Prof. Adjunto - UERJCoordenadora de Pesquisa - INCA

Marisa Breitenbach, MD, PhD

Hormônios: receptores e ação

Curso de Atualização em Endocrinologia e Metabologia

SBEM/RJ

Câncer de tiroide metastático diferenciado refratário a iodo radioativo:

Sorafenibe - Inibidor multiquinase

Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Brose et al.

Lenvatinibe - Inibidor dos receptores VEGF, PDGFR, RET e KIT

Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Schlumberger et al.

Carcinoma medular de tireoide progressivo metastático:

Vandetanibe - Inibidor RET quinase e VEGF Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Elisei et al.

Cabozantinibe - Inibidores de MET, VEGFR2 e RET Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Wells et al.

A importância da comunicação

Como tudo começou?

Agenda Nacional de Prioridades de Pesquisa em Saúde

Subagenda 5

Revisão 2010

Maria Inês SchmidtCarlos Gil Ferreira

Maria Inês SchmidtCarlos Gil Ferreira

TECIDOSE

ÓRGÃOS

RESPOSTA COORDENADA

⇓

SINALIZAÇÃO

-PERCEPÇÃO

-HIERARQUIZAÇÃO

-INTEGRAÇÃO

-AJUSTE HOMEOSTÁTICO

DESAFIO

Diferentes olhares sobre a Endocrinologia

Nível MacroscópicoGlândula

Nível MicroscópicoCélula

Nível Sub-celularMolécula/Mecanismo de Ação

Revendo velhos conceitos ou

Caminhando com a Ciência:

SINALIZAÇÃO À DISTÂNCIA

HORMÔNIOS

TIPOS DE SINALIZAÇÃO

Autócrina Dependente de contato

Parácrina

Sináptico

Telécrina Sinalização Endócrina Clássica

Ações Endócrinas Não-clássicas

Tecidos Endócrinos Convencionais

• GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH• T3, T4, calcitonina• PTH• Insulina, glucagon, somatostatina• Estrogênio, progesterona• Testosterona• Glicocorticóides,mineralocorticóides

e androgênios• Adrenalina

Tecidos Endócrinos não-Convencionais

Ø Coração - ANPØ Cérebro - CCK, ANP, BNPØ Rins - 1,25 Di-hidroxicolecalciferol, EritropoietinaØ Timo - TimulinaØ Tecido Adiposo - Leptina, Adiponectina,

AngiotensinaØ Trato Gastrointestinal - Gastrina, Secretina, CCK,

Motilina, GIP, GRP, Grelina, GLP-1Ø Tecido Muscular - Miocinas

Receptores de membranae

Receptores intracelulares

Independente da sua estrutura, todos os Hormônios agem através de Receptor

Receptor ⇒ Especificidade

Mecanismo de ação Hormonal

Estrutura química hormonal• Esteróides:

Hormônios sexuaisCorticosteróidesVitamina D

• Aminoácidos modificados:Hormônios TireoideanosCatecolaminas

• Proteínas e peptídeos: Hipotálamo-Hipofisários, Pancreáticos, etc.

RECEPTORES NA MEMBRANA PLASMÁTICA

IONOTRÓPICOS: Associados à canal iônico

Ø METABOTRÓPICOS: Associados à proteína G

Associados à enzima

RECEPTORES NA MEMBRANA PLASMÁTICA

METABOTRÓPICOS

Associados à proteína G

RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G

α

β

γ

Adenilatociclase

Sistema Enzimático

RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G

Proteínas G20 tipos

• Gs

• Gi

• Gq

α

β

γ

RECEPTORES acoplados à Proteína G

Gs - Estímulo à adenilato ciclase

Ex: RECEPTOR β ADRENÉRGICO

Gi - Inibição da adenilato ciclase

Ex: RECEPTOR α2 ADRENÉRGICO

AMPc ativa a PKA

Proteína Cinase dependente de AMPcíclico - PKA

KinaseInativa

Subunidades regulatórias

Subunidades catalíticas

Associação com AMPc Subunidade

catalítica ativa

RESPOSTAS MEDIADAS POR AMPc

* Rápidas Ex: Glucagon (no fígado)

Gsα

AMPc

Gβγ

ATP

AC

⇑ PKA

Regulação da atividade enzimática

↓ Glicólise

Glicogenólise

Gliconeogênese

Cetogênese

RESPOSTAS MEDIADAS POR AMPc

Expressão Gênicae

Síntese protéica

CREB = elemento responsivo à AMPc

* Lentas:

Vias de Transdução de Sinais por PROTEÍNAS Gs e Gi

RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA Gq

α

β

γ Proteínas G

•Gs

•Gi

•Gq

MAPK

TranscriçãoGênica

Sinalização de Receptor acoplado à GqVia Fosfolipase C e Proteína Cinase C (PKC)

CAM quinase:

Quinase Ca-dependente

Quinase ativada mesmo após se desligar do Ca

Mecanismo Ca-Calmodulina

RESUMO:Receptores acoplados à Proteína G

Duplo Mecanismo de Ação do TSH

RECEPTORES NA MEMBRANA PLASMÁTICA

METABOTRÓPICOS

Receptor associados à Enzima

Receptor com atividade tirosina quinaseReceptor associado à quinaseReceptor com atividade serina/treonina quinaseReceptor com atividade guanilato ciclase

Receptor Associado à Enzima

Receptores Tirosinoquinases Monoméricos

Proteína G Ras

Cascata de MAP quinases

Receptores Tirosinoquinases Diméricos

Proteína G Ras ativa PI3-K

Akt inibe Apoptose

e ⇑ Sobrevida

Via Tirosina-quinase: Insulina

RECEPTORES ASSOCIADOS A PROTEÍNAS CINASE

STATs - transdutores de sinal e ativadores da transcrição

Mecanismo de Ação do GH

SOCS3 (supressoras da sinalização de citocinas) - inibe a fosforilacao da JAK-2

Mecanismo de Ação da Leptina

Sinalização do Receptor Guanilato Ciclase

Multiplicidade de Sinais - Diferentes Receptores

Regulação da Sinalização CelularØ Regulação do número de receptores:

Down e Up-Regulation – Homo e Heteroespecífica

Ø Afinidade do Receptor:

Cooperatividade positivo e negativo

Mecanismos•Fosforilação/Desfosforilação

• Dessensibilização do Receptor/Via de Sinalização: - Endocitose

- Mudança conformacional no Receptor

• Ubiquitinação: ubiquitina-proteassomo

Regulação da Sinalização Celular Papel das Arrrestinas na Dessensibilização e Finalização do sinal

Ubiquitinação de Proteínas ⇒ alvo de proteassomos

RECEPTORES INTRACELULARES

• Esteróides da Córtex Adrenal

• Esteróides Sexuais

• Hormônios Tireóideos

•Retinóides, Calcitriol

RECEPTORES INTRACELULARES

Receptor intranuclear ligado ao DNA

Receptor citoplasmático associado à HSP

Receptor intranuclear associado à HSP

Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides

GRE – elemento responsivo ao Cortisol no DNA

AR = Receptor liga-se ao elemento responsivo de Androgênio no DNA

Mecanismo de Ação de Androgênios

Mecanismo de Ação dos Estrogênios

Receptor ER-α: Mamas e Útero

ER-β: Osso e Sistema Cardio-vascular

Fitoesteróides (isoflavonas) – mais seletivos para ER-β

Receptores para Hormônios Tiroideos

Sub-família para HT, Vit. D, Ácido Retinóico

Homodímeros e Heterodímeros

TR β1 – cérebro, fígado, rim, músculoTR β2 – hipotálamo-hipófiseTR α1 - coraçãoTR α2

Mecanismo de Ação dos Hormônios Tireoideanos

Mecanismo de Ação dos HTRepressão (-T3) e Ativação (+T3) da transcrição gênica

Sem T3

Com T3

Receptor de Membrana para Hormônios TiroideanosAções não-genômicas

Sinalizações concomitantes e suas interações

OBRIGADA

marisadreyer@globo.com