Imunodeficiência Primária: Abordagem Diagnóstica

Susana Lopes da Silva

Centro de Imunodeficiências Primárias Hospital de Santa Maria, CHLN

Faculdade de Medicina da Universidade de LisboaInstituto de Medicina Molecular

♀, 37 anos

♀, 37anos

♂, 58 anos

♂, 53 anos

♂, 33 anos

Imunodeficiências Primárias

O que são

Classificação

Sinais de alerta / manifestações clínicas

Investigação diagnóstica / Quando referenciar

Linf B

Linf T

NKcomplemento

Fagócitos

anticorpos

citocinas

IDP

A. Imunodeficiências combinadas T e B

B. Imunodeficiências por défice predominante de anticorpos

C. Outros síndromes bem definidos com Imunodeficiência

D. Imunodeficiências por défice de regulação imunológica

E. Defeitos congénitos do número e / ou função dos fagócitos

F. Imunodeficiências por défice da imunidade inata

G. Doenças auto-inflamatórias

H. Imunodeficiências por défices do complemento

56% 8%

8%

4%

15%

4%

Predominantly antibody disordersCombined ImmunodeficienciesCongenital defects of phagocyteComplement DeficienciesOther well defined PIDsAutoimmune & immunedysregulation syndromes Autoinflammatory syndromesInate immunity defectsUnclassified PIDs

www.esid.org(n=16547; 30/04/2013)

Considerar a hipótese de IDP!

Infecções bacterianas recorrentes (demonstradas)

>1 Infecção gravee (ex. meningite, osteomielite, pneumonia)

Infecções com apresentação / evolução atípica, sem resposta tratamento habitual

Infecções causadas por agentes oportunistas

Verrugas / molusco contagioso generalizado

Candidíase mucocutânea extensa / persistente

Complicações de vacinas

Abcessos recorrentes / orgãos internos

Diarreia prolongada ou recorrente

Infecção: O paradigma da imunodeficiência

Défice IL12 / IFN

Diagnóstico de IDP

• Alergia respiratória

• Fibrose quística

• Discinésia ciliar

• Eczema

• Drepanocitose

• Cardiopatia congénita

• Nefropatia

• Má higiene

• Desnutrição

• Terapêutica imunossupressora

• VIH

• Esplenectomia

• Diabetes Mellitus

• ...

Será MESMO IDP?Doenças / Factores predisponentes a infecções

Imunodeficiências secundárias

MAIS FREQUENTES no adulto que as IDP!

Diagnóstico de IDP no adulto

• Outros sinais ou sintomas que podem sugerir IDP

– História clinica• Doenças autoimunes (++ citopenias autoimunes ou lúpus)• Diarreia crónica, má absorção / DII (atípica)• Doença obstrutiva pulmonar difícil de tratar• Bronquiectasias sem causa aparente, pneumatocelos,

doença pulmonar intersticial• Granulomas• Timoma• Neoplasias ( ++ linfoma)

• Angioedema (edema sem etiologia alérgica)

Diagnóstico de IDP no adulto

Exame objectivo– Pele:

• palidez; petéquias; • vitiligo;• verrugas múltiplas e/ou exuberantes; molusco contagioso

– Cavidade oral:• candidíase; • gengivoestomatite; periodontite; • aftas recorrentes

– Tecidos linfoides:• ausência de ggls linfáticos ou amigdalas; • linfadenopatias (++ generalizadas);• organomegálias – hepato e/ou esplenomegalia

Diagnóstico de IDP

Diagnóstico de IDP

Investigação laboratorial sequencial

Exames de 1ª linha / exclusão de DD

Orientar de acordo com apresentação clínica

Colocar / escalonar hipóteses de diagnóstico

Diagnóstico de IDP

Exames de primeira linha

Hemograma e contagem diferencial de leucócitos

Doseamento de IgG, IgA, IgM e IgE total

Quantificação de subpopulações linfocitárias(CD3, CD4, CD8, CD19, NK)

C3, C4, CH50

Diagnóstico de IDP

Protocolo 1: Investigação de deficiência de produção de anticorpos ou de complemento

Protocolo 2: Investigação de deficiência de linfócitos T

Protocolo 3: Investigação de neutropénias e de deficiência de fagócitos

Protocolos específicos

Quantificação de populações linfocitárias – linf B

Produção de anticorpos específicos

Avaliação de subclasses de IgG (IgG1 – IgG4)

Hemograma

Doseamento de IgG, IgA, IgM

Suspeita de ID humoral

Diagnóstico de IDP

Doenças Infecciosas

VIH

Rubéola congénita

Infecção CMV congénita

Toxoplasmose congénita

Vírus Epstein-Barr

DD de hipogamaglobulinémia

Doenças genéticas

Ataxia telangiectasia

ID combinada grave (autossómica / ligada X)

Síndrome hiper IgM

Deficiência de transcobalamina II

Agamaglobulinémia ligada ao X

Sindrome linfoproliferativo ligado ao X

Doenças metabólicas

Síndroma do cromossoma 18q

Monossomia 22

Trissomia 8

Trissomia 21HISTÓRIA FAMILIARSEROLOGIA NÃO CHEGA!!

Doença linfoproliferativa

Leucemia Linfocítica Crónica

Linfoma não Hodgking

Neoplasia de linfócitos B

….

Doenças Sistémicas

ID por hipercatabolismo de Ig´s

ID por perdas de Ig´s

Induzida por fármacos

Anti-maláricos

Captopril

Carbamazepina

Corticosteróides

Sais de Ouro

Penicilamina

Fenitoina

Sulfasalazina

ACTUAL E PASSADA!

DD de hipogamaglobulinémia

Avaliação da produção de anticorpos específicos

isohemaglutininas (IgM anti-A, anti-B)

serologias de acordo com antecedentes e calendário vacinal

(Tétano, hepatite B, pneumococos, H influenzae)

Pneumococo (vacina polissacárida – Pneumo23)

Toxoide tetânico

Naturais

Resposta à vacinação

Diagnóstico de IDP

Suspeita de ID celular / combinada

proliferação celular T em cultura

mitogénios: PHA, PMA + ionomicina, anti-CD3, PWM antigénios: PPD, candidina e toxóide tetânico

quantificação de subpopulações linfocitárias

caracterização imunofenotípica das diferentes populações

Avaliação funcional

Diagnóstico de IDP

Deficiências do eixo IL12-IFN

J Allergy Clin Immunol 2013; 131:314-23

Suspeita de ID das células fagocitárias (nº e/ou função)

quantificação e observação morfológica

leucogramas seriados e durante intercorrências infecciosas

doseamento de IgE total, G6PD e mieloperoxidase

Diagnóstico de IDP

Suspeita de ID das células fagocitárias (nº e/ou função)

quantificação e observação morfológica,

leucogramas seriados e durante intercorrências infecciosas.

doseamento de IgE total, G6PD e mieloperoxidase.

Estudo da capacidade oxidativa

Estudo da expressão de moléculas de adesão (CD18/CD11a-c)

Estudo da capacidade fagocítica

Estudo da quimiotaxia

Diagnóstico de IDP

Imunodeficiências Primárias

O que são

Classificação

Sinais de alerta / manifestações clínicas

Investigação diagnóstica

IDPs mais frequentes

IDP sintomática mais frequente do adulto

Imunodeficiência comum variávelImunodeficiência comum variável

...

..

...

1: 10 000 – 1: 50 000

210 – 1050 doentes em Portugal !

Prevalência estimada entre caucasianos

Consultas de IDP do HSM

50 adultos6 crianças

..

.

............ ..

. .. .... ........

.

Lancet 2008; 372: 489–502

Infecções bacterianas respiratórias egastrointestinais

Doenças inflamatórias / autoimunes

Proliferação linfóide

esplenomegália, adenopatias

infiltração linfocitária difusa ou granulomatosa

aumento do risco de doença linfoproliferativa

Imunodeficiência comum variávelImunodeficiência comum variável

Manifestações clínicas

Agentes mais frequentes na IDCV

Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniaeMoraxella catarrhalis

Giardia lamblia Campylobacter jejuni Salmonella Shigella

Mycoplasma

Enterovirus CNS (echoviruses)

HSV 1 VZV HHV8

Pseudomonas Aspergillus fumigatus Pneumocystis jiroveciiMycobacterium tuberculosis Atypical mycobacteria

Imunodeficiência comum variávelImunodeficiência comum variável

IDP

www.esid.org

Probable Diagnosis

Male or female with a marked decrease of IgG (at least 2 SD below the mean for age) and a marked decrease in at least one isotype among IgM or IgA

Possible Diagnosis

Male or female with a marked decrease (at least 2 SD below the mean for age) in at least one isotype among IgM, IgG and IgA

1) Onset of immunodeficiency at greater than 2 years of age2) Absent isohemagglutinins and/or poor response to vaccines3) Defined causes of hypogammaglobulinemia have been excluded

Fulfilling all of the following criteria:

Imunodeficiência comum variávelImunodeficiência comum variável

Common Variable ImmunodeficiencyCommon Variable Immunodeficiency

2005

Imunoglobulina subcutânea

Terapêutica substitutiva Terapêutica substitutiva IgGIgG

• Cómoda e geralmente bem tolerada

• Sem acesso venoso

• Níveis séricos de IgG mais estáveis

• Administração / absorção lenta diminui a taxa de

efeitos adversos

• Contribui para melhoria da qualidade de vida

Vantagens

Terapêutica de intercorrências

Tratamento PrecoceProlongadoAgressivo (doses elevadas, espectro alargado, >1 antimicrobiano)Drenagem de abcessos

Procura exaustiva do(s) agente(s) etiológico(s)Culturas, PCR, biópsiasSerologias não valorizáveis

Infecções

2005-2013170 doentes (41 ±15 anos)

19%

53%

7%

19%

2%

Sem IDPIDPID 2ária vs 1áriaEm estudoFalecimento

Consulta de IDP do Adulto

IDPs humorais – 74doentes

IDCV - 48Agamaglobulinémia - 9 Déf seletivo IgA - 11, Déf seletivo IgA + acs espec - 1Déf de IgA + IgG -1Déf de subclasses de IgG -3

Timoma com imunodeficiência -1

70 doentes com indicação para terapêutica de substituição com IgG

64%

36%EVSC

Consulta de IDP do Adulto

Referenciação

Consulta de IDP do Adulto

2010

Bronquiectasias : Quando referenciar a Consulta de IDP

Doentes com diagnóstico de IDP

Suspeita clínica de IDP mantida, apesar de avaliação laboratorial sem alterações

Manifestações clínicas associadas / manif. sindromáticas

História familiar

Infecções graves / persistentes / recorrentes / oportunistas

/ múltiplas localizações

Centro de Imunodeficiências Primárias Hospital de Santa Maria, CHLN

Faculdade de Medicina da Universidade de LisboaInstituto de Medicina Molecular

www.spi.pt

Muito Obrigada