Identificação de disfunções genéticas em indivíduos com recorrência familiar para retardo mental e distúrbios associados. Identificação de disfunções genéticas

Ilíada Rainha de Souza - UFSC

Secretaria de Estado da SaúdeSecretaria de Estado do Desenvolvimento Econômico

Sustentável

Identificação de disfunções genéticas Identificação de disfunções genéticas em indivíduos com recorrência familiar em indivíduos com recorrência familiar

para retardo mental e distúrbios para retardo mental e distúrbios associados.associados.

Angelica Francesca MarisUNOESC – Joaçaba

Apoio: FAPESC/MS/SES/CNPq



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Fundamentação teórica

- O retardo mental é um dos transtornos neuropsiquiátricos mais comuns em crianças e adolescentes, com taxas de incidência em torno de 3% em países desenvolvidos e maior em países em desenvolvimento.

- Mais de 60% do retardo mental grave (QI 50 ou menos) pode ser atribuído a causas genéticas.



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- 2003: 283 genes identificados como importantes na etiologia do retardo mental.

- novos genes envolvidos estão sendo identificados em uma velocidade de 1 a 2 genes por mês.



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RRetardo mental grave sempre teretardo mental grave sempre teráá repercussão repercussão familiar, social e econômica especialmente familiar, social e econômica especialmente

elevadas.elevadas.

Adicionalmente constituem um problema Adicionalmente constituem um problema importante de saúde públicaimportante de saúde pública::

- comuns no seu conjunto,

- em parte potencialmente previníveis

- geram custos que são arcados total ou parcialmente pelo sistema público de saúde.



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PRATICAMENTE NÃO HÁ DADOS PRATICAMENTE NÃO HÁ DADOS EPIDEMIOLÓGICOS SOBRE A PREVALÊNCIA DE RM EPIDEMIOLÓGICOS SOBRE A PREVALÊNCIA DE RM

FAMILIAR – PARA NENHUM LUGAR DO MUNDO.FAMILIAR – PARA NENHUM LUGAR DO MUNDO.



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Objetivo Geral

- Investigar a etiologia de casos de retardo mental grave de recorrência familiar em um subgrupo de alunos que estuda na Escola Especial Frei Bruno em Joaçaba, mantida pela APAE.



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Objetivos Específicos

a) Investigar a etiologia do retardo mental grave em 6 ou mais famílias da Escola especial Frei Bruno de Joaçaba, mantida pela APAE - para estimativa de risco de recorrência e/ou prevenção.



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b) Elaborar um questionário de anamnese que possibilite uma avaliação adequada para os alunos da APAE.



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c) Elaborar um guia prático para identificação de malformações menores.



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d-e) Envolver alunos e médicos do curso de medicina da UNOESC.



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f) Estimular o desenvolvimento de um programa de monitoramento de malformações congênitas em neonatos no hospital universitário que está sendo estruturado.



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g) Estabelecer um laboratório de biologia molecular para pesquisa na UNOESC.



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Metodologia- Anamnese cuidadosa, com levantamento da história individual e familiar

- construção de heredogramas

- exame criterioso para malformações congênitas

- exames clínicos

- análise de cariótipo com bandeamento GTG e verificação de sítios frágeis

- análises moleculares

- verificação para distúrbios do metabolismo



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Colaboradores

- Ingrid Barbato – Laboratório Neurogene (Florianópolis)

- Dr. Roberto Giugliano – Serviço de Genética Médica HCPA

- Escola Frei Bruno – mantida pela APAE de Joaçaba.



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Resultados e Comentários



Sustentável

Informações iniciais: Diagnósticos encontrados para os alunos

da APAE• Geralmente (120 de 166) não há um diagnóstico de causa Geralmente (120 de 166) não há um diagnóstico de causa

(etiologia), mas de consequência, ou seja:(etiologia), mas de consequência, ou seja:

– DMS (deficiência mental séria) ~0,5%– DMM (deficiência mental moderada) ~ 60%– DML (deficiência mental leve) ~30%– DMI (deficiência mental inespecífica) ~10%

• Acompanhados ou não de convulsões, problemas emocionais ou de comportamento e outras dificuldades.



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• Os diagnósticos que mencionam fatores mais etiológicos ou outros mais específicos (46 de 166) estão

na tabela a seguir



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Fatores Etiológicos Tipo Número

Anomalias cerebrais: microcefalia 3

hidrocefalia 5

atrofia do corpo caloso 1

Síndrome de Dandy Walker 1

Outras malformações membros inferiores (MMII) 2

meningomielocele e MMII 1

malformação congênita com maior

comprometimento dos MMII 1

Síndrome de Treacher Collins 1

Distúrbio metabólicoSíndrome Smith-Lemli Opitz (deficiência de 7-

dehidrocolesterol redutase) 1

Doenças infecciosas toxosplasmose 3

meningite 3

Distúrbios do período respiratório anóxias, hipóxias 17

Outros hiperbilirrubinemia 1

encefalomalácea bilateral 1

Síndrome de West 2

provável desnutrição 2

rubéola e provável esclerose tuberosa 1

Total 46



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Famílias analisadas• Dentre os alunos onde mais de um

membro da família estuda/estudou na Escola Frei Bruno, chegamos a 7 famíliaschegamos a 7 famílias.

• Para 5 (~70 %)Para 5 (~70 %) chegamos a um diagnóstico clarodiagnóstico claro, possibilitando aconselhamento genético.

• Para 2 não chegamos a causa



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Família Silva

Síndrome de Down

Atraso no desenvolvimento

Família AResultados I



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Resultados I

Família A

Suspeita: Síndrome de Down hereditária por translocação.

Testes confirmatórios: cariótipo



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Família A

Síndrome de Down

Atraso no desenvolvimento

Abortos recorrentes

Trissomia do cromosomo 21

Faleceu antes de ser testado

Resultados I



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DISTÚRBIO DOS AUTOSSÔMOS -Trisomia 21 livre(Síndrome de Down)

Análise cromossômica revelou um cariótipo 47, XY, +21



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Resultados II

Família B

Afetados: Retardo Mental Severo, convulsões, ataxia, ausência de fala, comportamento feliz.



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Resultados IIFamília B: Provável Síndrome de Angelman

Afetados: Retardo Mental Severo, convulsões, ataxia, ausência de fala, comportamento feliz inadequado.



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Resultados IIFamília B: Provável Síndrome de Angelman

Uma síndrome de imprinting genômico



Sustentável

Resultados II

Afetados: Retardo Mental Severo, convulsões, ataxia, ausência de fala, comportamento feliz.

Família B: Provável Síndrome de Angelman por mutação no gene UBE3A



Sustentável

Resultados IIIFamília C

Afetados: Retardo Mental Severo, convulsões, ataxia, sialorréia, ausência de fala, comportamento feliz.



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Resultados IIIFamília C – Diagnóstico: Síndrome de Angelman

Diagnóstico confirmado por geneticista clínica

Causa molecular: história familiar sugere provável deleção nova na mãe, passada para seus filhos.

Provavelmente sem risco para outros familiares

Família não quis testar, mãe já fez laqueadura das trompas.



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Resultados IVFamília D



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Resultados IVFamília D - Suspeita: Síndrome do X-frágil

Exames realizados:

Análise do número de repetições de GCC no gene FMR1 – cromossoma X

- 6 a ~ 50 trincas CGG pessoas normais da população,

- mais de 200 trincas X- frágil.

- Entre 55 e 199 repetições GCC, as repetições podem aumentar só quando herdadas da mãe.



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Resultados IVFamília C: Síndrome do X-frágil por expansão de GCC no gene FMR1



Sustentável

Demais Resultados

• Em mais uma família (irmã e irmão afetados) chegamos a Síndrome de Silver Russel, cuja causa molecular e herança ainda não estão claras.

• Houve 2 famílias em que não chegamos a uma conclusão etiológica.



Sustentável

Demais Resultados

• Outros alunos da escola da APAE de Joaçaba:

quais os casos familiares onde só o aluno estuda na escola???

• Foi enviado questionário para ser respondido pelos pais ou responsáveis



Sustentável

Demais Resultados• Questionário enviado a 166 alunos

• 104 voltaram respondidos

• Destes:• ~60% (61) não relatam outros familiares com problemas de

RM ou dificuldades sérias de aprendizado (negativos)

• ~40% (43) relatam problemas semelhantes ou dificuldades sérias de aprendizado em familiares (positivos)



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Demais ResultadosNúmero de questionários

positivos (n=43 alunos) Número de outros

familiares afetados

18 1

17 2

5 3

1 4

1 5

1 6



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Demais ResultadosGrau de parentesco dos outros

familiares afetadosNúmero de afetados

1 grau (pais, irmãos) 15

2 grau (avos, tios) 19

3 grau (primos, tios dos pais) 36

4 grau (primos dos pais) 6



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Impactos do Projeto

A extensão do impacto de casos de retardo mental familiar nunca foi estudada ou avaliada de forma epidemiológica no Brasil e nem no restante do Mundo, e que este impacto é imenso.



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Impactos do Projeto

É possível que até 25% dos alunos das escolas especiais possam representar casos familiares cuja etiologia não tem sido abordada de forma adequada.



Sustentável

Impactos do Projeto

Outra visão para o Brasil, principalmente no seu interior:

- Famílias extensas- Pouco acesso a procedimentos

diagnósticos complexos no interior- Poucos geneticistas treinados



Sustentável

Impacto Social da RM Familiar

• Famílias com RM recorrente não estão em igualdade de condições para melhorar sua condição sócio-econômica.

• Custo social, familiar e pessoal alto.



Sustentável

Impactos do Projeto

Junto a Escola da APAE: o olhar dos profissionais envolvidos na avaliação dos alunos revela uma outra dimensão.



Sustentável

Impactos do Projeto

Publicação submetida ao European Journal of Human Genetics.



Sustentável

Aplicabilidade para o SUS

• Este é um achado, em se tratando de saúde pública pois:– Para casos familiares geralmente é mais

fácil se chegar a origem do problema, evitando procedimentos diagnósticos desnecessários.

– O aconselhamento genético pode permitir um planejamento familiar possivelmente prevenindo a ocorrência de novos casos familiares.



Sustentável


• Se houver qualquer dúvida para onde direcionar recursos para procedimentos diagnósticos mais caros (geralmente moleculares) em casos de deficiências cognitivas sérias, com certeza estes devem ser direcionados a casos familiares.



Sustentável


• É possível chegar à maioria dos casos familiares via escolas especiais, como as mantidas pelas APAES.

• É necessário engajar geneticistas na prevenção de casos familiares



Sustentável

Aplicabilidade para o SUS• Os geneticistas que investigam e realizam

aconselhamento genético não necessitam ser médicos, podem ser geneticistas biólogos trabalhando em conjunto com médicos clínicos não geneticistas.

• Há necessidade de mais geneticistas (médicos e biólogos) na área da genética humana e aconselhamento genético.



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Identificação de disfunções genéticas em indivíduos com recorrência familiar para retardo mental e distúrbios associados. Identificação de disfunções genéticas