Incretinas e incretinomiméticos: actualización en ...mgyf.org/wp-content/uploads/2017/revistas_antes/re... · pero de manera glucosa-dependiente, y en presen-cia de hipoglucemia

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REVISIÓN

Todos lo hemos oído ya muchas veces, pero no porello deja de ser cierto: la diabetes tipo 2 (DM-2) y laobesidad son la gran pandemia del siglo XXI. Hastatiempos recientes estaban confinadas al mundo desarro-llado, pero en la actualidad crecen de forma explosivatambién en los países en desarrollo. En grandes zonasdel Tercer Mundo el hambre ha pasado a ser un pro-blema minoritario, y en su lugar aumenta exponen-cialmente la prevalencia de la obesidad, incluyendo ala población infantil. En gran medida éste es un pre-cio a pagar por el crecimiento económico, que seacompaña de cambios profundos en el estilo de vida,con reducción de las necesidades de realizar esfuerzofísico y aumento de la disponibilidad de alimentosaltamente calóricos.

Sin duda es la obesidad la responsable principaldel aumento espectacular de la prevalencia de laDM-2 que se está produciendo en las últimas déca-das en todo el mundo pero que actualmente incidemuy especialmente en sus áreas menos desarrolla-das. Esta pandemia de DM-2 se traduce en una inci-dencia creciente de complicaciones derivadas tantode la macroangiopatía diabética (cardiopatía isqué-mica, enfermedad cerebrovascular, arteriopatíaperiférica) como de la microangiopatía (neuropatía,oftalmopatía, nefropatía), que tienen un enormecoste personal y social, y amenazan con colapsar lossistemas de atención sanitaria en todo el mundo;además son las responsables principales de que latendencia secular hacia el alargamiento progresivode la esperanza de vida humana haya empezado ainvertirse, según la OMS1.

Desgraciadamente el tratamiento farmacológico

de la DM-2 muchas veces tiende a empeorar el pro-blema subyacente de la obesidad. Aunque esto noocurre con la metformina, que es la primera opciónfarmacológica en todas las guías terapéuticas actua-les, es un efecto adverso que presentan casi todos losfármacos situados en el segundo nivel terapéutico (sul-fonilureas, tiazolidindionas e insulina)2, con la impor-tante excepción del análogo de insulina Detemir3. Sinembargo, la aparición de nuevos fármacos basadosen el sistema de las incretinas nos permite continuarmanteniendo un control metabólico adecuado de nues-tros pacientes sin por ello incrementar su peso corporal,y en muchos casos contribuyendo a reducirlo.

LAS INCRETINAS: GIP Y GLP-1

La ingestión de alimentos, y por tanto su presenciaen el tubo digestivo, invoca la secreción de múltipleshormonas gastrointestinales implicadas en la regula-ción de la motilidad gastrointestinal, las secrecionesgástrica, biliar y pancreática exocrina, la absorción denutrientes y la secreción de glucagón, insulina y soma-tostatina por las células alfa, beta y delta de los islotespancreáticos. Algunas de estas hormonas tienen ade-más potentes efectos sobre el sistema nervioso central(en relación con los mecanismos de control de laingesta y del metabolismo energético) y sobre muchosotros órganos (corazón y grandes vasos, músculoesquelético, hueso, tejido adiposo, riñones), aunquenuestro conocimiento de estas funciones periféricas esaún escaso.

El concepto de “incretina” deriva de una importanteobservación clásica: la administración de carbohidratos

Incretinas e incretinomiméticos: actualización en liraglutida, una nueva opción terapéutica para pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Martínez Martín FJ

Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria

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R E V I S I Ó NR E V I S I Ó N

por vía oral tiene un efecto insulinotropo marcada-mente superior al de la administración intravenosa deglucosa a dosis que producen idéntico efecto hiper-glucemiante4,5 (figura 1). Desde que este efecto fuedescubierto se atribuyó a la acción de una o variashormonas gastrointestinales que aún no se habíanidentificado, con capacidad de estimular directamentela función celular beta4. A estas hormonas se lasdenominó genéricamente “incretinas”. La primeraincretina identificada fue el GIP (glucose-dependentinsulinotropic polypeptide)6, un péptido de 42 amino-ácidos producido en las células neuroendocrinas K delintestino delgado proximal. Sin embargo, la potenciainsulinotrópica de esta hormona es escasa y apenasjustifica una pequeña parte del efecto incretina; porotra parte, tampoco parece tener efectos significativossobre la motilidad gástrica ni sobre los centros hipota-lámicos de control de la ingesta.

Mayor importancia tuvo el descubrimiento del GLP-1(glucagon-like peptide 1), a partir de la clonación delgen del proglucagón7. Existen dos formas equipoten-tes en la circulación, correspondientes a los fragmen-tos 7-36 y 7-37 del proglucagón, y se segrega en lascélulas enteroendocrinas L, presentes mayoritaria-mente en el íleon terminal y el colon. La gran mayoría

del efecto incretina se debe a la acción de esta hor-mona, que tiene además otras muchas acciones,incluyendo un marcado efecto anorexígeno8. Unhallazgo de gran interés es que en estas mismas célu-las L se producen al menos otros dos potentes pépti-dos anorexígenos, la oxintomodulina y el péptido YY(PYY), aunque no tienen acción insulinotropa8. Unaconsideración obvia es que parece adecuado que lapresencia de nutrientes en regiones distales del intes-tino desencadene los mecanismos de saciedad, peropor el contrario sería inadecuado demorar el efectoinsulinotropo de los alimentos hasta fases avanzadasde la digestión, puesto que se precisa una rápidasecreción de insulina para evitar la hiperglucemiapostprandial. En efecto, los niveles plasmáticos deGIP y de GLP-1 se elevan desde los primeros minutosde la ingesta, mucho antes de que los alimentosalcancen el íleon terminal; probablemente este efectose debe a un mecanismo neuroendocrino, aunquetambién se han detectado pequeñas cantidades decélulas L productoras de GLP-1 en el intestino delga-do proximal8.

Los niveles plasmáticos de GIP y de GLP-1 son muybajos durante el ayuno y aumentan rápidamente conla ingesta, pero también decaen rápidamente puesto

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que ambos péptidos son rápidamente degradadospor la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), una enzimade distribución prácticamente ubicua. En efecto, lasemivida plasmática de ambas incretinas no superalos dos minutos, y la cantidad de GLP-1 intacto(biológicamente activo) es sólo alrededor del 10%del total7.

Tanto el GIP como el GLP-1 ejercen sus acciones através de la estimulación de sendos receptores demembrana (GIPR y GPL-1R) de la familia de losreceptores acoplados a la proteína G9. El GIPR esabundante en las células beta insulares, con muyescasa presencia en otras células o tejidos, aunque seha descrito en el tejido adiposo y en el sistema ner-vioso central. Por otra parte, el GLP-1R se expresa deforma abundante tanto en células insulares alfa, betay delta como en el sistema nervioso central y en múl-tiples tejidos periféricos: corazón y grandes vasos, sis-tema nervioso central, riñones, hígado, pulmones,tejido adiposo, músculo esquelético y huesos, ademásde a lo largo del tubo digestivo.

En las células beta de los islotes pancreáticos, elGLP-1 tiene múltiples efectos: aumenta rápidamentelos niveles de AMP-cíclico y del calcio iónico intrace-lular, lo que rápidamente produce exocitosis de lainsulina previamente sintetizada; sin embargo, esteproceso es glucosa-dependiente y se encuentra blo-queado en presencia de hipoglucemia10. La estimu-lación mantenida del receptor induce la transcripcióndel gen de proinsulina y la biosíntesis de insulina;además, tanto en modelos animales como en culti-vos de islotes humanos incrementa la masa celularbeta estimulando su proliferación y crecimiento a lavez que aumentando su resistencia a la apoptosis9.En las células alfa inhibe la secreción de glucagón,pero de manera glucosa-dependiente, y en presen-cia de hipoglucemia la secreción de glucagón estápreservadas incluso en presencia de altas concentra-ciones de GLP-111.

El GLP-1 tiene otras múltiples acciones relaciona-das con la homeostasis de la glucosa y el metabolis-mo energético9. Ralentiza el vaciamiento gástrico yreduce la secreción hidroclorhídrica; en los tejidos

hepático, muscular y adiposo potencia las acciones dela insulina, aumenta la captación de glucosa y la sín-tesis de glucógeno a la vez que inhibe la gluconeogé-nesis hepática; en el sistema nervioso central actúasobre los centros de la saciedad (fundamentalmente elnúcleo arqueado hipotalámico) y reduce la ingestiónenergética, así como en el núcleo del tracto solitarioregulando la actividad del sistema nervioso autóno-mo, lo que da como resultado un aumento del gastoenergético. Un resumen de estas acciones se presentaen la figura 2.

Se han descrito por otra parte acciones protectorasde la estimulación del GLP-1R sobre el corazón, elcerebro, los pulmones, los riñones, los huesos y otrosórganos, además de la mejoría del aprendizaje y lamemoria en animales de experimentación8,12, pero estodavía muy poco lo que conocemos sobre estos efec-tos y no se ha podido constatar su posible relevanciaclínica, por lo que no serán revisados aquí.


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INCRETINAS Y DIABETES MELLITUS TIPO 2

Puesto que las incretinas, y GLP-1 en particular,desempeñan un papel tan importante en el meta-bolismo energético y la glucorregulación, es desuponer que su defecto pueda tener repercusionesadversas sobre estos campos. En efecto así es. Sehan desarrollado modelos en roedores con muta-ciones inactivantes del gen de GLP-1 que presentanhiperglucemia basal e intolerancia a hidratos decarbono con secreción muy reducida de insulina13.En voluntarios humanos sanos se ha ensayadodurante periodos cortos un inhibidor del GLP-1R, laexendina 9-3914, que indujo hiperglucemia, hipoin-sulinemia, hiperlucagonemia y vaciamiento gástricoacelerado.

Por otra parte existe pruebas de que en los pacien-tes con DM-2 el efecto incretina está notablementereducido (figura 2)15. Se ha observado que la secre-ción de GIP está conservada en la DM-2, pero suacción insulinotrópica está notablemente reduci-da16,17; lo contrario sucede con GLP-1, cuya secreciónestá notablemente reducida18 y cuya capacidad insu-linotrópica permanece intacta16,17. En efecto, median-te dosis farmacológicas de GLP-1 se puede obtener un

notable incremento de la secreción de insulina enpacientes con DM-2, tanto en la fase inicial como enla fase tardía17.

Estos defectos en la producción y/o la acción de lasincretinas en la DM-2 son sin duda una pieza impor-tante en el rompecabezas de la fisiopatología de estaenfermedad y han mejorado nuestro conocimiento dela misma (desgraciadamente todavía muy incomple-to), pero por otra parte nos han abierto posibilidadesterapéuticas muy interesantes.

TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOSBASADOS EN EL SISTEMA INCRETINA

Aunque disponemos de un amplio arsenal farma-cológico contra la diabetes tipo 2, es obvio que los tra-tamientos actuales tienen importantes limitaciones:mala tolerancia frecuente para la metformina y laacarbosa, riesgo de hipoglucemia con la insulina y lossecretagogos de insulina, aumento de peso con lassulfonilureas, las tiazolidindionas y las insulinas... Nohemos logrado detener la tendencia de la enfermedada la progresión, y el grado de control metabólico denuestros pacientes es en general bajo.

Entre las incretinas, GIP no ha sido un blanco


atractivo para el tratamiento farmacológico por suescasa potencia insulinotropa y la resistencia a susefectos en la DM-2, además de la ausencia de efec-tos pleiotrópicos significativos. Por el contrario, GLP-1es de gran interés por su potente efecto sobre lasecreción insulínica para el que no existe resistenciaapreciable en la DM-2, además de sus accionespleiotrópicas, entre las que destaca la reducción delapetito y la ingestión calórica.

En efecto, la infusión continua de GLP-1 a pacien-tes con DM-219 logra una mejoría muy notable delperfil glucémico, pero solamente cuando la infusiónse mantenía sin interrupción durante las 24 horas,debido a la vida plasmática extremadamente cortade GLP-1. Se ha mantenido este tratamiento deforma ininterrumpida durante 6 semanas a un grupode pacientes con DM-2, lo que originó una normali-zación casi completa del perfil metabólico con res-tauración de la capacidad secretora de insulina y dela sensibilidad a la misma, junto con una pérdidaponderal significativa20. Este ensayo es de gran inte-rés como prueba del concepto de tratamiento de laDM-2 con incretinas, pero obviamente no es viablemantener un tratamiento basado en una infusióncontinua de fármacos en una enfermedad crónicacomo la diabetes.

Puesto que la degradación de las incretinas es unefecto de la actividad de DPP-4, un posible enfoquefarmacológico consiste en el bloqueo de esta activi-dad mediante un inhibidor específico9. De hecho,estos inhibidores están disponibles en nuestro arsenal(sitagliptina y vildagliptina en la actualidad, próxima-mente saxagliptina y alogliptina) y son plenamenteactivos por vía oral. Estos fármacos tienen ciertasventajas sobre los antidiabéticos orales previamentedisponibles: tienen una tolerancia excelente, no pro-ducen hipoglucemia y no aumentan el peso corporal.Por otra parte, aumentan sólo de forma modesta losniveles circulantes de GLP-1 y no tienen efecto apre-ciable sobre el vaciamiento gástrico ni sobre la inges-tión calórica o el peso corporal.

Un enfoque alternativo es la obtención de un aná-logo de GLP-1 con buena actividad sobre el GLP-1R

pero resistente a la degradación por DPP-4. La bús-queda de péptidos biológicamente activos en elveneno de la saliva de un lagarto, Holoderma sus-pect (Monstruo del Gila), dio lugar al hallazgo de unpéptido denominado exendina-4, que presenta unahomología de aproximadamente 50% con GLP-121.Este péptido tiene actividad agonista sobre el GLP-1Ry es resistente a la degradación por la DPP-4, lo quele otorga una vida plasmática de 60-90 minutos, conlo que se obtienen concentraciones terapéuticasdurante 4-6 horas tras la inyección subcutánea22. Seha obtenido mediante técnicas de ingeniería genéti-ca exendina-4 sintética (exenatida) que también estádisponible actualmente en nuestro mercado. Es acti-vo únicamente por vía parenteral y precisa al menos2 inyecciones subcutáneas diarias. Con este fármaco(asociado a antidiabéticos orales) se ha obtenido uncontrol metabólico semejante al logrado con la adi-ción de insulina glargina23, además de una pérdidaponderal de 2,2 Kg en 16 semanas de tratamiento yuna escasa incidencia de hipoglucemias. Este fárma-co provoca molestias gastrointestinales (náuseas yvómitos, raramente diarrea) en 30-50% de lospacientes, aunque tienden a disminuir con el tiempoy habitualmente no obligan a suspender el trata-miento; por otra parte, cerca de la mitad de lospacientes desarrollan anticuerpos anti-exenatida,que no parecen tener transcendencia clínica ni limi-tan la efectividad del tratamiento, excepto cuando lostítulos son muy elevados. Se ha informado de casosaislados de pancreatitis necrohemorrágica enpacientes tratados con exenatida, aunque su relacióncon el fármaco no está bien establecida.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LIRAGLUTIDA.ENSAYOS INICIALES

Liraglutida (conocido en su fase de desarrollocomo NN2211) es una molécula concebida comoanálogo de GLP-1 de acción prolongada y resistentea la degradación por DPP-4, con una homología de97% respecto a la secuencia de GLP-1 humano: tieneen posición 34 arginina en sustitución de valina (lo

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que modifica el punto isoeléctrico e impide la degra-dación por DPP-4), y en la lisina correspondiente a laposición 26 tiene añadido ácido glutámico que enla-za una molécula de ácido graso de 16 carbonos(palmitoilo) (figura 4). Este radical palmitoilo se unea la albúmina plasmática mediante enlaces no cova-lentes, de forma que sólo 1-2% de la dosis total cir-cula en forma libre. La lenta absorción desde el teji-do subcutáneo (donde forma heptámeros que sedisocian de forma progresiva) y la unión posterior aproteínas plasmáticas le otorga una vida plasmáticamedia de unas 13 horas, por lo que se mantienenniveles terapéuticos con una inyección subcutáneadiaria24,25. Se metaboliza lentamente por la DPP-4 yla NEP (endopeptidasa neutra 24.11), de forma quealrededor de 90% de liraglutida circulante seencuentra intacta. Sin embargo, no se detecta lira-glutida intacta en los productos de excreción, y lasconcentraciones de sus metabolitos son muy bajas,lo que indica que se degrada en pequeños fragmen-tos peptídicos. Como consecuencia no son necesa-rios ajustes de dosis en caso de insuficiencia renal26.

En voluntarios sanos, la farmacocinética de liragluti-da no se ve afectada por el sexo ni la edad cuandose ajustan las dosis al peso corporal; las concentra-ciones plasmáticas aumentan de forma dosis-depen-diente, al menos hasta la dosis de 25 mcg/Kg, perola semivida permanece constante27.

Los estudios preliminares (fases I y II) demostraronque los efectos de liraglutida son muy semejantes alos de GLP-1 (figura 2). Un estudio a corto plazo (1semana) en pacientes con DM-2 demostró mejoríade la función celular tanto alfa como beta, conaumento de la producción de insulina, tanto en lafase inicial como en la tardía, e inhibición de lasecreción de glucagón; además se observó reduc-ción de la resistencia insulínica periférica y de la glu-cemia basal y la postprandial28. Un ensayo de 8semanas en pacientes obesos con DM-2 demostróademás reducción de la HbA1c, enlentecimiento delvaciamiento gástrico y sensación de saciedad, conpérdida ponderal de 0,7 Kg y redistribución de lamasa corporal, con tendencia hacia la reducción dela masa grasa y aumento de la masa magra29. Un


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ensayo de 12 semanas comparó en pacientes tipo 2la eficacia hipoglucemiante de dosis bajas de lira-glutida (de 0,045 a 0,75 mg) con placebo y con gli-mepirida. La reducción de hemoglobina glicosiladafue semejante con liraglutida y con glimepirida(0,75% y 0,74%); ambas superiores a la obtenidacon placebo30. En otro ensayo de 12 semanas endiabéticos tipo 2 previamente tratados con metformi-na, se comparó el mantenimiento de esta terapia conla sustitución por dosis de liraglutida de 0,045,0,225, 0,45, 0,6 y 0,75 mg; las 3 dosis más altasobtuvieron resultados sobre glucemia comparables alos de metformina, mientras que las 2 dosis másbajas resultaron inferiores. Todas las dosis redujeronel peso corporal y la masa grasa31. En estos ensayosiniciales no se observó aumento significativo de laincidencia de hipoglucemias; en un estudio de clampcon hipoglucemia progresiva se observó que pordebajo de 65 mg/dl de glucemia dosis elevadas deliraglutida no inhiben la producción de glucagón niestimulan la de insulina32.

Por otra parte, el análisis de estos ensayos sugirióque se estaban utilizando dosis subóptimas de lira-glutida, por lo que se ensayaron dosis más elevadas(de hasta 2 mg) en pacientes con mal control glucé-mico (9,4% de HbA1c en promedio) previamente tra-tados con metformina, comparando el mantenimientode esta terapia, su cambio a liraglutida o la combi-nación de ambos fármacos. Los resultados fueronespecialmente favorables para la combinación, conreducción de 70 mg/dl en la glucemia basal y de0,8% en la HbA1c en comparación con la monotera-pia con metformina33. Además en este ensayo seobservó una reducción de peso corporal significati-vamente superior en los dos grupos tratados con lira-glutida (2,1 Kg en monoterapia y 2,2 Kg en combi-nación) que la del grupo que mantuvo monoterapiacon metformina (1,7 Kg); para establecer si la pérdidade peso se relacionaba con la presentación de náu-seas, se realizó un nuevo análisis excluyendo a lossujetos que habían mantenido náuseas durante másde una semana, pero se mantuvo la misma diferenciaentre los tratamientos33.

Otro estudio34 de dosis más elevadas (0,65, 1,25y 1,9 mg) en monoterapia durante 14 semanas, enpacientes con DM-2 y HbA1c media de 8,3%, demos-tró reducciones dosis-dependientes de HbA1c de0,98%, 1,4% y 1,45%, respectivamente, junto conreducciones también dosis-dependientes de la gluce-mia basal (de hasta 61 mg/dl) y del peso corporal (dehasta 3 Kg).

ENSAYOS EN FASE IIIA CON LIRAGLUTIDA:EL PROYECTO LEAD

Con liraglutida se ha completado recientementeun ambicioso programa de ensayos clínicos en faseIII, encuadrados en el programa LEAD (siglas eninglés de Acciones y Efectos de Liraglutida sobre laDiabetes), que incluye en total a unos 4.500 pacien-tes y abarca todos los estadios clínicos de la DM-2(figura 5). De los 6 grandes ensayos que forman elprograma LEAD, los 4 primeros han sido publicadosen los primeros meses de 2009 en forma de artícu-los35,36,37,38, mientras que de los dos últimos existenúnicamente resúmenes publicados39,40. Los datosdemográficos de los estudios LEAD se muestran en latabla 1. Los datos sobre reducción de HbA1c enestos estudios se presentan en la figura 6. Todos losestudios fueron controlados y aleatorizados, conseguimiento de 26 semanas (excepto LEAD 3, conuna duración de 52 semanas) y a doble ciego,excepto LEAD 5 (por ser inviable al tratarse de unacomparación con insulina glargina). En todos losensayos se inició el tratamiento con una dosis de 0,6mg diarios, con incrementos semanales de 0,6 mghasta 1,2 mg o 1,8 mg.

En el ensayo LEAD 135 se comparó el efecto de laadición de liraglutida (a dosis diarias de 0,6, 1,2 o 1,8mg diarios) frente a rosiglitazona (4 mg diarios) o pla-cebo en pacientes tratados con glimepirida (2-4 mgdiarios), sobre el control glucémico, el peso corporal yla tolerancia. Para ello se reclutaron 1.041 pacientesen 116 centros de 21 países. Las dosis de liraglutidade 1,2 y 1,8 mg redujeron la HbA1c en 1,1% y resul-taron significativamente superiores a rosiglitazona


(0,4%) y a placebo (aumento de 0,23%); la dosis de0,6 mg de liraglutida resultó algo menos efectiva(0,6%). Las reducciones en las glucemias basal y post-prandial también resultaron superiores con liraglutidaa las dosis de 1,2 y 1,8 mg (pero no a la de 0,6 mg)frente a la rosiglitazona. Con la rosiglitazona el pesocorporal aumentó en 2,1 Kg, significativamentesuperior a los cambios observados con placebo y lira-glutida (reducción de 0,2 Kg con 1,8 mg). Los efectosadversos fueron tolerables en todos los grupos e inclu-yeron hipoglucemias leves (<10%), náuseas (<11%),vómitos (<5%) y diarrea (<8%). Los autores concluye-ron que la adición de liraglutida a dosis de 1,2 o 1,8 mgdiarios en pacientes con DM-2 previamente tratadacon sulfonilureas tuvo un perfil de seguridad acepta-ble y resultó superior a la adición de rosiglitazona encuanto a los efectos sobre HbA1c, glucemias basalesy postprandiales y peso corporal.

En el ensayo LEAD 236 se reclutaron 1.091pacientes con DM-2 previamente tratados con met-formina (2.000 mg diarios) y se comparó el efecto dela adición de liraglutida (a dosis diarias de 0,6, 1,2

o 1,8 mg diarios) frente a glimepirida (4 mg diarios)o placebo. La HbA1c se redujo de manera semejan-te (1%) en los pacientes tratados con liraglutida (1,2y 1,8 mg) y con glimepirida, pero algo menos en lostratados con 0,6 mg de liraglutida (0,7%); y aumen-tó en 0,1% en los que recibieron placebo. Los cam-bios en la glucemia basal y en la proporción depacientes controlados también fueron semejantes enlos pacientes tratados con liraglutida y con glimepiri-da. El peso corporal aumentó en 1,0 Kg en lospacientes tratados con glimepirida y se redujo (1,8,2,6 y 2,8 Kg, respectivamente) en los tratados conliraglutida. La tasa de hipoglucemias leves con lira-glutida fue de 3%, semejante a la de placebo, peromuy significativamente inferior a la observada conglimepirida (17%). En los grupos tratados con lira-glutida hubo mayor incidencia de náuseas (11-19%)que en los tratados con glimepirida o placebo (3-4%), pero resultó ser leve y transitoria en la mayoríade los casos. La conclusión de los autores es que enlos pacientes previamente tratados con metforminala eficacia hipoglucemiante de liraglutida a las dosis


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de 1,2 o 1,8 mg fue comparable a la de glimepirida4 mg, pero con mejores efectos sobre peso corporaly tasa de hipoglucemia, aunque con mayor inciden-cia de náuseas.

LEAD 337 comparó los efectos de la monoterapiacon liraglutida a dosis de 1,2 y 1,8 mg diarios con losde una dosis elevada de glimepirida (8 mg) durante52 semanas en 746 pacientes con DM-2. Se trata delúnico estudio disponible con duración mayor desemanas; se está realizando un seguimiento adicionalde 4 años. A diferencia del anterior ensayo, los resul-tados fueron netamente favorables para liraglutida encuanto a control glucémico, con reducciones deHbA1c de 0,84% y 1,14% para las dosis de 1,2 y 1,8mg, respectivamente, ambas significativamente supe-riores a la reducción de 0,51% obtenida con glimepi-rida. Los objetivos de HbA1c por de bajo de 7% y de6,5% se alcanzaron también en una proporción sig-nificativamente mayor de los pacientes tratados con

liraglutida, tanto para la dosis de 1,8 mg (51% y38%, respectivamente) como para la de 1,2 mg (43%y 28%, respectivamente), en comparación con los tra-tados con glimepirida (28% y 16%, respectivamente).En los pacientes sin tratamiento farmacológico previoel tratamiento con 1,8 mg de glimepirida permitiómantener la HbA1c por debajo de 7% durante las 52semanas de seguimiento (figura 7). También se redu-jeron de manera significativamente mayor las gluce-mias basales y postprandiales en los pacientes trata-dos con liraglutida que en los tratados con glimepiri-da. El peso corporal se redujo durante las primeras 16semanas y luego se estabilizó, con reducciones signi-ficativas de 2,1 y 2,5 Kg para las dosis de 1,2 y 1,5mg de liraglutida, mientras que con glimepirida elpeso aumentó en 1,1 Kg (figura 8). La circunferenciade la cintura se redujo en 3 cm con liraglutida 1,8 mgy aumentó en 0,4 cm con glimepirida; esta diferenciatambién fue altamente significativa. El efecto adverso

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más frecuente del tratamiento con liraglutida fueronlas náuseas (29% de los pacientes) pero declinó pro-gresivamente y a partir de la semana 16 su incidenciase equiparó a la del grupo tratado con glimepirida;causó en total 5 retiradas (menos del 1% de lospacientes). La tasa de hipoglucemias fue unas 8 vecesmayor en los pacientes tratados con glimepirida (1,96eventos por paciente y año) que en los tratados conliraglutida (0,25 eventos por paciente y año); estadiferencia resultó altamente significativa. Los autoresconcluyeron que el tratamiento en monoterapia conliraglutida fue sustancialmente más efectivo que conglimepirida, con las ventajas adicionales de riesgomuy reducido de hipoglucemia y mejor efecto sobre elpeso corporal; aunque gran parte de los pacientesrefirieron náuseas al inicio del tratamiento, su inciden-cia a largo plazo fue baja.

Un subestudio de los ensayos LEAD 2 y LEAD 341,que abarcó en total 221 pacientes, analizó los cam-bios en el tejido adiposo corporal mediante absorcio-metría de doble fotón y la distribución de la grasa

(visceral o subcutánea) mediante tomografía compu-terizada. Las conclusiones fueron que la pérdida pon-deral obtenida con liraglutida corresponde casi en su


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totalidad a tejido adiposo (86%) y que se produce fun-damentalmente a expensas de la grasa del comparti-mento visceral (figura 9). Además se observó unareducción significativa en el contenido graso hepático.

En el ensayo LEAD 438 se añadió liraglutida (1,2 ó1,8 mg) frente a placebo al tratamiento de 533pacientes insuficientemente controlados con 2.000 mgde metformina y 8 mg de rosiglitazona. La HbA1c seredujo muy significativamente (1,5% para ambas dosisde liraglutida), así como las glucemias basales y post-prandiales. La proporción de pacientes que alcanza-ron los objetivos de HbA1c por debajo de 7% y de6,5% fue, respectivamente, de 56 y 36% con liragluti-da, y de 28% y 14% con placebo (diferencia altamen-te significativa). El peso corporal se redujo en 1 Kg y2 Kg con las dosis de 1,2 y 1,8 mg de liraglutida, res-pectivamente, mientras que aumentó en 0,6 Kg conplacebo (diferencia muy significativa). Un hallazgo

interesante fue la reducción significativa de la presiónarterial sistólica en los pacientes tratados con liragluti-da, en torno a 6 mmHg, sin que hubiera cambios enla presión diastólica; estos cambios se presentaronantes de que hubiera cambios en el peso corporal.También se observaron aumentos significativos delpéptido C circulante y del índice HOMA de funcióncelular beta junto a una reducción del cociente proin-sulina/insulina con liraglutida. La tasa de hipogluce-mia leve fue baja en todos los grupos, pero resultó sig-nificativamente superior en el tratado con 1,8 mg deliraglutida (0,64 eventos por paciente y año) que en elque recibió placebo (0,17 eventos). La incidencia denáuseas fue inicialmente elevada en los pacientes querecibieron liraglutida (40% con la dosis de 1,8 mg y29% con la de 1,2%), pero se equiparó a la del grupoplacebo a partir de las 16 semanas de tratamiento.Los autores concluyeron que la adición de liraglutida

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resultó altamente efectiva en los pacientes con dia-betes tipo 2 no controlados con metformina y rosigli-tazona, y presentó además importantes beneficios encuanto a reducción del peso corporal y de la presiónarterial, junto con escasos problemas de tolerancia(escaso aumento del riesgo de hipoglucemia leve ybaja incidencia de náuseas a largo plazo).

El ensayo LEAD-539 tiene como principal interés lacomparación directa entre liraglutida e insulina glar-gina. Para este ensayo se reclutaron 581 pacientescon DM-2 insuficientemente controlada con 2.000 mgde metformina más 2-4 mg de glimepirida. Se asignóaleatoriamente insulina glargina (de forma abierta),1,8 mg diarios de liraglutida o placebo. La glargina setituló mediante el conocido protocolo del ensayoAT.LANTUS42, basado en el autoajuste por el propiopaciente a partir de las cifras basales de glucemia.Con liraglutida se observó una reducción significativa-mente mayor de la HbA1c que con glargina o place-bo (1,33%, 1,09% y 0,24%, respectivamente).También hubo una proporción significativamentemayor de pacientes que alcanzaron los objetivos deHbA1c con liraglutida que con los restantes tratamien-tos (52%, 44% y 15% para HbA1c por debajo de 7%,y 36%, 23% y 11% para HbA1c por debajo de 6,5%,respectivamente). La reducción de la glucemia basalfue semejante con ambos tratamientos activos (28 y29 mg/dl), pero aumentó en 10 mg/dl con placebo. Elpeso corporal se redujo significativamente con liraglu-tida (-1,81 Kg) mientras que aumentó con glargina(1,62 Kg) y con placebo (0,43 Kg). La incidencia dehipoglucemias leves fue semejante en los tres grupos.Se produjo la habitual reducción de la incidencia denáuseas con liraglutida, que fue semejante a la de losrestantes grupos a partir de la semana 12. Un 9,8%de los pacientes tratados con liraglutida desarrollaronanticuerpos a títulos bajos, pero no tuvieron impactoclínico, puesto que todos ellos redujeron sus niveles deHbA1c. Los anticuerpos detectados no mostraban afi-nidad cruzada con GLP-1 ni neutralizaban la acciónde liraglutida. Las conclusiones de los autores fueronque los pacientes mal controlados con combinacionesde antidiabéticos orales pueden ser tratados con

mayor efectividad con la asociación de liraglutida quecon la de insulina glargina basal, y tienen la ventajaadicional de la reducción del peso corporal en lugarde su aumento.

Finalmente, el ensayo LEAD-640 se centró en lacomparación directa de liraglutida con exenatida, elúnico fármaco disponible con un mecanismo deacción similar. Incluyó a 464 pacientes tratados conmetformina y/o sulfonilurea, a los que se añadióaleatoriamente 1,8 mg diarios de liraglutida o 10mcg de exenatida cada 12 horas. La eficacia hipo-glucemiante de liraglutida fue significativamentemayor, pues redujo la HbA1c en 1,12% frente a0,79% con exenatida. La proporción de pacientesque alcanzaron los objetivos de control glucémicotambién fue significativamente mayor para liragluti-da (54% y 43%, respectivamente, para HbA1c pordebajo de 7%; 35 y 21%, respectivamente, paraHbA1c por debajo de 6,5%). También fue superior lareducción de la glucemia basal (29 mg/dl y 11mg/dl, respectivamente). Hubo una diferencia lla-mativa en los cambios de la función celular betaestimada por HOMA, que aumentó en 32,1% conliraglutida y en 2,7% con exenatida. La pérdida depeso fue ligeramente mayor con liraglutida, pero la


181


diferencia no fue significativa (3,2 y 2,9 Kg, respec-tivamente). La incidencia de hipoglucemia fue signi-ficativamente menor con liraglutida (1,9 y 2,6 eventospor paciente y año, respectivamente). Tambiénresultó significativamente menor la incidencia acu-mulada de náuseas con liraglutida: aunque al prin-cipio del ensayo fueron similares para ambos trata-mientos (25% y 28%, respectivamente), en el grupode liraglutida se redujo rápidamente y fue menor de5% a partir de la semana 10, mientras que en elgrupo de exenatida se mantuvo por encima de 10%durante casi todo el ensayo (figura 10). Se informóde un seguimiento adicional de 14 semanas tras elcambio de los pacientes que estaban en tratamien-to con exenatida a liraglutida: en este tiempo seredujo la HbA1c en un 0,3%, la glucemia basal en16 mg/dl, y el peso en 1,0 Kg, con lo que las diferen-cias dejaron de ser significativas. Las conclusiones fue-ron que liraglutida es más eficaz que exenatida encuanto a control glucémico, con efecto superiorsobre la función celular beta y mejor tolerancia encuanto a náuseas y episodios de hipoglucemia, aun-que no se pudieron obtener conclusiones en cuantoal peso corporal.

SEGURIDAD Y TOLERANCIA

La experiencia acumulada en el conjunto de losensayos LEAD junto con la de ensayos menores mues-tra un perfil de seguridad muy favorable para liraglu-tida. El principal efecto adverso observado son lasnáuseas, con menor incidencia de otras molestiasgastrointestinales como vómitos o diarrea. Es un efec-to dosis-dependiente que puede afectar a una pro-porción muy elevada de los pacientes, 20-40% en lasprimeras semanas con las dosis altas, pero es habi-tualmente tolerable y pasajero, de forma que hansido muy pocos los pacientes que han abandonadolos ensayos clínicos por este motivo, y en todo casono reviste gravedad. El inicio del tratamiento condosis bajas y su aumento progresivo ha demostradoser una estrategia eficaz para mejorar la toleranciagastrointestinal de liraglutida. Mayor importancia

puede tener la presentación de pancreatitis, pero elnúmero de episodios observado en LEAD ha sidomuy escaso, no superior al observado con los com-paradores o el placebo, y con una incidencia dentrodel rango esperable en la diabetes tipo 2; ademásno se ha informado de ningún caso de pancreatitisnecrohemorrágica.

La incidencia de formación de anticuerpos anti-liraglutida ha sido de hasta un 12% en alguno de losensayos, aunque este dato no parece tener relevanciaclínica. En cualquier caso esta incidencia es muy infe-rior a la observada con exenatida (superior a 40% delos pacientes), lo que se justifica por la mayor homo-logía entre liraglutida y GLP-1 humano en compara-ción con exenatida.

Las hipoglucemias han sido muy infrecuentes enlos pacientes tratados con liraglutida, lo que se expli-ca porque los efectos de la estimulación del GLP-1R enlas células alfa y beta son glucodependientes, demanera que en situación de hipoglucemia no se esti-mula la producción de insulina ni se inhibe la produc-ción de glucagón por liraglutida.

CONCLUSIONES

Liraglutida pertenece a una nueva clase de fár-macos antidiabéticos: los incretinmiméticos o análo-gos de GLP-1. El primer incretinmimético disponiblefue exenatida, disponible en el mercado mundialdesde 2005, aunque su homología con GLP-1 esrelativamente baja. Liraglutida está en una fase muyavanzada de su desarrollo y con fecha 23 de Abril de2009 fue recomendado para su aprobación por laAgencia Europea del Medicamento (EMEA); en elfuturo se espera la aparición de nuevos fármacos deesta familia.

Las recientes recomendaciones conjuntas de lasasociaciones americana y europea de diabetes (ADA -EASD) para el tratamiento de la DM-2 incluyen losincretinmiméticos como fármacos de segundo escalón,aunque no favorecen de igual manera el uso de losinhibidores de la DPP-4. Estos últimos fármacos tienenla ventaja de ser activos por vía oral y de presentar



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buena tolerancia gastrointestinal, pero elevan enmenos medida que los incretinmiméticos los nivelescirculantes de GLP-1 activo, su eficacia hipogluce-miante es menor y no reducen el ritmo de vaciamien-to gástrico ni reducen el peso corporal.

Las semejanzas entre exenatida y liraglutida sonmayores, ya que ambos fármacos comparten elmismo mecanismo de acción. Sin embargo, la expe-riencia acumulada, y especialmente el ensayo LEAD6, donde por primera vez ambos fármacos se hancomparado frente a frente, nos permiten estableceralgunas diferencias: en primer lugar, la eficaciahipoglucemiante de liraglutida resultó superior cuan-do ambos fármacos se utilizan a las dosis máximasrecomendadas, con mayores reducciones de laHbA1c y de la glucemia basal, así como mayor pro-porción de pacientes que alcanzan los objetivos tera-péuticos; en segundo lugar, la tolerancia de liragluti-da fue superior, con menores tasas de hipoglucemiae incidencia de náuseas muy significativamentemenor una vez pasadas las primeras semanas detratamiento; en tercer lugar, el efecto sobre la fun-ción celular beta de liraglutida fue notablementesuperior. Por otra parte, existió una tendencia haciauna mayor reducción ponderal con liraglutida, aun-que sobre este extremo no existen conclusiones fir-mes. También hay que señalar que la semivida plas-mática de liraglutida es más prolongada, lo que per-mite mantener unos niveles más estables con unasola inyección diaria, mientras que con exenatida seprecisan dos inyecciones diarias y los niveles plas-máticos son más oscilantes, lo que probablemente setraduce tanto en menor eficacia como en una peortolerancia con mayor incidencia de síndromes gas-trointestinales. Por último, la homología de exenatidacon GLP-1 es relativamente baja, lo que se traduceen una tasa mucho mayor de formación de anticuer-pos, aunque este fenómeno no parece tener trans-cendencia clínica. En cuanto a la pancreatitis, nosabemos todavía si la alarma que se ha producidocon respecto a exenatida tiene algún fundamento,pero en todo caso no parece existir una incidenciaaumentada de pancreatitis en los pacientes tratados

con liraglutida y no se conocen casos de pancreatitisgrave (necrótica y/o hemorrágica) en pacientes tra-tados con liraglutida.

El tratamiento de la DM-2 sigue planteando difi-cultades a los clínicos, y buena parte del arsenalterapéutico disponible en la actualidad tiene impor-tantes limitaciones, como el riesgo aumentado dehipoglucemias y la ganancia ponderal. Los incretin-miméticos presentan un riesgo muy bajo de hipoglu-cemia grave gracias a su mecanismo de acción glu-cosa-dependiente. Pero su aspecto más atractivo esla marcada reducción ponderal que producen. Esteefecto no parece estar mediado por la presentaciónde náuseas, sino por un efecto directo anorexígenoque se ejerce sobre los centros hipotalámicos de lasaciedad, cuyas neuronas expresan GLP-1R. Laingestión calórica espontánea se reduce en 18% yposiblemente existe también un efecto estimulantedel gasto energético a través de una acción directade liraglutida sobre los centros mesencefálicos queregulan el sistema nervioso autónomo, aunque sonescasos los datos de que disponemos. Por otra parte,los efectos de liraglutida sobre la masa corporalparecen ser especialmente favorables, puesto quecasi todo el peso perdido corresponde a masa grasa,mayoritariamente procedente del compartimentointraabdominal o visceral.

Un efecto de liraglutida de máximo interés es lareducción observada en la presión arterial sistólica,que se observa de manera consistente en múltiplesensayos, con cifras en torno a 5-7 mmHg y pareceser independiente de la reducción ponderal. Tambiénse han observado mejorías modestas del perfil lipídi-co. El conjunto de estos factores (mejora del controlglucémico, de la obesidad central, del perfil lipídicoy de la presión arterial sistólica) debería repercutir enuna reducción del riesgo cardiovascular, aunqueestamos todavía lejos de una demostración convin-cente de este efecto.

Otro aspecto prometedor de liraglutida es suacción trófica y antiapoptótica sobre las células beta,aunque no tenemos ninguna demostración clínica deeste efecto, que se ha observado en animales de


183


experimentación y en cultivos de islotes humanos invitro. El deterioro metabólico progresivo en la DM-2se debe a la pérdida de masa celular beta funcio-nante. Es posible que los incretinmiméticos inviertanesta tendencia y reviertan la historia natural de laenfermedad, pero carecemos por el momento deconstatación de este particular.

Un problema aún no resuelto es la ubicación deliraglutida dentro del esquema terapéutico de laDM-2. El conjunto de ensayos LEAD demuestra quepuede ser efectiva a lo largo gran parte del espec-tro de la progresión de la enfermedad: desde lamonoterapia en pacientes que inician tratamiento(en los que LEAD 3 ha demostrado un excelenteefecto de liraglutida al mantener la HbA1c pordebajo de 7% durante un año de seguimiento)hasta su adición en pacientes mal controlados concombinaciones de antidiabéticos orales en los quehabitualmente nos plantearíamos el inicio de unaterapia oral-basal con un análogo de insulina deacción prolongada (el ensayo LEAD 5 ha demostra-do que en esta circunstancia el uso de liraglutida se

compara favorablemente con la insulinización conglargina. Será la experiencia de los próximos años,cuando se dilucide el impacto de liraglutida sobrela progresión de la DM-2 y sobre sus complicacio-nes, la que nos dictará el verdadero papel en laterapéutica de este nuevo fármaco tan prometedor.

ABREVIATURAS

DM-2: diabetes mellitus tipo 2GIP: Polipéptido insulinotropo glucosa-dependienteGLP-1: Péptido semejante a glucagón-1PYY: Péptido YYGIPR: Receptor del polipéptido insulinotropo glucosa- dependienteGLP-1R: Receptor del péptido semejante a glucagón-1NEP: endopeptidasa neutra 24.11LEAD: Efecto y acción de liraglutida en la diabetesEMEA: Agencia Europea del MedicamentoADA: Asociación Americana de DiabetesEASD: Asociación Europea para el Estudio de laDiabetes

Tabla 1. DATOS DEMOGRÁFICOS DE LOS ESTUDIOS DEL PROGRAMA LEAD: REFERENCIAS 35 – 40

1041

26

56.1

7.9

176

8.4

30.0

81.6

Pacientes aleatorizados

Duración del estudio (semanas)

Edad (años)

Duración de la diabetes(años)

Glucemia basal(mg/dl)

HbA1c (%)

IMC (kg/m2)

Peso (kg)

LEAD 2Metforminacombinada

vs. SU

LEAD 1 SU

combinadavs. RSG

LEAD 3 Monoterapia

vs. SU

LEAD 5 Met + SU

combinados vs. glargina

LEAD 4 Met + TZD

combinadosvs. placebo

LEAD 6 Met + SU

combinados vs exenatide

1091

26

56.8

7.4

180

8.4

31.0

88.6

746

52

53.0

5.4

171

8.3

33.1

98.8

533

26

55.1

9.2

182

8.5

33.5

96.3

581

26

57.5

9.4

166

8.2

30.5

85.4

464

26

56.7

7.9

8.1

32.9

93.1

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