Impacto clínico de Pertuzumab en la supervivencia del CMM HER2 positivo

Ana Santaballa BertránServicio de Oncología Médica

XVII SIMPOSIO REVISIONES EN CANCERCáncer de mama

Madrid, 12 de febrero de 2014

CM HER 2 +

Swain et al. Science 1987

15-20%

CM HER 2 +

Swain et al. Science 1987

QT + Trastuzumab CMM HER2 +

Slamon et al. N Engl J Med 2001; 344:783-92

20.3 meses 25.1 meses

p=0.046HR : 0.80 (0.64-1)

Reducción riesgo de muerte: 20%

Historia natural del CMM HER 2 +

Dawood et al. J Clin oncol 2010; 28:92-98

Sin embargo,…

• El 30-50% de pacientes con CMM HER2 + no responden al tratamiento con trastuzumab

• De las que responden el 50% progresan al año y fallecen a los tres años de haber iniciado el tratamiento de 1ª Línea

8

HER2 HER1,3,4Pertuzumab

Trastuzumab

Intracellular signaling

Dimerization

Pertuzumab + trastuzumab

HER2, human epidermal growth factor receptor 2

HER2 binding sites of trastuzumab and pertuzumab

Fase II BO17929: Pertuzumab +/- Trastuzumab

Pertuzumab + trastuzumab

N= 66% R. Objetivas 24.2%

% B. Clínico 50%

Fase II: Pertuzumab +/- Trastuzumab

Pertuzumab + trastuzumab

N= 66

PertuzumabN= 29

% R. Objetivas 24.2% 3.4%

% B. Clínico 50% 10.3%

Fase II: Pertuzumab +/- Trastuzumab

Pertuzumab + trastuzumab

N= 66

PertuzumabN= 29

Pertuzumab Pertuzumab + Trastuzumab

% R. Objetivas 24.2% 3.4% 17.6%

% B. Clínico 50% 10.3% 41.2%

Fase III: estudio CLEOPATRA

• La aleatorización se estratificó según la región geográfica y el tratamiento previo (recibió o no recibió quimioterapia neo/adyuvante)

• Dosificación del estudio c3s:- Pertuzumab/placebo: 840 mg como dosis de carga, 420 mg de mantenimiento- Trastuzumab: 8 mg/kg como dosis de carga, 6 mg/kg de mantenimiento- Docetaxel: 75 mg/m2, aumentando hasta 100 mg/m2 si se tolera

Pacientes con CMM HER2-positivo

confirmado a nivel central

(N = 808)

Placebo + trastuzumab

1:1

Docetaxel*recomendado ≥6 ciclos

n = 406

n = 402

Pertuzumab + trastuzumab

Docetaxel*recomendado ≥6 ciclos

*<6 ciclos permitido en caso de toxicidad inaceptable o EP; >6 ciclos permitido a valoración del investigador

EP

EP

Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

13

Criterios de inclusión

• HER2-positive (centrally confirmed)

• Metastatic, locally recurrent, or unresectable BC

• Measurable or non-measurable disease

• ≤ 1 hormonal regimen for MBC prior to randomization

• Disease-free interval ≥ 12 months since prior neo/adjuvant treatment

• LVEF ≥ 50% at baseline

LVEF, left ventricular ejection fraction. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

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Características de las pacientes

D, docetaxel; ER, estrogen receptor; PgR, progesterone receptor; T, trastuzumab. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

ITT populationPlacebo + T + D

(n = 406)Pertuzumab + T + D

(n = 402)

Median age, years (range) 54.0 (27–89) 54.0 (22–82)

Region, n (%) Asia Europe North America South America

1281526858

(31.5)(37.4)(16.7)(14.3)

1251546756

(31.1)(38.3)(16.7)(13.9)

Hormone receptor status, n (%) ER- and/or PgR-positive ER- and PgR-negative Unknown

19919611

(49.0)(48.3)(2.7)

189212

1

(47.0)(52.7)(0.2)

Disease type at screening, n (%) Nonvisceral Visceral

90316

(22.2)(77.8)

88314

(21.9)(78.1)

15

Tratamientos previos recibidos

* Patients could have received more than one therapy. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

ITT population

Placebo+ T + D

(n = 406)

Pertuzumab+ T + D

(n = 402)

Prior neo/adjuvant chemotherapy, n (%) Yes No

192214

(47.3)(52.7)

184218

(45.8) (54.2)

Components of neo/adjuvant therapy*, n (%) Anthracyclines Taxanes Hormonal treatments Trastuzumab

164949741

(40.4) (23.2) (23.9) (10.1)

1509110647

(37.3) (22.6) (26.4) (11.7)

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Objetivos • Objetivo primario

– Supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un comité independiente

• A los 381 eventos

• Objetivo secundario– Supervivencia libre de progresión evaluada por los investigadores– Tasa de respuestas – Seguridad– Supervivencia global (SG)

• Analisis final planificado con 385 muertes, con dos análisis interinos.

Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119;Swain SM, et al. Lancet Oncol 2013; 14:461–471.

Objetivo primario: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESION

SLPEvaluada por comité independiente

Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

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SLP actualizadaEvaluada por el investigador

Mediana de seguimiento:

ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy.

n at risk

063787121179284402

06215175110223406

Ptz + T + D

Pla + T + D

0

0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

PF

S (

%)

0 10 20 30 40 50 8060

Time (months)

70

Ptz + T + D: median 18.7 months

Pla + T + D: median 12.4 monthsΔ 6.3

months

HR 0.6895% CI = 0.58, 0.80

p < 0.0001

Swain et al. ESMO 2014

Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

Pacientes tratadas con QT +/- trastuzumab

Ciruelos et al. ASCO 2013

Objetivo secundario: SUPERVIVENCIA GLOBAL

SG: Análisis interinos

Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119

Swain et al. Lancet Oncol. 2013;14:461-71

37.6 meses

HR 0.66(95%IC 0.52-0.84)

24

SG: Análisis finalMediana seguimiento 50 meses (rango 0–70 meses)

ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy.CI, confidence interval; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab.

24

OS

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 7060

Time (months)

HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84

p = 0.0002

128104226268318371

02391179230289350

n at risk

Ptz + T + D

Pla + T + D

402

406

Ptz + T + D

Pla + T + D

15.7 meses 40.8 meses 56.5 meses

Swain et al. ESMO 2014

25

SG: Subgrupo predefinidos

ITT population. Nonstratified.

Prior treatment

All

De novoneo/adjuvant therapy

EuropeNorth AmericaSouth America

Asia

< 65 years≥ 65 years

< 75 years≥ 75 years

WhiteBlackAsianOther

VisceralNonvisceral

PositiveNegative

3+

FISH-positive

ER/PgR status

Disease type

Race

Age group

Region

HER2 IHC status

0 1 2 3 4 5

FISH status

SubgroupsCategory N HR 95% CI

306 0.65 (0.47, 0.91)135 0.63 (0.37, 1.07)114 0.50 (0.30, 0.85)253 0.82 (0.57, 1.16)

681 0.70 (0.56, 0.87)127 0.53 (0.31, 0.90)789 0.68 (0.55, 0.83)19 0.85 (0.26, 2.73)

480 0.63 (0.49, 0.82)30 0.41 (0.11, 1.45)261 0.82 (0.58, 1.17)37 0.37 (0.13, 1.06)

630 0.59 (0.48, 0.74)178 1.11 (0.66, 1.85)

388 0.71 (0.53, 0.96)408 0.61 (0.47, 0.81)

721 0.66 (0.53, 0.81)

767 0.69 (0.56, 0.85)

808 0.67 (0.55, 0.82)

432 0.64 (0.48, 0.85)376 0.70 (0.53, 0.93)

HR

Swain et al. ESMO 2014

ToxicidadCalidad de vida

27

Efectos adversos (todos los grados) con incidencia ≥ 25% o ≥ 5% de diferencia entre los grupos

Safety population Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), %

Alopecia 60.6 60.8

Diarrhea 48.7 68.4

Neutropenia 50.0 53.4

Nausea 42.4 44.9

Fatigue 37.4 38.0

Rash 24.0 37.5

Asthenia 30.8 27.7

Decreased appetite 26.8 29.7

Peripheral edema 28.0 24.0

Vomiting 24.5 26.0

Myalgia 25.0 24.3

Mucosal inflammation 19.9 27.2

Headache 19.2 25.7

Constipation 25.5 15.9

Upper respiratory tract infection 14.4 20.8

Pruritus 10.1 17.6

Febrile neutropenia 7.6 13.7

Dry skin 6.1 11.3

Muscle spasms 5.1 10.3

Swain et al. ESMO 2014

28

Efectos adversos Grado ≥ 3

Safety population

Placebo + T + D

(n = 396), %

Pertuzumab + T + D

(n = 408), %

Neutropenia 46.2 49.0

Leukopenia 14.9 12.3

Febrile neutropenia 7.6 13.7

Diarrhea 5.1 9.3

• No cumulative toxicities

Swain et al. ESMO 2014

29

Seguridad cardíaca

* In patients with post-baseline assessment; n = 378 in the placebo group and 394 in the pertuzumab group.sLVD, symptomatic left ventricular dysfunction.

• One new sLVD event in the pertuzumab group after 40 months (resolved)

• LVEF declines reversed in 88% of pertuzumab patients

Safety population

Placebo + T + D

(n = 396), %

Pertuzumab + T + D

(n = 408), %

sLVD 1.8 1.5

LVEF decline to < 50% and by ≥ 10% points from baseline* 7.4 6.1

Swain et al. ESMO 2014

Resultados de Calidad de Vida y Tiempo hasta el deterioro de síntomas

Pertu: 26,7 weeks Pbo: 18,3 weeksHR: 0,77 (IC 95% 0,64 – 0,93)

p=0,0061

J Cortés. et al. Ann Oncol. 2013 ;24: 2630 - 35

Swain SM et al. Ann Oncol 2014;25: 1116-1121

Metástasis en SNC

Otras combinaciones

Impacto clínicoCMM

Impacto clínico de pertuzumab

• Reduce el riesgo de muerte en un 32%

• Reduce el riesgo de progresión en un 32%

• Reduce el riesgo de progresión en SNC en un 42%

• Ha demostrado buen perfil de seguridad clínica

• Conserva la Calidad de vida y retrasa el deterioro

de los síntomas

Conclusión:

«Docetaxel/trastuzumab/pertuzumab no es una opción en 1ª línea de CMM HER2 +, es el nuevo estándar de tratamiento»

Dr. Gianni. ESMO 2014

Muchas graciassantaballa_ana@gva.es