IMPACTO DO TEMPO ENTRE O DIAGNÓSTICO E O … · 2016-07-06 · Agradeço 2 irmãos que a vida me ... Amaro Duarte, meus amigos, conselheiros, discutidores de idéias, obrigada por

MARIANA ANDOZIA MORINI

IMPACTO DO TEMPO ENTRE O DIAGNÓSTICO E O TRATAMENTO CIRÚRGICO NOS DESFECHOS PATOLÓGICO E

CLÍNICO DE PACIENTES COM CÂNCER DE PRÓSTATA

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação da Fundação Pio XII – Hospital de

Câncer de Barretos para obtenção do Título de

Mestre

Área de Concentração: Oncologia

Orientador: Prof. Dr. Eliney Ferreira Faria

Barretos, SP

2016

Esta dissertação foi elaborada e está apresentada de acordo com as normas da Pós-

Graduação do Hospital de Câncer de Barretos – Fundação Pio XII, baseando-se no Regimento

do Programa de Pós-Graduação em Oncologia e no Manual de Apresentação de Dissertações

e Teses do Hospital de Câncer de Barretos. Os pesquisadores declaram ainda que este

trabalho foi realizado em concordância com o Código de Boas Práticas Científicas (FAPESP),

não havendo nada em seu conteúdo que possa ser considerado como plágio, fabricação ou

falsificação de dados. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas

neste material são de responsabilidade dos autores e não necessariamente refletem a visão

da Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos.

Embora o Núcleo de Apoio ao Pesquisador do Hospital de Câncer de Barretos tenha

realizado as análises estatísticas e orientado sua interpretação, a descrição da metodologia

estatística, a apresentação dos resultados e suas conclusões são de inteira responsabilidade

dos pesquisadores envolvidos.

Os pesquisadores declaram não ter qualquer conflito de interesse relacionado a este

estudo.

Dedico esta dissertação à minha família, amigos e à medicina, em especial, à uro-patologia.

AGRADECIMENTOS

Eu me lembro exatamente o dia em que decidi fazer o meu mestrado. Estava no

laboratório de biologia molecular do Hospital Ac Camargo, conversando com a Dra. Mariana

Petaccia. Uma conversa nada formal, mas que abriu e empolgou a minha mente. Assim, meu

primeiro agradecimento vai a ela, uma das melhores jovens patologistas que já conheci e

que tenho a sorte de ser amiga. Tenho que agradecer também toda equipe de patologistas

do Hospital Ac Camargo (doutores e doutoras Fernando Soares, Isabela Werneck, Cynthia

Osório, Dirlei, Louise, Antonio Nascimento, Vitor Pianna, Clóvis Pinto, Antonio Hugo). Como

já lhes disse, durante meu discurso de despedida da residência médica, sem eles, eu não

estaria exercendo a patologia. À toda equipe, meu muito obrigada!

Agradeço meus pais (Roberto e Silvana Morini) e irmã (Camila Morini), por estarem ao meu

lado todas as horas, mesmo eu estando fora de casa desde a época da faculdade, sempre me

apoiando, com conversas diárias, compreendendo e orientando minhas decisões. Pai, mãe e

irmã: mais uma etapa cumprida! (e que venha o doutorado!). Meu noivo (João Paulo) pela

compreensão dos momentos ausentes e da distância, pelas palavras de incentivo, pelo apoio

constante, pelas longas conversas, pela amizade e parceria. Amo vocês!

Agradeço 2 irmãos que a vida me deu: Luiz Lima e Amaro Duarte, meus amigos,

conselheiros, discutidores de idéias, obrigada por estarem comigo sempre!

À equipe de patologia do Hospital de Câncer de Barretos (doutores e doutoras Cristovam

Scapulatempo Neto, Cristiano Viana, Ligia Kerr, Livia Maia, Lucas Machado, Eduardo

Caetano, Teóclito Sachetto, Rosany Murcha, Gisele Caravina, Marcus e Graziela Matsushita e

por último, mas não menos importante, minha querida tia Sandra Morini), pela amizade,

carinho e por apoiarem a formação dos jovens patologistas do nosso querido departamento.

Agradeço ao meu orientador, Dr. Eliney Ferreira Faria, por me acolher como aluna, pelo

diálogo fácil, pela praticidade, me orientando do começo ao final desses 2 anos. Por toda a

paciência em me atender sempre e pela amizade que criamos! Muito obrigada!

Agradeço o Rafael Souza (enfermeiro da urologia, que me ajudou na burocracia toda da

plataforma Brasil, bem como na confecção das minhas enormes tabelas), Paulo César de

Castro (aluno da Faculdade de Medicina, que me ajudou muito na revisão dos prontuários

médicos), aos integrantes da minha Banca de Acompanhamento (Dra. Isabela Werneck e Dr.

Sérgio Serrano, pelos conselhos, discussões e dicas), aos estatísticos (Clayton, Marcus,

Marcos, Thais e Anderson) que tiveram toda a paciência do “universo” comigo, mas que se

divertiram também. Agradeço à Brenda Honda e Silvana (por darem todo o auxílio a pós

graduação).

Agradeço a oportunidade que tive durante um ano de fazer parte da Comissão de Pós

Graduação, como representante discente, bem como a todos os meus colegas, alunos que

conheci durante o mestrado. Agradeço a todos os professores e equipe em geral.

ÍNDICE

1 INTRODUÇÃO ............................................................................................................................... 1

2 REVISÃO DA LITERATURA ................................................................................................................. 3

2.1 Anatomia, embriologia e fisiologia.................................................................................................... 3

2.2 Epidemiologia do câncer de próstata................................................................................................ 3

2.3 Fatores de risco para o câncer de próstata ....................................................................................... 3

2.4 História natural do câncer de próstata ............................................................................................. 4

2.5 Diagnóstico do câncer de próstata .................................................................................................... 4

2.6 Graduação histológica ................................................................................................................... 5

2.7 Estadiamento do câncer de próstata ................................................................................................ 7

2.8 Classificação de risco ....................................................................................................................... 10

2.9 Tratamento do câncer de próstata ................................................................................................. 11

2.10 Recidiva bioquímica ...................................................................................................................... 11

2.11 Fatores prognósticos para o câncer de próstata........................................................................... 12

2.12 Rastreamento do câncer de próstata no Brasil ............................................................................. 12

3 JUSTIFICATIVA .................................................................................................................................. 13

4 OBJETIVOS ...................................................................................................................................... 14

4.1 Objetivo primário ............................................................................................................................ 14

4.2 Objetivos secundários ..................................................................................................................... 14

5 MATERIAL E MÉTODO...................................................................................................................... 15

5.1 Análise estatística ............................................................................................................................ 15

5.2 Questões éticas ............................................................................................................................... 16

5.3 Critérios de inclusão ........................................................................................................................ 16

5.4 Critérios de exclusão ....................................................................................................................... 16

6 FINANCIAMENTO ......................................................................................................................... 17

7 RESULTADOS .................................................................................................................................... 18

8 DISCUSSÃO ................................................................................................................................. 36

9 CONCLUSÃO ..................................................................................................................................... 43

REFERÊNCIAS ......................................................................................................................................... 44

ANEXO 2 - CARTA DE APROVAÇÃO DO CEP .......................................................................................... 58

ANEXO 3 – CARTA DE ACEITE DO MANUSCRITO ................................................................................... 62

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Glândulas bem formadas (Gleason 3) 6

Figura 2 - Glândulas mal formadas/padrão cribriforme/moderadamente

diferenciadas/fusão glandular (Gleason 4)

6

Figura 3 - Padrão sólido/cordões celulares/células isoladas/necrose 7

Figura 4 - Estadiamento do Câncer de próstata 8

Figura 5 - Curva ROC geral da amostra populacional, não categorizadas

pelos critérios de D’Amico, para o desfecho recidiva bioquímica.

22


pelos critérios de D’Amico, para o desfecho “upgrade”.

22


pelos critérios de D’Amico, para o desfecho extensão

extraprostática.

23

Figura 8 - Curva ROC para a categoria de baixo risco de D’Amico, para o

desfecho recidiva bioquímica.

24

Figura 9 - Curva ROC para a categoria de risco intermediário de D’Amico,

para o desfecho recidiva bioquímica.

24

Figura 10 - Curva ROC para a categoria de alto risco de D’Amico, para o

desfecho recidiva bioquímica.

25


desfecho “upgrade”.

25


para o desfecho “upgrade”.

26

Figura 13 - Curva ROC para a categoria de baixo alto de D’Amico, para o

desfecho “upgrade”.

26


desfecho extensão extraprostática.

27


para o desfecho extensão extraprostática.

27

Figura 16 - Curva ROC para a categoria de baixo alto de D’Amico, para o 28

desfecho extensão extraprostática.

Figura 17 - Curva de Kaplan–Meier para sobrevida livre de recidiva

bioquímica considerando o intervalo de tempo entre a biópsia

diagnóstica e a prostatectomia radical de acordo com o grupo

baixo risco de D’Amico.

31




de risco intermediário de D’Amico.

32




alto risco de D’Amico.

32

LISTA DE TABELAS E ANEXOS

Tabela 1 - Estadiamento do Câncer de próstata – AJCC 2010 8

Tabela 2 - Escore de risco de D’Amico (1998): Possibilidade de recidiva

bioquímica e progressão de doença.

11

Tabela 3 - Variáveis categóricas/qualitativas epidemiológicas. 18

Tabela 4 - Variáveis categóricas/qualitativas clínicas. 19

Tabela 5 - Variáveis categóricas/qualitativas patológicas. 20

Tabela 6 - Dados relacionados com seguimento a longo prazo. 21

Tabela 7 - Variáveis contínuas clínicas e de seguimento oncológico. 21

Tabela 8 - Classificação dos pacientes de acordo com D’Amico. 21

Tabela 9 - Tempo entre diagnóstico e cirurgia categorizado em meses. 28

Tabela 10 - Influência do Escore de Gleason no “upgrade” dos pacientes,

com base no tempo categorizado.

29

Tabela 11 - Influência do PSA no “upgrade” dos pacientes, com base no

tempo categorizado.

29

Tabela 12 - Influência do Escore de Gleason no estadiamento patológico

dos pacientes, com base no tempo categorizado.

30

Tabela 13 - Influência do PSA no estadiamento patológico dos pacientes,


30

Tabela 14 - Influência do Escore de Gleason na recidiva bioquímica dos

pacientes, com base no tempo categorizado.

30

Tabela 15 - Influência do PSA na recidiva bioquímica dos pacientes, com

base no tempo categorizado.

31

Tabela 16 - Relação entre os desfechos oncológicos e o tempo

categorizado.

33

Tabela 17 - Variáveis de desfecho oncológico em relação ao tempo entre a

biópsia diagnóstica e a PR.

35

Tabela 18 - Relação de trabalhos publicados na literatura no que diz

respeito ao tempo ideal para operar os pacientes.

37

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

AJCC American Joint Committee for Cancer

CaP Câncer de próstata

CEP

EEP

Comitê de Ética e Pesquisa

Extensão extraprostática

FDA Food and Drug Administration

HCB Hospital de Câncer de Barretos

HPB Hiperplasia prostática benigna

IC Intervalo de confiança

IMC Índice de massa corporal

NHT Terapia hormonal neoadjuvante

OR Odds Ratio

PR Prostatectomia radical

PSA

RBQ

Antígeno prostático específico

Recidiva bioquímica

RNM Ressonância magnética

RTU Ressecção transuretral

TC Tomografia computadorizada

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TR Toque retal

USGTR

WW

Ultrassom transrretal

Watchful waiting

LISTA DE SÍMBOLOS

≥ Maior ou igual

≤ Menor ou igual

± Mais ou menos

= Igual

% Porcentagem

RESUMO

INTRODUÇÃO O câncer de próstata (CaP) localizado geralmente apresenta curso indolente.

Entretanto, se o atraso no tratamento cirúrgico possui impacto negativo nos desfechos

oncológicos dos pacientes, ainda é controverso. O atraso no tratamento varia em relação

aos diferentes tipos de câncer e no caso do CaP talvez a prostatectomia radical precoce ou

tardia não seja uma questão crucial no “timing” da janela de curabilidade. JUSTIFICATIVA:

Avaliar se o intervalo de tempo entre a biópsia diagnóstica e a prostatectomia radical tem

impacto em alguns desfechos oncológicos (extensão extra-capsular, aumento de escore de

Gleason na peça cirúrgica ou recidiva bioquímica) do paciente com CaP. OBJETIVOS: Avaliar

o impacto do tempo entre o diagnóstico e o tratamento cirúrgico nos desfechos oncológicos

em pacientes com câncer de próstata e avaliar estes achados de acordo com classificação de

D’Amico. MATERIAL E MÉTODO: Coletou-se retrospectivamente, dados dos prontuários de

987 pacientes submetidos à prostatectomia radical no Hospital de Câncer de Barretos (HCB),

entre 2006 e 2012. Foram excluídos 77 pacientes por falta de dados e 2 por terem sido

operados com mais de 5 anos da data do diagnóstico. Os dados foram descritos

considerando a média, desvio padrão, mínimo, máximo e quartis tratando-se de variáveis

quantitativas, e tabelas de frequência para variáveis qualitativas. Classificou-se os pacientes

nos seguintes três grupos: baixo risco, risco intermediário e alto risco seguindo os critérios

D’Amico. Em cada grupo, foi avaliado o tempo decorrido entre o diagnóstico e a cirurgia. Foi

feita a Regressão Logística Múltipla, considerando o tempo categorizado e as variáveis sócio

demográficas, para verificar a influência conjunta das variáveis no desfecho clínico. Realizou-

se uma análise diagnóstica (sensibilidade, especificidade, acurácia, área sob a Curva ROC)

para os três pontos com base no desfecho clínico. Por fim, realizamos a comparação entre o

tempo categorizado e as variáveis de desfechos oncológicos. A associação entre as variáveis

qualitativas foi feita com o teste de Qui-quadrado ou o Teste exato de Fisher. A comparação

entre as categorias de tempo para as variáveis contínuas, com distribuição normal, foi feita

pelo teste T de Student (ou ANOVA simples) e para as variáveis sem distribuição normal,

pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney (ou Teste de Kruskal Wallis). As variáveis com

nível de significância até 20%, nas análises univariadas, entraram na seleção da regressão

logística. Em todo estudo foi utilizada a significância de 0,05 e os dados foram processados

no software SPSS 21. RESULTADOS: Ao total avaliou-se 908 homens. A média da idade dos

homens da nossa população foi de 60,4 anos e o tempo decorrido entre o diagnóstico e a

realização da cirurgia foi em média 191 dias. O PSA total no diagnóstico apresentou média

de 7,88 ng/ml. Este estudo encontrou 546 pacientes (60%) apresentando Escore de Gleason

6 no momento do diagnóstico, 311 (34,2%) apresentando Escore de Gleason 7 e 53 (5,8%)

com Escore de Gleason de 8 a 10. A maioria dos pacientes foram estadiados clinicamente

como T1 e T2, totalizando 881 indivíduos (96,8%). Nessa casuística 37,1% dos indivíduos

apresentaram “upgrade” no escore de Gleason; apenas 187 (20,5%) pacientes apresentaram

recidiva bioquímica, com média de seguimento de 44 meses. Somente 4 (0,43%)

apresentaram metástases no seguimento. Não houve um tempo estatisticamente

significativo para operar os pacientes de uma maneira geral, baseado nos desfechos recidiva

bioquímica (p = 0,215), “upgrade” (p = 0,524) e extensão extra prostática (p = 0,548).

Observou-se que o escore de Gleason e o PSA no momento do diagnóstico até podem ter

impacto nos resultados porém estes não estão correlacionados com o tempo, portanto não

possuem influência nos desfechos oncológicos em pacientes operados com menos de 6

meses, entre 6 e 12 meses ou com mais de 12 meses. Para a análise da sobrevida livre de

recorrência bioquímica foram construídas curvas de Kaplan Meier para as categorias de

D’Amico. Observou-se que o tempo também não influenciou a recidiva de acordo com as

categorias de D’Amico. Avaliou-se importantes variáveis para desfecho oncológico (extensão

extra prostática, “upgrade” e recidiva bioquímica), em relação ao tempo entre a biópsia

diagnóstica e a prostatectomia radical e constatou-se que, independente do atraso na

cirurgia, não há alterações estatisticamente significativas, ou seja, o tempo de realização da

cirurgia não influencia nessas variáveis escolhidas como desfecho. CONCLUSÃO: Após

análise de desfechos oncológicos com relação a variáveis clínicas e anatomopatológicas, não

se observou impacto do tempo entre o diagnóstico e tratamento cirúrgicos desses pacientes.

Independente do grupo de D’Amico, os intervalos de tempo entre o diagnóstico e a cirurgia

não influenciaram negativamente os resultados oncológicos independente da variável clínica

estudada.

PALAVRAS-CHAVE: prostatectomia radical; câncer de próstata; progressão de doença;

diagnóstico do câncer de próstata; patologia; tratamento;

ABSTRACT

INTRODUCTION Localized prostate cancer (CaP) generally presents indolent course.

However, if the delay in surgical treatment has a negative impact on oncological outcomes

of patients is still controversial. The delay in treatment varies in relation to different types of

cancer and in the case of CaP perhaps early or late radical prostatectomy is not a crucial

issue in the timing of curability window. BACKGROUND: To evaluate if the time interval

between diagnostic biopsy and radical prostatectomy has some impact on cancer outcomes

(extra-capsular extension, increase in surgical specimen Gleason score or biochemical

recurrence) of patients with CaP. AIMS: To evaluate the impact of time between diagnosis

and surgery in cancer outcomes in patients with prostate cancer and evaluate these findings

in accordance with the D'Amico classification. MATERIALS AND METHODS: We

retrospectively collected data from medical records of 987 patients who underwent radical

prostatectomy at the Barretos Cancer Hospital, between 2006 and 2012. Of total, 77

patients were excluded for lack of data and 2 for being operated with over 5 years the date

of diagnosis. Data were presented on the average, standard deviation, minimum, maximum

and quartiles in the case of quantitative variables and frequency tables for qualitative

variables. We classified the patients in the following three groups: low risk, intermediate risk

and high risk according to D'Amico risk classification. In each group, we measured the time

between diagnosis and surgery. We did Multiple logistic regression, considering the time and

categorized demographic variables partners to verify the combined influence of the variables

in the clinical outcome. A diagnostic analysis (sensitivity, specificity, accuracy, area under the

ROC curve) for the three points based on the clinical outcome was performed. Finally, we

made a comparison between the categorized variables of time and cancer outcomes. The

association between qualitative variables was performed with Chi-square test or Fisher's

exact test. Comparing the categories of time for continuous variables with normal

distribution was made by T Student's test (or ANOVA simple) and for variables without

normal distribution, the nonparametric Mann-Whitney (or Kruskal Wallis test ). Variables

with significance level of 20% in the univariate analyzes, entered the selection of logistic

regression. In every study we used a significance level of 0.05 and the data were processed

using the SPSS 21 software RESULTS: In total evaluated 908 men. The average age of the

men of our population was 60.4 years and the time between diagnosis and the surgery was

on average 191 days. The total PSA in the diagnostic averaged 7.88 ng / ml. Our study found

546 patients (60%) had Gleason score of 6 at the time of diagnosis, 311 (34.2%) had Gleason

score of 7 and 53 (5.8%) with Gleason score of 8 to 10. Most of our patients were clinically

staged as T1 and T2, totaling 881 individuals (96.8%). In our series 37.1% of the patients had

an upgrade in Gleason score; only 187 (20.5%) had biochemical recurrence, with 44 months

mean follow-up. Only 4 (0.43%) had metastases. There was no statistically significant time to

operate on patients in general, based on biochemical recurence outcomes (p = 0.215),

upgrade (p=0,524) and extraprostatic extension (p = 0,548). We note that the Gleason score

and PSA at diagnosis may even have an impact on results, however these are not correlated

over time, so have no influence on cancer outcomes in patients operated under 6 months, 6

to 12 months or over 12 months. For the analysis of biochemical recurrence-free survival

were built Kaplan Meier curve for the categories of D'Amico. We note that time did not

influence recurrence according to the categories of D'Amico. We evaluate important

variables for oncological outcome (extra-prostatic extension, upgrade and biochemical

recurrence), compared to the time between diagnostic biopsy and radical prostatectomy

and found that, regardless of the delay in surgery, there is no statistically significant changes,

and the time of surgery does not influence these variables chosen as the outcome.

CONCLUSION: After analysis of cancer outcomes in relation to clinicopathological

parameters, we observed no impact of time between diagnosis and surgical treatment of

these patients. Regardless of the D'Amico’s group, our time intervals between diagnosis and

surgery did not negatively influenced the oncological results of independent clinical variable

studied.

KEYWORDS: radical prostatectomy; prostate cancer; disease progression; diagnosis of

prostate cancer; pathology; treatment;

1

1 INTRODUÇÃO

Ultimamente, tanto a literatura médica quanto a literatura leiga na internet trazem

uma infinidade de informações a respeito do câncer de próstata (CaP). Diante do diagnóstico

desta neoplasia, os pacientes deparam-se com decisões complexas a serem tomadas sendo

uma delas, por exemplo, qual a melhor opção terapêutica. Se a opção do tratamento for

cirúrgica, alguns pacientes podem juntamente com seu médico decidir prontamente pela

prostatectomia radical (PR) e ter um curto intervalo de tempo entre o diagnóstico e a

cirurgia. Entretanto, outros fatores logísticos, tais como cobertura de seguros de saúde,

problemas médicos ou pessoais ou disponibilidade de sala cirúrgica e cirurgião também

podem causar atrasos na cirurgia.1, 2

Como o CaP localizado geralmente apresenta um curso indolente, tais atrasos

tendem a ser tolerados por médicos e pacientes; no entanto, saber “se” e “quanto” o atraso

no tratamento possui um impacto negativo nos desfechos clínicos e patológicos dos

pacientes, ainda é controverso. Na literatura oncológica, o atraso no tratamento varia em

relação aos diferentes tipos de câncer. Atrasos no tratamento não parecem afetar a

sobrevida de pacientes com câncer de mama ou de cólon. 3, 4 Porém, em relação ao atraso

no tratamento do CaP, a literatura apresenta opiniões diversas.1-5 Muitos desses tumores

serão indolentes durante a vida do paciente e, talvez o tratamento radical cirúrgico precoce

ou tardio não seja uma questão crucial no “timing” da janela de curabilidade. 10 Em um

estudo da era pré-PSA Nam et al.6, encontraram uma possível relação entre um atraso de

mais de 3 meses e os resultados adversos de 645 PR realizadas entre 1987 e 1997. Notaram

que pacientes que foram operados com mais de 3 meses apresentaram maiores taxas de

recidiva bioquímica e menores taxas de sobrevida livre de doença em 10 anos. Por outro

lado, em outro estudo pacientes que se submeteram à PR até 60 dias após o diagnóstico

tiveram taxas de 5 e 10 anos sobrevida livre de doença (sem recidiva bioquímica)

semelhantes quando em comparação com homens que foram submetidos a PR depois de

61-90, 91-120 e 121 a 150 dias após o diagnóstico. 7

Alguns países de terceiro mundo ainda possuem áreas onde os exames de

rastreamento para câncer de próstata (PSA, toque retal) são de difícil acesso e, portanto,

ainda são encontrados estádios mais avançados da doença. 11. Além de possuírem

2

dificuldade de rastreamento, também possuem dificuldades no acesso ao tratamento pelo

sistema público de saúde. 12

Foi realizado no Hospital de Câncer de Barretos um estudo que compara

características clínicas e patológicas dos CaP de pacientes submetidos aos exames de

rastreamento, que apresentaram menores níveis de PSA e escore de Gleason baixo (tumores

menos agressivos), com pacientes que foram encaminhados do sistema público ao referido

Hospital, e que apresentavam altos níveis de PSA e maiores escores de Gleason (tumores

mais agressivos), mostrando que pacientes que são diagnosticados precocemente através do

rastreamento, apresentam tumores em estádios mais iniciais quando comparados com

pacientes não submetidos aos testes de rastreamento.8 Um desdobramento deste mesmo

estudo de rastreamento do câncer de próstata mostrou que a população brasileira

apresenta dificuldade no acesso aos exames de prevenção dessa neoplasia (PSA, toque

retal), bem como acesso aos serviços de atenção terciária, devido a fatores socioeconômicos

do país, gerando também uma carência de dados com relação à eficácia do rastreamento do

câncer de próstata; 9

Assim, observando-se que muitos pacientes têm atraso entre o diagnóstico e

tratamento, e com base na diferença de opiniões na literatura sobre o tempo ideal para

operar os pacientes, decidiu-se avaliar o impacto do tempo entre o diagnóstico e o

tratamento cirúrgico do CaP nos desfechos patológico e clínico de pacientes com câncer de

próstata tratados nesse serviço.

3

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 Anatomia, embriologia e fisiologia A próstata é uma glândula exócrina do sistema reprodutor masculino mais afetada por

neoplasias malignas e benignas. Está localizada na frente do reto e abaixo da bexiga. Seu

tamanho varia de acordo com a idade e, em indivíduos jovens, pesa aproximadamente 20

gramas. Sua função é produzir o fluído alcalino que nutre e protege os espermatozoides no

sêmen, deixando-o mais líquido.

A próstata começa a se desenvolver antes do nascimento. Ela cresce rapidamente

durante a puberdade, graças à liberação dos hormônios masculinos (andrógenos), sendo o

principal a testosterona, produzida nos testículos. A enzima 5-alfa redutase converte a

testosterona em diidrotestosterona, que é o principal hormônio sinalizador do crescimento

prostático.

2.2 Epidemiologia do câncer de próstata O câncer de próstata é o segundo câncer mais comum entre os homens (excluindo o

câncer de pele não-melanoma) e o sexto tipo mais comum no mundo, representando cerca

de 10% do total de cânceres.10 No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA),

para 2014/2015 estima-se uma incidência de 61.200 casos e uma taxa de mortalidade de

13.77210; Já nos Estados Unidos, segundo dados estima-se 220.800 novos casos e taxa de

mortalidade de 27.540 no ano de 2015.2 Dados do ano de 2012 da International Agency for

Research on Cancer, para a União Européia estima-se incidência e mortalidade de 343.174 e

71.033, respectivamente.

2.3 Fatores de risco para o câncer de próstata Diversos fatores de risco já foram descritos e estabelecidos para o CaP, dentre os

principais, podemos citar:

Idade: a incidência da neoplasia aumenta com o aumento da idade.

Raça: estudos mostram que a incidência e a agressividade dos tumores de

próstata são maiores em indivíduos Afro-Americanos.3, 4

História familiar: há associação com história familiar e o CaP, devido a fatores

genéticos.

4

Dieta, obesidade e síndrome plurimetabólica: o CaP está correlacionado com o

alto consumo de carnes vermelhas, dieta rica em gorduras.5 Índice de massa

corporal (IMC) elevado, dislipidemia, obesidade central, resistência à insulina,

também fazem parte dos fatores de risco para o CaP.11

Fatores ambientais: o aumento no risco de CaP está relacionado com a

exposição ao cádmio, pesticidas, deficiência de vitamina D.

2.4 História natural do câncer de próstata O adenocarcinoma da próstata é uma neoplasia de comportamento variável, já que pode

apresentar-se desde tumores assintomáticos, até aqueles com alta agressividade.12

Historicamente, a incidência do CaP elevou-se em dois momentos: o primeiro, entre os

anos 70 e 80 devido ao uso da ressecção transuretral de próstata (RTU) para tratamento da

hiperplasia prostática benigna (HPB), quando em torno de 10% dos pacientes que realizavam

este procedimento eram também diagnosticados com CaP no exame anatomopatológico. O

segundo e mais importante foi após 1980, quando houve a aprovação e disseminação do uso

do Antígeno Prostático Específico (prostate-specific antigen – PSA), como teste para

detecção e estadiamento desta neoplasia, conhecida como “a era do PSA”.13

2.5 Diagnóstico do câncer de próstata Mundialmente, o CaP vem apresentando uma leve redução na sua taxa de mortalidade,

devido ao diagnóstico precoce e à eficácia dos tratamentos. Até metade dos anos 80, o

rastreamento do CaP raramente era realizado, pois antes desse período o único método

diagnóstico era o toque retal (TR). O índice de mortalidade era elevado e muitos homens

morriam da neoplasia, sem nunca terem sido diagnosticados. 12

Quando o TR era usado como ferramenta de rastreamento isolada, em torno de 30 a

35% dos homens apresentavam metástases ósseas, 40 a 45% com comprometimento

linfonodal e somente um terço tinham tumor confinado ao órgão na prostatectomia radical

(PR).12, 14 O PSA, foi aprovado pelo United States Food and Drug Administration (FDA) em

1986 para monitorizar a doença e rapidamente foi adotado para detecção precoce,

aumentando o diagnóstico da neoplasia. 12

Há uma grande importância na detecção precoce do CaP pois a taxa de sobrevida média

em 5 anos é elevada, sendo aproximadamente de 98%. Indivíduos que apresentam doença

5

metastática, apresentam sobrevida média de 30 meses e quase 10% sobrevivem 10 anos

após o diagnóstico. 15 Atualmente, o diagnóstico é realizado através do exame digital da

próstata (o toque retal), da dosagem do PSA e da biópsia transrretal. O TR é um exame

simples, barato e realizado ambulatorialmente, sendo o primeiro método propedêutico

utilizado. Tem importância no rastreamento e estadiamento da neoplasia, apesar de suas

limitações, uma vez que somente as porções posterior e lateral da próstata podem ser

palpadas, deixando aproximadamente 50% dos tumores fora do seu alcance. Além da

subjetividade do exame, já que há uma grande variabilidade entre os examinadores, a

existência de doenças prostáticas associadas como a HPB, prostatite, biópsias ou cirurgias

prévias tornam o exame mais inespecífico.

A dosagem do PSA (antígeno que não é específico do câncer de próstata, já que pode

estar alterado em outras condições benignas da glândula) é sanguínea, fácil de ser realizada

e com baixo custo, o valor normal geralmente estabelecido de 4ng/ml, com a sensibilidade

variando entre 35 e 71% e a especificidade de 63 a 91%.16 Possui utilidade não somente no

rastreamento como no estadiamento e monitorização do tratamento do CaP. 17

O diagnóstico definitivo é dado através do estudo histopatológico do parênquima

prostático, obtido através da biópsia por agulha fina, realizada com o ultrassom transrretal,

sempre que houver alterações no TR e no PSA. Atualmente recomenda-se esquemas de

biópsias nos quais são retirados de 10 a 14 fragmentos (dependendo do protocolo de cada

serviço) como padrão para a primeira biópsia. Em pacientes com suspeita clínica e biópsia

prévia negativa pode-se fazer mais amostras, até acima de 21 (“biópsia de saturação”). A

biópsia é importante não só pela detecção do CaP como também no manejo clínico

ajudando a predizer prognóstico.10

2.6 Graduação histológica Na biópsia diagnóstica de CaP é realizada a classificação do grau tumoral, graduação

histopatológica de Gleason, que é dada pelos patologistas e atua como fator prognóstico

isolado de extrema importância no CaP. A graduação foi desenvolvida por Donald Gleason

entre 1966 e 1974.18 Nos 40 anos subsequentes diversas mudanças neste escore ocorreram

já que houveram alterações no diagnóstico e tratamento da neoplasia, o que gerou revisões

no Escore em 2005 e mais recentemente em 2014.19, 20

6

Esta graduação é baseada no padrão arquitetural da neoplasia, ou seja, no quão bem

diferenciado é o tumor.19 Neoplasias mais indolentes tendem a se assemelhar ao tecido

prostático normal, enquanto as mais agressivas tendem a ser pouco diferenciadas,

configurando uma maior agressividade.

Os padrões de Gleason (figuras 1, 2 e 3) variam entre 3 e 5. A somatória dos 2 padrões

tumorais mais comuns, ou seja, o Gleason primário somado ao Gleason secundário, gera o

Escore de Gleason (EG), que varia de 6 a 10. 19

Um fator importante de desfecho oncológico dos pacientes é quando o Gleason da peça

cirúrgica é maior do que o da biópsia, o que é denominado “upgrade” 21, onde mostra que o

tumor tem características histológicas mais agressivas na peça, do que foi achado na biópsia.

Figura 1 – Glandulas bem formadas (Gleason 3).22

Figura 2 – Glândulas mal formadas/padrão cribriforme/ moderadamente

diferenciadas/fusão glandular (Gleason 4).22

7

Figura 3 – Padrão sólido/ cordões celulares/ células isoladas/necrose (Gleason 5).22

2.7 Estadiamento do câncer de próstata Após o diagnóstico de CaP a próxima etapa no acompanhamento desses homens é a

realização de seu estadiamento clínico, pois desta forma pode-se predizer a extensão da

doença, para a definição prognóstica e opções terapêuticas. Os parâmetros clássicos para o

estadiamento clínico são o TR, PSA sérico, escore de Gleason, imagem radiológica

(principalmente tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética), medicina

nuclear (cintilografia óssea) e, em algumas situações, o estudo do comprometimento de

linfonodos pélvicos. Estes dados podem predizer inclusive achados patológicos, como

mudança de grau tumoral, margens cirúrgicas, doença extra prostática, invasão de vesículas

seminais e presença de linfonodos pélvicos comprometidos, que na avaliação final podem

indicar o tempo para recorrência bioquímica do PSA (definido como elevação do PSA acima

de 0,2 ng/ml após a prostatectomia radical, em dois exames consecutivos)23 e prognóstico

do tratamento.10

A classificação mais usada é a TNM, adotada em 1975 pela American Joint Committee

for Cancer (AJCC24 – figura 4 e tabela 1). A nova classificação TNM está em vigor desde

janeiro de 2010, e praticamente, não foi modificada em relação àquela de 2002.

8

Figura 4 – Estadiamento do Câncer de próstata.25

Tabela 1 – Estadiamento do Câncer de próstata – AJCC 2010 24

Tumor Primário (T)

Clínico

TX Tumor primário não pode ser acessado

T0 Sem evidência de tumor primário

T1 Tumor clinicamente inaparente: nem

palpável, nem visível na imagem

T1a Tumor é um achado histológico incidental

em 5% ou menos do tecido ressecado

T1b Tumor é um achado histológico incidental

em 5% ou mais do tecido ressecado

T1c Tumor identificado pela biópsia por agulha

continua

9

Tabela 1 (continuação)

T2 Tumor confinado à próstata

T2a Tumor compromete uma metade de um

lobo ou menos

T2b Tumor compromete mais de uma metade

de um lobo mas não ambos os lobos

T2c Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor se estende através da próstata

T3a Extensão extracapsular (unilateral ou

bilateral)

T3b Tumor invade a vesícula seminal

T4 Tumor invade estruturas adjacentes, além

das vesículas seminais, tais como esfíncter

externo, reto, bexiga, parede pélvica

Patológico (pT)

pT2 Confinado ao órgão

pT2a Unilateral, uma metade de um lado ou

menos

pT2b Unilateral, envolvendo mais da metade de

um lobo, mas não os 2 lobos

pT2c Doença bilateral

pT3 Extensão extra prostática

pT3a Extensão extra prostática ou invasão

microscópica do colo vesical

pT3b Invasão da vesícula seminal

pT4 Invasão do reto, músculos elevatórios e ou

parede pélvica

continua

10

Tabela 1 (continuação)

Linfonodos regionais (N)

Clínico

NX Linfonodos regionais não foram acessados

N0 Sem metástases para linfonodos regionais

N1 Metástases para linfonodos regionais

Patológico

pNX Linfonodos regionais não amostrados

pN0 Linfonodos negativos

pN1 Metástases para linfonodos regionais

Metástases à distância (M)

M0 Sem metástases à distância

M1 Metástases à distância

M1a Linfonodos não regionais

M1b Ossos

M1c Outros sítios com ou sem doença óssea

2.8 Classificação de risco Clinicamente, os pacientes com CaP são estratificados em grupos com relação à

possibilidade de recidiva bioquímica e progressão de doença (classificação D’Amico e

colaboradores). 26 Essa classificação agrupa os indivíduos em 3 categorias: baixo risco

(Estádio T1c a T2a, PSA 10 ng/ml ou menor, Gleason 6 ou menor), risco intermediário (T2b

ou PSA maior que 10 ng/ml e menor que 20 ng/ml ou Gleason 7) e alto risco (Estádio T2c ou

PSA maior que 20 ng/ml Gleason 8 ou maior). (Tabela 2)

11

Tabela 2 - Classificação de risco de D’Amico (1998): Possibilidade de recidiva bioquímica e

progressão de doença.

CLASSIFICAÇÃO DOS

PACIENTES

PSA, Gleason da Bx e TNM Taxa de sobrevida livre de

recidiva bioquímica (10a) após

PR.

Baixo risco PSA <10 ng/ml e Gleason <=6 e

estádio clínico T1c ou T2a

83%

Risco intermediário PSA >=10 ng/ml mas < 20 ng/ml

ou Gleason 7 ou estádio clínico

T2b

46%

Alto risco PSA >=20 ng/ml ou Gleason ≥ 8 e

estádio clínico ≥ T2c ou T3

29%

Bx = biópsia; PSA = Antígeno prostático específico; Δt = Tempo

A categoria de risco de D’Amico é amplamente utilizada na prática clínica, pois mostrou

que a taxa livre de recidiva bioquímica em 10 anos após prostatectomia radical é

estatisticamente diferente entre estas categorias, sendo 83% para baixo risco, 46% para

risco intermediário e 29% para alto risco.

2.9 Tratamento do câncer de próstata Diversos tratamentos para o câncer de próstata estão disponíveis. A decisão sobre qual

tratamento escolher, baseia-se no prognóstico oncológico, nas comorbidades e expectativa

de vida estimada de cada paciente. Outro fator a ser considerado seria o sistema de saúde

tanto público como privado. Todos esses fatores têm impacto no tempo entre o diagnóstico

da neoplasia e seu tratamento com intenção curativa, seja pela prostatectomia radical ou

pelas modalidades de radioterapia. Os estudos que se referem ao atraso para a cirurgia são

controversos quanto ao tempo ideal para operar esses indivíduos.27

2.10 Recidiva bioquímica

O nível de PSA que define falha no tratamento é diferente entre homens submetidos à

radioterapia associada à terapia hormonal e à prostatectomia radical. Com relação

especificamente ao tratamento cirúrgico, é consenso internacional que recorrência

12

bioquímica deve ser definida com duas dosagens consecutivas de PSA com valores iguais ou

maiores que 0,2 ng/ml.29, 30

2.11 Fatores prognósticos para o câncer de próstata Dentre os fatores prognósticos: níveis de PSA pré-operatórios, estadiamento (TNM), grau

histológico de acordo com o escore de Gleason, tipo histológico, status das margens

cirúrgicas, volume tumoral, invasão perineural e diferenciação neuroendócrina.31

2.12 Rastreamento do câncer de próstata no Brasil Com a expectativa de vida maior e o significativo aumento da mortalidade da população

brasileira por neoplasias, o Ministério da Saúde Brasileiro, em parceria com as Secretarias

Estaduais e Municipais de Saúde, propôs a Política Nacional de Prevenção e Controle do

Câncer, com o objetivo de diminuir a incidência e a mortalidade por câncer no Brasil,

realizando ações contínuas que levassem à conscientização da população quanto aos fatores

de risco de câncer, promovendo a detecção precoce das neoplasias passíveis de

rastreamento e que propiciassem o acesso ao seu tratamento.32

Enquanto ainda não existe consenso se o rastreamento de CaP reduz ou não a mortalidade

recomenda-se:

Sensibilizar a população a adotar um estilo de vida mais saudável (dieta rica em

fibras e frutas e pobre em gordura animal, atividade física e controle de peso),

como prevenção primária contra o CaP;

Orientar homens com idade entre 50 e 70 anos a procurarem os serviços de

saúde de sua região para que possam realizar o TR e a dosagem do PSA total,

informando-os sobre as limitações, benefícios e riscos da detecção precoce do

CaP.

Estabelecer parcerias com instituições universitárias para que ocorra uma

evolução no conhecimento de temas relacionados à prevenção, detecção

precoce, tratamento e cuidados paliativos no CaP.

13

3 JUSTIFICATIVA

Avaliar se o intervalo de tempo entre a biópsia diagnóstica e a prostatectomia radical

tem impacto em alguns desfechos oncológicos (extensão extra capsular, aumento de escore

de Gleason na peça cirúrgica ou recidiva bioquímica) do paciente com CaP.

14

4 OBJETIVOS

4.1 Objetivo primário Avaliar o impacto do tempo entre o diagnóstico e o tratamento cirúrgico em desfechos

oncológicos sendo estes patológicos e clínicos de pacientes com câncer de próstata.

4.2 Objetivos secundários

Classificar os pacientes em baixo, intermediário e alto risco, com base nos

critérios de D’Amico e correlacionar com os achados anatomopatológicos e

clínicos.

Em cada grupo de D’Amico correlacionar o tempo entre diagnóstico e

tratamento com as variáveis clínico-patológicas (estadiamento (TNM); escore de

Gleason; extensão extra prostática e cinética do PSA pós-operatório).

15

5 MATERIAL E MÉTODO

Foram coletados, retrospectivamente, dados dos prontuários médicos de 987 pacientes

submetidos à prostatectomia radical pela equipe de urologia do Hospital de Câncer de

Barretos (HCB), entre os anos de 2006 a 2012. Esse banco de dados contém as seguintes

variáveis clínicas e patológicas: idade, estadiamento clínico, escore de Gleason da biópsia

diagnóstica, categoria de D’Amico, variáveis anatomopatológicas e cinética do PSA no pós-

operatório, caracterizando amostra por conveniência. Os dados foram coletados conforme

ficha própria confeccionada para o estudo proposto (Anexo 1). O diagnóstico das biópsias,

bem como das peças cirúrgicas, foi dado por oncopatologistas do Hospital de Câncer de

Barretos. Todas as biópsias externas foram revisadas no referido serviço.

5.1 Análise estatística Primeiramente, foram excluídos 77 pacientes devido à falta de dados nos prontuários

médicos e 2 por terem sido operados com mais de 5 anos da data do diagnóstico (outliers).

Os dados foram descritos considerando a média, desvio padrão, mínimo, máximo e quartis

tratando-se de variáveis quantitativas, e tabelas de frequência para variáveis qualitativas.

Posteriormente, classificou-se os pacientes nos seguintes grupos: baixo risco, risco

intermediário e alto risco seguindo os critérios D’Amico (com as informações no momento

do diagnóstico). A partir deste ponto, a análise foi estratificada, ou seja, repetiu-se os

mesmos procedimentos em cada grupo.

Em cada grupo, será avaliado o tempo decorrido entre o diagnóstico e a cirurgia. Este tempo

foi categorizado considerando:

Curva ROC do tempo nas variáveis anatomopatológicas;

Testou-se o “cut off” no tempo com 3, 4, 5, 6 e 9 meses;

Tempo baseado na literatura, ou seja, reprodução dos dados nas unidades de

tempo propostas em artigos prévios.

Em seguida, foi feita a análise de Regressão Logística Múltipla, considerando o tempo

categorizado e as variáveis sociais demográficas, para verificar a influência conjunta das

variáveis no desfecho clínico. Foi realizada uma análise diagnóstica (sensibilidade,

especificidade, acurácia, área sob a Curva ROC) para os três pontos com base no desfecho

clínico. Por fim, realizou-se a comparação entre o tempo categorizado e as variáveis de

16

desfechos oncológicos. A associação entre as variáveis qualitativas foi feita com o teste de

Qui-quadrado ou o Teste exato de Fisher. A comparação entre as categorias de tempo para

as variáveis contínuas, com distribuição normal, foi feita pelo teste T de Student (ou ANOVA

simples) e para as variáveis sem distribuição normal, pelo teste não paramétrico de Mann-

Whitney (ou Teste de Kruskal Wallis). As variáveis com nível de significância até 20%, nas

análises univariadas, entraram na seleção da regressão logística múltipla. Em todo estudo foi

utilizado a significância de 0,05 e os dados foram processados no software SPSS 21.

5.2 Questões éticas Esse estudo foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Pio

XII - Hospital de Câncer de Barretos, SP, Brasil (CEP) sob número 777/2014. Não foi

necessário o “Termo de Consentimento Livre e Esclarecido” (TCLE) para os pacientes, em

razão desta pesquisa apresentar caráter retrospectivo, por tratar de levantamento de dados

junto à prontuários e não ser possível o contato com os sujeitos de pesquisa selecionados. A

autora compromete-se a preservar a privacidade dos sujeitos de pesquisa, garantindo que os

dados coletados serão utilizados única e exclusivamente para a execução do projeto em

questão, e que as informações divulgadas, de maneira nenhuma identifiquem o sujeito de

pesquisa.

5.3 Critérios de inclusão Pacientes submetidos à prostatectomia radical, que possuam em seus prontuários os

seguintes dados: idade, estadiamento clínico, escore de Gleason da biópsia diagnóstica,

categoria de D’Amico, variáveis anatomopatológicas e cinética do PSA no pós-operatório.

5.4 Critérios de exclusão Pacientes com falta de dados no prontuário e/ou indivíduos menores que 18 anos e

maiores que 90 anos e/ou pacientes submetidos à radioterapia e hormônio terapia prévia à

cirurgia.

17

6 FINANCIAMENTO

Os custos do presente projeto envolveram apenas despesas com materiais de

escritório.

18

7 RESULTADOS

A amostra final para a avaliação estatística consistiu em 908 homens. Como perfil

epidemiológico do referido estudo, encontrou-se 269 (70%) pacientes da cor branca e 58

(6,5%) analfabetos, conforme descrito na tabela 3.

Tabela 3 - Variáveis categóricas/qualitativas epidemiológicas.

Variáveis Categóricas/Qualitativas N (%)

Cor

Não branco 269 (30,0)

Branco 627 (70,0)

Estado civil Casado 736 (81,4)

Não casado 169 (18,6)

Escolaridade

Não analfabeto 834 (93,5)

Analfabeto 58 (6,5)

Biópsia diagnóstica HCB Não 719 (79,0)

Sim 191 (21,0)

Com relação às variáveis clínicas, este estudo encontrou 546 pacientes (60%)

apresentando Escore de Gleason 6 no momento do diagnóstico, 311 (34,2%) apresentando

Escore de Gleason 7 e 53 (5,8%) com Escore de Gleason de 8 a 10. A maioria dos pacientes

foram estadiados clinicamente como T1 e T2, totalizando 881 indivíduos (96,8%), como

descrito da tabela 4.

19

Tabela 4 - Variáveis categóricas/qualitativas clínicas.


Paciente tem RM/TC ou ambos?

Não 531 (58,4)

Sim 379 (41,6)

Escore de Gleason da biópsia

diagnóstica

6 546 (60,0)

7 311 (34,2)

8-10 53 (5,8)

Toque retal Normal 497 (54,6)

Suspeito 413 (45,4)

Estadiamento clínico

T1 596 (65,5)

T2 285 (31.3)

T3 29 (3.2)

RM = Ressonância magnética; TC = Tomografia computadorizada;

Verificando-se as variáveis patológicas (tabela 5), observou-se que a cirurgia mais

realizada foi a prostatectomia radical sem linfadenectomia em 665 pacientes (73,1%). Nessa

casuística 37,1% dos indivíduos apresentaram mudança no escore de Gleason.

A maioria dos pacientes não apresentou margens de ressecção cirúrgica

comprometidas (66,3%), doença extra prostática (89,1%) e comprometimento de vesículas

seminais (95,1%). Infiltração vascular, não foi observada em 878 pacientes (96,7%).

A maior parte dos pacientes foi estadiada patologicamente como pT2c, de acordo com a

tabela 5.

20

Tabela 5 - Variáveis categóricas/qualitativas patológicas.


Cirurgia realizada

PTR 665 (73,1)

PTR+LND 245 (26,9)

Modificação entre Gleason da biópsia e peça

cirúrgica

“Upgrade” 337 (37,1)

“Downgrade” 79 (8,7)

Igual 492 (54,2)

Margem positiva

Não 603 (66,3)

Sim 306 (33,7)

Doença extra prostática

Não 809 (89,1)

Sim 99 (10,9)

Vesículas Seminais

Livres 865 (95,1)

Acometida (s) 45 (4,9)

Infiltração perineural

Não 453 (49,9)

Sim 455 (50,1)

Infiltração vascular (linfoide e sanguínea) Não 878 (96,7)

Sim 30 (3,3)

Estadiamento pT T2a 60 (6,5)

T2b 138 (15,2)

T2c 472 (51,9)

T3a 189 (20,8)

T3b 47 (5,2)

T4 4 (0,4)

Estadiamento pN N0 905 (99,6)

N1 3 (0,4)

Estadiamento pM M0 907 (99,6)

M1 4 (0,4)

PTR = prostatectomia radical; PTR+LND = prostatectomia radical com linfadenectomia;

No referido estudo apenas 187 (20,5%) pacientes apresentaram recidiva bioquímica,

com média de seguimento de 44 meses. Do total de pacientes, apenas 224 (24,7%)

realizaram radioterapia adjuvante/de resgate e somente quatro (0,43%) sofreram

metástases, conforme a tabela 6.

21

Tabela 6 - Dados relacionados com seguimento a longo prazo.


Metástases

Não 904 (99,6)

Sim 4 (0,4)

Realização de radioterapia

Não 684 (75,3)

Sim 224 (24,7)

Recidiva Bioquímica (PSA > 0,2ng/ml) *

Não 723 (79,5)

Sim 187 (20,5)

PSA = Antígeno prostático específico. *Recidiva bioquímica PSA>0,2 baseada no Guideline

da European Association Urology 29

A média da idade dos homens estudada foi de 60,4 anos e o tempo decorrido entre o

diagnóstico e a realização da cirurgia foi em média 191 dias. O PSA total no diagnóstico

apresentou média de 7,88 ng/ml, como mostra a tabela 7.

Tabela 7 – Variáveis contínuas clínicas e de seguimento oncológico.

Variáveis Contínuas/Quantitativas Média ± dp (mín – máx)

Idade média na cirurgia 60,4 ± 6,5 (26,0 – 79,0)

PSA total ao diagnóstico 7,88 ± 6,09 (0,02 – 53,55)

Tempo entre diagnóstico e cirurgia (dias) 191,0 ± 95,0 (30,0 – 941,0)

Tempo de seguimento (meses) 44 ± 21 (3 – 132)

PSA = Antígeno prostático específico;

Na tabela 8, classificou-se os pacientes de acordo com as categorias de risco de D’Amico:

Tabela 8 – Classificação dos pacientes de acordo com D’Amico.

Pacientes categorizados segundo D’Amico N (%)

Categorias de risco de D'Amico

Baixo Risco 431 (47,4)

Risco Intermediário 371 (40,8)

Alto Risco 108 (11,9)

22

Analisou-se o tempo entre o diagnóstico e a cirurgia e seu impacto nos 3 desfechos

oncológicos escolhidos (recidiva bioquímica, extensão extra prostática e “upgrade” de

Gleason) para todos os pacientes, sem classificá-los de acordo com D’Amico (Figuras 5, 6 e 7)

e para cada grupo de risco de D’Amico, como vemos nas figuras 8 a 16, com o objetivo de

encontrar o tempo ideal para operar os pacientes.

Figura 5 - Curva ROC geral da amostra populacional, não categorizados pelos critérios de

D’Amico, para o desfecho recidiva bioquímica (p=0,215).


D’Amico, para o desfecho “upgrade” (p=0,524).

23


D’Amico, para o desfecho extensão extra prostática (p=0,548).

Como visto nas figuras 5,6 e 7 não houve um tempo estatisticamente significativo (ou

seja, não encontramos um ponto de corte significativamente estatístico) para operar os

pacientes de uma maneira geral, baseado nos desfechos recidiva bioquímica (p = 0,215),

“upgrade” (p = 0,524) e extensão extra prostática (p = 0,548). O ponto de corte encontrado

na Curva ROC para os pacientes D’Amico de baixo risco para o desfecho clínico recidiva

bioquímica (figura 8), provavelmente é um viés estatístico, já que quando se calcula um

tempo maior ou menor, não se encontra significância estatística.

24

Figura 8 - Curva ROC para a categoria de baixo risco de D’Amico, para o desfecho recidiva

bioquímica (p = 0,011).

Figura 9 - Curva ROC para a categoria de risco intermediário de D’Amico, para o desfecho

recidiva bioquímica (p = 0,262).

25

Figura 10 - Curva ROC para a categoria de alto risco de D’Amico, para o desfecho recidiva

bioquímica (p = 0,109).

Figura 11 - Curva ROC para a categoria baixo risco de D’Amico, para o desfecho “upgrade” (p = 0,266).

26

Figura 12 - Curva ROC para a categoria risco intermediário de D’Amico, para o desfecho “upgrade” (p = 0,283).

Figura 13 - Curva ROC para a categoria alto risco de D’Amico, para o desfecho “upgrade” (p = 0,952).

27

Figura 14 - Curva ROC para a categoria baixo risco de D’Amico, para o desfecho extensão extraprostática (p = 0,986).

Figura 15 - Curva ROC para a categoria risco intermediário de D’Amico, para o desfecho extensão extra prostática (p = 0,054)

28

Figura 16 - Curva ROC para a categoria alto risco de D’Amico, para o desfecho extensão extra prostática (p = 0,747)

Conclui-se que a curva ROC não encontrou um tempo ideal para operar os pacientes

estatisticamente significativo. Assim, optou-se por categorizar o tempo de acordo com a

literatura, como nos artigos publicados previamente por O’Brien et.al27, Vickers et.al33 e

Freedland et. al34, conforme a tabela 9:

Tabela 9 - Tempo entre diagnóstico e cirurgia categorizado

em meses.

MESES N (%)

< 6 meses 514 (56,5)

6 a 12 meses 350 (38,5)

>12 meses 46 (5,1)

As variáveis Gleason no diagnóstico e PSA possuem grande impacto prognóstico e são

bastante utilizadas na prática clínica. Correlacionou-se cada uma delas, com 3 desfechos

29

oncológicos: “upgrade” de Escore de Gleason da peça cirúrgica, estadiamento patológico T3

e recidiva bioquímica e observou-se que o escore de Gleason e o PSA no momento do

diagnóstico até podem ter impacto nos resultados porém estes não estão correlacionados

com o tempo, portanto não possuem influência nos desfechos oncológicos em pacientes

operados com menos de 6 meses, entre 6 e 12 meses e com mais de 12 meses, conforme as

tabelas 10, 11, 12, 13, 14 e 15.

Tabela 10 – Influência do Escore de Gleason no “upgrade” dos


“Upgrade”

Gleason ≤ 6 meses 6-12 meses ≥ 12 meses

N (%) N (%) N (%)

6 157 (86,7) 120 (86,3) 16 (94,1)

7 19 (10,5) 19 (1) 1 (5,9)

8-10 5 (2,8) 0 (0) 0 (0)

p = 0.211

Tabela 11 – Influência do PSA no “upgrade” dos pacientes, com

base no tempo categorizado.

“Upgrade”

≤ 6 meses 6-12 meses ≥ 12 meses

PSA ng/ml N (%) N (%) N (%)

≤10 137 (77,0) 103 (74,1) 11 (64,7)

10 – 20 32 (18,0) 32 (23,0) 4 (23,5)

> 20 9 (5,1) 4 (2,9) 2 (11,8)

p = 0.361

30

Tabela 12 – Influência do Escore de Gleason no estadiamento

patológico dos pacientes, com base no tempo categorizado.

pT3a/b


N (%) N (%) N (%)

6 24 (35.3) 14 (30.4) 1 (20.0)

7 32 (47.1) 26 (56.5) 44 (80.0)

8-10 12 (17.6) 6 (13.0) 0 (0)

p = 0.798

Tabela 13 – Influência do PSA no estadiamento patológico dos


pT3a/b


PSAng/ml N (%) N (%) N %

≤10 39 (57,4) 25 (52,2) 1 (20,0)

10 - 20 21 (30,9) 15 (32,6) 2 (40,0)

> 20 8 (11,8) 7 (15,2) 2 (40,0)

p = 0.413

Tabela 14 – Influência do Escore de Gleason na recidiva bioquímica dos


Recidiva bioquímica (PSA≥ 0.2 ng/ml)


N (%) N (%) N (%)

6 49 (43,4) 24 (36,9) 2 (22,2)

7 46 (40,7) 35 (53,8) 7 (77,8)

8-10 18 (15,9) 6 (9,2) 0 (0)

p = 0.275

31

Tabela 15 – Influência do PSA na recidiva bioquímica dos pacientes,


Recidiva bioquímica (PSA≥ 0.2 ng/ml)


PSA ng/ml N (%) N (%) N (%)

≤10 75 (56,2) 36 (56,2) 3 (33,3)

10 – 20 25 (32,8) 21 (32,8) 5 (55,6)

> 20 11 (10,9) 7 (10,9) 1 (11,1)

p = 0.173

Para a análise da sobrevida livre de recorrência bioquímica, foram construídas curvas

de Kaplan Meier para as categorias de D’Amico, dividindo o tempo em 3 categorias

(operados com menos de 6 meses; operados entre 6 e 12 meses do diagnóstico e operados

com mais de 12 meses). Considerando a sobrevida livre de recidiva bioquímica, observou-se

que o tempo não influenciou a recidiva de acordo com as categorias de D’Amico, como

pode-se perceber nas figuras 17, 18 e 19:

32

Figura 17 - Curva de Kaplan–Meier para sobrevida livre de recidiva bioquímica considerando

o intervalo de tempo entre a biópsia diagnóstica e a prostatectomia radical de acordo com o

grupo de baixo risco de D’Amico (p=0,536).



grupo de risco intermediário de D’Amico (p=0,053).

33



grupo de alto risco de D’Amico (p=0,716).

Avaliando 3 importantes variáveis para desfecho oncológico (extensão extra

prostática, “upgrade” e recidiva bioquímica), em relação ao tempo entre a biópsia

diagnóstica e a prostatectomia radical, vê-se que independente do atraso na cirurgia, não há

alterações estatisticamente significativas, ou seja, o tempo de realização da cirurgia não

influencia nessas variáveis escolhidas como desfecho, conforme observamos na tabela 16.

Tabela 16 - Relação entre os desfechos oncológicos e o tempo categorizado.

DESFECHO

ONCOLÓGICO

≤6 MESES

N(%)

6–12 MESES

N(%)

≥12 MESES

N(%)

TOTAL

N(%)

p valor

“UPGRADE” DE

GLEASON

NÃO 333(64,8) 207(59,8) 31 (64,6) 571(62,9) 0,326

SIM 181 (35,2) 139(40,2) 17 (35,4) 337(37,1)

EEP NÃO 462(90,1) 304(87,9) 42(89,4) 808(89,2) 0,594

SIM 51 (9,9) 42 (12,1) 5 (10,6) 98 (10,8)

RECIDIVA

BIOQUÍMICA

NÃO 401 (78) 281(81,2) 39(81,2) 721(79,4) 0,497

SIM 113(22,0) 65 (18,8) 9 (18,8) 187(20,6)

PSA = Antígeno prostático específico; EEP = extensão extra-prostática

Realizou-se o cálculo da velocidade do PSA (calculou-se a subtração do valor do PSA

da data do diagnóstico do valor do PSA da data da cirurgia dividido pelo tempo em meses

para operar o paciente), cuja média foi de 0.51 mg/ml/ano e calculou-se a média de

diferença de densidade do PSA na época do diagnóstico e no momento do tratamento, que

foi de 0.012 ng/cm³. A densidade média ao diagnóstico foi de 0.141 ng/cm³. Ambos os

cálculos não tiveram relação na predição de desfechos desfavoráveis (“upgrade”, EEP e RBQ)

Fez-se a correlação com o número de fragmentos positivos da biópsia e os desfechos

oncológicos de “upgrade”, extensão extra capsular e recidiva bioquímica. Os dados

mostraram não haver impacto desta variável na relação do tempo de espera para a cirurgia.

Na realização da regressão logística univariada, analisou-se as variáveis anatomo-

clínicas com relação aos desfechos oncológicos. As variáveis que foram estatisticamente

significativas foram avaliadas na regressão logística multivariada para os desfechos

34

oncológicos (EEP, “upgrade” e RBQ), na qual analisou-se que não houve diferença de odds

ratio, independente do período de tempo categorizado no referido estudo. Avaliando 3

importantes variáveis para desfecho oncológico (EEP, “upgrade” e RBQ), em relação ao

tempo entre a biópsia diagnóstica e a PR, viu-se que independente do atraso na cirurgia, não

há alterações estatisticamente significativas, ou seja, o tempo de realização da cirurgia não

influencia nessas variáveis escolhidas como desfecho, como mostra a tabela 17.

35

Tabela 17 – Variáveis de desfecho oncológico em relação ao tempo entre a biópsia diagnóstica e a

PR.

PSA

(m

éd

ia

± d

p)

8,1

± 5

,8

7,8

± 6

,3

1,0

18

0,9

91

-1,0

46

0,1

93

11

,4 ±

9,0

7,4

± 5

,4

1,0

30

1,0

00

-1,0

60

0,0

50

10

,2 ±

8,0

7,3

± 5

,3

1,0

42

1,0

16

-1,0

69

0,0

01

GLE

ASO

N

DA

BIÓ

PSI

A

8-1

0

5 (

11

,1)

48

(8

8,9

)

0,0

56

0,0

19

-

0,1

68

<0,0

01

18

(3

4,0

)

35

(6

6)

4,1

33

1,8

02

-

9,4

78

0,0

01

24

(4

5,3

)

29

(5

4,7

)

4,0

23

2,1

03

-

7,6

97

<0,0

01

7

39

(12

,6)

27

1

(87

,4)

0,1

03

0,0

67

-

0,1

57

<0,0

01

62

(20

,0)

24

8

(80

)

3,1

64

1,8

81

-

5,3

25

<0,0

01

88

(28

,4)

22

2

(71

,6)

2,1

96

1,5

10

-

3,1

93

<0,0

01

6

29

3 (

53

,8)

25

2 (

46

,2)

1,0

00

refe

rên

cia

<0,0

01

39

(7

,2)

50

6 (

92

,8)

1,0

00

refe

rên

cia

0,0

00

75

(1

3,8

)

47

0 (

86

,2)

1,0

00

refe

rên

cia

<0,0

01

ESTÁ

DIO

CLÍ

NIC

O

INIC

IAL

T3

11

(3

7,9

)

18

(6

2,1

)

2,8

40

1,0

75

-

7,5

03

0,0

35

14

(4

8,3

)

15

(5

1,7

)

4,5

70

1,8

30

-

11

,41

5

0,0

01

9 (

31

,0)

20

(6

9,0

)

1,1

72

0,4

97

-

3,2

55

0,6

16

T2

10

4

(36

,6)

18

0

(63

,4)

1,2

39

0,8

74

-

1,7

56

0,2

29

39

(13

,7)

24

5

(86

,3)

0,9

87

0,5

86

-

1,6

62

0,9

61

69

(24

,3)

21

5

(75

,7)

1,2

25

0,8

42

-

1,7

83

0,2

88

T1

22

2 (

37

,3)

37

3 (

62

,7)

1,0

00

Ref

erên

cia

0,0

72

66

(1

1,1

)

52

9 (

88

,9)

1,0

0

refe

rên

cia

0,0

04

10

9 (

18

,3)

48

6 (

81

,7)

1,0

00

refe

rên

cia

0,5

38

TEM

PO

EN

TRE

BIÓ

PSI

A E

CIR

UR

GIA

≥ 3

61

17

(3

5,4

)

31

(6

4,6

)

0,9

90

0,4

89

-

2,0

05

0,9

78

5 (

10

,4)

43

(8

9,6

)

0,8

32

0,2

37

-

2,9

17

0,7

74

9 (

18

,8)

39

(8

1,2

)

0,5

10

0,1

91

-

1,3

63

0,1

80

18

1-3

60

13

9

(40

,2)

20

7

(59

,8)

1,2

98

0,9

31

-

1,8

10

0,1

24

46

(1

3,3

)

30

0

(86

,7)

1,1

44

0,6

98

-

1,8

75

0,5

94

65

(1

8,8

)

28

1

(81

,2)

0,7

46

0,5

12

-

1,0

87

0,1

27

<18

0

18

1 (

35

,2)

33

3 (

64

,8)

1,0

00

refe

rên

cia

0,2

91

68

(1

3,2

)

44

6 (

86

,8)

1,0

00

refe

rên

cia

0,8

06

11

3 (

22

,0)

40

1 (

78

,0)

1,0

00

refe

rên

cia

0,1

63

S (%

)

N (

%)

OR

IC

P

S(%

)

N(%

)

OR

IC

P

S(%

)

N(%

)

OR

IC

p

Up

grad

e

ECE

RB

Q

36

PSA = antígeno prostático específico; dp = desvio padrão; EEP = extensão extra-prostática;

RBQ = recidiva bioquímica; S = sim; N = não; OR = Odds Ratio; IC = intervalo de confiança

8 DISCUSSÃO

No presente estudo, não foram encontradas diferenças significativas entre os

achados patológicos e desfechos oncológicos intermediários ou a longo prazo, após a

prostatectomia radical entre homens de baixo risco, de risco intermediário ou de alto risco

que operaram após um período de espera para cirurgia, ou seja, o tempo entre o diagnóstico

e a prostatectomia radical não se correlacionou com nenhum dos parâmetros de resultados

deste estudo.

O atraso na cirurgia pode ocorrer por diversas razões, desde problemas sócio-

econômicos e de saúde pública, ou por escolha do próprio paciente que pode não estar

seguro da forma de tratamento que mais lhe agrada. A literatura mostra há muito tempo

divergência de informações se o período aumentado entre o diagnóstico e tratamento pode

ter ou não impacto no prognóstico oncológico. Em um estudo da era pré-PSA Nam et al.6,

encontraram uma possível relação entre um atraso de mais de 3 meses e os resultados

adversos de 645 PR realizadas entre 1987 e 1997. Notaram que pacientes que foram

operados com mais de 3 meses apresentaram maiores taxas de recidiva bioquímica e

menores taxas de sobrevida livre de doença em 10 anos. Por outro lado, em outro estudo

pacientes que se submeteram à PR até 60 dias após o diagnóstico tiveram taxas de 5 e 10

anos sobrevida livre de doença (sem recidiva bioquímica) semelhantes quando em

comparação com homens que foram submetidos a PR depois de 61-90, 91-120 e 121 a 150

dias após o diagnóstico. 7 Conforme observa-se na tabela 18, que apresenta uma relação dos

trabalhos publicados na literatura, analisa-se que não há um consenso no que diz respeito ao

tempo ideal para operar os pacientes. Os trabalhos que referem que os pacientes devem ser

operados (dados em amarelo), não apresentam um tempo em comum, assim como uma

população em comum.

37

Tabela 18 – Relação de trabalhos publicados na literatura no que diz respeito ao tempo ideal

para operar os pacientes.

ESTUDO ANO N CONCLUSÃO

O’Brien et

al27

2010 1111 Baixo risco PR >6 meses = upgrade RBQ

Albern et al 2013 895 Intermediário > 9 m = RBQ margens +; Baixo risco

atrasos não possuem relação com RBQ, EEP, up e

margens +.

Nam et al6 2003 645 Atraso > 3 meses = RBQ

Khan et al7 2004 926 RBQ dos operados até 60 dias = operados > 60d

Freedland et

al34

2006 895 Tempo entre bx e PR não ha relação com EEP, upgrade

Albern et al 2012 1561 Baixo risco não altera o desfecho; Intermediário que

opera com mais de 9 meses = > RBQ

Klotz35 2010 450 >T2 e Gleason > 7 = não aumentava morte pelo CAP

Vickers et al36 2006 3149 Tempo não possui efeito na recidiva CAP

Filipou et al37 2015 157 Sem diferença na sobrevida livre RBQ ou TTO adicional

em 3 anos nos PR imediata ou naquele com atraso

cirúrgico

Morini et al* 2016 908 Tempo não influencia na RBQ, EEP e Upgrade

*Dados não publicados; Em amarelo: estudos que analisaram que os pacientes devem ser

operados num determinado tempo; em verde: estudos que analisaram que pacientes não

devem ser operados de imediato.

38

Com relação à velocidade do PSA, em um estudo espanhol, Rodriguez-Alonso et al.

mostraram que a velocidade do PSA foi capaz de alterar as chances de recidiva bioquímica

dos pacientes com CaP. 38 Krane et al, não mostraram relação da velocidade do PSA com o

“upgrade” em pacientes com Gleason 6. 39 O presente estudo calculou a velocidade do PSA

em ng/ml/ano e não observou impacto desta variável nos resultados oncológicos durante o

período de espera para a cirurgia.

Cada tipo histológico tem sua história natural. O CaP possui na maioria das vezes

comportamento lento. Provavelmente, a prova mais direta da história natural longa do

câncer de próstata vem de dois estudos randomizados recentes que investigaram a CaP

acidade curativa da prostatectomia radical. Em 2012, Wilt e col.40 publicaram os resultados

da terapia cirúrgica para CaP em comparação com a conduta expectante. Este estudo

envolveu 731 homens diagnosticados com CaP localizado que foram aleatoriamente

submetidos à prostatectomia radical ou watchfull waiting (WW). Durante o período de

acompanhamento médio de 10 anos, 171 dos 364 homens (47%) submetidos à

prostatectomia radical morreram em comparação com 183 de 367 (50%) dos homens

submetidos à WW. Mortalidade câncer específica foi maior no grupo de WW em relação ao

grupo submetido a PR em tumores alto risco (9.1% vs. 17.5%, p = 0.04) e quando o PSA era

maior que 10 ng/mL (5.6% vs. 12.8%, p = 0.02). Entretanto, não houve diferença em relação

a mortalidade câncer específica quando PSA era inferior a 10 ng/mL (p = 0.82), em tumores

de baixo risco (p = 0.54) ou de risco intermediário (p = 0.12). O mesmo aconteceu com a

sobrevida livre de metástases nesses últimos grupos. O presente estudo teve média de PSA

de 7.8 ng/ml, e é muito similar a outros estudos de atraso de tratamento cirúrgico, aqueles

randomizados para cirurgia ou WW, e aqueles que tiveram este atraso por conta de período

de vigilância ativa. 27, 34-36, 40-42

Um questionamento possível é se os pacientes mais jovens poderiam estar expostos

a maior risco de progressão da doença. O estudo de O´Brien e col 27 com média de idade

ao redor de 60 anos mostrou risco maior de desfecho patológico desfavorável e recorrência

bioquímica quando há atraso no tratamento mesmo em pacientes de baixo risco. Porém,

esse estudo, não mostrou essa diferença nos desfechos patológicos e de recorrência

bioquímica mesmo em pacientes mais jovens (média de idade 60.4 meses) independente do

risco de D´Amico. Corroborando com esse estudo, outros autores também não mostraram

diferença de resultados oncológicos devido ao atraso cirúrgico para pacientes com média

39

por volta de 60 anos. 34, 36

Uma revisão recente mostrou que tanto em análise retrospectiva de base

populacional ou estudos prospectivos randomizados, os homens que possuem baixo volume

tumoral e cânceres de próstata de baixo grau, têm menos de 6% de risco de progressão da

doença dentro de uma década após o diagnóstico, e que para os homens que estão em

vigilância ativa, o risco de morte pelo CaP permanece abaixo de 1%, depois de um período

de acompanhamento médio de 6,8 anos.43

O número de fragmentos positivos na biópsia prostática reflete de maneira indireta o

volume tumoral. No presente estudo, observamos que o número de fragmentos positivos,

ou seja, o volume tumoral não influenciou nos desfechos oncológicos analisados

independente do período de espera para a cirurgia.

Uma forma de saber o tempo limite em que a demora na prostatectomia teria

impacto nos resultados patológicos, recorrência bioquímica, progressão de doença ou

mesmo sobrevida ao câncer específica seria avaliar as séries de vigilância ativa que foram

submetidos a PR após tempo de seguimento. Atualmente, a vigilância ativa para CaP é uma

conduta bastante utilizada para evitar os efeitos colaterais da prostatectomia radical e da

radioterapia. Esta conduta pode gerar um estresse psicológico nos pacientes, diante da

vontade de serem operados o mais rápido possível. Observa-se que o tempo entre o

diagnóstico e o tratamento cirúrgico não influencia no desfecho clínico dos pacientes de

uma maneira geral e nem quando divididos em baixo, intermediário e alto risco de D’Amico.

O que também foi mostrado por Holmström no “National Prostate Cancer Register of

Sweden”. Estes autores concluíram que o grupo de pacientes que foram submetidos a PR

após período de vigilância ativa apresentaram maior “upgrade” quando comparados com

pacientes operados de imediato após o diagnóstico (38% vs 25%, p <0,001). Mas, dos 105

casos de PR realizadas com um tempo de cirurgia menor do que a média de 19 meses a taxa

de “upgrade” foi ao redor de 30% não mostrando assim diferença estatística. E ainda não

houve diferença significativa no status de margens cirúrgicas positivas (33% vs 24%),

extensão extra prostática (27% vs 25%). Após um acompanhamento médio de 8 anos, eles

encontraram mortalidade do câncer especifica de 0,7% para homens do grupo de

prostatectomia radical imediata e 0,9% para aqueles submetidos à cirurgia após período de

VA. 44 Klotz e col.35 relataram que tanto o estágio clínico superior a T2a, quanto biópsia com

Gleason maior que 7 estavam, de forma independente, associados com a evolução para o

40

tratamento cirúrgico, mas não estavam associados com a morte pelo câncer de próstata. Em

uma coorte retrospectiva de 69 homens com uma média de vigilância ativa de 29 meses, van

den Bergh e col 42 também não encontraram nenhuma diferença na frequência de

características patológicas adversas entre os grupos de PR imediatas e tardias.

Entretanto, a segurança para operar pacientes com alto risco não está bem

estabelecida. Khan e col. não encontraram nenhum impacto sobre o controle do câncer após

avaliar 55 homens com riscos intermediários e alto risco como um subconjunto de sua

coorte de PR e não encontraram nenhuma associação entre atrasos maiores que 150 dias e

recidiva bioquímica.7

Filippou e col. não encontraram diferença na sobrevida livre de recidiva bioquímica

ou tratamento adicional em 3 anos (93% vs 96%) no grupo PR imediata ou naquele com

atraso cirúrgico.37 Similarmente, o presente estudo também não encontrou diferença

estatisticamente significativa entre a recorrência bioquímica para pacientes em risco baixo,

intermediário e alto que tiveram atraso cirúrgico independente do tempo.

Freedland e col 34 estudaram a associação do tempo entre o diagnóstico e a cirurgia

entre 1988 e 2004 em uma população na base de dados SEARCH de 895 homens com um

PSA 180 dias. Não foi referido se esta coorte diz respeito a pacientes detectados no

rastreamento ou clinicamente, ou se o atraso era proposital, como em uma estratégia de

vigilância do tipo ativo. Não foram encontradas diferenças significativas na doença de alto

grau, margens cirúrgicas positivas, ou extensão extra prostática. Homens com mais de 180

dias de atraso na cirurgia, no entanto, mostram um aumento do risco de progressão

bioquímica (P = 0,002). Similarmente a esse estudo, eles estratificaram o intervalo entre o

diagnóstico e a PR (<3, 3-6, 6-9, ou> 9 meses) e o risco usando a classificação de D'Amico.

Encontraram que para homens de baixo risco, atrasos na PR não foram relacionados com

recidiva bioquímica, extensão extra-prostática, margens cirúrgicas positivas ou “upgrade”

(todos P> 0,05). No entanto, para os homens com risco intermediário, atrasos maiores que 9

meses foram significativamente relacionados com recidiva bioquímica e margens cirúrgicas

positivas.

Em outro estudo grande de 1.568 homens com CaP tratados com PR, Korets não

encontrou associação entre PR tardia e risco de recidiva bioquímica ou desfecho patológico

desfavorável. Os autores sugeriram que os homens com câncer de próstata localizado

podem ser orientados de que os atrasos razoáveis no tratamento não vão influenciar na

41

evolução da doença em ≤ 60, 61 - 90, ≥ 91 dias. 41 Vickers e col. 36, publicaram um artigo no

qual avaliaram 3.149 pacientes submetidos à PR logo que diagnosticados com CaP e

observaram que não há influência do tempo entre o diagnóstico e o tratamento sobre a

sobrevida livre de recidiva bioquímica. Por outro lado, em 2011, O’Brien e col 27 mostraram

que pacientes de baixo risco que foram operados com mais de 6 meses, apresentaram

“upgrade” de Gleason, recorrência bioquímica e, com consequente queda na sobrevida livre

de doença em 5 anos. Esta coorte de pacientes de risco baixo e risco intermediário é grande

o suficiente (n=910) para análise multivariada importante, e os homens com diferentes

tempos de atraso foram bem agrupados em relação à maioria das características clínicas

pré-operatórias. Já os presentes dados sugerem que, no geral, homens de baixo risco ou de

risco intermediário não apresentam desfecho clínico e patológico desfavorável se a PR for

realizada com mais de 15 meses. Observou-se que, independentemente do Escore de

Gleason, PSA ou estágio clínico o desfecho oncológico é favorável. Este estudo sugere que

uma janela para a cura provavelmente não foi perdida durante o tempo de espera para a

cirurgia, mesmo em pacientes de alto risco. No entanto, devido ao número baixo de

pacientes avaliados neste estudo, não foi possível mostrar os resultados para pacientes com

alto risco.

O tempo de seguimento não foi longo o suficiente para ter acesso aos casos de morte

e metástases pelo CaP. Utilizou-se a recidiva bioquímica como desfecho oncológico a longo

prazo. Pacientes que tiveram o tempo para a BCR mais curto após RP, tiveram maior

mortalidade de câncer especifica e mortalidade global. 45-47

No presente banco de dados existiram dois pacientes que foram operados com mais

de 5 anos após o diagnóstico e foram excluídos da análise. Ambos tinham biópsia mostrando

escore de Gleason 6, e nenhum deles teve “upgrade” na peça cirúrgica nem recorrência

bioquímica durante seguimento mesmo com este tempo aumentado entre o diagnóstico e a

cirurgia.

Enfim, estes resultados devem ser vistos como geradores de hipóteses e necessitam

de validação em outros cenários, de preferência com estudos prospectivos e randomizados

de vigilância ativa ou atraso de tratamento em homens com doença de risco intermediário e

alto risco, principalmente em pacientes mais jovens. Mas nessa perspectiva diversos fatores

poderiam levar ao atraso na conduta a ser tomada. Por exemplo, 1) no sistema de saúde do

país há uma demora para a realização do diagnóstico e tratamento das neoplasias pelo

42

sistema de saúde pública, devido a inúmeros fatores sócioeconômicos, o que nos leva a

questionar se a demora para o tratamento desses pacientes possuiria ou não influências no

desfecho das doenças. Este atraso no diagnóstico do sistema de saúde pública foi visto nas

diferenças de estadiamento dos casos novos mostrados por Faria el al.48 que, nessa análise

também poderia se traduzir em atraso no tratamento. 2) Outro aspecto que poderia atrasar

o tratamento seria que os pacientes podem ficar indecisos com relação ao tratamento

proposto e, por sua vez, pode demorar para tomar decisões, fazendo com que também haja

um atraso na cirurgia49 3) Fatores logísticos, tais como cobertura de seguros de saúde,

problemas médicos ou pessoais e cirurgião ou disponibilidade de sala cirúrgica 41, 42, 50 4)

Indivíduos jovens, que não possuem prole constituída, devem postergar a cirurgia, ou ter

tempo para realizar a criopreservação do sêmen diante de infertilidade obstrutiva que a

prostatectomia causa.51

O presente estudo apresentou limitações, apesar de ser um estudo com amostra

grande, foi um estudo retrospectivo, e com seguimento de 4 anos. Seguimento adicional é

necessário para avaliar se estes achados manter-se-ão ao longo do tempo.

43

9 CONCLUSÃO

Após análise de desfechos oncológicos com relação a variáveis clínicas e

anatomopatológicas, não se observou impacto do tempo entre o diagnóstico e tratamento

cirúrgico desses pacientes. Independente do grupo de D’Amico, intervalos de tempo entre o

diagnóstico e a cirurgia não influenciaram negativamente os resultados oncológicos

independente da variável clinica estudada.

44

REFERÊNCIAS

1. Faria EF, Carvalhal GF, Vieira RA, Silva TB, Mauad EC, Carvalho AL. Program for prostate cancer screening using a mobile unit: results from Brazil. Urology. 2010;76(5):1052-7.

2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65(1):5-29.

3. Fedewa SA, Etzioni R, Flanders WD, Jemal A, Ward EM. Association of insurance and race/ethnicity with disease severity among men diagnosed with prostate cancer, National Cancer Database 2004-2006. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19(10):2437-44.

4. Powell IJ, Bock CH, Ruterbusch JJ, Sakr W. Evidence supports a faster growth rate and/or earlier transformation to clinically significant prostate cancer in black than in white American men, and influences racial progression and mortality disparity. J Urol. 2010;183(5):1792-6.

5. Joshi AD, Corral R, Catsburg C, Lewinger JP, Koo J, John EM, et al. Red meat and poultry, cooking practices, genetic susceptibility and risk of prostate cancer: results from a multiethnic case-control study. Carcinogenesis. 2012;33(11):2108-18.

6. Nam RK, Jewett MA, Krahn MD, Robinette MA, Tsihlias J, Toi A, et al. Delay in surgical therapy for clinically localized prostate cancer and biochemical recurrence after radical prostatectomy. Can J Urol. 2003;10(3):1891-8.

7. Khan MA, Mangold LA, Epstein JI, Boitnott JK, Walsh PC, Partin AW. Impact of surgical delay on long-term cancer control for clinically localized prostate cancer. J Urol. 2004;172(5 Pt 1):1835-9.

8. Faria EF, Carvalhal GF, dos Reis RB, Tobias-Machado M, Vieira RA, Reis LO, et al. Use of low free to total PSA ratio in prostate cancer screening: detection rates, clinical and pathological findings in Brazilian men with serum PSA levels <4.0 ng/mL. BJU Int 2012;110((11 Pt B)):E653-7.

9. Faria EF, Carvalhal GF, Vieira RA, Silva TB, Mauad EC, AL. C. Program for prostate cancer screening using a mobile unit: results from Brazil. Urology 2010 76(76):1052-7.

10. Câncer INd. Próstata. [Internet] Rio de Janeiro: INCA; 2016 [cited fev 3];Available from: http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/prostata.

http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/prostata

45

11. Cao Y, Ma J. Body mass index, prostate cancer-specific mortality, and biochemical recurrence: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res (Phila). 2011;4(4):486-501.

12. Thompson IM, Ernst JJ, Gangai MP, Spence CR. Adenocarcinoma of the prostate: results of routine urological screening. J Urol. 1984;132(4):690-2.

13. Thompson IM, Zeidman EJ. Presentation and clinical course of patients ultimately succumbing to carcinoma of the prostate. Scand J Urol Nephrol. 1991;25(2):111-4.

14. Etzioni R, Gulati R, Falcon S, Penson DF. Impact of PSA screening on the incidence of advanced stage prostate cancer in the United States: a surveillance modeling approach. Med Decis Making. 2008;28(3):323-31.

15. Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: overview and update. Curr Treat Options Oncol. 2013;14(1):97-108.

16. Programa Nacional de Controle do Câncer da Próstata: Documento de Consenso. Câncer BMdSSdAàSINd, editor. Rio de Janeiro: INCA; 2002. 24 p.

17. Lilja H. A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein. J Clin Invest. 1985;76(5):1899-903.

18. Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. 1974. J Urol. 2002;167(2 Pt 2):953-8; discussion 9.

19. Epstein JI, Allsbrook WC, Jr., Amin MB, Egevad LL. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol. 2005;29(9):1228-42.

20. Epstein JI, Egevad L, Amin MB, Delahunt B, Srigley JR, Humphrey PA. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System. Am J Surg Pathol. 2016;40(2):244-52.

21. Corcoran NM, Hong MK, Casey RG, Hurtado-Coll A, Peters J, Harewood L, et al. Upgrade in Gleason score between prostate biopsies and pathology following radical

46

prostatectomy significantly impacts upon the risk of biochemical recurrence. BJU Int. 2011;108(8 Pt 2):E202-10.

22. Epstein J. Jonathan Epstein. [Internet] Baltimore2013 [cited Feb 15];Available from: http://pathology.jhu.edu/ProstateCancer/NewGradingSystem.cfm.

23. Mottet N, Bastian P, Bellmunt J, Van den Bergh R, Bolla M, Van Casteren N, et al. Guidelines on prostate cancer. Eur Urol. 2014;65(1):124-37.

24. Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Annals of surgical oncology. 2010;17(6):1471-4.

25. Collins J. Prostate cancer background facts. [Internet] England: 4Urology; 2016 [cited Feb 15];Available from: http://4urology.org/patient_information/conditions/prostate/.

26. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Weinstein M, Tomaszewski JE, Schultz D, et al. Predicting prostate specific antigen outcome preoperatively in the prostate specific antigen era. J Urol. 2001;166(6):2185-8.

27. O'Brien D, Loeb S, Carvalhal GF, McGuire BB, Kan D, Hofer MD, et al. Delay of surgery in men with low risk prostate cancer. J Urol. 2011;185(6):2143-7.

28. Heidenreich A, Bastian P, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, van der Kwast T, et al. DIRETRIZES PARA O CÂNCER DE PRÓSTATA. Eur Urol. 2008;53(1):68-80.

29. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, van der Kwast T, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2014;65(2):467-79.

30. Moul JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol. 2000;163(6):1632-42.

31. Epstein JI, Amin M, Boccon-Gibod L, Egevad L, Humphrey PA, Mikuz G, et al. Prognostic factors and reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl. 2005(216):34-63.

32. Câncer INd. Programa Nacional de Controle do Câncer da Próstata: documento de consenso. INCA Rio de Janeiro; 2002.

http://pathology.jhu.edu/ProstateCancer/NewGradingSystem.cfm

http://4urology.org/patient_information/conditions/prostate/

47

33. Vickers AJ, Bianco Jr FJ, Boorjian S, Scardino PT, Eastham JA. Does a delay between diagnosis and radical prostatectomy increase the risk of disease recurrence? Cancer. 2006;106(3):576-80.

34. Freedland SJ, Kane CJ, Amling CL, Aronson WJ, Presti JC, Jr., Terris MK. Delay of radical prostatectomy and risk of biochemical progression in men with low risk prostate cancer. J Urol. 2006;175(4):1298-302; discussion 302-3.

35. Klotz L, Zhang L, Lam A, Nam R, Mamedov A, Loblaw A. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol. 2010;28(1):126-31.

36. Vickers AJ, Bianco FJ, Jr., Boorjian S, Scardino PT, Eastham JA. Does a delay between diagnosis and radical prostatectomy increase the risk of disease recurrence? Cancer. 2006;106(3):576-80.

37. Filippou P, Welty CJ, Cowan JE, Perez N, Shinohara K, Carroll PR. Immediate Versus Delayed Radical Prostatectomy: Updated Outcomes Following Active Surveillance of Prostate Cancer. Eur Urol. 2015;68(3):458-63.

38. Rodriguez-Alonso A, Gonzalez-Blanco A, Pita-Fernandez S, Bonelli-Martin C, Pertega-Diaz S, Cuerpo-Perez M. [Relationship of preoperative PSA velocity to histopathological findings in the surgical specimen and survival after radical prostatectomy]. Actas Urol Esp. 2010;34(5):417-27.

39. Krane LS, Menon M, Kaul SA, Siddiqui SA, Wambi C, Peabody JO, et al. Role of PSA velocity in predicting pathologic upgrade for Gleason 6 prostate cancer. Urol Oncol. 2011;29(4):372-7.

40. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, Barry MJ, Aronson WJ, Fox S, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med. 2012;367(3):203-13.

41. Korets R, Seager CM, Pitman MS, Hruby GW, Benson MC, McKiernan JM. Effect of delaying surgery on radical prostatectomy outcomes: a contemporary analysis. BJU Int. 2012;110(2):211-6.

42. van den Bergh RC, Steyerberg EW, Khatami A, Aus G, Pihl CG, Wolters T, et al. Is delayed radical prostatectomy in men with low-risk screen-detected prostate cancer associated with a higher risk of unfavorable outcomes? Cancer. 2010;116(5):1281-90.

48

43. Albertsen PC. Observational studies and the natural history of screen-detected prostate cancer. Curr Opin Urol. 2015;25(3):232-7.

44. Holmstrom B, Holmberg E, Egevad L, Adolfsson J, Johansson JE, Hugosson J, et al. Outcome of primary versus deferred radical prostatectomy in the National Prostate Cancer Register of Sweden Follow-Up Study. J Urol. 2010;184(4):1322-7.

45. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M, Dorey FJ, Walsh PC, et al. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA. 2005;294(4):433-9.

46. Choueiri TK, Chen MH, D'Amico AV, Sun L, Nguyen PL, Hayes JH, et al. Impact of postoperative prostate-specific antigen disease recurrence and the use of salvage therapy on the risk of death. Cancer. 2010;116(8):1887-92.

47. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M, Dorey FJ, Walsh PC, et al. Death in patients with recurrent prostate cancer after radical prostatectomy: prostate-specific antigen doubling time subgroups and their associated contributions to all-cause mortality. J Clin Oncol. 2007;25(13):1765-71.

48. Faria EF, Carvalhal GF, Vieira RA, Silva TB, Mauad EC, Tobias-Machado M, et al. Comparison of clinical and pathologic findings of prostate cancers detected through screening versus conventional referral in Brazil. Clin Genitourin Cancer. 2011;9(2):104-8.

49. Hellenthal N, Ellison L. How patients make treatment choices. Nature Clinical Practice Urology. 2008;5(8):426-33.

50. van den Bergh RC, Essink-Bot ML, Roobol MJ, Wolters T, Schroder FH, Bangma CH, et al. Anxiety and distress during active surveillance for early prostate cancer. Cancer. 2009;115(17):3868-78.

51. Tran S, Boissier R, Perrin J, Karsenty G, Lechevallier E. Review of the different treatments and management for prostate cancer and fertility. Urology. 2015.

49

50

ANEXO 1 – FORMULÁRIO DE COLETA DE DADOS

Projeto de Pesquisa: Rastreamento Câncer de Próstata - Pesquisador Principal: Mariana

Andozia Morini

1 Identificação

1

2 Nome

2

3 Prontuário

3

4 Data de nascimento

DD/MM/AAAA 4

___/___/______

5 Cidade de procedência

5

6 Estado de procedência

6

7 Cor

1- Branco; 2- Negro; 3- Pardo; 99- ignorado 7

8 Estado Civil

1- Solteiro; 2- Casado; 3- Divorciado; 4- Viúvo; 99- Ignorado 8

9

Escolaridade

0- Analfabeto; 1- Ensino fundamental incompleto; 2- Ensino

Fundamental completo; 3- Ensino Médio incompleto;

4- Ensino Médio Completo; 5- Ensino Superior incompleto; 6-

Ensino Superior completo; 7- Pós-graduação; 99- Ignorado

9

10 Profissão

DESCREVER 10

RASTREAMENTO

11 Data do exame inicial

DD/MM/AAAA 11

___/___/______

12 Origem do exame inicial 12

51

1- Unidade móvel; 2- Outra origem

13 PSA

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 13

14 PSA total

ng/ml ; 1 – Não se aplica 14

15 PSA livre

ng/ml ; 1 – Não se aplica 15

16 Toque retal

1- Normal; 2- Suspeito; 3- Assintomático 16

17 Antecedente de câncer familiar


18 Antecedente de câncer PROSTÁTA familiar


19 História clínica (Sintomas urinários)


HOSPITAL DE CÂNCER DE BARRETOS

20 Data da 1º consulta Urologia

DD/MM/AAAA 20

___/___/______

21 Data do PSA

DD/MM/AAAA 21

___/___/______

22 PSA total

ng/ml 22

23 PSA livre

ng/ml 23

24 Toque retal

1- Normal; 2- Suspeito; 3- Assintomático 24

25 RNM

0- Não; 1- Sim 25

26 TC

0- Não; 1- Sim 26

27 Ecografia trans-retal 27

52

0- Não; 1- Sim

28 Ultrassonografia trans-retal

0- Não; 1- Sim; 28

29 Ultrassonografia trans-retal - Volume prostático

cm3; 1 – Não se aplica 29

30 Cintilografia óssea

0- Negativo; 1- Positivo; 2- Não realizada 30

31

Necessidade de estudo imuno-histoquímico para diagnóstico

do tumor

0- Não; 1- Sim

31

32 Biopsia externa


33 Data da biópsia externa

DD/MM/AAAA 33

___/___/______

34 Revisão de biopsia


35 Data da revisão da biópsia

DD/MM/AAAA 35

___/___/______

36 Biopsia no hospital

0- Não; 1- Sim 36

37 Data da biópsia no hospital

DD/MM/AAAA 37

___/___/______

38

Achado principal da biópsia

0- Não realizado; 1- Hiperplasia; 2- Prostatite crônica; 3- PIN;

4- Atrofia;

5- Hiperplasia Atípica de pequenos ácinos / Asap; 6-

Adenocarcinoma; 7- Outro: __________; 99- Ignorado

38

39 Necessidade de biópsia de zona transicional

0- Não; 1- Sim 39

40 Zona transicional positiva

0- Não; 1- Sim 40

53

ACOMPANHAMENTO

41 Data da primeira biópsia

DD/MM/AAAA 41

___/___/______

42 Número total de fragmentos da primeira biópsia

42

43 Número de fragmentos positivos da primeira biópsia

43

44 Data da segunda biópsia

DD/MM/AAAA 44

___/___/______

45

Número total de fragmentos da segunda biópsia

1 – Não se aplica

45

46 Número de fragmentos positivos da segunda biópsia

46

47 Data da terceira biópsia

DD/MM/AAAA; 1 – Não se aplica 47

___/___/______

48 Número total de fragmentos da terceira biópsia

48

49 Número de fragmentos positivos da terceira biópsia

49

50 Data da quarta biópsia


___/___/______

51 Número total de fragmentos da quarta biópsia

51

52 Número de fragmentos positivos da quarta biópsia

52

53 Data da quinta biópsia


___/___/______

54 Número total de fragmentos da quinta biópsia

54

55 Número de fragmentos positivos da quinta biópsia 55

54

56 Biópsia diagnóstica (HC)


57 Data da última biópsia positiva

DD/MM/AAAA 57

___/___/______

58 Número total de fragmentos na última biópsia positiva

58

59

Número total de fragmentos positivos na última biópsia

positiva

59

60 Percentagem fragmento positivo

% 60

61 Número de biopsias necessárias para o diagnóstico

61

62

Gleason total

0- <gleason 6; 1- 6= 3+3; 2- 7=3+4; 3- 7=4+3; 4- 8=4+4; 5-

8=3+5; 6- 8=5+3; 7- 9=4+5; 8- 9=5+4; 10- 10= 5+5

62

63 Valor do PSA total ao diagnóstico

ng/ml 63

64 Valor do PSA livre ao diagnóstico

ng/ml 64

65 Estadiamento cT

1- T1; 2- T2a; 3- T2b; 4- T2c; 5- T3a; 6- T3b; 7- T4 65

66 Estadiameno cN

0- N0; 1- N1; 2- Nx (linfonodos não avaliados); 66

67 Estadiamento cM

0- M0; 1- M1; 2- Mx; 99- Ignorado 67

PÓS CIRURGICO

68 Data da cirurgia

DD/MM/AAAA 68

___/___/______

69 Margens (status) 69

55

0- Livres; 1- Comprometimento focal; 2- Comprometimento

difuso; 3- Sim, mas não especifica

70

Margens (local)

1- Base (vesical); 2- Terço médio; 3- Ápice; 88- Não se aplica

(margem livre)

70

71 Doença extra-prostatica


72 VVSS

0- Livres; 1- Acometida 72

73 Infiltração perineural


74 ILV


75 PSA Total

ng/ml 75

76 PSA Livre

ng/ml 76

77

Gleason

0- <gleason 6; 1- 6= 3+3; 2- 7=3+4; 3- 7=4+3; 4- 8=4+4; 5-

8=3+5; 6- 8=5+3; 7- 9=4+5; 8- 9=5+4; 10- 10= 5+5

77

78 Número de linfonodos acometidos

78

79 Número de linfonodos total

79

80 Tamanho próstata (AP) GRS

80

81

Estadiamento pT

1- T1; 2- T2a; 3- T2b; 4- T2c; 5- T3a; 6- T3b; 7- T4; 99-

Ignorado

81

82 Estadiameno pN

0- N0; 1- N1; 2- N2; 99- Ignorado 82

56

83 Estadiamento pM

0- M0; 1- M1; 99- Ignorado 83

84 Continência (última consulta)

0- Não; 1- Sim, total; 2- Sim, parcial; 99- Ignorado 84

85 SVD


86 Número de pads/dia

86

87

Potência (última consulta)

0- Não; 1- Sim, espontaneamente; 2- Sim, com iPDE5; 3- Sim,

com injeção intra-cavernosa; 4- Prótese; 99- Ignorado

87

TRATAMENTO ADJUVANTE

88 Radioterapia

0- Adjuvante; 1- Resgate (psa_______); 2- Não; 99- Ignorado 88

89 Data do inicio da radioterapia

DD/MM/AAAA 89

___/___/______

90 Data do término da radioterapia

DD/MM/AAAA 90

___/___/______

91 Dose da radioterapia

cGy; 1 – Não se aplica 91

92 Hormonioterapia


93 Data do inicio da hormonioterapia

DD/MM/AAAA 93

___/___/______

94 Data do término da hormonioterapia

DD/MM/AAAA 94

___/___/______

SEGUIMENTO

95 Recidiva Bioquímica


96 Data da recidiva bioquímica

DD/MM/AAAA 96

___/___/______

57

97 Hormonioterapia salvamento


98 Radioterapia


99 Orquiequitomia


100 Metástases


101 Zometa


102 Cirurgias pós PRR


103

Qual cirurgia?

1- Sling.; 2- Esfíncter artificial; 3- Uretrotomia; 4- Prótese

peniana; 5- Outras _____________; 99- Ignorado; 1 – Não se

aplica

103

104 Quantas cirurgias

104

105

Status

0- Óbito por câncer; 1- Óbito Intra-operatório; 2- Óbito Pós-

operatório; 3- Óbito por outras causas; 4- Vivo com doença;

5- Vivo sem doença

105

106 Data da última consulta ou óbito

DD/MM/AAAA 106

___/___/______

SEGUIMENTO PSA

107 PSA pós 45 dias

ng/ml 107

108 PSA pós 03 meses

ng/ml 108


ng/ml 109

58


ng/ml 110


ng/ml 111


ng/ml 112


ng/ml 113


ng/ml 114

115 PSA pós 36meses

ng/ml 115

116 PSA pós 05 anos

ng/ml 116


ng/ml 117


ng/ml 118

119 PSA pós 8,5 anos

ng/ml 119


ng/ml 120

ANEXO 2 - CARTA DE APROVAÇÃO DO CEP

PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP

59

DADOS DO PROJETO DE PESQUISA

Título da Pesquisa: IMPACTO DO TEMPO ENTRE O DIAGNÓSTICO E O TRATAMENTO

CIRÚRGICO NOS DESFECHOS PATOLÓGICO E CLÍNICO DE PACIENTES COM CÂNCER DE

PRÓSTATA Pesquisador: MARIANA ANDOZIA MORINI Área Temática:

Versão: 4

CAAE: 27944014.3.0000.5437

Instituição Proponente: Fundação Pio XII

Patrocinador Principal: Financiamento Próprio

DADOS DO PARECER

Número do Parecer:

2.293

Data da Relatoria:

23/05/2014

Apresentação do Projeto:

Novamente não foi acatada a sugestão de melhor organização da introdução do projeto,

como sugerida.

Objetivo da Pesquisa:

Adequados

Avaliação dos Riscos e Benefícios:

Adequados

Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:

As sugestões feitas pelo CEP, embora não sejam obrigatórias, são com a intenção educativa,

na tentativa de tornar o projeto melhor elaborado e também colaborar com a

aprendizagem da pesquisadora (e também aluna da pós-graduação)

Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:

Adequados

60

Recomendações:

* Sugere-se descrever de forma mais clara a parte da análise estatística,

principalmente os métodos de determinação das curvas ROC. NOVAMENTE NÃO FOI

REALIZADA. SUGERE-SE

Página 01 de

Continuação do Parecer: 662.293

PROCURAR A EQUIPE DE ESTATÍSTICA DO NAP PARA MELHOR DESCRIÇÃO DAS ANÁLISES

* Referências: "Baseado nessa premissa realizaremos um estudo relacionando tempo

entre diagnóstico e tratamento com resultados oncológicos. (8-17)" - sugere-se ajustar -

NOVAMENTE NÃO FOI REALIZADA.

NÃO ESTÁ CORRETO ESSE TIPO DE CITAÇÃO. MANTÉM-SE A SUGESTÃO DE CORRIGIR. A NÃO

CORREÇÃO NÃO COMPROMETE A APROVAÇÃO PELO CEP, MAS ESSE TIPO DE CITAÇÃO ESTÁ

ERRADA E PODE SER CRITICADO EM UM ENVIO PARA PUBLICAÇÃO OU EM UMA

SOLICITAÇÃO PARA FOMENTO.

Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:

Pendência: Adequar a justificativa de dispensa no TCLE na plataforma brasil e no projeto.

Resposta: Foi modificado na Plataforma Brasil e no projeto conforme indicado.

Análise: Pendência Atendida.

Situação do Parecer:

Aprovado

Necessita Apreciação da CONEP:

Não

Considerações Finais a critério do CEP:

O Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Pio XII – Hospital do Câncer de Barretos

ANALISOU as pendências do referido projeto e decidindo que o mesmo encontra-se

APROVADO.

Solicitamos que sejam encaminhados ao CEP:

61

1. Relatórios semestrais, sendo o primeiro previsto para 27/11/2014.

2. Para projetos que utilizam amostras criopreservadas, procurar o Biobanco para inicio do

processamento.

3. Os dados individuais de todas as etapas da pesquisa devem ser mantidos em local seguro

por 5 anos,após conclusão da pesquisa, para possível auditoria dos órgãos competentes.

4. Este projeto está cadastrado no CEP-HCB sob o número 777/2014.

Página 02 de

Continuação do Parecer: 662.293

BARRETOS, 27 de Maio de 2014

Assinado por: Ednise Woyciechowski (Coordenador)

62

ANEXO 3 – CARTA DE ACEITE DO MANUSCRITO

Documents

IMPACTO DO TEMPO ENTRE O DIAGNÓSTICO E O … · 2016-07-06 · Agradeço 2 irmãos que a vida me ... Amaro Duarte, meus amigos, conselheiros, discutidores de idéias, obrigada por