HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I - repositorio.uniceub.brrepositorio.uniceub.br/bitstream/123456789/2373/2/20036872.pdf · Dedico a minha monografia ... interação do antígeno com receptores

Centro Universitaacuterio de Brasiacutelia

Faculdade de Ciecircncias da Sauacutede

HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I

FERNANDA SCOFIELD BERBET

Brasiacutelia -2003



Licenciatura em Ciecircncias Bioloacutegicas



Monografia apresentada como requisito para a conclusatildeo

do curso de Biologia do Centro Universitaacuterio de Brasiacutelia

Orientaccedilatildeo Professora Adrienne de Paiva Fernandes (UniCEUB)

Brasiacutelia ndash2ordm Semestre 2003

DEDICATOacuteRIA

Dedico a minha monografia primeiramente a Deus pois o senhor se fez

presente em todos os momentos firmes e trecircmulos e ao longo do caminho pude

sentir sua matildeo na minha me incentivando e apoiando-me nessa jornada Ao meu

marido dedico natildeo somente a minha monografia mas todo meu amor e gratidatildeo

pelas inuacutemeras renuacutencias que fizeste por mim pelo apoio e conforto nos

momentos de angustia e incentivo nas horas de indecisatildeo eacute um enorme prazer

dividir com vocecirc as alegrias e os meacuteritos desta conquista A minha amada matildee por

me mostrar o valor da educaccedilatildeo a vovoacute Diva por me dar tanto incentivo e

carinho a minha madrinha e tia Ana por me apoiar na escolha do meu curso

minha irmatilde Amanda que me deu tanta forccedila e minha prima Suellen por ouvir

tantos ensaios de seminaacuterios e apresentaccedilotildees em geral

AGRADECIMENTOS

Agradeccedilo a minha orientadora Adrienne de Paiva Fernandes pois quando

deveria ser simplesmente professora foi mestra Que quando deviraacute ser

simplesmente mestra foi minha amiga e em sua amizade me deu compreensatildeo e

me incentivou a seguir esse trajeto

As minhas amadas amigas Kenya Carla Andreacuteia Borges Claudia Alves e

Daniella do Nascimento a amiga Raiacute pela compreensatildeo e forccedila durante meu

curso minha Madrinha Cida Costa por todo carinho e zelo com a minha vida

profissional

Aos meus professores Claacuteudio Henrique Cerri e Silva e Marcelo Ximenes

por toda atenccedilatildeo e paciecircncia ao longo do semestre

Aos funcionaacuterios que no desempenho de suas obrigaccedilotildees contribuiacuteram

para minha graduaccedilatildeo e souberam cultivar com carinho minha amizade singela

E em especial meu padrinho Joatildeo Herculino de Souza Lopes Juacutenior pelo

apoio e carinho com a minha graduaccedilatildeo e ao seu pai Joatildeo Herculino de Souza

Lopes (in memoriam)lsquorsquo Vocecirc partiu antes que este momento tatildeo esperado

chegasse Partiu deixando uma saudade imensa um vazio aacutes vezes sufocante

Hoje especialmente a saudade eacute mais forte mas a lembranccedila de sua voz amiga de

seu abraccedilo forte Eacute esta saudade que me da certeza de que vocecirc estaraacute sempre ao

meu ladorsquorsquo

E minha professora Betinha que me apoiou e me tranquumlilizou na

apresentaccedilatildeo da minha monografia

RESUMO

Uma reaccedilatildeo de Hipersensibilidade do Tipo I ocorre quando um indiviacuteduo

produz anticorpo IgE em resposta a um aleacutergeno inoacutecuo promovido por um

encontro subsequumlente com o mesmo aleacutergeno A distinccedilatildeo entre uma resposta do

tipo imediata e de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas secretam IgE

que geralmente causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas aleacutergicas e desconforto ao

organismo sensibilizado As reaccedilotildees do Tipo I satildeo classificadas em atopias e

anafilaxias Satildeo formas diferentes de doenccedilas aleacutergicas onde as atopias

acontecem mais frequumlentemente possibilitando um diagnoacutestico para minimizar o

quadro cliacutenico As reaccedilotildees anafilaacuteticas satildeo formas mais severas e raacutepidas e em

alguns casos levam o aleacutergico a oacutebito A diferenccedila de reposta aleacutergica estaacute no

modo como eacute desencadeada a Hipersensibilidade Imediata sendo o fator geneacutetico

o mais envolvido nessa reaccedilatildeo imunoloacutegica pois de certa forma a hereditariedade

geneacutetica relaciona-se com os demais fatores desencadeadores de alergia As

atopias estatildeo se prevalecendo em paiacuteses Ocidentais desenvolvidos tornando-se

um grande transtorno para populaccedilatildeo Europeacuteia e Norte americana e um problema

de sauacutede publica deste seacuteculo que chega atingir 40 da populaccedilatildeo ocidental

Estudos sobre o alelo HLA estatildeo em fase de experimentaccedilatildeo com o intuito

de modificar esse genoma e evitar a produccedilatildeo de IgE em quase todos os tipos de

alergias

Palavras- chave Produccedilatildeo de IgE Alelo HLAMHC II Desgranulaccedilatildeo de

mastoacutecitos Reaccedilotildees imunoloacutegicas e Doenccedilas aleacutergicas

SUMAacuteRIO

1 INTRODUCcedilAtildeO 01

2 Histoacuterico 04

3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais 06

4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE 07

5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I 08

6 Produccedilatildeo de IgE 10

7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I 14

8 Reaccedilatildeo Cruzada 15

9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata 16

10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I 18

11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I 22

12 Testes que detectam as alergias 24

13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I 25

CONCLUSAtildeO 27

REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 28

1 INTRODUCcedilAtildeO

As respostas imunoloacutegicas que ocorrem nos organismos possuem a

capacidade de identificar e diferenciar os componentes moleculares das

moleacuteculas de um patoacutegeno (Parham 2001) O que diferencia as respostas

imunoloacutegicas normais de uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade eacute a excessividade do

mecanismo imunoloacutegico que em geral causa destruiccedilatildeo tecidual doenccedilas e

desconforto ao organismo prejudicado enquanto as respostas imunoloacutegicas

normais agem com a finalidade de remover o antiacutegeno sem causar muito dano ao

tecido (Sharon 2000)

Geralmente as reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo desencadeadas pela

interaccedilatildeo do antiacutegeno com receptores de antiacutegenos complementares preexistentes

manifestandondashse em minutos ou dias apoacutes o contato (Goldsby et al 2002)

As reaccedilotildees de hipersensibilidade satildeo caracterizadas em grande parte como

respostas imunoloacutegicas secundaacuterias ou de memoacuteria em indiviacuteduos previamente

sensibilizados Essa caracterizaccedilatildeo ocorre atraveacutes dos receptores de antiacutegenos que

promovem uma ativaccedilatildeo preacutevia de ceacutelula B e T especiacutefica dando origem aos

plasmoacutecitos secretores de anticorpos e ceacutelulas T ativadas bem como a ceacutelula B e

T de memoacuteria (Janeway et al 1999) Coombs e Gell descreveram quatro tipos de

reaccedilotildees de hipersensibilidade no iniacutecio deste seacuteculo que podem ser classificadas

segundo a forma de reaccedilatildeo imunoloacutegica

A hipersensibilidade do tipo I ou hipersensibilidade mediada por IgE

(imediata) pode ser definida atraveacutes das imunoglobulinas de classe E ou IgE que

ocupam os receptores de mastoacutecitos em poucos minutos de exposiccedilatildeo ao

aleacutergeno Um antiacutegeno multivalente junta-se e liga-se a IgE ativando e

desgranulando os mastoacutecitos Os mediadores preacute-formados satildeo liberados

causando vasodilataccedilatildeo contraccedilatildeo do muacutesculo liso visceral estimulaccedilatildeo da

secreccedilatildeo de muco pelas glacircndulas do corpo e aumento da permeabilidade

vascular provocando uma inflamaccedilatildeo tissular (SBI 2003)

Essa reaccedilatildeo imediata pode ocorrer em minutos apoacutes o contato com o

antiacutegeno Poreacutem alguns metaboacutelitos do aacutecido aracdocircnico citocinas e outros

1

mediadores induzem a fase tardia da resposta inflamatoacuteria que geralmente

acontece horas depois (Benjamini et al 2002)

A hipersensibilidade do tipo II eacute descrita atraveacutes da reaccedilatildeo citotoacutexica que

envolve uma reaccedilatildeo entre IgG ou IgM contra antiacutegeno aderido a ceacutelula do oacutergatildeo

afetado Isso em geral resulta na ativaccedilatildeo da cascata do complemento e destruiccedilatildeo

da ceacutelula a qual o antiacutegeno estaacute aderido Um exemplo seria a anemia hemoliacutetica

ou doenccedila hemoliacutetica do receacutem ndash nascido (Patoart 2003)

Os complexos imunes satildeo capazes de desencadear uma ampla variedade de

processos inflamatoacuterios interagindo com o sistema complemento originando C3a

e C5a ou anafilatoxinas que estimulam a liberaccedilatildeo das aminas vasoativas

incluindo a histamina e fatores quimiotaacuteticos para os mastoacutecitos e basoacutefilos

Assim a hipersensibilidade do tipo III ocorre devido o resultado da interaccedilatildeo de

anticorpos IgG ou IgM preexistentes com antiacutegenos soluacuteveis produzindo

complexos antiacutegeno-anticorpo que natildeo satildeo facilmente removidos pelo sistema

imunoloacutegico (Miranet 2003) Por esse motivo a hipersensibilidade tipo III eacute

tambeacutem denominada hipersensibilidade por imunocomplexos

Por uacuteltimo a do tipo IV que satildeo as hipersensibilidades mediadas

diretamente por ceacutelulas mais especificamente pelos linfoacutecitos T Eacute a que ocorre

na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microrganismos de

baixa virulecircncia O linfoacutecito T entra em contato com antiacutegeno dos microrganismos

transformando-se em TH1 passando a secretar uma seacuterie de citocinas que atuam

diretamente no tecido destruindo-o (Benjamini et al 2002)

2

Figura 1 Mecanismos dos quatros tipos de Hipersensibilidade Fonte Roitt et al 1999

Dados norte americanos demonstram que as doenccedilas aleacutergicas estatildeo

prevalecendo em paiacuteses ocidentais desenvolvidos e estatildeo se tornando a maior

causa de ausecircncias em escolas e empregos Pesquisas Inglesas mostraram que as

alergias representaram um problema de sauacutede publica do seacuteculo XXI estimativas

apontam que 40 da populaccedilatildeo de um paiacutes ocidental sofrem de alergias

incluindo 10 da populaccedilatildeo infantil (Reedbusiness 2003)

Estudos recentes sugerem um padratildeo de heranccedila de uma doenccedila mediante

observaccedilatildeo de seu modo de distribuiccedilatildeo nas famiacutelias A ausecircncia ou a presenccedila de

asmas atopias no geral e IgE seacuterica alta podem ser usadas (Nagura amp Gershwin

2002)

Foram observadas nos estudos diferenccedilas nas subunidades alfa da IL-4

na cadeia beta do receptor com alta afinidade para IgE e no receptor beta-

adreneacutergico colocando em questatildeo se tais diferenccedilas estruturais satildeo responsaacuteveis

pela doenccedila em si por diferentes fenoacutetipos ou pela gravidade da doenccedila (Nagura

amp Gershwin 2002) Contudo haacute um problema criacutetico no sentido de que o niacutevel

basal de IgE pode ser controlado por genes diferentes daqueles responsaacuteveis pela

resposta de IgE a aleacutergenos especiacuteficos e isso eacute evidente pelo fato de que a IgE eacute

detectaacutevel na maioria dos humanos mas a IgE especiacutefica natildeo eacute detectada em

todos os indiviacuteduos (Spalding et al 2000)

3

Mesmo nos tempos atuais os estudos de niacuteveis seacutericos de IgE usam

anaacutelise de segregaccedilatildeo em geral apoacuteiam num modelo hereditaacuterio mas com vaacuterios

modelos geneacuteticos incluindo principalmente genes recessivos ou co-dominantes

(Whait et al 2001) Outros autores de pesquisas mostraram heterogeneidade

poligecircnica mas nenhum defeito geneacutetico Entretanto foi feita uma sugestatildeo

apoiada pela anaacutelise aleatoacuteria de famiacutelias de que um gene recessivo possa ser

responsaacutevel pelos niacuteveis basais de IgE enquanto um gene dominante pode estar

envolvido nos altos niacuteveis de IgE conforme verificaccedilatildeo feita em famiacutelias de

asmaacuteticos (Patoarte 2003)

As alergias geralmente podem ser minimizadas com tratamento adequado

mas em sua maioria natildeo possuem cura tornando-se assim um grande transtorno

para o doente (Goldsby et al 2002)

2 Histoacuterico

A descoberta da reaccedilatildeo aleacutergica a certas toxinas

A capacidade do sistema imunoloacutegico em reagir inadequadamente a uma

resposta antigecircnica foi reconhecida logo no iniacutecio deste seacuteculo atraveacutes das

observaccedilotildees feitas pelo Priacutencipe de Mocircnaco quando banhistas do Mar

Mediterracircneo sofriam com queimaduras das aacuteguas ndash vivas (Goldsby et al 2002)

Para conter esse problema o Priacutencipe solicitou o auxiacutelio de dois cientistas

franceses Paul Portier e Charle Richet

Apoacutes a pesquisa ter sido efetuada os cientistas concluiacuteram que a reaccedilatildeo dos

banhistas pelas picadas das aacuteguas-vivas era devida as toxinas liberadas por elas

(Goldsby et al 2002) Com o intuito de evitar esta reaccedilatildeo os pesquisadores

isolaram as toxinas liberadas pelas medusas utilizando-as como um imunoacutegeno na

fabricaccedilatildeo de vacina para banhistas suscetiacuteveis Essa era a ideacuteia inicial dos

pesquisadores para proteger banhistas com encontros futuros com as medusas

perturbadoras

4

Classificaccedilatildeo da Anafilaxia

Entretanto essa tentativa se tornou um verdadeiro fracasso pois para

testar a vacina Portier e Richet injetaram a toxina da aacutegua-viva purificada em

catildees (Roitt et al 1999) Esta injeccedilatildeo inicial foi seguida por um reforccedilo de toxinas

em vez de este reforccedilo ter produzido anticorpos contra as toxinas os catildees reagiram

imediatamente com vocircmitos diarreacuteia asfixia e em alguns casos com morte

Ficou bem claro que isto foi um caso onde os animais super-reagiram ao

antiacutegeno

Portier e Richet classificaram a anafilaxia com a traduccedilatildeo do grego para

significar o oposto de profilaxia com a intenccedilatildeo de descrever esta super-reaccedilatildeo

(Scroferneker amp Pahlmann 1998) Subsequumlentemente Richet foi contemplado

com o precircmio Nobel de Medicina em 1913 por seu trabalho sobre anafilaxia

Clemens Von Piquet tambeacutem realizou estudos sobre alergia e definiu o termo

como lsquorsquo Uma capacidade alterada do corpo de reagir sobre uma substacircncia

estranharsquorsquo o que era uma definiccedilatildeo extremamente ampla incluindo todas as

reaccedilotildees imunoloacutegicas (Benjamini et al 2002)

A classificaccedilatildeo das hipersensibilidades

As reaccedilotildees de hipersensibilidade foram classificadas em quatro tipos por

Coombs e Gell e natildeo por Piquet Alergia frequumlentemente enquadra ndashse como

hipersensibilidade do tipo I ou reaccedilatildeo de hipersensibilidade imediata ou mediada

por IgE diferenciando-se assim das demais reaccedilotildees imunes (Scroferneker amp

Pahlmann 1998)

5

3 Funccedilatildeo da Imunoglobulina Classe E em condiccedilotildees normais

Mastoacutecitos e basoacutefilos satildeo dois tipos de ceacutelulas semelhantes que

contribuem para a resposta imunoloacutegica atraveacutes da liberaccedilatildeo de um grupo de

mediadores inflamatoacuterios que induzem o recrutamento e acuacutemulo local de

leucoacutecitos (fagoacutecitos ceacutelulas citotoacutexicas e linfoacutecitos) e o acuacutemulo de liacutequidos

contendo moleacuteculas soluacuteveis que participam na resposta imunoloacutegica Esse

processo eacute conhecido como inflamaccedilatildeo (Sharon 2000)

A liberaccedilatildeo dos mediadores da inflamaccedilatildeo por mastoacutecitos e basoacutefilos pode

ser desencadeada por IgE pois mastoacutecitos e basoacutefilos expressam receptores Fc

que desempenham funccedilotildees efetoras resultando na eliminaccedilatildeo do antiacutegeno Haacute

diferentes tipos de receptores Fc cada um especiacutefico para determinada classe de

anticorpo dois satildeo os receptores da IgE (Parham 2001) Um possui alta afinidade

pela IgE humana e liga-se de modo estaacutevel a IgE monomeacuterica eacute o receptor FcERI

eacute expresso em mastoacutecitos e basoacutefilos O outro eacute o receptor FcERII (CD23) que eacute

expresso em eosinoacutefilos plaquetas ceacutelulas B Possui meacutedia afinidade pela IgE

humana e natildeo se liga de modo estaacutevel aacute IgE monomeacuterica

As imunoglobulinas de classe E ligadas natildeo satildeo capazes por si proacuteprias

de desencadear a liberaccedilatildeo de mediadores poreacutem tecircm a capacidade de

sensibilizar as ceacutelulas Por isto a liberaccedilatildeo de mediadores soacute ocorre quando a IgE

pode estabelecer ligaccedilotildees cruzadas com os receptores FcERI (Ratiopham 2003)

Entretanto para que haja a ligaccedilatildeo cruzada da IgE com os receptores FcERI eacute

necessaacuterio que ocorra ligaccedilatildeo cruzada dos proacuteprios monocircmeros de IgE atraveacutes de

sua ligaccedilatildeo a um antiacutegeno A ligaccedilatildeo cruzada resulta em transduccedilatildeo de sinais e

ativaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos com consequumlente desgranulaccedilatildeo (Janeway et

al 1999)

Esse processo leva a liberaccedilatildeo de mediadores preacutendashformados que

desencadeiam a resposta inflamatoacuteria ou seja a IgE em condiccedilotildees normais tem o

papel de eliminar antiacutegenos e isso ocorre quando a resposta imunoloacutegica cessa

natildeo havendo mais a ligaccedilatildeo cruzada da IgE sobre mastoacutecitos ou basoacutefilos (Parham

2001) Acredita-se que a ativaccedilatildeo mediada por IgE dos mastoacutecitos dos basoacutefilos

e dos eosinoacutefilos ativados tenha evoluiacutedo para fortalecer a proteccedilatildeo contra os

6

parasitas que satildeo prevalentes nas regiotildees tropicais do mundo caracterizando este

papel como beneacutefico

Os helmintos residentes no intestino liberam aleacutergenos soluacuteveis que

estimulam respostas por IgE e IgG nos tecidos linfoacuteides associados ao intestino

os mastoacutecitos que amadurecem no tecido linfoacuteide intestinal (GALT) satildeo

sensibilizados com IgE e migram para a mucosa intestinal onde desgranulam apoacutes

o contato com o antiacutegeno helmiacutentico liberando mediadores que aumentam a

permeabilidade vascular e atraem ceacutelulas inflamatoacuterias inclusive eosinoacutefilos para

o local (Roitt et al 1999)

A IgE dos linfonodos tambeacutem favorece o ataque ao parasita pelos

eosinoacutefilos possuidores de receptores Fc para IgE O complemento e a IgG

parasita-especiacutefica tambeacutem chegam ao local como resultado da permeabilidade

vascular aumentada provocada por mediadores como a histamina (Goldsby et al

2002) Haacute tambeacutem um aumento associado na produccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas

caliciformes na mucosa Todos esses mecanismos resultam em dano e expulsatildeo do

parasita Esta pode ser a pressatildeo evolutiva responsaacutevel pelo surgimento dos

anticorpos da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto

indesejaacutevel deste passo evolutivo (Hanf et al 2003)

Nos paiacuteses tropicais em desenvolvimento os parasitas satildeo abundantes e

um terccedilo da populaccedilatildeo mundial estaacute infectada por um ou mais parasitas Em

contraste nos paiacuteses desenvolvidos onde as infecccedilotildees por parasitas satildeo raras as

respostas de IgE tendem a ser estimuladas pelo contato com substacircncias inoacutecuas

do ambiente Em contradiccedilatildeo uma exposiccedilatildeo limitada a diversos antiacutegenos

ambientais no iniacutecio da vida tenderia a prevenir a sensibilizaccedilatildeo a qualquer tipo

de aleacutergeno (Bellou et al 2003)

4 Outras ceacutelulas imunes podem tambeacutem ligar- se a IgE

Eosinoacutefilos e plaquetas normais quando sensibilizados com IgE

apresentam uma citotoxidade aumentada contra alguns parasitas incluindo

esquistossomos Alem disto estas ceacutelulas podem se tornar sensibilizadas por

complexo imunes circulantes contendo IgE em pacientes aleacutergicos (Roitt et al

7

1999) Estes tipos celulares poderiam contribuir para as respostas aleacutergicas uma

vez que ambos contecircm uma variedade de proteiacutenas e mediadores inflamatoacuterios

capazes de exacerbar as reaccedilotildees aleacutergicas Evidecircncias recentes mostram que

eosinoacutefilos macroacutefagos plaquetas e ceacutelulas de Langerhans expressam ambos os

receptores de baixa e alta afinidade para IgE (Spalding 2000)

Eacute interessante que as ceacutelulas de Langerhans na pele dos aleacutergicos com

eczema atoacutepico apresentem IgE superfiacutecie-ligada que pode ser importante na

apresentaccedilatildeo do antiacutegeno-aleacutergeno para os linfoacutecitos infiltrantes da pele

induzindo como consequumlecircncia reaccedilotildees cutacircneas inflamatoacuterias Estas ceacutelulas de

Langerhans ligantes da IgE natildeo satildeo encontradas na pele de indiviacuteduos normais

ou atoacutepicos sem eczema (Hanf et al 2003) Figura 2

Figura2 Esta figura mostra uma comparaccedilatildeo entre os receptores de alta afinidade em mastoacutecitos e basoacutefilos e os receptores de outras ceacutelulas que possuem uma afinidade mais baixa Fonte Roitt et al 1999

5 Mecanismo da Hipersensibilidade do tipo I

Um preacute-requisito para uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I eacute que o

organismo tenha produzido anticorpos IgE quando teve um contato inicial com o

antiacutegeno (Parham 2001) Um antiacutegeno ou aleacutergeno possui todas as caracteriacutesticas

8

inerentes de uma reaccedilatildeo humoral normal A diferenccedila entre uma resposta de

hipersensibilidade do tipo I de uma resposta normal eacute que as ceacutelulas plasmaacuteticas

secretam IgE ao inveacutes de IgG (Goldsby et al 2002)

A ligaccedilatildeo da regiatildeo constante da IgE ao seu receptor de alta afinidade

FcERI- eacute a mais forte das interaccedilotildees anticorpo-receptor e pode ser considerada

para todos os fins praacuteticos como irreversiacutevel Aleacutem disso ao contraacuterio dos outros

isotipos a IgE liga-se ao seu receptor na ausecircncia de antiacutegeno (Sharon 2000) O

FcERI eacute expresso constitutivamente pelos mastoacutecitos e pelos basoacutefilos e tambeacutem

por eosinoacutefilos apoacutes terem sido ativados por citocinas Apoacutes uma resposta

primaacuteria de IgE ter se encerrado e o antiacutegeno ter sido eliminado pelos meios

usuais todas as moleacuteculas de IgE especiacuteficas para o antiacutegeno que natildeo o

encontraram satildeo ligadas por suas regiotildees Fc ao FcERI nessas ceacutelulas (Miranet

2003)

Os complexos estaacuteveis de IgE e de FcERI fornecem efetivamente aos

mastoacutecitos aos basoacutefilos e aos eosinoacutefilos receptores especiacuteficos ao antiacutegeno

Todas essas ceacutelulas tecircm gracircnulos contendo mediadores inflamatoacuterios preacute-

formados (Roitt et al 1999) Quando o antiacutegeno for encontrado novamente iraacute

ligar-se aos receptores e ativar as ceacutelulas a liberarem seus mediadores

inflamatoacuterios A desgranulaccedilatildeo inicial eacute seguida pela siacutentese induzida de uma

maior variedade de mediadores

Duas caracteriacutesticas importantes diferenciam os receptores de antiacutegenos

nos mastoacutecitos nos basoacutefilos e nos eosinoacutefilos daqueles das ceacutelulas B e T A

primeira eacute que a funccedilatildeo efetora torna-se operacional imediatamente apoacutes o

antiacutegeno ligar-se ao receptor e natildeo requer uma fase de proliferaccedilatildeo e de

diferenciaccedilatildeo celular A segunda eacute que cada ceacutelula natildeo estaacute restrita a transportar

receptores de uma uacutenica especificidade antigecircnica mas pode ser portadora de uma

variedade de IgE representando aquela presente na circulaccedilatildeo (Benjamini et al

2000)

Essas caracteriacutesticas combinam-se para acelerar e fortalecer a resposta a

qualquer antiacutegeno ao qual uma pessoa tenha sido sensibilizada Quando um

desses antiacutegenos penetrarem um tecido todos os mastoacutecitos proacuteximos que portam

9

IgE especiacutefica para aquele antiacutegeno satildeo ativados para desgranular imediatamente

(Udesc 2003)

6 Produccedilatildeo de IgE

Os defeitos na regulaccedilatildeo da IgE sofridos pelos indiviacuteduos com alergia

permitem aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios a estimularem de maneira inapropriada

a produccedilatildeo de IgE levando a uma reaccedilatildeo de hipersensibilidade do tipo I que

geralmente causa dano tecidual (SBI 2003)

A produccedilatildeo de IgE eacute favorecida quando o sistema imunoloacutegico eacute

confrontado com pequenas quantidades de antiacutegenos e quando a citocina IL-4

estaacute presente no momento em que as ceacutelulas T CD4 virgens satildeo apresentadas com

antiacutegenos Nessas circunstacircncias as ceacutelulas TCD4 tendem a produzir uma

resposta TH2 que entatildeo sintetiza mais IL4 e citocinas adicionais que estimulam

as ceacutelulas B a trocar seu isotipo de imunoglobulina para IgE (Parham 2001)

Assim a sensibilizaccedilatildeo inicial a um aleacutergeno eacute favorecida por circunstacircncias que

promovem a produccedilatildeo de ceacutelulas TH2 especiacuteficas para o antiacutegeno e a produccedilatildeo de

IgE eacute desfavorecida por aquelas que produzem ceacutelulas TH1

A principal funccedilatildeo da IL-4 parece ser facilitar a resposta de IgE em

camundongos incapazes de produzir essas citocina o principal defeito eacute a reduccedilatildeo

da siacutentese da siacutentese de IgE (Bellou 2003)

Apenas alguns antiacutegenos tecircm a capacidade de ativar ceacutelulas T auxiliares do

subgrupo TH2 que produzem niacuteveis elevados de interlucinas induzindo uma

mudanccedila de classe para IgE nas ceacutelulas B portanto esses antiacutegenos satildeo

considerados aleacutergenos (Janeway et al 2000)

Os aleacutergenos satildeo em sua maior parte proteiacutenas soluacuteveis de baixo peso

molecular que geralmente penetram no corpo atraveacutes da mucosa por inalaccedilatildeo ou

ingestatildeo ou atraveacutes da pele geralmente em pequenas quantidades Por

conseguinte apenas minuacutesculas quantidades de aleacutergenos livres devem alcanccedilar

os linfonodos locais (Parham 2001)

Uma certa quantidade do aleacutergeno eacute provavelmente internalizada por

ceacutelulas dendriacuteticas da mucosa e ceacutelulas de Langerhans da pele que migram entatildeo

10

para os linfonodos locais apresentando o antiacutegeno aos linfoacutecitos T Acredita-se

que as substacircncias natildeo proteacuteicas como a penicilina sejam transformadas em

aleacutergenos atraveacutes de seu acoplamento a proteiacutena do hospedeiro atuando como

haptenos (Goldsby et al 2002)

Essas proteiacutenas modificadas do hospedeiro podem ser internalizadas pelas

ceacutelulas dendriacuteticas e ceacutelulas de Langerhans e os peptiacutedeos contendo o hapteno

complexados com moleacuteculas de MHC da classe II podem ser apresentado agraves

ceacutelulas T Os linfoacutecitos B aleacutergenosndashespeciacuteficos satildeo ativados pela sua interaccedilatildeo

com o aleacutergeno e pelo auxiacutelio das ceacutelulas T com consequumlente proliferaccedilatildeo

diferenciaccedilatildeo e mudanccedila para a produccedilatildeo e secreccedilatildeo de IgE (Scroferneker amp

Pahlmann 1998) O anticorpo IgE aleacutergenondashespeciacutefico bem como alguns dos

linfoacutecitos TH2 e B aleacutergenondashespeciacutefico ativados e linfoacutecitos de memoacuteria

distribuemndashse na circulaccedilatildeo e em seguida dirigem-se para a submucosa e para

pele Nesses locais as IgEs ligam-se a mastoacutecitos sensibilizando-os (Whait et al

2001)

Figura 3 Um exemplo de Mecanismo indutor da Hipersensibilidade tipo I Fonte Goldsby et al 2002

A entrada repetida do aleacutergeno nos tecidos natildeo apenas desencadeia reaccedilotildees

do tipo I como tambeacutem ativa e expande ainda mais os linfoacutecitos T e B aleacutergeno-

especiacuteficos nos tecidos e linfonodos locais Por esse motivo a exposiccedilatildeo

recorrente a aleacutergeno quase sempre resulta na intensificaccedilatildeo das reaccedilotildees do tipo I

11

Embora a desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos seja geralmente iniciada pela ligaccedilatildeo

cruzada da IgE ligada vaacuterios outros estiacutemulos podem tambeacutem desencadear esse

processo incluindo as anafilatoxinas vaacuterias drogas como a HCTH sinteacutetica ou

(hormocircnio adrenocorticotroacutepico) codeiacutena e morfina (Roitt et al 1999)

Os diferentes tipos de Aleacutergeno que estimulam a siacutentese de IgE

O termo aleacutergeno refere-se especificamente aos antiacutegenos natildeo-parasitaacuterios

que satildeo capazes de estimularem respostas hipersensiacuteveis do tipo I em indiviacuteduos

aleacutergicos (Nagura amp Gershuwin 2002) Os aleacutergenos satildeo apenas uma pequena

proporccedilatildeo de todas as proteiacutenas que os seres humanos inalam

A maioria dos aleacutergenos satildeo proteiacutenas pequenas e soluacuteveis que estatildeo

presentes em partiacuteculas ressecadas de materiais derivado de plantas e de animais

como os gratildeos de poacutelen uma mistura de pecirclos de gatos saliva e fezes secas de

aacutecaros de poeira domeacutestica (Reedbusiness 2003) As partiacuteculas ressecadas e leves

satildeo veiculadas pelo ar e inaladas pelos seres humanos quando respiram Uma vez

inaladas as partiacuteculas satildeo aprisionadas pelo muco que reveste os epiteacutelios das vias

aeacutereas e dos pulmotildees Elas se reidratam liberando as proteiacutenas antigecircnicas

(Parham 2001) Entatildeo esses antiacutegenos satildeo transportados as ceacutelulas apresentadoras

de antiacutegenos na mucosa

Os antiacutegenos satildeo processados e apresentados por elas para as ceacutelulas

TCD-4 estimulando uma resposta TH2 que conduz a produccedilatildeo de IgE e sua

ligaccedilatildeo aos mastoacutecitos Os antiacutegenos proteacuteicos soluacuteveis satildeo mais eficientemente

liberados pelas partiacuteculas e penetram na mucosa (Diicbusp 2003) Uma proporccedilatildeo

substacircncial dos aleacutergenos satildeo as proteases eacute provaacutevel que suas atividades

enzimaacuteticas facilitem a degradaccedilatildeo da partiacutecula a liberaccedilatildeo do aleacutergeno e a

geraccedilatildeo de peptiacutedeos que estimulam as ceacutelulas TH2

O principal aleacutergeno responsaacutevel por mais de 20 das alergias na

populaccedilatildeo humana da Ameacuterica do Norte eacute a cisteiacutena protease derivada do

Dermatophagoides pteronyssinus (Aacutecaro) Acredita-se que os avanccedilos nos

sistemas de calefaccedilatildeo e de resfriamento de casas de escritoacuterios e de outras

instalaccedilotildees sejam responsaacuteveis pela prevalecircncia dessa alergia pois fornecem um

12

ambiente que estimula o crescimento do Dermatophagoides pteronyssinus e o

ressecamento de suas fezes As correntes de ar criadas pelos sistemas de

circulaccedilatildeo forccedilada pelo ar condicionado e pelo aspirador de poacute ajudam a mover

as partiacuteculas no ar onde seratildeo inspiradas pelas pessoas do local (Bellou 2003)

Figura 4

Figura 4 Mostra um aacutecaro e seus excrementos que em geral provocam aleacutergicas atoacutepicas Fonte Roitt et al 1999

A cisteiacutena protease do Dermatophagoides pteronyssinus estaacute relacionada

com a protease papaiacutena que provem do mamatildeo e eacute usada em culinaacuteria como

amaciante de carne O trabalhador envolvido na produccedilatildeo comercial de papaiacutena

torna ndashse aleacutergico aacute enzima um exemplo de doenccedila imunoloacutegica ocupacional

(Janeway et al 2000)

De modo similar a protease subtilisina o componente bioloacutegico de alguns

detergentes de lavanderia causa alergia em funcionaacuterios desse ambiente de

trabalho (Binotti et al 2001) A quimopapaiacutena uma protease relacionada a

papaiacutena eacute usada em medicina para degradar os discos intervertebrais em pacientes

com ciaacutetica Uma complicaccedilatildeo rara desse procedimento afeta os pacientes que satildeo

sensibilizados a quimiopapaiacutena eles sofrem uma resposta aleacutergica sistecircmica

aguda a enzima podendo causar choque anafilaacutetico (Parham 2001)

13

7 As fases da Hipersensibilidade do Tipo I

Fase imediata e Tardia

As reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I podem ser divididas em dois

estaacutegios ambos resultante da ligaccedilatildeo cruzada dos anticorpos IgE mediada por

aleacutergeno nos mastoacutecitos e basoacutefilos O primeiro estaacutegio eacute denominado reaccedilatildeo

imediata que ocorre em poucos minutos apoacutes o encontro com o aleacutergeno essa

reaccedilatildeo eacute causada pela liberaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios dos mastoacutecitos e

basoacutefilos tendo como consequumlecircncia dilataccedilatildeo capilar e aumento da

permeabilidade vascular grande concentraccedilatildeo de eritroacutecitos e de liacutequido no local

do aleacutergeno resultando nas manifestaccedilotildees cliacutenicas iniciais das reaccedilotildees locais e

sistecircmicas de tipo I (Sharon et al 2000)

O segundo estaacutegio ocorre apoacutes a reaccedilatildeo imediata sendo denominada

reaccedilatildeo de fase tardia Essa reaccedilatildeo que se manifesta dentro de vaacuterias horas apoacutes o

contato com o aleacutergeno eacute causada por citocinas incluindo quimiocinas e outros

fatores quimiotaacuteticos no local de encontro do aleacutergeno (Miranet 2003)

Entre as ceacutelulas recrutadas encontram-se os linfoacutecitos TH2 e B ativados

aleacutergenosndashespeciacuteficos as ceacutelulas TH2 ativadas que por sua vez secretam

citocinas promovendo a desgranulaccedilatildeo induzidas por aleacutergenos dos mastoacutecitos e

basoacutefilos recrutados e a interlucina 5 que promove a ativaccedilatildeo diferenciaccedilatildeo e

sobrevida dos eosinoacutefilos recrutados (SBI 2003) Os eosinoacutefilos satildeo

particularmente importantes na reaccedilatildeo de fase tardia A proteiacutena baacutesica principal e

outras proteiacutenas catiocircnicas liberadas pelos eosinoacutefilos ativados provoca lesatildeo do

tecido e nervos locais Figura 5

14

Figura 50 A figura apresenta a reaccedilatildeo imediata e tardia do Tipo I Fonte Roitt et al 1999

8 Reaccedilatildeo Cruzada

A desgranulaccedilatildeo mediada pela IgE comeccedila quando um aleacutergeno faz

ligaccedilatildeo cruzada com uma IgE ligada ou fixada ao receptor Fc na superfiacutecie de um

mastoacutecito ou um basoacutefilo Somente a ligaccedilatildeo da IgE ao receptor FCERI

aparentemente natildeo tem efeito em uma ceacutelula-alvo Apenas apoacutes ocorrer a ligaccedilatildeo

cruzada pelo aleacutergeno ao complexo IgE-receptor eacute que a desgranulaccedilatildeo se inicia

(Goldsby et al 2002)

A importacircncia da ligaccedilatildeo cruzada eacute indicada pela incapacidade dos

aleacutergenos monovalentes que natildeo conseguem se ligar de maneira cruzada aacute IgE

fixada e deflagrarem a desgranulaccedilatildeo (Roitt et al 1999)

Pesquisas experimentais sobre os complexos aleacutergenos da IgE preacute-

formada nos quais a proporccedilatildeo entre a IgE e o aleacutergeno foram cuidadosamente

monitoradas revelam que os complexos que possuiacuteam razatildeo IgEaleacutergeno de 12

natildeo induziam a desgranulaccedilatildeo e promoviam a ligaccedilatildeo cruzada dos receptores


Outros experimentos revelaram que eacute realmente a ligaccedilatildeo cruzada de

duas ou mais moleacuteculas de FcERI- com a IgE ligada ou natildeo que eacute essencial para a

desgranulaccedilatildeo Embora a ligaccedilatildeo cruzada seja normalmente efetuada pela

interaccedilatildeo da IgE fixada com um aleacutergeno bivalente ou multivalente a ligaccedilatildeo

15

cruzada tambeacutem pode ser efetuada por diversos meios experimentais que ignoram

a necessidade do aleacutergeno e em alguns casos ateacute mesmo da IgE (Sharon et al

2000)

9 Mediadores da Reaccedilatildeo Imediata

As manifestaccedilotildees cliacutenicas das reaccedilotildees de hipersensibilidade tipo I estatildeo

relacionadas aos efeitos bioloacutegicos dos mediadores que satildeo liberados durante a

desgranulaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos (Janeway et al 2000)

Estes mediadores satildeo agentes farmacologicamente ativos que agem nos

tecidos locais e nas populaccedilotildees de ceacutelulas efetoras secundaacuterias incluindo

eosinoacutefilos neutroacutefilos linfoacutecitos T monoacutecitos e plaquetas Assim os

mediadores servem como um mecanismo efetor de amplificaccedilatildeo terminal tanto

quanto o sistema complemento serve como um amplificador da interaccedilatildeo

antiacutegeno-anticorpo (Patorarte 2003)

Quando os mediadores satildeo gerados em resposta a uma infecccedilatildeo parasitaacuteria

eles iniciam um processo de defesa beneacutefico A vasodilataccedilatildeo e o aumento da

permeabilidade vascular satildeo os resultados da liberaccedilatildeo de mediadores e causam

um influxo de plasma e ceacutelulas inflamatoacuterias para atacarem o patoacutegeno (Udesc

2003)

Por outro lado o mediador liberado induzido por antiacutegenos inadequados tais

como os aleacutergenos resulta no desnecessaacuterio aumento da permeabilidade vascular

e na inflamaccedilatildeo cujos efeitos prejudiciais excedem quaisquer efeitos beneacuteficos


Os mediadores podem ser classificados como mediador primaacuterio ou mediador

secundaacuterio Sendo os primaacuterios produzidos antes da desgranulaccedilatildeo e armazenados

nos gracircnulos Os mediadores primaacuterios mais significantes satildeo as histaminas

proteases fator quimiotaacutetico de eosinoacutefilos de neutroacutefilo e heparina (Goldsby et

al 2002) Os secundaacuterios satildeo sintetizados apoacutes a ativaccedilatildeo da ceacutelula-alvo liberados

pela degradaccedilatildeo dos fosfolipiacutedeos de membrana durante o processo de

desgranulaccedilatildeo Os principais mediadores secundaacuterios incluem o fator de ativaccedilatildeo

16

de plaquetas leucotrienos prostaglandinas bradicinina e vaacuterias citocinas


A histamina que eacute formada pela descarboxilaccedilatildeo do aminoaacutecido histidina

eacute o principal componente dos gracircnulos dos mastoacutecitos participando com cerca de

10 do peso dos gracircnulos Como ela eacute armazenada preacute-formada nos gracircnulos

seus efeitos bioloacutegicos satildeo observados dentro de minutos apoacutes a ativaccedilatildeo dos

mastoacutecitos (Roitt et al 1999) Uma vez que os gracircnulos satildeo liberados pelos

mastoacutecitos a histamina inicialmente se liga aos receptores especiacuteficos nas vaacuterias

ceacutelulas-alvo

Trecircs tipos de receptores de histamina designados de H1 H2 e H3 foram

identificados estes receptores tecircm diferentes distribuiccedilotildees tissulares e medeiam os

diferentes efeitos quando eles se ligam aacute histamina A maioria dos efeitos

bioloacutegicos da histamina nas reaccedilotildees aleacutergicas eacute mediada pela ligaccedilatildeo da histamina

aos receptores H1 (Binotti et al 2001) Esta ligaccedilatildeo induz a contraccedilatildeo dos

muacutesculos lisos do intestino e dos brocircnquios aumentando a permeabilidade das

vecircnulas e a secreccedilatildeo de muco pelas ceacutelulas caliciformes A interaccedilatildeo da histamina

com os receptores H2 aumenta a vasopermeabilidade e a dilataccedilatildeo estimula as

glacircndulas exoacutecrinas A ligaccedilatildeo da histamina aos receptores H2 dos mastoacutecitos e

basoacutefilos suprime a desgranulaccedilatildeo assim a histamina exerce uma

retroalimentaccedilatildeo negativa na liberaccedilatildeo dos mediadores (Roitt et al 1999)

Como mediadores secundaacuterios os leucotrienos e as prostaglandinas natildeo satildeo

formados ateacute que os mastoacutecitos sofram a desgranulaccedilatildeo e a degradaccedilatildeo enzimaacutetica

dos fosfolipiacutedeos da membrana plasmaacutetica Uma cascata enzimaacutetica resultante

gera as prostaglandinas e os leucotrienos (Goldsby et al 2002) Entretanto este

processo leva muito mais tempo para que seus efeitos bioloacutegicos se tornem

aparentes No entanto os efeitos destes mediadores satildeo muito mais pronunciados

e duram muito mais tempo do que aqueles da histamina os leucotrienos medeiam

a broncoconstriccedilatildeo aumento da permeabilidade vascular e a produccedilatildeo de muco

(Binotti et al 2001)

A prostaglandina causa broncoconstriccedilatildeo a contraccedilatildeo dos muacutesculos lisos dos

brocircnquios e da traqueacuteia humana parece ser mediada pela histamina mas dentro

de 30 a 60 segundos (Ratiopham 2003) Uma contraccedilatildeo posterior eacute mediada pelos

17

leucotrienos e prostaglandinas sendo ativos em niacuteveis nanomolares os

leucotrienos satildeo ateacute 1000 vezes mais potentes como broncoconstritores do que a

histamina e satildeo tambeacutem potentes estimulantes da permeabilidade vascular e da

secreccedilatildeo de muco Em humanos acredita-se que os leucotrienos contribuem para

o broncoespasmo prolongado e o acuacutemulo de muco observados nos asmaacuteticos


A complexidade da reaccedilatildeo do tipo I eacute corroborada pela variedade das

citocinas liberadas pelos mastoacutecitos e eosinoacutefilos Algumas dessas ceacutelulas podem

contribuir para as manifestaccedilotildees cliacutenicas da hipersensibilidade imediata os

mastoacutecitos humanos secretam as IL-4 IL-5 IL-6 e o TNFα (SBI 2003) Estas

citocinas alteram o microambiente local conduzindo ao recrutamento das ceacutelulas

inflamatoacuterias tais como os neutroacutefilos e os eosinoacutefilos As IL-4 aumentam a

produccedilatildeo de IgE pelas ceacutelulas B e a IL-5 eacute especialmente importante no

recrutamento a na ativaccedilatildeo dos eosinoacutefilos (Miranet 2003)

As elevadas concentraccedilotildees de TNFα secretadas pelos mastoacutecitos podem

contribuir para o choque na anafilaxia sistecircmica Este efeito pode ser semelhante

ao papel do TNFα no choque seacuteptico bacteriano e na siacutendrome do choque toacutexico

10 Reaccedilotildees Locais e Sistecircmicas de Tipo I

As reaccedilotildees de hipersensibilidade imediata acontecem em sua maioria no

local de entrada do aleacutergeno no organismo podendo ser local ou sistecircmica (Roitt

et al 1999) Entretanto algumas pessoas podem ter uma anormalidade

denominada atopia uma predisposiccedilatildeo hereditaacuteria ao desenvolvimento das reaccedilotildees

de hipersensibilidade do tipo I contra os antiacutegenos ambientais comuns (Benjamini

et al 2000)

As atopias geralmente satildeo caracterizadas por reaccedilotildees locais que ocorrem

no siacutetio de entrada do aleacutergeno no corpo isto eacute em superfiacutecies mucosas ou em

linfonodos locais acarretando algumas siacutendromes locais como a febre do feno

tambeacutem denominada Rinite aleacutergica em que os aleacutergenos consistem em geral de

componentes de poacutelen de gramiacuteneas ou de aacutervores (Janeway et al 1999)

18

A interaccedilatildeo do aleacutergeno com anticorpos IgE complementares ligados a

mastoacutecitos ocorre na submucosa nasal e nos tecidos da conjuntiva produzindo

espirros secreccedilatildeo de muco prurido e lacrimejamento dos olhos os pruridos

ocorrentes provecircm de uma estimulaccedilatildeo das terminaccedilotildees nervosas por histamina

(Ratiopham 2003) O graacutefico abaixo exemplifica a relaccedilatildeo da IgE com

desenvolvimento de atopias

Figura 6 O graacutefico 1-representa a concentraccedilatildeo de IgE indicando um aumento de pacientes com eczema atoacutepico No graacutefico 2- mostra que quanto mais alto os niacuteveis de IgE maior a probabilidade de atopias Fonte Roitt et al 1999

Na asma que eacute a principal atopia- os aleacutergenos satildeo inalados e

frequumlentemente constituiacutedos por poacutelens pecirclos de animais e fezes de aacutecaros de

poeira A interaccedilatildeo do aleacutergeno com IgE complementares ligados a mastoacutecitos

ocorre na submucosa das vias aeacutereas resultando em um aumento da secreccedilatildeo de

muco tosse e constriccedilatildeo das vias aeacutereas com consequumlente dificuldade na

respiraccedilatildeo (Nagura amp Gershwin 2002)

Na reaccedilatildeo aleacutergica provocada por inseto os aleacutergenos penetram atraveacutes da

pele como nas picadas de mosquitos e ferroadas de abelhas A interaccedilatildeo do

aleacutergeno com o anticorpo IgE ligado a mastoacutecitos ocorre na pele e como

consequumlecircncia produz a reaccedilatildeo inflamatoacuteria originando edemas Em decorrecircncia

do acuacutemulo de liacutequido no local do aleacutergeno- circundada por uma faixa de

vermelhidatildeo ou rubor causada pela dilataccedilatildeo dos capilares com o acuacutemulo de

eritroacutecitos essa resposta eacute denominada reaccedilatildeo de paacutepula e eritema em que a

19

paacutepula refere-se a aacuterea intumescida e o eritema a margem de vermelhidatildeo

(Sharon 2000)

Alergias a alimentos e drogas em sua maioria natildeo satildeo provocadas por

alimentos exoacuteticos como perdizes e tacircmaras mas sim por aqueles que fazem

parte da nossa dieta diaacuteria como ovos leite trigo entre outros alimentos comuns

Isso se deve pelo fato de quanto mais proteiacutena tiver o alimento maiores satildeo as

chances de desencadear uma reaccedilatildeo aleacutergica pois na hora da digestatildeo as

moleacuteculas de proteiacutenas satildeo mais difiacuteceis de serem lsquorsquoquebradasrsquorsquo podendo aacutes vezes

entrar por inteiro na corrente sanguumliacutenea o que leva as ceacutelulas do sistema

imunoloacutegico confundirem essas moleacuteculas com corpos estranhos como viacuterus e

bacteacuterias consequumlentemente acabam atacando essas proteiacutenas provocando uma

reaccedilatildeo aleacutergica no organismo (Goldsby et al 2002)


mastoacutecitos ocorre na submucosa do intestino resultando em acuacutemulo de liacutequido

peristaltismo com coacutelicas vocircmitos e diarreacuteia Os aleacutergenos alimentares tambeacutem

podem atravessar o epiteacutelio intestinal e difundir-se atraveacutes do sangue para outras

aeacutereas do corpo onde podem agir com IgE ligada a mastoacutecitos produzindo

reaccedilotildees do tipo imediato (Natura amp Gershwin 2002)

Os sintomas mais comuns consistem em erupccedilotildees cutacircneas como urticaacuteria

e eczema alguns aleacutergenos alimentares causam erupccedilotildees cutacircneas sem qualquer

sintoma gastrintestinal A fotografia seguinte mostra eczemas de uma atopia

Figura 7 Eczema atoacutepicos em fase tardia Fonte Roitt et al 1999

20

Os pulmotildees constituem outro local para o qual pode ocorrer difusatildeo de

aleacutergenos alimentares podendo desencadear uma crise asmaacutetica (Sharon 2000)

As reaccedilotildees sistecircmicas do tipo imediato podem ser generalizadas em alguns casos

afetar muacuteltiplos locais do organismo

Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I satildeo deflagradas pela interaccedilatildeo do

aleacutergeno com IgE ligados a mastoacutecitos e basoacutefilos em muitos tecidos e no sangue

com desgranulaccedilatildeo subsequumlente dessas ceacutelulas (Nagura amp Gershwin 2002) A

consequumlente inflamaccedilatildeo generalizada resulta em dilataccedilatildeo capilar com aumento

da permeabilidade vascular provocando com frequumlecircncia edemas dos laacutebios da

liacutengua e da laringe dificultando a degluticcedilatildeo e a respiraccedilatildeo

A contraccedilatildeo da musculatura lisa nos pulmotildees resulta em constriccedilatildeo das

vias aeacutereas impedindo ainda mais a respiraccedilatildeo resultando em um aumento da

relaccedilatildeo entre dioacutexido de carbono e oxigecircnio no sangue (Udesc 2003) Esse

processo pode levar aacute perda da consciecircncia devido a um suprimento inadequado

de oxigeno para o ceacuterebro a dilataccedilatildeo disseminada dos capilares e dos vasos

sanguumliacuteneos de maior calibre provoca uma queda da pressatildeo arterial e a ocorrecircncia

de uma queda draacutestica na pressatildeo arterial eacute frequumlentemente fatal Essa reaccedilatildeo eacute

denominada como choque anafilaacutetico (Bellou et al 2003)

Sendo importante entender que anafilaxia e reaccedilatildeo anafilactoacuteide natildeo satildeo a

mesma resposta imune pois a reaccedilatildeo anafilactoacuteide eacute uma reaccedilatildeo sistecircmica

clinicamente semelhante agrave anafilaxia mas que natildeo eacute causada por resposta imune

mediada por IgE (Udesc 2003)

Estudos recentes indicam que as deficiecircncias de ceacutelulas T estatildeo associadas

com atopias pois pacientes com eczema atoacutepico apresentam nuacutemeros reduzidos

de ceacutelulas TCD8+ e uma imunidade celular reduzida observada in vitro (Hanf et

al 2003)

A anafilaxia e a reaccedilatildeo anafilactoacuteide em geral satildeo imediatas e ocorrem em

30 minutos apoacutes a exposiccedilatildeo ao agente causal mas em alguns casos pode surgir

depois de uma hora ou mais Vaacuterios fatores podem influenciar a incidecircncia de

anafilaxia incluindo histoacuterias de atopias subjacentes vias de administraccedilatildeo do

antiacutegeno ou agente causador e idade e sexo do paciente (SBI 2003) A fotografia

mostra uma reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto em uma mulher

21

Figura 8 Reaccedilatildeo anafilaacutetica causada por picada de inseto Fonte Roitt et al 1999

Essas reaccedilotildees sistecircmicas do tipo I ocorrem em indiviacuteduos hipersensiacuteveis

em resposta a aleacutergenos que satildeo injetados diretamente no sangue ou que se

difundem de seu local de entrada para outra aacuterea do corpo atraveacutes da circulaccedilatildeo

As imunoglobulinas de classe E satildeo sintetizadas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas

localizadas nos linfonodos que drenam o siacutetio de entrada do antiacutegeno nos siacutetios

de reaccedilotildees aleacutergicas pelas ceacutelulas plasmaacuteticas derivadas dos centros germinativos

que se desenvolvem nos tecidos inflamados (Janeway et al 2000)

11 Fatores geneacuteticos que predispotildeem a Hipersensibilidade do Tipo I

Estima-se que 40 da populaccedilatildeo ocidental possuem uma tendecircncia

exagerada a produzir IgE a uma ampla variedade de aleacutergenos ambientais comuns

proporcionando a elas atopias que parece ser influenciada por vaacuterios loci

geneacuteticos (Sharon 2000) A probabilidade de um indiviacuteduo tornar-se atoacutepico eacute

baixa quando ambos os pais natildeo satildeo intermediaacuteria se um dos progenitores for e

elevada se ambos forem atoacutepicos Os indiviacuteduos atoacutepicos tecircm niacuteveis totais mais

22

elevados de IgE na circulaccedilatildeo e niacuteveis mais elevados de eosinoacutefilos que as

pessoas normais (Janeway et al 2000)

Estudos de famiacutelias atoacutepicas sugerem que o loci nos cromossomos 11q e

5q podem ser importantes para determinar a presenccedila de atopias uma vez que

genes candidatos que podem afetar as respostas de IgE satildeo encontrados nessas

regiotildees O gene candidato no cromossomo 11 codifica a subunidade β do receptor

de IgE de alta afinidade ao passo que no cromossomo 5 haacute um grupo de genes

intimamente ligados que incluem aqueles para IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL12 IL-13

e fator estimulante de colocircnias de granuloacutecitos e macroacutefagos (Nagura amp Gershwin

2002)

Estas citocinas satildeo importantes na mudanccedila de isotipo para IgE na

sobrevivecircncia dos eosinoacutefilos e na proliferaccedilatildeo dos mastoacutecitos particularmente haacute

uma variaccedilatildeo geneacutetica hereditaacuteria na regiatildeo do promotor de gene da IL-4

associada com niacuteveis elevados de IgE em indiviacuteduos atoacutepicos o promotor

variante dirige um aumento na expressatildeo de um gene repoacuterter em sistemas

experimentais (Hanf 2003)

Um outro tipo de variaccedilatildeo hereditaacuteria nas respostas de IgE estaacute ligado a

regiatildeo MHC de classe II que afeta as respostas a aleacutergeno especiacutefico a produccedilatildeo

especifica de IgE a aleacutergenos individuais estaacute associada ao alelo HLA de classe

II que possui um controle geneacutetico no cromossomo 6 e particularmente de

MHCPeptiacutedeo que pode favorecer uma resposta de TH2 Um exemplo eacute a

resposta de IgE a vaacuterios aleacutergenos do poacutelen de Artemiacutesia que estatildeo relacionados

com o alelo MHC II DRB11501 (Janeway et al 2000) Assim muitos indiviacuteduos

satildeo geralmente predispostos a produzir respostas TH2 e especificamente

predispostos a responder a alguns aleacutergenos mais do que outro entretanto alergias

a drogas comuns como penicilina natildeo mostram associaccedilatildeo com o MHCII ou com

presenccedila e ausecircncia de atopias (Natura amp Gershwin 2002)

Haacute evidencias de que um estado de atopia e a suscetibilidade associada a

asma rinite e eczema podem ser determinados por diferentes genes em diferentes

populaccedilotildees Associaccedilotildees geneacuteticas encontradas em um grupo de pacientes

frequumlentemente natildeo tecircm sido confirmadas em pacientes de origens eacutetnicas Alguns

genes afetam poucos aspectos particulares da doenccedila aleacutergica Como na asma

23

existem evidecircncias de que diferentes genes afetam pelo menos trecircs aspectos de

fenoacutetipo da doenccedila-a produccedilatildeo de IgE a resposta inflamatoacuteria e a resposta clinica-

a diferentes tipos de tratamento (Diicbusp 2003)

12 Testes que detectam as alergias

Para que haja uma detecccedilatildeo mais eficaz da hipersensibilidade do tipo I satildeo

realizados testes com a finalidade de determinar o aleacutergeno ou aqueles que

desencadeiam as reaccedilotildees aleacutergicas em determinados pacientes (Binotti et al 2001)

Um dos mais utilizados satildeo os testes cutacircneos que determinam a capacidade de

diferentes aleacutergenos de produzirem uma reaccedilatildeo de paacutepula e eritema do tipo I em

pacientes predispostos Pequenas doses de vaacuterios aleacutergenos suspeitos satildeo injetadas

separadamente atraveacutes de punturas na pele do paciente geralmente no antebraccedilo

Se a pessoa tiver IgE ligada a mastoacutecitos especiacuteficos contra um dos

aleacutergenos o local iraacute desenvolver dentro de minutos uma reaccedilatildeo de paacutepula e

eritema semelhante a uma picada de inseto (Janeway et al 2000) A figura mostra

o teste cutacircneo

Figura 9 A fotografia mostra o teste cutacircneo que detecta a de hipersensibilidade Tipo I Fonte Goldsby et al 2002

Haacute um outro teste o radioalergoadsrvente ou (RAST) que mede o niacutevel

seacuterico de IgE especiacutefico contra determinado componente alergecircnico no paciente

Nesse imunoensaio discos de papel cada um recoberto com um componente

24

alergecircnico suspeito satildeo imersos no soro do paciente para permitir a ligaccedilatildeo de

qualquer anticorpo aleacutergeno-especiacutefico referente ao 1ordm disco (Sharon et al 1998)

Apoacutes lavagem dos anticorpos natildeo ligados o nuacutemero de IgE eacute determinada

mediante tratamento com anti-IgE humanas marcados produzidos em coelhos 2ordm

anticorpo remoccedilatildeo dos anticorpos anti-IgE natildeo ligados por lavagem e

determinaccedilatildeo da quantidade de marcador Originalmente utilizava-se o 2ordm

anticorpo marcado com isoacutetopo radioativo o Rast eacute utilizado sempre que for

impossiacutevel efetuar um teste cutacircneo devido agrave lesatildeo da pele ou outras razotildees

(Janeway et al 2000) A figura abaixo apresenta um modelo do teste

Radioalergoadsorvente

Figura 10 Modelo do teste Radioalergoadsorvente (RAST) Fonte

Sharon 2000

13 Terapia para a hipersensibilidade Tipo I

As estrateacutegias atuais usadas para o tratamento da alergia tecircm como

objetivo a prevenccedilatildeo ou melhora dos sintomas os tratamentos incluiacutedos satildeo ndash a

prevenccedilatildeo que consiste em evitar o aleacutergeno Em alguns casos como na asma

isso pode ser feito ao se desfazer de um animal de estimaccedilatildeo no caso de febre do

25

feno o paciente pode mudar-se para uma regiatildeo de clima diferente evitando

assim o poacutelen agressor (Janeway et al 2000)

A terapia com a hipossensibilizaccedilatildeo ao aleacutergeno agressor que algumas

vezes pode ser efetuada atraveacutes de injeccedilotildees repetidas de doses crescentes de

aleacutergeno ou de altas doses de peptiacutedeos sinteacuteticos que representam epiacutetopos

imunodominantes de ceacutelulas T no aleacutergeno Acredita-se que esses tratamentos

atuam atraveacutes de vaacuterios mecanismos incluindo terapia com aleacutergenos injetados

em doses mais altas e por uma via diferente resulta na ativaccedilatildeo de ceacutelulas TH1

mais do que na TH2 cujas citocinas produzidas induzem as ceacutelulas B a anticorpos

IgE (Sharon 2000) Esse anticorpo espalha-se nos tecidos e ligam-se ao aleacutergeno

resultando em fagocitose dos complexos aleacutergenos ndashIgG Isso impede a ligaccedilatildeo do

aleacutergeno aos anticorpos IgE complementares sobre os mastoacutecitos bloqueando

assim a desgranulaccedilatildeo dessas ceacutelulas em seguida os anticorpos IgG satildeo

denominados bloqueadores (Scronferneker amp Pohlmann 1998)

O peptiacutedeo sinteacutetico injetado pode interagir diretamente com ceacutelulas TH2

aleacutergeno-especificas essa interaccedilatildeo na ausecircncia de sinais co-estimuladores

fornecidos pelas APC- anergiza as ceacutelulas TH2 aleacutergeno-especiacuteficas tornando-as

tolerantes ao aleacutergeno e portanto incapazes de auxiliar as ceacutelulas B aleacutergeno-

especiacuteficas (Sharon 2000)

Os componentes anti-histamiacutenicos atuam atraveacutes de sua ligaccedilatildeo a

receptores de histamina da superfiacutecie celular impedindo a ligaccedilatildeo da histamina

Haacute tambeacutem as drogas de estabilizaccedilatildeo dos mastoacutecitos e basoacutefilos que inibem a

desgranulaccedilatildeo de ambas as ceacutelulas Algumas dessas drogas atuam ao aumentar os

niacuteveis intracelulares de monofosfato de adenosina ciacuteclico um inibidor da

desgranulaccedilatildeo (Sharon 2000) Outra utilizada satildeo os agentes antiinflamatoacuterios

gerais que satildeo eficazes contra as reaccedilotildees tanto imediatas quanto tardias sendo

mais utilizado nas reaccedilotildees crocircnicas tipo I como a asma (Diiscbusp 2003) Essas

drogas incluem os hormocircnios corticosteroacuteides bem como os inibidores da

prostaglandina-sintetase que impedem a produccedilatildeo de prostaglandinas pelos

mastoacutecitos

26

CONCLUSAtildeO

A hipersensibilidade do Tipo I eacute dividida entre alergias atoacutepicas e as

anafilaxias ambas satildeo doenccedilas aleacutergicas poreacutem suas reaccedilotildees satildeo desencadeadas

de formas distintas Assim as respostas aleacutergicas satildeo diferentemente

desenvolvidas nos organismos

Ao contraacuterio do que se pensa as alergias podem ser desencadeadas por

vaacuterios fatores e natildeo somente por aleacutergenos como poacutelen e fezes de aacutecaros de

poeira domiciliar Vaacuterias satildeo as evidecircncias que indicam a hereditariedade geneacutetica

como a causa mais acentuada a desenvolver doenccedilas aleacutergicas explicando assim

o porquecirc de alguns organismos reagirem ao mesmo antiacutegeno com produccedilatildeo de

IgE e outros natildeo A geneacutetica eacute o principal fator envolvido no surgimento das

atopias em especial a asma

Outros fatores tambeacutem satildeo responsaacuteveis pelo aparecimento das doenccedilas

aleacutergicas como dose via de administraccedilatildeo e nuacutemero de exposiccedilatildeo a aleacutergenos

pois algumas pessoas satildeo mais suscetiacuteveis a determinado antiacutegeno em relaccedilatildeo a

outras Outro fator importante eacute a tendecircncia a produzir IgE tendo um niacutevel de

IgE-seacuterica constantemente alto deficiecircncia das ceacutelulas T infecccedilatildeo viral no trato

respiratoacuterio superior o que estimula o desenvolvimento de asma

A poluiccedilatildeo ambiental eacute considerado um fator a mais no surgimento de

crises aleacutergicas

27

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nordm08 p1033-1036

30



Licenciatura em Ciecircncias Bioloacutegicas



Monografia apresentada como requisito para a conclusatildeo

do curso de Biologia do Centro Universitaacuterio de Brasiacutelia

Orientaccedilatildeo Professora Adrienne de Paiva Fernandes (UniCEUB)

Brasiacutelia ndash2ordm Semestre 2003

DEDICATOacuteRIA












AGRADECIMENTOS








profissional











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RESUMO



















alergias



SUMAacuteRIO


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DEDICATOacuteRIA












AGRADECIMENTOS








profissional











meu ladorsquorsquo



RESUMO



















alergias



SUMAacuteRIO


2 Histoacuterico 04












CONCLUSAtildeO 27
































1























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2002)










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2 Histoacuterico














perturbadoras

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Pahlmann 1998)

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AGRADECIMENTOS








profissional











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RESUMO



















alergias



SUMAacuteRIO


2 Histoacuterico 04












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2002)










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2 Histoacuterico














perturbadoras

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antiacutegeno














Pahlmann 1998)

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RESUMO



















alergias



SUMAacuteRIO


2 Histoacuterico 04












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1























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2002)










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2 Histoacuterico














perturbadoras

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antiacutegeno














Pahlmann 1998)

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2 Histoacuterico 04












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2 Histoacuterico














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