0,030 IRP 39 1 0 1 66 66 200 0 10 206,73 0 1,3 2 3 49 5 0 0 0,9 0,1 2 0,2 1,3 1 0 19 0 1,0 0,2 2,0 0,2 1,6 1,0 0,8 0,1 2,0 0,2 1,131 JMC 22 0 0 1 35 35 0 16 0 0 5,11 1,8 0 0 0 0 0 0 0,7 0,2 1 0,0 0,0 0 1 28 0 0,8 0,3 1,1 0,0 0,0 0,0 0,7 0,0 1,1 0,0 0,032 JRP 14 0 1 1 3 80 0 6 80 0 6,2 1,1 0 0 0 0 0 0 0,9 0,2 1,2 0,0 0,0 0 1 26 1 1,0 0,4 1,5 0,0 0,0 0,0 0,8 0,0 1,0 0,0 0,033 JCSC 13 1 0 1 4 7 0 8 80 0 6,6 1,2 11 24 52 62 0 0 0,8 0,2 1,7 0,0 0,2 1 1 28 1 0,9 0,4 1,6 0,0 0,5 1,0 0,8 0,0 1,8 0,0 0,034 JSG 12 1 0 1 15 53 0 8 0 0 4,5 0,9 3 34 7 13 0 0 0,9 0,0 1,3 0,0 1,0 1 1 24 1 1,0 0,0 1,3 0,0 1,1 1,0 0,8 0,0 1,3 0,0 1,035 JJS 18 0 1 1 59 59 100 0 0 0 0 1,2 30 31 62 4 0 0 1,0 0,2 1,1 0,0 0,3 1 0 27 0 1,0 0,4 1,2 0,0 0,8 1,0 1,0 0,0 1,1 0,0 0,036 JC 45 0 1 1 120 120 200 0 60 170,35 0 2,3 0 0 0 0 0 0 0,9 0,3 1,4 0,1 0,4 1 0 26 0 0,9 0,2 1,2 0,0 0,4 1,0 0,9 0,4 1,6 0,1 0,437 JNFO 38 0 1 0 61 61 200 0 0 218,72 0 1,7 0 0 0 0 0 0 1,0 0,4 1,4 0,0 0,1 1 0 27 0 1,0 0,4 1,1 0,0 0,0 0,0 1,0 0,4 1,7 0,0 0,238 JRMS 35 0 0 0 21 21 0 10 80 0 9,38 1,6 30 68 15 15 8 15 0,8 0,1 1,5 0,0 0,0 0 1 25 0 0,9 0,2 1,3 0,0 0,0 0,0 0,8 0,1 1,7 0,0 0,039 JRT 53 0 0 1 131 131 200 0 10 120 0 1,5 2 28 40 51 0 0 0,9 0,5 1,1 0,1 0,3 1 0 18 0 1,0 0,6 0,9 0,0 0,6 1,0 0,9 0,4 1,3 0,1 0,140 JSS 48 0 0 1 178 178 150 0 0 186,61 0 1,5 2 28 8 35 0 0 0,9 0,8 2 1,0 1,0 1 0 23 0 0,9 0,9 2,0 0,8 1,0 1,0 0,8 0,7 2,0 0,5 1,041 JVMV 25 0 1 1 149 149 200 0 0 125,2 0 4,2 0 0 0 0 0 0 1,0 0,7 2 0,1 1,0 1 0 28 0 1,0 0,9 1,9 0,1 1,0 1,0 1,0 0,5 2,0 0,1 1,042 JMF 21 1 0 1 13 13 150 0 20 0 0 0,8 3 24 15 18 3 13 0,8 0,2 1,1 0,0 0,9 1 0 28 1 0,9 0,4 1,2 0,0 1,0 1,0 0,7 0,1 1,1 0,0 0,843 JNC 25 0 0 0 41 41 0 8 0 0 7,82 2,1 0 0 0 0 0 0 0,9 0,1 1 0,0 0,0 0 1 28 0 0,9 0,1 1,0 0,0 0,0 0,0 0,9 0,2 1,0 0,1 0,0

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id Pacientes idade sexo Etnia doador t. med. t. transp. CSA Tac BCC plasmab plasmaT Creat. HLA A a HLA A b HLA B a HLA B b HLA DR a HLA DR b ip_d ic_d ig_d Iper ihgm IHG_B ind_im n den idade2 ip a ic a ig a iper a ihg a IHG_B_A ip p ic p ig p iper p ihg p43 JNC 25 0 0 0 41 41 0 8 0 0 7,82 2,1 0 0 0 0 0 0 0,9 0,1 1 0 0 0 1 28 0 0,9 0,1 1 0 0 0 0,9 0,2 1 0,1 044 JNS 36 0 0 0 41 41 0 8 40 0 7,02 1,4 0 0 0 0 0 0 0,8 0,1 1,1 0,1 0 0 1 18 0 0,8 0 1 0 0 0 0,8 0,2 1,2 0,1 045 KSB 16 1 0 1 34 34 0 6 60 0 9 1,5 2 33 57 65 0 0 1 0,4 1,6 0 1 1 1 28 0 1 0,4 1,3 0 1 1 1 0,3 1,3 0 046 KJSS 10 1 0 1 32 32 0 4 10 0 5,8 0,9 2 33 27 65 1 13 0,9 0,1 0 0 0 0 1 16 0 1 0,1 0 0 0 0 0,9 0 0 0 047 LLF 31 0 0 0 168 168 200 0 0 162,9 0 1,7 0 0 0 0 0 0 0,8 0,4 1,4 0 0,8 1 0 28 0 0,8 0,4 0,8 0 0,6 1 0,8 0,4 1,8 0 0,948 LS 46 1 1 0 48 48 0 10 0 0 3,82 2,8 0 0 0 0 0 0 0,9 0,5 1,4 0 0 0 1 23 0 0,9 0,5 1,1 0 0 0 1 0,6 1,8 0,1 049 MSA 14 1 0 1 6 6 240 0 60 141,06 0 0,7 2 0 44 0 0 0 0,8 0,3 2 0,2 1 1 0 28 1 0,8 0,4 2 0,2 1 1 0,8 0,3 2 0,2 150 MLF 20 1 1 0 50 50 0 8 0 0 11,96 1,6 0 0 0 0 0 0 1 0,3 1,3 0 0 0 1 28 0 0,9 0,4 1,1 0 0 0 1 0,3 1,4 0 051 MCS 44 0 0 1 18 18 0 14 0 0 6,78 1,5 2 0 55 44 0 0 0,8 0,2 1,6 0,1 0 0 1 21 0 0,9 0,4 1,5 0 0 0 0,8 0 1,7 0,2 052 MAS 44 0 0 1 59 59 350 0 30 253,39 0 1,2 2 25 18 38 0 0 1 0,7 2 0,9 1,1 1 0 26 0 1 0,8 2 0,7 1,3 1 1 0,6 2 0,6 153 MPCS 11 0 0 1 8 8 200 0 10 221,82 0 0,8 0 0 0 0 0 0 0,8 0,1 0,1 0 0,9 1 0 27 1 0,8 0,1 0,1 0 1 1 0,8 0 0,2 0 0,754 MGSM 42 1 0 1 14 14 0 28 0 0 6,57 1,2 26 68 38 60 4 14 0,9 0,6 1,1 0 0 0 1 21 1 0,9 0,7 1,2 0 0 0 0,9 0,5 1 0 055 MCTS 46 1 1 0 52 52 125 0 0 0 0 2,3 0 0 0 0 0 0 0,8 0,6 1,2 0 0 0 0 20 0 0,8 0,7 1 0 0 0 0,9 0,6 1,3 0 056 MFSU 40 1 0 1 40 40 200 0 60 188,75 0 1,4 2 30 44 72 0 0 0,9 0,2 1,1 0 0 0 0 14 0 1 0,3 1 0 0 0 0,8 0 1,5 0 057 MJJS 48 1 0 1 33 33 50 0 40 209,6 0 1,5 24 68 60 62 0 0 0,9 0,1 1,1 0,2 0 0 0 17 0 1 0,2 1 0,2 0 0 0,9 0 1,1 0,2 058 MNG 39 1 1 1 200 200 150 0 0 177,5 0 1,6 2 30 65 50 0 0 1 0,3 1,1 0,3 0,5 1 0 19 0 1 0,4 1,1 0,3 0,5 1 1 0,2 1,1 0,8 0,559 MNMD 38 1 0 1 143 143 150 0 60 0 0 3,2 0 0 0 0 0 0 0,8 0,3 1 0,2 1 1 0 19 0 0,9 0,3 1 0,1 1 1 0,7 0,3 1 0,1 160 MCO 9 1 0 0 26 27 0 4 40 0 4,82 0,9 2 23 44 50 7 3 1 0,1 1 0 0 0 1 21 0 1 0,1 1 0 0 0 1 0 1 0 061 MJC 48 0 0 0 28 28 250 0 60 0 1,3 2 33 14 40 1 10 1 0,7 1 0,1 0 0 0 17 0 1 0,8 1 0 0 0 1 0,7 1 0,2 062 MJMLJ 8 0 0 1 3 8 0 10 60 0 6,6 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 12 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 063 MTP 21 1 0 0 48 63 0 10 0 0 5,08 0,9 0 0 0 0 0 0 1 0,9 2 0,9 0 0 1 28 0 1 1 2 0,7 0 0 1 0,8 2,1 0,8 064 NSO 13 1 1 1 4 7 0 4 40 0 7,2 1,3 24 30 52 58 0 0 1 0,1 0,2 0 0,2 1 1 27 1 1 0,2 0,3 0 0,4 1 1 0 0,1 0 0,165 NDVS 14 1 0 1 37 77 0 6 60 0 3,35 2 0 0 0 0 0 0 1 0,1 0,2 0 0,2 1 1 27 0 1 0,2 0,3 0 0,4 1 1 0 0,1 0 0,166 NSD 38 1 0 0 159 159 100 0 20 136,86 0 2,7 0 0 0 0 0 0 1 0,5 1 0 0 0 0 28 0 1 0,4 1 0 0 0 1 0,6 1 0 067 OSF 30 0 1 1 8 8 200 0 20 223,84 0 1,3 23 32 44 78 7 0 0,9 0,3 1,1 0 0,8 1 0 20 1 1 0,3 1 0 1 1 0,9 0,1 1,3 0 0,568 PM 23 1 0 0 44 44 0 12 0 0 12,25 1,3 0 0 0 0 0 0 0,9 0,1 0,5 0 0 0 1 28 0 0,9 0,3 0,3 0 0 0 1 0 0,6 0 069 PSN 52 0 1 1 9 9 200 0 0 284,1 0 1 24 30 8 35 0 0 0,9 0,5 1,2 0 0 0 0 28 1 1 0,6 1 0 0 0 0,8 0,5 1,3 0 070 RN 26 1 0 0 8 8 0 3 0 0 10,7 3 26 68 40 44 1 13 0,9 0,7 0 0 0 0 1 24 1 0,9 0,8 0 0 0 0 1 0,6 0 0 071 RMS 21 1 0 1 110 110 160 0 0 214,24 0 1,4 0 0 0 0 0 0 0,8 0 0,8 0 0 0 0 28 0 0,8 0 0,1 0 0 0 0,8 0 1,4 0 072 RJC 22 0 0 0 46 51 0 3 0 0 7,8 1,5 2 68 50 51 0 0 1 0,6 1,2 0 0 0 1 27 0 1 0,7 1,1 0 0 0 1 0,5 1,3 0 073 RHFS 38 1 0 1 47 47 225 0 0 0 0 1,1 1 30 8 53 0 0 0,8 0,3 1,6 0 0 0 0 19 0 0,8 0,6 1,9 0 0 0 0,8 0,1 1,4 0 074 STPG 47 1 0 1 50 50 200 0 30 0 0 2,2 33 68 44 65 0 0 0,8 0,2 1,2 0,2 0 0 0 22 0 0,8 0,2 1 0,2 0 0 0,8 0,1 1,4 0,1 075 SAMO 40 1 0 0 69 69 200 0 10 0 0 1,2 0 0 0 0 0 0 1 0,2 1,3 0 0 0 0 26 0 1 0,4 1,2 0 0 0 1 0 1,4 0 076 SS 32 1 1 0 131 131 150 0 20 175,68 0 3 0 0 0 0 0 0 0,9 0,3 0,7 0 0 0 0 23 0 0,9 0,3 0,3 0 0 0 0,9 0,4 1,2 0 077 STS 46 1 0 1 117 117 150 0 60 0 0 3 0 0 0 0 0 0 1 0,5 1 0 0 0 0 23 0 1 0,5 1 0 0 0 1 0,4 1 0 078 TFK 41 1 0 1 101 101 150 0 20 229,4 0 1 1 29 45 57 0 0 0,8 0,5 1,8 0,2 0,4 1 0 21 0 0,8 0,5 1,7 0,1 0,5 1 0,8 0,4 1,9 0,3 0,279 UFP 28 1 1 0 19 19 250 0 60 233,38 0 1,9 2 68 44 53 10 13 0,7 0 1,8 0 1 1 0 25 0 0,8 0 1,5 0 1 1 0,7 0 2 0 180 WMT 52 0 0 1 131 131 100 0 0 190,1 0 3,7 2 3 39 0 1 2 0,9 0,8 1,7 0,6 1 1 0 18 0 0,9 0,8 1,5 0,4 1 1 0,9 0,8 1,9 0,5 181 WR 34 0 0 1 76 76 200 0 0 297,42 0 1,8 26 0 56 72 0 0 1 0,7 2 0 0,8 1 0 26 0 1 0,8 2 0 1,1 1 1 0,7 2 0 0,682 WASC 13 1 1 1 31 31 0 6 40 0 4,68 0,9 11 24 18 0 7 12 1 0,1 1 0 0 0 1 28 0 1 0,2 1 0 0 0 1 0 1 0 083 WAC 19 0 1 0 17 17 250 0 0 216,46 0 1,1 3 32 35 49 4 16 0,7 0,2 0,6 0 0 0 0 28 1 0,8 0,3 0 0 0 0 0,7 0,1 1,1 0 0

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