Nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina em transplante

cardíaco

Alexandre Bittencourt PedreiraPreceptor de Residência Médica - Disciplina de Nefrologia do Hospital das Clinicas da FMUSP

INTRODUÇÃO

• Ciclosporina foi introduzida na década de 1980

• Representou um grande avanço nos transplantes de órgãos sólidos, – Menor taxa de rejeição– Maior tempo de sobrevida

• Ampla utilização em transplantes cardíacos e hepático

Introdução

• Mecanismo de ação Bloqueio das ciclofilinas

(Formação do complexo ciclofilina-ciclosporina)

inativa a ação da calcineurina.

Previne a ativação de fatores de transcrição nucleares NFAT1, bloqueando a transcrição de genes de

citocinas (em especial da interleucina-2).

Mecanismo de ação

Ciclosporina

Efeitos colaterais

Renal Fibrose intersticial, atrofia tubular

Vascular Disfunção endotelial, aterosclerose e microangiopatia trombótica

Hepatica Esteatose hepática

Oncogênese Aumento na incidência de tumores

Sistema nervoso Tremores, convulsão, encefalopatia

Metabólico Dislipidemia, diabetes

Fisiopatologia da disfunção renal pela ciclosporina

Ciclosporina

Endotelina 1

TGF-β Atividade simpática

Disfunção endotelial

Matriz extracelular

Doença renal

Hipertensão arterial

da disponibilidade de óxido nítrico

Produção de radicais livres

Quadro clínico

• Nefrotoxicidade aguda– Diminuição do fluxo sanguineo renal

• vasoconstricção dose-dependente (principalmente da arteríola aferente), que em geral é reversível.

– Não há lesão tubular – Relação com níveis sanguíneos altos de

ciclosporina– Doença microvascular aguda

• Quadro de anemia microangiopática

Quadro clínico

• Nefrotoxicidade crônica– Aumento da resistência renal vascular– Diminuição da filtração glomerular – Hipertensão arterial– Fraca correlação com exposição à concentrações

sanguínea elevadas de ciclosporina – Perda progressiva da função renal – Sedimento urinário sem grandes alterações

• Proteinúria discreta• Síndrome nefrótica é um evento raro, mas pode ocorrer

Patologia

• Nefrotoxicidade aguda– Alterações discretas

• Dilatação tubular• Achatamento da célula tubular• Necrose tubular aguda focal• Vacuolização de células tubulares proximais pode

estar presente

Patologia

• Nefrotoxicidade aguda– Microangiopatia trombótica

• Trombos intraluminais dos capilares glomerulares e arteríolas

• Fibrose intimal• Extensa necrose tecidual

Microangiopatia trombótica

Fibrose intimal

Atlas of Renal Pathology

American Journal of Kidney Diseases, Volume 36, Issue 1

Patologia

• Nefrotoxicidade crônica– Fibrose focal– Fibrose intersticial em faixa– Atrofia tubular sem infiltrado inflamatório– Hialinose arteriolar– Mais raramente

• Colapso isquêmico glomerular• Glomeuloesclerose

– A associação de artérias normais com fibrose parenquimatosa de padrão vascular é altamente sugestivo de toxicidade por Inibidores de calcineurina

Fig. 1 hialinose arteriolar Fig. 2 fibrose intersticial em faixa

Atlas of Renal Pathology

American Journal of Kidney Diseases, Volume 36, Issue 1

Evolução natural da função renal após transplante cardíaco

• Diminuição na taxa de filtração glomerular nos primeiros seis meses, podendo cair ate o primeiro ano de transplante

Evolução natural da função renal após transplante cardíaco

• Fatores associados a diminuição da taxa de filtração glomerular– Idade do receptor– Diabetes e hipertensão arterial pré-transplante– Creatinina pré-transplante– Presença de hepatite C– Insuficiência renal aguda no pós-operatório

Ojo et al.

Evolução natural da função renal após transplante cardíaco

• O nível de ciclosporina em 3 meses e 1 ano se correlacionou negativamente com a taxa de filtração glomerular em 5 anos e 10 anos respectivamente.– A manutenção de uma função renal estável nos

primeiros meses de transplante é mantida as custas de hiperfiltração glomerular e progressivo dano estrutural

Impacto da Insuficiência renal em transplantado cardíaco

• Maior mortalidade em pacientes com disfunção renal– Taxa de filtração glomerular no primeiro ano

de transplante pode predizer mortalidade em 10 anos após o transplante

Impacto da Insuficiência renal em transplantado cardíaco

• Paciente transplantado em diálise tem maior mortalidade quando comparado ao paciente dialítico, sem transplante cardíaco

• Após transplante renal a mortalidade se equipara a de transplantados renais

Estratégias para prevenir toxicidade por ciclosporina

• Evitar hipoperfusão durante o transplante

• Evitar uso de ciclosporina IV

• Monitorar nível de ciclosporina

• Tratar dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial

• Evitar uso de drogas nefrotóxicas

Perspectivas futuras

• Tacrolimus X Ciclosporina– Resultados semelhantes em relação à

disfunção renal pós-transplante

• Uso de protocolo com retirada de ciclosporina(Sirolimus®)– Trabalhos em centro único – Pequeno número de pacientes– Não aumentou número de rejeição– Significativo aumento na taxa de filtração

glomerular

Perspectivas futuras

• Uso de Sirolimus® em protocolos sem inibidores de calcineurina– Sem estudos que comprovem segurança

neste tipo de estratégia de imunossupressão

• Uso de N-acetilcisteína– Redução do estresse oxidativo