INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIA - Liga Brasileira de Epilepsia · Impresso no Brasil 2003 Índices para catálogo sistemático: Manreza, Maria Luiza G. De Epilepsia na infância e na

Maria Luiza G. De ManrezaRosi Mary GrossmannRosa Maria F. Valério

Laura M. F. Ferreira Guilhoto

EPILEPSIA NAINFÂNCIA E NAADOLESCÊNCIA

Maria Luiza G. De Manreza

Rosi Mary Grossmann

Rosa Maria F. Valério

Laura M. F. Ferreira Guilhoto

Epilepsia na infância e na adolescênciaCopyright© 2003 – Lemos Editorial e Gráficos Ltda.

Proibida a reprodução total ou parcial deste livro, por qualquer meio ou sistema, sem prévioconsentimento da editora, ficando os infratores sujeitos às penas previstas em lei.

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Revisora: Lia Márcia AndoConferentes: Danielle Mendes Sales e Glair Picolo Coimbra

Capista: Agnaldo C. A. BorghettiArte-finalista de capa: Rogério L. da Camara

Produtor gráfico: Laércio Marinho

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)

Impresso no Brasil2003

Índices para catálogo sistemático:

Manreza, Maria Luiza G. DeEpilepsia na infância e na adolescência / Maria Luiza G. De Manreza,Rosi Mary Grossmann, Rosa Maria F. Valério, Laura M. F. Ferreira Guilhoto. –São Paulo : Lemos Editorial, 2003.

Bibliografia.

1. Epilepsia 2. Infância 3. Adolescência I. Título.

CDD-616.8

03-3612 NLM-WL 385

1. Crises epilépticas : Pediatria : Neurologia : Medicina 616.8

Dedicatória

Às crianças que, por não serem miniaturasde adultos, constantemente nos

surpreendem e encantam.

Apresentação

A maturação do sistema nervoso central nos primeiros anos de vidafaz com que a epilepsia na infância e na adolescência seja caracterizadapela riqueza de sintomas e variabilidade de formas clínicas. Esse fato,embora estimulante, representa um desafio, pois, em virtude da necessidadede um diagnóstico preciso, envolve conhecimento amplo de diversas áreasda medicina.

A vivência diária dessa realidade mostrou a necessidade de reuniressas particularidades, gerando uma fonte de consulta e orientação, queajude a desenvolver a compreensão das inúmeras variáveis da epilepsianessa faixa etária.

Seria muito gratificante que os conhecimentos reunidos neste livro fossemtransformados pelos leitores em melhoria na qualidade de vida dos pacientes.

A idéia partiu de Letícia Pereira de Brito Sampaio e a execução, doempenho dos colaboradores. A todos, nosso reconhecimento.

Editoras

Maria Luiza G. De ManrezaDoutora em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo. Médica Assistente do Serviço de Neurologia Infantilda Clínica Neurológica do ICHC-FMUSP. Supervisora do Ambulatório da ClínicaNeurológica do ICHC-FMUSP. Chefe do Grupo de Epilepsia do Ambulatório daClínica Neurológica do ICHC-FMUSP. E-mail: [email protected]

Rosi Mary GrossmannDoutora em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo. Médica Assistente da Clínica Neurológica do ICHC-FMUSP. Chefe do Serviço de Eletrencefalografia da Clínica Neurológica do ICHC-FMUSP. E-mail: [email protected]

Rosa Maria F. Valério Doutora em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo. Pós-doutorado no Instituto Neurológico de Montreal,Canadá. Médica Assistente da Clínica Neurológica do ICHC-FMUSP. Médica Assistenteda Unidade de Neurologia Infantil da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.E-mail: [email protected]

Laura M. F. Ferreira GuilhotoDoutora em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo. Fellowship em Neurofisiologia Clínica no Rush-Presbyterian-St.Luke’s Medical Center, Chicago, EUA. Médica Assistente da Clínica Neurológica doICHC-FMUSP. Médica Responsável pelo Setor de Neurofisiologia Clínica da Divisão deClínica Médica do Hospital Universitário da USP. E-mail: [email protected]

Colaboradores

CARLA RACHEL ONOPós-graduanda em Medicina do Departamento de Radiologia da Faculdade de Medicinada Universidade de São Paulo. Médica Assistente do Serviço de Medicina Nuclear doInRad-HCFMUSP. E-mail: [email protected]

CARLOS ALBERTO BUCHPIGUELLivre-docente em Radiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de SãoPaulo. Professor Associado do Departamento de Radiologia da FMUSP. Diretor doServiço de Medicina Nuclear do InRad-HCFMUSP. E-mail: [email protected]

CARMEN LISA JORGEDoutora em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo. Professora-colaboradora do Departamento de Neurologia da FMUSP. MédicaAssistente da Clínica Neurológica do ICHC-FMUSP. Docente da Disciplina de Neurologiae Neurocirurgia da Faculdade de Medicina do ABC. E-mail: [email protected]

CARMEN S. GALEGO MIZIARADoutora em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina daUniversidade de São Paulo. Médica Assistente da Clínica Neurológica do ICHC-FMUSP.E-mail: [email protected]

CLÁUDIA DA COSTA LEITELivre-docente em Radiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.Vice-chefe do Departamento de Radiologia da FMUSP. Diretora Técnica do Serviço deRessonância Magnética do InRad-HCFMUSP. E-mail: [email protected]

DOROTHÉE KASTELEIJN-NOLST TRENITÉMD, PhD, MPH – Medical Center Alkmaar, Department of Neurology, The Netherlands.E-mail: [email protected]

EDSON AMARO JR.Doutor em Medicina, Área de Radiologia, pela Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo. Médico Assistente do Serviço de Ressonância Magnética do InRad-HCFMUSP. E-mail: [email protected]

ELZA MÁRCIA T. YACUBIANDoutora em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Univer-sidade de São Paulo. Professora Afiliada do Departamento de Neurologia e Neuroci-rurgia da Escola Paulista de Medicina, Unifesp. E-mail: [email protected]

ERASMO BARBANTE CASELLADoutor em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo. Médico Assistente do ICr-HCFMUSP. E-mail: [email protected]

FERNANDO KOKDoutor em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo. Pós-doutorado em Neurogenética na Universidade Johns Hopkins,EUA. Médico Assistente do Serviço de Neurologia Infantil da Clínica Neurológica doICHC-FMUSP. E-mail: [email protected]

JOAQUINA C. QUEIROZ E F. DE ANDRADEMestre em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo. Médica Assistente da Clínica Neurológica do ICHC-FMUSP. E-mail:[email protected]

JOSÉ LUIZ DIAS GHERPELLILivre-docente em Neurologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de SãoPaulo. Médico Assistente do Serviço de Neurologia Infantil da Clínica Neurológicado ICHC-FMUSP. E-mail: [email protected]

KETTE D. R. VALENTEDoutora em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina daUniversidade de São Paulo. Médica assistente do Laboratório de NeurofisiologiaClínica do IPq-HCFMUSP. E-mail: [email protected]

LETÍCIA PEREIRA DE BRITO SAMPAIOMestre em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina daUniversidade de São Paulo. Pós-graduanda do Departamento de Neurologia daFMUSP. E-mail: [email protected]

LIA ARNO FIOREMestre em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo. Médica assistente do Laboratório de Neurofisiologia Clínica do IPq-HCFMUSP. E-mail: [email protected]

LÍVIA CUNHA ELKISDoutora em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo. Pós-doutoramento em Neurofarmacologia e Neurofisiologia Clínica naCleveland Clinic Foundation, EUA. Médica Assistente do Serviço de Neurologia Infantilda Clínica Neurológica do ICHC-FMUSP. E-mail: [email protected]

LUIZ CARLOS BARRETO SILVAMestre em Medicina, Área de Neurologia, pela PUC-Camp. Pós-graduando doDepartamento de Neurologia da FMUSP. E-mail: [email protected]

LUIZ HENRIQUE MARTINS CASTRODoutor em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo. Professor colaborador do Departamento de Neurologia da FMUSP. Post-doctoral fellowship em Epilepsia e Neurofisiologia Clínica, Universidade Columbia,EUA. Post-doctoral fellowship em Neurologia do Comportamento, Universidade Harvard,EUA. Médico Assistente da Clínica Neurológica do ICHC-FMUSP. E-mail [email protected]

MARCELO VALENTEDoutor em Medicina, Área de Radiologia, pela Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo. Médico Assistente do InRad-HCFMUSP. Responsável pelo Setor deNeurorradiologia do Serviço de Diagnóstico por Imagem do ICr-HCFMUSP. E-mail:[email protected]

MARIA DA GRAÇA MORAES MARTINPós-graduanda do Departamento de Radiologia da FMUSP. Médica Assistente doServiço de Ressonância Magnética do InRad-HCFMUSP. E-mail: [email protected]

MARIA AUGUSTA MONTENEGRODoutora em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Unicamp.E-mail: [email protected]

MARIA JOAQUINA MARQUES-DIASLivre-docente em Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Universidade de SãoPaulo. Professora Associada da Disciplina de Neurologia Infantil do Departamentode Neurologia da FMUSP. Responsável pela Unidade de Neuropediatria do ICr-HCFMUSP. E-mail: [email protected]

MARILISA M. GUERREIROLivre-docente em Neurologia pela Unicamp. Professora Associada do Departamentode Neurologia da Unicamp. E-mail: [email protected]

PATRÍCIA DA SILVA SOUSAPós-graduanda do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia da Escola Paulistade Medicina, Unifesp. E-mail: [email protected]

PAULA RICCI ARANTESPós-graduanda do Departamento de Radiologia da FMUSP. E-mail: [email protected]

RAUL MARINO JR.Livre-docente em Neurologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de SãoPaulo. Professor Titular da Disciplina de Neurocirurgia da FMUSP. Chefe doDepartamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da USP. Diretor Técnico deDivisão de Saúde da Divisão de Clínica Neurocirúrgica do ICHC-FMUSP. E-mail:[email protected]

UMBERTINA CONTI REEDLivre-docente em Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Universidade de SãoPaulo. Professora Associada da Disciplina de Neurologia Infantil do Departamentode Neurologia da FMUSP. Responsável pela Disciplina da Neurologia Infantil doDepartamento de Neurologia da FMUSP. Diretora Técnica de Serviço de NeurologiaInfantil da Divisão de Clínica Neurológica. E-mail: [email protected]

WEN HUNG TZUDoutor em Medicina, Área de Neurologia, pela Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo. Médico Assistente da Disciplina de Neurocirurgia Funcional do ICHC-FMUSP. Professor-assistente do Departamento de Neurocirurgia da Universidade daFlórida. E-mail:[email protected]

Lista deabreviaturas e siglas

ACTH Hormônioadrenocorticotrófico

AZM AcetazolamidaBZD BenzodiazepínicosCBZ CarbamazepinaCLB ClobazamCZP ClonazepamDAE Droga(s) antiepiléptica(s)DM Deficiência mentalDNPM Desenvolvimento

neuropsicomotorDZP DiazepamEEG EletrencefalogramaEME Estado de mal epilépticoESM EtossuximidaFBM FelbamatoGABA Ácido gama-amino-butíricoGBP GabapentinaILAE International League Against

EpilepsyLTG LamotriginaLZP LorazepamMDL MidazolamNZP NitrazepamOCBZ Oxcarbazepina

PB FenobarbitalPET Tomografia por emissão de

pósitronsPHT FenitoínaPRM PrimidonaPTB PentobarbitalQI Quociente de inteligênciaREM Rapid eye movementRM Ressonância magnéticaRMf Ressonância magnética

funcionalRN Recém-nascido(s)SNC Sistema nervoso centralSPECT Tomografia por emissão de

fóton únicoTC Tomografia computadorizadaTCG Tônico-clônica(s)

generalizada(s)TGB TiagabinaTPM TopiramatoUS Ultra-sonografiaVGB VigabatrinaVPA Valproato (ácido ou sal)ZNS Zonisamida

Índice

1. INTRODUÇÃO.................................................................. 191.1 Epilepsia: definição e conceitos ........................................................... 21

Kette D. R. Valente, Rosa Maria F. Valério

1.2 Epilepsia e maturação cerebral ............................................................ 31Kette D. R. Valente

1.3 Classificação das crises e das epilepsias: dificuldades no períodoneonatal, infância e adolescência ......................................................... 43Elza Márcia T. Yacubian, Patrícia da Silva Sousa

2. EPILEPSIAS IDIOPÁTICAS................................................... 612.1 Epilepsias focais benignas ................................................................... 63

Carmen S. Galego Miziara

2.2 Epilepsias e síndromes epilépticas generalizadas idiopáticas ............ 77Laura M. F. Ferreira Guilhoto

3. EPILEPSIAS FOCAIS SINTOMÁTICAS OU

PROVAVELMENTE SINTOMÁTICAS ......................................... 913.1 Epilepsia temporal originada de estruturas límbicas .......................... 93

Letícia Pereira de Brito Sampaio, Carmen Lisa Jorge

3.2 Epilepsias neocorticais ........................................................................ 115Carmen Lisa Jorge

4. EPILEPSIAS GRAVES DA INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA ............... 1374.1 Epilepsia no lactente ........................................................................... 139

Lívia Cunha Elkis

4.2 Encefalopatias epilépticas no pré-escolar e escolar ........................... 149Maria Luiza G. De Manreza, Laura M. F. Ferreira Guilhoto

4.3 Epilepsias mioclônicas progressivas .................................................... 171Carmen Lisa Jorge, Rosa Maria F. Valério

5. CRISES QUE PODEM NÃO CONFIGURAR EPILEPSIAS ................ 1895.1 Crises neonatais ................................................................................... 191

José Luiz Dias Gherpelli

5.2 Crises sintomáticas agudas .................................................................. 207Lívia Cunha Elkis

5.3 Primeira crise não provocada ............................................................. 229Maria Luiza G. De Manreza

6. ASPECTOS PECULIARES DA EPILEPSIA................................... 2406.1 Sensibilidade visual e epilepsia ........................................................... 243

Dorothée Kasteleijn-Nolst Trenité, Luiz Carlos Barreto Silva,

Lia Arno Fiore, Joaquina C. Queiroz e F. De Andrade

6.2 Doenças neurocutâneas e epilepsia .................................................... 255Maria Augusta Montenegro, Marilisa M. Guerreiro

6.3 Malformações do desenvolvimento cortical ....................................... 265Rosa Maria F. Valério, Cláudia da Costa Leite

6.4 Tumores e epilepsia ............................................................................ 293Letícia Pereira de Brito Sampaio, Umbertina Conti Reed

6.5 Genética e epilepsia ............................................................................ 311Fernando Kok

6.6 Distúrbios metabólicos e epilepsia ...................................................... 317Fernando Kok

6.7 Estado de mal epiléptico ..................................................................... 325Erasmo Barbante Casella

7. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS................................................. 3577.1 Eletrencefalograma ............................................................................. 359

Rosa Maria F. Valério, Kette D. R. Valente, Rosi Mary Grossmann

7.2 Indicações da monitorização por vídeo-EEG ...................................... 381Luiz Henrique Martins Castro

7.3 Neuroimagem estrutural ...................................................................... 395Marcelo Valente, Cláudia da Costa Leite

7.4 Tomografia computadorizada por emissão de fóton únicoe tomografia por emissão de pósitrons .............................................. 409Carlos Alberto Buchpiguel, Carla Rachel Ono

7.5 Ressonância magnética funcional ........................................................ 429Paula Ricci Arantes, Maria da Graça M. Martin, Edson Amaro Jr

8. TRATAMENTO .................................................................. 4458.1 Particularidades do tratamento ........................................................... 447

Maria Luiza G. De Manreza, Maria Joaquina Marques-Dias

8.2 Avaliação pré-cirúrgica ........................................................................ 461Luiz Henrique Martins Castro

8.3 Tratamento cirúrgico ........................................................................... 479Wen Hung Tzu, Raul Marino Jr.

8. ÍNDICE REMISSIVO ........................................................... 517

1

Introdução

21

INTRODUÇÃO

Os pesquisadores considerados introdutores dos conceitos modernos sobre aepilepsia são John Hughlings Jackson, que caracterizou crise epiléptica como eventodesencadeado por descarga elétrica excessiva e súbita proveniente do córtexcerebral, e William Richard Gowers, que contribuiu para enriquecer os dados sobreas características clínicas de várias formas de epilepsia e foi um dos primeiros aformular conceitos relativos ao tratamento e prognóstico46.

Desde os artigos iniciais, a compreensão sobre a epilepsia aumentou devido avários fatores, entre eles: (1) maior número de pesquisas sobre epidemiologia, (2)avanços na classificação das síndromes e crises epilépticas, (3) introdução demétodos de investigação mais sensíveis e (4) aprimoramento do tratamentomedicamentoso e cirúrgico.

O conceito de epilepsia não se aplica a doença específica ou a síndrome única,mas sim a um grupo de condições neurológicas diversas que tem como característicacomum a presença de crises epilépticas recorrentes, usualmente não provocadas.

As crises epilépticas são decorrentes de descargas neuronais síncronas,excessivas e anormais que estão localizadas predominantemente no córtex cerebral.Esta atividade paroxística é usualmente intermitente e autolimitada.

INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA

A incidência e a prevalência são parâmetros comumente usados para determinara ocorrência de uma doença em uma população.

A incidência de uma doença se caracteriza pela taxa de ocorrência de casosnovos, por ano, em população definida, e a prevalência corresponde ao númerototal de casos da doença em uma população definida em determinado momento.Como a epilepsia é doença crônica com baixo índice de mortalidade, a taxa deprevalência será consideravelmente maior que a de incidência.

Estudos mundiais sobre a incidência da epilepsia demonstram faixa ampla devariação, de 11/100.000 a 134/100.000, variação esta decorrente dos diferentescritérios metodológicos utilizados, sistemas de classificação distintos e a iden-tificação inadequada dos casos8,28.

EPILEPSIA: DEFINIÇÃO E CONCEITOSKette D. R. Valente, Rosa Maria F. Valério

1.1

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CIA Segundo a revisão realizada por Annergers, a incidência de epilepsia encontrada

foi de 30 a 50 pessoas por 100.000/ano5. Em estudos longitudinais é observado queos índices são muito elevados no primeiro ano de vida, decaem durante a infância ea adolescência, atingem platô na vida adulta e aumentam novamente no idoso21,26.A idade também é importante na determinação do índice de recorrência das crisesepilépticas, uma vez que em idades extremas existe maior tendência à recorrência4.

A prevalência da epilepsia ativa, na maior parte dos estudos populacionais,varia de 5 a 9 em cada 1.000 pessoas7,18,21,26,29,37,48. Embora esses estudos não possamser totalmente comparáveis por existirem diferenças metodológicas e distintasestruturas populacionais, há um denominador comum que é o estudo da epilepsiaativa (da qual são excluídos os pacientes que apresentaram epilepsia, mas estejamcontrolados sem DAE há mais de cinco anos). No Reino Unido, é estimado que hajamais de 4,3/1.000 pessoas com epilepsia ativa13, sendo que 3% a 5% da populaçãogeral terá uma ou mais crises em alguma época da vida17,40.

O estudo populacional sobre a prevalência de epilepsia realizado em Rochester,Minnesota21, demonstra aumento gradual da prevalência desde o nascimento até aadolescência, quando então o valor de 5 a 10 casos em cada 100.000 pessoas seestabiliza. Este fato provavelmente se deve à remissão da doença e à maiormortalidade observada em pacientes com epilepsia, comparados à população geral.

ETIOLOGIA

Hauser et al.21 demonstraram que as principais causas de epilepsia são:malformação vascular (13,2%), distúrbios do desenvolvimento cortical (5,5%),traumatismo craniencefálico (4,1%), infecção (2,6%), doenças degenerativas eoutras (0,5%). Entretanto, 68,7% dos casos não terão causa estruturalidentificável.

PROGNÓSTICO

O delineamento do prognóstico é importante para o planejamento dotratamento racional e para a determinação dos fatores indicativos da evolução. Osaspectos mais importantes a serem analisados incluem: o risco de recorrência depoisda primeira crise, possibilidade de remissão após mais de uma crise, fatoresindicativos de refratariedade e de mortalidade.

Como já mencionado anteriormente, a epilepsia não é uma doença, mas aexpressão clínica de grande número de condições diferentes. Assim, o conceitode prognóstico geral para epilepsia pode ser errôneo. Os fatores que influem noprognóstico para diferentes tipos de pacientes com epilepsia apresentam,provavelmente, maior interesse do que as taxas de remissão como um todo.

23

Recorrência de crises após a primeira crise não provocadaO risco geral de recorrência após a primeira crise e os efeitos de fatores

diferentes sobre esse risco constituem aspectos importantes do prognóstico, queinfluenciarão a conduta a ser tomada em um paciente16. Dada a importância destetópico, ele será discutido pormenorizadamente em outro capítulo.

RemissãoRemissão é definida como o período livre de crises em paciente que tenha

apresentado mais do que uma crise epiléptica. A remissão pode ser permanenteou temporária.

Há três estudos populacionais sobre prognóstico da epilepsia realizados emRochester, EUA2,19,39, sendo que o primeiro teve início com os pacientes atendidosentre 1935 e 1967, no qual foi verificado que, dez anos após o diagnóstico, 40%dos pacientes apresentaram remissão de 2 anos; esta taxa se elevou para 49% aos15 anos e para 55% aos 20 anos de evolução. Estas observações foram ampliadaspor Annegers et al.2, que incluíram outros 102 pacientes investigados até 1974.Neste novo estudo foi observado que, dos 457 pacientes seguidos por 5 anos oumais, 65% estavam em remissão de 5 anos no decorrer de 10 anos de seguimentoe 76% em 20 anos. Ambos os estudos excluíram pacientes com crise única, crisesfebris ou crises sintomáticas agudas. O relato mais recente39 analisou 306 pacientesdiagnosticados até 1978. Neste, a probabilidade de alcançar período livre de crisesde 5 anos, após 20 anos de seguimento, foi de 75%.

Assim, 75% de todos os pacientes com diagnóstico com epilepsia entrarão emremissão, o que significa período livre de crises de 5 anos ou mais, sendo que, emaproximadamente 50% destes, isto ocorrerá no primeiro ano.

Os estudos retrospectivos realizados em populações atendidas em centrosterciários são sujeitos a desvios, uma vez que os pacientes são previamente triados.Em três estudos realizados nestes moldes, a taxa de remissão variou de 28% a 58%25,35,45.

Quando se fala em taxa de remissão e dos fatores que a influenciam, deve serdistinguida epilepsia recém-diagnosticada de epilepsia em evolução.

Estudos prospectivos de pacientes com epilepsia recém-diagnosticada ou nãotratada demonstraram taxas de remissão de 70% a 85% após tratamento por apenasum ano25,32,45,47. Outros estudos sobre o prognóstico da epilepsia recém-diagnos-ticada em adultos15,43 demonstraram que a taxa de remissão foi inversamenteproporcional ao tempo de acompanhamento (57% dos pacientes permaneciam semcrises 12 meses após o início do tratamento, 50% aos 36 meses e somente 26% aos66 meses). Dos pacientes que apresentaram remissão de três anos desde o iníciodo tratamento, a taxa se elevou para 73% aos quatro anos e 82% aos oito anos15,43.

EPILEPSIA: DEFINIÇÃO E CONCEITOS

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CIA Por meio do estudo realizado por Goodridge e Shorvon, em 1983, no Reino

Unido17, foi verificado que, um ano após o início da primeira crise, metade dospacientes ainda apresentava epilepsia ativa. Após cinco anos, mais de 50% haviamentrado em remissão por dois anos ou mais e um pouco menos de 50% haviamalcançado remissão por quatro anos ou mais. Aos 15 anos, aproximadamente 70%haviam obtido remissão de dois anos.

Os fatores que influenciam a remissão serão pormenorizados a seguir.

Na revisão de Hauser e Hersdorffer22, os fatores indicativos de remissão para aepilepsia recém-diagnosticada foram: idade de instalação precoce, precocidadedo diagnóstico, crises TCG raras, exame neurológico normal e etiologia idiopáticaou criptogênica. Os fatores que indicaram uma menor probabilidade de remissãoda epilepsia em curso foram: a presença de tipos múltiplos de crises, crises TCGfreqüentes e a duração da epilepsia antes da obtenção do controle das crisesepilépticas22. Dos pacientes que apresentam epilepsia não controlada no primeiroano após a introdução de DAE consideradas ideais, somente 60% apresentarãoremissão. Segundo Annergers et al.2, se as crises não forem controladas em quatroanos, somente 10% entrarão em remissão e menos de 5% obterão controle dascrises se a epilepsia for ativa por dez anos ou mais.

Poderia ser esperado que o tipo de crise tivesse influência maior sobre oprognóstico. Por exemplo, crianças com crises de ausência apresentam prognósticobom, com taxas de remissão de até 90%. Entretanto, o fator crítico para esta análiseé a etiologia subjacente e, geralmente, o estudo do tipo de crise como variávelindependente não tem utilidade. Portanto, na determinação da remissão e,conseqüentemente, do prognóstico, o dado a ser considerado é a síndromeepiléptica e não o tipo de crise35,43.

MortalidadeA epilepsia pode ser associada à maior morbidade com taxas altas de

mortalidade. Em pessoas com epilepsia, a mortalidade é duas a três vezes superiorà da população geral1,27 e parece ser maior nos homens do que nas mulheres,sendo maior nos indivíduos que apresentam etiologia identificada.

Nas crianças, o grupo de risco maior é o das que apresentam DM, encefalopatiascrônicas não-evolutivas ou malformações congênitas do SNC. Nos adultos, estámais freqüentemente relacionada à presença de tumores e malformações vasculares.Ao observar estes dados, pode ser concluído que a mortalidade está diretamenterelacionada à causa e não à epilepsia per se22.

Segundo o estudo de Sperling et al.44, a mortalidade parece estar relacionada àgravidade das crises e, conseqüentemente, à refratariedade, com riscos signifi-cativamente maiores nos indivíduos que apresentaram insucessos cirúrgicos.

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Outro fator que parece ter importância na determinação de índices maiores demortalidade é a duração da doença, entretanto há controvérsia se este fator tambémse aplicaria aos pacientes com epilepsia idiopática12,19,20,36. A principal causa deóbito, além de acidentes como os afogamentos14,34, são as neoplasias20. A prevalênciaaumentada de neoplasias nos pacientes com epilepsia e a relação com o usoprolongado de DAE permanece hipotética e tem caráter especulativo.

Ocorre morte súbita em aproximadamente 1/1.000 pessoas com epilepsia porano. A freqüência é de 2 a 5 mortes por 1.000/ano em pacientes atendidos emcentros terciários e aumenta para 1% a 1,5%/ano em pacientes que estão sendoavaliados para cirurgia. As causas prováveis são as arritmias cardíacas durante ouapós crise epiléptica ou complicações pulmonares. O estudo populacional deAnnergers et al.3 demonstrou que o risco de morte súbita é duas vezes maior empacientes com epilepsia, principalmente sintomática. A revisão realizada porHauser e Hesdorffer22 demonstra que os principais fatores relacionados aoaumento do risco de morte súbita incluem a longa duração da epilepsia, afreqüência elevada de crises, o aumento do número de medicações e, particu-larmente, a etiologia da epilepsia.

Considerando mortalidade em epilepsia, deve ser lembrado o índice de suicídionesta população. Há um consenso de que o risco de suicídio é quatro a cinco vezesmaior do que na população em geral6,31, sendo 25 vezes maior quando são analisadospacientes com epilepsia do lobo temporal6,23,30.

Cabe, ainda, ressaltar que este tema foi relegado a segundo plano por aquelesque se dedicam ao estudo da epilepsia na infância, pela crença errônea de quecrianças com epilepsia não apresentam depressão e que, portanto, não seriamincluídas dentro destes índices; entretanto, os trabalhos de Brent et al.9,10

demonstraram que as crianças também apresentam alto índice de tentativas desuicídio.

RETIRADA DE DAE

Embora se saiba que até 80% dos pacientes com epilepsia que iniciam tratamentocom DAE entram em remissão, este percentual pode refletir a história natural decertos tipos de epilepsia, em vez de qualquer efeito benéfico direto do tratamento.Por motivos éticos, não é possível a realização de ensaios da terapia com DAEcomparados com placebo, fazendo com que um método para verificar a eficáciado tratamento seja o estudo das taxas de recidiva após retirada das drogas. Comoa maioria dos pacientes entra em remissão mantida, a continuação do tratamentoimplica riscos secundários aos efeitos colaterais das DAE42. A retirada das drogasé, então, uma opção razoável e ética para pacientes que se encontrem sem crisesapós certo período de tempo.


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CIA Um dos primeiros estudos a enfocar sistematicamente esse assunto foi o de Juul-

Jensen24, que recrutou 200 pacientes que estavam sem crises por pelo menos doisanos. A freqüência de recidiva aparentemente não foi relacionada à taxa de retirada,tipo de epilepsia ou quaisquer outras variáveis, com exceção de algumas anormalidadesno EEG. Este autor concluiu que a retirada da terapia antiepiléptica deve ser programadasomente para alguns casos. Outros estudos similares têm referido taxas de recidiva de39% a 66% com impossibilidade de previsão do resultado da retirada11,41.

No estudo realizado pelo conselho de pesquisa médica33,38, que recrutou 1.013pacientes que estavam sem crises durante dois anos, os pacientes foram separados aoacaso em dois grupos: (1) um no qual seria dada continuidade ao tratamento e (2)outro no qual seria processada a retirada lenta das DAE. O grupo que continuou otratamento mostrou taxa de recidiva significante (22%) após dois anos, tornando nãovalorizáveis os resultados de estudos em pacientes não selecionados ao acaso, descritosanteriormente. No entanto, as taxas de recidivas no grupo em que foi processada aretirada lenta das DAE foram ainda maiores (41%). Ulteriormente, os mesmosinvestigadores analisaram o valor prognóstico de algumas variáveis e observaram queidade maior do que 16 anos, politerapia, EEG anormal e história de crises TCG oumioclônicas foram indicadores de maior risco de recidiva após a retirada das DAE38.

Assim, a epilepsia está situada entre as doenças mais comuns que afetam o SNC,sendo, de acordo com dados da OMS, a segunda causa de procura por centrosneuropsiquiátricos, depois da depressão. Este dado demonstra a necessidade doconhecimento e melhor compreensão da epilepsia para que o diagnóstico,tratamento e prognóstico possam ser determinados.

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A incidência de epilepsia nos primeiros anos de vida é alta, alcançando pico noprimeiro ano e permanecendo elevada durante todo o período de lactente e pré-escolar1,46. Nesta fase, as epilepsias apresentam características especiais em relaçãoà etiologia, ao tipo de crise, às manifestações eletrencefalográficas e às respostasàs DAE. Estas diferenças estão relacionadas à imaturidade do SNC.

Quanto à semiologia, as crises predominantes são as focais, mesmo na vigênciade distúrbios sistêmicos, tais como alterações metabólicas, do equilíbrio ácido-básico ou hidroeletrolítico ou ainda doenças infecciosas. A expressão limitada decrises generalizadas, nesta faixa etária, pode estar relacionada à imaturidade dedeterminadas áreas, como o córtex frontal. A importância da idade na expressãode determinados tipos de crises e síndromes epilépticas pode ser ilustrada pelaocorrência de diferentes tipos de crises em um mesmo paciente sem que hajamudança da etiologia, tal como é observado na síndrome de Ohtahara comevolução ulterior para West e, por vezes, para a síndrome de Lennox-Gastaut72.

Em relação à etiologia, há predomínio das epilepsias sintomáticas no neonato eno lactente. As lesões geralmente são extensas como as decorrentes de quadroshipóxicos ou de distúrbios do desenvolvimento cortical (ex.: hemimegalencefalia,lissencefalia-paquigiria). Conseqüentemente, a epilepsia geralmente é acompanhadapor déficit neurológico, cognitivo ou motor, freqüentemente evoluindo comrefratariedade às DAE50.

Outra alteração observada é a resposta diferenciada às DAE que são eficazes noadulto, porém de valor limitado no tratamento da epilepsia em neonatos e lactentes,como ocorre com os BZD, cuja eficácia limitada pode ser atribuída ao papel dosreceptores GABA nessa faixa etária53,58.

FATORES RELACIONADOS À MAIOR SUSCEPTIBILIDADE ÀS CRISES

NA INFÂNCIA

Estudos em animais vêm demonstrando que o período pós-natal representamomento crítico do desenvolvimento, no qual os processos relacionados àsinaptogênese e à plasticidade neuronal estão aumentados quando comparados àvida adulta. É conhecido que nos primeiros anos de vida os desenvolvimentosdendrítico, sináptico e da mielina estão ocorrendo e que o número de sinapses

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CIA aumenta rapidamente, sendo que grande parte destas será eliminada antes dos 8 a

10 anos de vida27,59,68. Há evidências de que as sinapses funcionais se estabilizam,enquanto as demais desaparecem, o que constitui uma das bases da plasticidadeneural. Este desenvolvimento está relacionado a mudanças nos receptores eneurotransmissores excitatórios e inibitórios.

Sanches e Jensen61 revisaram alguns dos mecanismos moleculares que podemestar alterados em fases precoces da vida, induzindo a maior predisposição àepilepsia e resposta diferenciada às DAE.

Receptores de glutamatoO glutamato é o neurotransmissor excitatório mais importante do SNC, com

inúmeros subtipos de receptores, divididos em duas classes, a dos ionotrópicos ea dos metabotrópicos, que são diferenciadas segundo critérios bioquímicos,eletrofisiológicos e farmacológicos. Tanto os receptores ionotrópicos como osmetabotrópicos estão implicados na gênese e propagação das crises epilépticas.

Receptores de glutamato ionotrópicos – Os receptores ionotrópicos se dividem emtrês grupos: o NMDA (N-metil-D-aspartato), o AMPA (ácido propiônico) e o KA(kainato). Os receptores AMPA e KA medeiam os sinais excitatórios rápidos, uma vezque exibem ativação rápida e operam linearmente, próximo ao potencial de repousoda membrana celular. Os receptores NMDA têm papel mais regulador e levam àdespolarização mais lenta e duradoura.

Há evidências, através do estudo em modelos animais, de que ocorre aumentodos receptores AMPA e KA bem como alteração da estrutura molecular durante operíodo pós-natal.

As primeiras duas a três semanas do período pós-natal representam o períododurante o qual a plasticidade sináptica, mediada pelo glutamato, se encontra aumen-tada68. Como conseqüência, certas regiões do córtex exibem maior susceptibilidadeà epileptogênese e aos efeitos excitatórios dos agonistas do glutamato33,40,43,75. Aexpressão funcional excessiva dos receptores de glutamato tem papel importantena excitabilidade aumentada do córtex no período pós-natal precoce. Estudos emcamundongos indicam aumento da densidade dos receptores NMDA na primeirasemana do período pós-natal em regiões diferentes do SNC28. A densidade dosreceptores AMPA apresenta pico mais tardio, por volta da segunda semana28,enquanto a dos receptores KA aumenta gradualmente ao longo das primeirassemanas45.

A maior excitabilidade neuronal está correlacionada não só às alteraçõesfuncionais dos receptores de glutamato, como também às alterações na composiçãomolecular. As propriedades funcionais dos receptores de glutamato são, em parte,determinadas pela combinação das subunidades que o compõe. Durante o período

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pós-natal, no neocórtex e no hipocampo, a expressão da subunidade NR2B doreceptor NMDA é maior do que a da NR2A47,76, o que leva ao aumento da excitaçãomediada pelos receptores NMDA. Com a maturação, há aumento gradual daexpressão do NR2A, levando à diminuição das correntes sinápticas mediadas porreceptores NMDA e ao aumento do Ca++ intracelular.

Além disso, a maior parte dos receptores AMPA e KA mostra uma maiorpermeabilidade ao Ca++ da que será observada na vida adulta. O aumento dapermeabilidade ao Ca++ nos receptores AMPA pode ser atribuído à ausência dasubunidade GluR2(B), especialmente no hipocampo e no neocórtex55-57.

Receptores de glutamato metabotrópicos (mGlu) – Os receptores metabotrópicossão classificados em três grupos. O grupo I é composto por receptores que seacoplam ao fosfoinositol e que levam à mobilização de Ca++ do compartimentointracelular e os grupos II e III são negativamente acoplados à atividade da adenil-ciclase. A ativação pós-sináptica do grupo I causa aumento na excitabilidadeintrínseca dos neurônios pela liberação de glutamato, em especial dos camposCA1 e CA3 do hipocampo17. Ao contrário, os grupos II e III pré-sinápticos tendema deprimir a transmissão sináptica excitatória, inibindo a liberação de glutamato18.Assim, enquanto os primeiros favorecem o aparecimento da atividade epileptiforme,os outros a inibem. Em modelos animais, o córtex imaturo apresenta aumento daatividade funcional dos receptores do grupo I51, enquanto o oposto é observadopara os grupos II e III. Logo, o padrão de desenvolvimento da função dos mGlupode favorecer um estado de hiperexcitação de receptores que, pré-sinapticamente, regulam a liberação do glutamato.

Recaptação do glutamatoO papel que a maturação exerce sobre os transportadores de glutamato difere

em regiões distintas do cérebro e nos diferentes subtipos de transportadores.A expressão dos transportadores de glutamato também é regulada pela maturaçãoe pode desempenhar papel importante na excitabilidade do córtex imaturo. Emmodelos animais, a expressão diminuída destes transportadores pode levar àredução do limiar epileptogênico44. A expressão dos transportadores de glutamatoaumenta gradualmente durante o período de desenvolvimento pós-natal noscamundongos15. Assim, menor atividade de determinados transportadores deglutamato no período pós-natal poderia estar relacionada ao limiar epileptogênicomais baixo.

Receptores GABAO GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC no cérebro maduro.

A expressão e a função dos seus receptores também estão relacionadas à maturação.

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CIA Receptores GABAA – Os receptores GABAA medeiam a resposta pós-sináptica ao

GABA no SNC e já se encontram expressos em estágios precoces do desenvol-vimento embrionário13,36. Entretanto, há atraso em relação à função inibitória. Naprimeira semana pós-natal, a ativação destes causa despolarização e nãohiperpolarização como é observado na vida adulta6,68.

Os potenciais hiperpolarizantes mediados pelos receptores GABAA somenteaparecerão após as primeiras três semanas do período pós-natal61.

Essa diferença dos receptores GABAérgicos não é decorrente da composiçãodo receptor, mas resulta das mudanças maturacionais no gradiente do íon Cl-, vistoque este determina o potencial de equilíbrio para os canais GABAA. A inibição(hiperpolarização) mediada pelos receptores GABAA aparece gradualmente porvolta da terceira semana de vida e está temporariamente correlacionada à induçãoda expressão do co-transportador KCC2 de K+ e Cl-, que determina a saída do Cl-

da célula60. Logo, embora os receptores GABA estejam presentes precocemente, ainstalação tardia da inibição, por eles mediada, pode contribuir para a excitabilidadeaumentada do córtex imaturo.

A composição molecular desses receptores também se encontra alterada19,54,portanto a composição dos receptores também é relacionada ao desenvolvimento.A expressão da subunidade α1 é pequena ao nascimento e aumenta gradualmentecom a maturação21,33,34. Esta alteração funcional e da composição do receptor GABAA

no cérebro imaturo pode explicar a resposta diferenciada aos BZD que é observadanos neonatos.

Receptores GABAB – Os receptores GABAB são ativados pré e pós-sinapticamente,com efeitos opostos na transmissão sináptica. Os receptores GABAB pós-sinápticosmedeiam a ativação lenta e duradoura da hiperpolarização celular, através da ativaçãoda condutância de K+. A ativação pré-sináptica diminui a liberação de GABA, pelainibição dos canais de Ca++. A ligação ao receptor GABAB aumenta durante o períodopós-natal, atingindo pico nas primeiras três semanas, antes de declinar na vida adulta71.Nesta fase, os efeitos pré são maiores do que os pós-sinápticos16.

Além do papel importante desempenhado pelos receptores de glutamato e deGABA, há evidências de que peptídeos neuromoduladores poderiam terimportância na hiperexcitabilidade do córtex observada nesse período3-5,73.Entretanto, a atuação específica destes ainda está por ser delineada.

CONSEQÜÊNCIAS DAS CRISES EPILÉPTICAS

Embora o cérebro imaturo seja mais propenso a gerar crises epilépticas, aocontrário do que possa ser suposto, o cérebro em desenvolvimento é maisresistente à lesão neuronal induzida por crises do que o cérebro de adultos9,39,65,69.

35

Nos modelos em que há morte neuronal, esta é pouco significante quandocomparada à observada nos adultos62.

Em fases precoces do desenvolvimento, o limiar às substâncias indutoras decrises como a pilocarpina, o kainato, a toxina tetânica ou, ainda, a estimulaçãoelétrica reiterada, é menor do que no cérebro do adulto2,48. O mesmo pode serobservado em relação à hipóxia e à hipertermia12,32. Estes modelos demonstraramexistir não só relação idade–dependente para a indução das crises como tambémpropiciaram condições para o estudo a longo prazo das crises epilépticas nocérebro imaturo.

Entretanto, a alegação de que crises neonatais sejam eventos inócuos parecetemerária visto que, embora haja controvérsias sobre a existência e o grau de perdaneuronal decorrente de insulto em fases precoces da vida, há indicações de que ascrises neonatais possam alterar a função e os circuitos neuronais, reduzindo olimiar epileptogênico permanentemente, induzindo assim a epileptogênese.29,31.O estudo de Huang et al. demonstrou que a estimulação química repetitiva levavaa um déficit do aprendizado e da memória na vida adulta26.

Crises epilépticas e o cérebro imaturoEmbora o limiar para geração de crises epilépticas seja menor no cérebro

imaturo, os neurônios em desenvolvimento são menos vulneráveis do que osneurônios adultos. É observado que, durante hipóxia prolongada, os neurônioshipocampais imaturos continuarão a responder aos estímulos sinápticos10.

Ainda há menor susceptibilidade à perda celular e ao brotamento das fibrasmusgosas em animais jovens após crise epiléptica prolongada2,7,20,25,52,65,66,70,74. Océrebro imaturo parece ser mais resistente ou menos vulnerável aos efeitos tóxicosdo glutamato8,40,42. Marks et al.42 demonstraram que neurônios hipocampais decamundongos jovens são intrinsecamente menos vulneráveis à toxicidade doglutamato do que neurônios com três semanas de vida e que esta respostaprovavelmente está correlacionada à presença de múltiplos subtipos de receptoresde glutamato. O estudo de Marks et al.42 demonstrou que no hipocampo de animaiscom três semanas o aumento de Ca++ livre intracelular mediado pelo glutamatoleva a edema do soma neuronal e retração dos dendritos. Estas mudanças estruturaisda célula são seguidas por perda da integridade da membrana. Com duas semanasde vida, ocorre situação intermediária na qual há aumento do Ca++ intracelular,mas este aumento não é acompanhado por alterações morfológicas ou perda daintegridade da membrana, enquanto que nos animais recém-nascidos (P1-P3), oCa++ intracelular livre mediado pelo glutamato aumenta minimamente e nenhumamudança morfológica é observada. Essa resistência à perda da integridade neuronalobservada nos neonatos deve ser decorrente da menor densidade das sinapses


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CIA ativas, do menor consumo de energia, e, em geral, da imaturidade relativa das

cascatas bioquímicas que levam à morte celular após um insulto, o que de certaforma protegeria a célula imatura.

As conseqüências comportamentais que se seguem ao EME também estãorelacionados à idade do animal no momento do EME. Os déficits de memória,aprendizagem e comportamento são menores em camundongos jovens do queaqueles observados em camundongos adultos7,38,66. Da mesma forma, a gênese decrises espontâneas após o EME é menos freqüente no cérebro de camundongosjovens11,63,67.

Efeitos deletérios das crises epilépticas no cérebro emdesenvolvimento

Apesar da menor vulnerabilidade dos neurônios, as crises no cérebro emdesenvolvimento produzem alterações importantes e, freqüentemente, irrever-síveis. O abrasamento durante as primeiras semanas de vida resulta na maiorsusceptibilidade a crises durante toda a vida49,50. Usando dois modelos experimentaispara crises neonatais, o do pentilenotetrazol e do flurotil, Holmes et al.23,24 e Liu etal.41 demonstraram que crises recorrentes durante o período neonatal resultamno crescimento das fibras musgosas nas regiões supragranular e CA3 do hipocampo.As crises recorrentes também podem levar a alterações das vias neuronais ativadasdurante o período ictal41.

As crises neonatais também induzem alterações funcionais como perda damemória visuoespacial, detectada nos animais adultos testados ulteriormente23.

A rede neuronal aberrante que se instala após crises recorrentes aumenta avulnerabilidade do córtex a insultos futuros64. O estudo de Schmid et al.64 comácido kaínico ou com a estimulação da via perfurante em camundongos ado-lescentes demonstrou que camundongos com história de crises neonatais apre-sentavam predisposição maior a danos cerebrais do que os que não as apresentaram.O mecanismo desse aumento da susceptibilidade não está completamentecompreendido, mas existem evidências indiretas de que as crises neonatais alterama função cortical de forma permanente.

As crises podem alterar uma gama ampla de fenômenos de desenvolvimentocomo a divisão celular, a migração, a expressão seqüencial de receptores, bemcomo formação e estabilização de sinapses22. Estes processos que ocorrem duranteo desenvolvimento são essenciais para a formação correta da circuitária cortical.

A ativação recorrente de receptores NMDA acelera a migração neuronal35 epode levar à formação de conexões aberrantes. A expressão de receptores AMPAé atividade–dependente, sendo que episódios de hiperatividade modificam estaseqüência14.

37

A atividade sináptica no cérebro em desenvolvimento ocorre como resultadode ondas lentas de despolarização (potenciais de despolarização gigantes) que seespalham por todo o encéfalo. Estes potenciais gerados pela interação excitatóriae inibitória de neurotransmissores GABA e glutamato nos circuitos em desen-volvimento podem alterar significativamente a sincronização da atividadeneuronal37.


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As crises epilépticas na infância mostram características clínicas peculiares que podemser atribuídas à imaturidade cerebral. As dificuldades para interpretação dafenomenologia crítica nesta faixa etária incluem vários fatores, tais como: (1) incapacidadede descrição de auras no período pré verbal; (2) impossibilidade de avaliação do nívelde consciência, o que faz com que sejam utilizados termos descritivos relacionados àfenomenologia motora (como tônica, clônica, atônica, hipomotora, versiva) nacaracterização das crises, e (3) a ocorrência rara de crises TCG, possivelmente decorrentedo desenvolvimento dendrítico imaturo e da falta de formação da mielina, o queimpossibilita a sincronização perfeita dos dois hemisférios cerebrais2.

Assim, o sistema de Classificação Internacional das Crises Epilépticas14 o qual, porexemplo, classifica as crises parciais em simples e complexas, dependendo do grau decomprometimento da consciência, é de difícil utilização nesta faixa etária.

Outro fator que contribui significativamente para a dificuldade na classifi-cação das crises em crianças pequenas é que eventos com características motorasgeneralizadas podem ser observados em epilepsias focais, o que acarretadificuldade na aplicação dos conceitos de crises generalizadas e focais daClassificação de 198114. Duchowny18 e Yamamoto et al.63 notaram, na maioriade seus pacientes com menos de 2 anos de idade com crises focais definidaspor EEG ictal focal, manifestações bilaterais como rigidez tônica ou movimentosclônicos. Dravet et al.17, estudando crianças com epilepsia focal iniciada antesdos três anos de idade, observaram crises aparentemente generalizadas comoespasmos generalizados em flexão e crises tônicas e atônicas em nove de 40crianças com crises focais no EEG. Nestas, o estudo com vídeo-EEG foi funda-mental para definir a fisiopatologia focal dos eventos. Os mecanismosfisiopatológicos responsáveis pelas características motoras generalizadas emalgumas epilepsias focais de crianças não são conhecidos. Enquanto para alguns,seriam decorrentes da ativação ictal precoce das estruturas mediais dos lobosfrontais, particularmente da área motora suplementar1, para outros, repre-sentariam a ativação das estruturas do tronco encefálico. Assim, através deestudos de PET, Chugani et al.13 evidenciaram ativação das estruturassubcorticais durante espasmos epilépticos generalizados em lactentes com

CLASSIFICAÇÃO DAS CRISES E DASEPILEPSIAS: DIFICULDADES NO PERÍODONEONATAL, INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIAElza Márcia T. Yacubian, Patrícia da Silva Sousa

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CIA epilepsia focal. Por outro lado, crises clônicas poderiam indicar a ativação

ictal de ambos os córtices rolândicos, enquanto crises atônicas seriamdecorrentes da ativação de áreas motoras negativas frontais1.

DDDDDEFINIÇÃO DA FENOMENOLOGIA CRÍTICA

Para a discussão das dificuldades na classificação das crises epilépticas na infância,é necessária a caracterização semiológica de alguns eventos epilépticos propostosno Glossário para Terminologia Descritiva da Semiologia Ictal (Quadro 1)6.

Entre essas crises, um tipo merece discussão mais pormenorizada pelafreqüência com que é observada em lactentes. Trata-se da alteraçãocomportamental abrupta sem outras manifestações, algumas vezes com súbita

Quadro 1Características semiológicas de crises com manifestações

motoras. Blume et al.6

Tipo Características clínicas

Crise tônica Contração muscular mantida do corpo ou membros comduração de poucos segundos a minutos

Crise mioclônica Contrações súbitas, breves (< 100ms) de um único músculoou grupos musculares de topografia variável (axial, proximal oudistal em um membro)

Crise clônica Série de contrações mioclônicas rítmicas (~2-3/s) do corpo,face ou membros

Espasmo epiléptico Flexão, extensão, ou uma mistura de flexão e extensão afetandoprincipalmente os músculos proximais e o tronco, usualmentemais mantidas do que um movimento mioclônico, mas não tantocomo na crise tônica (duração ~1s). Podem ocorrer formaslimitadas: careteamento, queda da cabeça. Freqüentementeocorre em salvas

Crise hipercinética Envolvimento predominante da parte proximal dos membrosou da musculatura axial produzindo movimentos balísticosirregulares seqüenciais como pedalar, impulsão da pelve,movimentação ao acaso, balanceio

Crise hipocinética Diminuição na amplitude e/ou velocidade ou interrupção daatividade motora

Crise versiva Desvio conjugado forçado e mantido dos olhos, cabeça e/outronco da linha média

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interrupção da atividade motora (crise hipocinética)6. Este tipo de crise foidenominado por Dravet et al.17 de crises parciais indeterminadas enquantoDuchowny18 aceitou o termo crises parciais complexas, pois, baseando-se noinsucesso de influenciar a atenção da criança durante as crises, presumiu quealgum distúrbio da consciência poderia ter ocorrido durante as mesmas.Karbowski et al. apud 61 sugeriram o termo pseudoausência temporal para enfatizaro fato de que a diminuição da atividade comportamental parecia maisproeminente do que os automatismos. Nordli et al.44 sugeriram a denominaçãode crises comportamentais, enquanto Lüders et al.40 propuseram o termo criseshipomotoras. Enquanto em crianças com crises generalizadas, eventos dessanatureza podem ser o corolário de crises de ausência, naquelas com epilepsiasfocais podem refletir um extremo do espectro comportamental relacionado àidade das crises parciais complexas, nas quais os automatismos orais e manuaissó apareceriam a partir do segundo ou terceiro anos de vida27. É possível queesta seja uma etapa do desenvolvimento na qual as estruturas do arquicórtexiniciariam o estabelecimento de conexões com o páleo e o neocórtex. Emlactentes com crises focais essa fenomenologia crítica é correlacionada adescargas ictais temporoparietais ou temporooccipitais.

Crises epilépticas na infânciaSerão discutidas as dificuldades na classificação dos eventos epilépticos: (1) no

período neonatal, definido como as primeiras quatro semanas de vida; (2) nainfância, que engloba as crises em lactentes, consideradas crianças até 2 anos deidade, e em crianças entre 10 e 12 anos de idade; e (3) na adolescência, ou seja, asque se iniciam acima desta idade.

Crises epilépticas no período neonatalAs crises epilépticas no período neonatal constituem expressão clínica de

disfunção do SNC. Nem sempre é fácil identificá-las, podendo passardespercebidas, principalmente nos RN pré-termos. No período neonatal, emdecorrência da imaturidade do SNC, as crises epilépticas são pouco organizadas,podendo se originar em estruturas subcorticais e apresentar padrões erráticos depropagação, em decorrência da dificuldade na transmissão dos impulsos nervosospela carência de mielinização4,10,11,43,55. Nesta idade, o sistema límbico e as estruturasdiencefálicas estão mais desenvolvidos, o que explicaria por que as manifestaçõesclínicas das crises neonatais assumem, mais freqüentemente, a forma de movimentosoculares e bucolinguais isolados, rubor facial, midríase, apnéia ou cianose4,43.

Em 1965, estudo prospectivo realizado por Rose e Lombroso52 com 173neonatos com crises mostrou que: (1) as crises eram mais freqüentes em RN comproblemas neurológicos e mais comuns do que em qualquer outra época da vida;

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CIA (2) o prognóstico era muito variável, com óbito em metade dos casos, enquanto a

outra metade persistia com sérios déficits, e pouquíssimos sobreviviam com poucaou nenhuma seqüela; (3) a maioria das crises parecia ser conseqüência de insultoocorrido antes, durante ou após o nascimento ou de distúrbios sistêmicos oumetabólicos transitórios, sendo três entre quatro de etiologia sintomática; (4) oprognóstico parecia depender mais da etiologia do que do efeito das crises perse; (5) as investigações com vídeo/poligrafia eram muito úteis na assistência ao RNde risco e (6) devido às diferenças semiológicas das crises neonatais era necessáriauma classificação especial. Foi então sugerida a classificação de quatro tipos decrises: sutis, tônicas, clônicas e mioclônicas.

Em 1989, baseando-se nesta proposta, Volpe56 delineou a Classificação das CrisesNeonatais que é utilizada até os dias atuais (Quadro 2).

Quadro 2Classificação das crises neonatais segundo Volpe56

Tipo Características clínicas

Crises sutis, mínimas Constituem as formas mais freqüentes de crises, embora de

ou fragmentadas difícil identificação. São paroxísticas, estereotipadas e periódicas,podendo se apresentar como movimentos de deglutição, masti-gação, sucção, posturas anormais com movimentos fragmen-tados do corpo (abalos únicos, migratórios, clonias breves,postura focal de um membro, automatismos orais ou demembros), movimentos de pedalar, nadar, fixação do olhar,desvio tônico dos olhos, tremores palpebrais, nistagmo,manifestações autonômicas (discreto aumento da pressãoarterial e da freqüência cardíaca, palidez, cianose ou apnéiacentral). São mais freqüentes nos RN pré-termos comencefalopatia hipóxico-isquêmica ou hemorragia intracraniana.

Crises tônicas Apresentam-se como movimentos de extensão das extremi-dades e podem ser focais ou generalizadas. As focais são este-reotipadas e se manifestam como posturas tônicas dosmembros e/ou do tronco ou dos olhos que podem ser breves,lentas ou abruptas. Freqüentemente são acompanhadas de apnéia,rubor ou cianose leve e, ocasionalmente, breves componentesclônicos. Não são alteradas pelo toque ou estímulo, procedi-mentos que influenciam a postura focal freqüentementeencontrada em RN pré-termo normais e termo anormais.Geralmente cursam com anormalidades no EEG. As generalizadas

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Em 1987, Mizrahi e Kellaway 42 sugeriram outra classificação na qual enfatizavamque vários tipos de atividades encontradas nos RN poderiam não ser eventos ictais,mas representar fenômenos reflexos ou de liberação do tronco encefálico, sendonecessária correlação eletroclínica para tal confirmação. Estes padrões deveriamser acrescidos à classificação das crises neonatais, mesmo não se tratando de crisesepilépticas. Esta proposição é questionada por alguns autores já que estas atividadesprovenientes de mecanismos reflexos do tronco encefálico não demonstram

raramente constituem crises epilépticas verdadeiras, não tendorepresentação eletrencefalográfica. Manifestam-se por posturastônicas simétricas, do tipo decorticação ou descerebraçãotransitórias, podendo ser desencadeadas por estímulos.Freqüentemente acompanham hemorragia intracerebral. Noentanto, flexão ou extensão tônica abrupta dos membros comabdução ou adução podem representar crises de espasmos denatureza epiléptica, mais freqüentes em prematuros comdistúrbios metabólicos, encefalopatia hipóxico-isquêmica ouhemorragia intracraniana.

Crises clônicas São as mais freqüentes, apresentando-se como sacudidas muscularesrítmicas e lentas. Podem ser multifocais (migram de um membropara o outro membro, alternando os lados; são menos mantidasdo que as focais e freqüentemente envolvem a face, as pálpebras, alíngua; se rápidas, podem mimetizar crise generalizada) ou focais(facilmente diagnosticada, exibem relação única com o EEG, porémnos RN pré-termo não necessariamente implicam a existência depatologia focal). As hemiconvulsivas são raras nos RN, pois o padrãojacksoniano observado em crianças maiores não é comum nestafaixa etária. As crises clônicas podem traduzir hemorragiaintracraniana, acidente vascular cerebral ou doença metabólica.

Crises mioclônicas São sacudidas musculares rápidas e intensas, erráticas, fragmen-tadas ou generalizadas, freqüentemente bilaterais, podendo seassociar a espasmos tônicos, com padrões tônicos ou clônicosmultifocais, ou com mistura dos diferentes tipos de crises.Freqüentemente persistem durante a infância como espasmosinfantis. Ocorrem em crianças afetadas gravemente commalformações cerebrais, defeitos enzimáticos congênitos,encefalopatias hipóxico-isquêmicas graves, mas podem sercriptogênicas. Síndromes distintas têm sido propostas. Estasmioclonias são facilmente diferenciadas dos tremores ou damioclonia benigna do sono no período neonatal.


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CIA correlações consistentes com alterações eletrográficas e não deveriam ser incluídas

em classificação de crises epilépticas39. De fato, crises clínicas bem documentadassem correlação eletrográfica podem ocorrer em qualquer idade37,39.

A Classificação de crises neonatais proposta por Mizrahi e Kellaway42 (Quadro3) considera crises relacionadas ou não a descargas ictais.

Quadro 3Classificação das crises neonatais segundo Mizrahi e Kellaway42

1. Crises com correlação eletrográfica consistente

a) Crises clônicas focais

– Unifocal

– Multifocal

– Hemiconvulsão

– Axial

b) Crises mioclônicas

– Generalizada ou bilateral

– Focal

c) Crises tônicas focais

– Flexão assimétrica do tronco

– Desvio dos olhos

d) Crises apnéicas

2. Crises não relacionadas ou relacionadas de forma inconsistente a descargas eletrográficas

a) Automatismos motores

– Movimentos orobucolinguais

– Sinais oculares

– Movimentos progressivos (natatórios ou rotatórios)

– Movimentos propositados complexos

b) Crises tônicas generalizadas

c) Crise mioclônicas

3. Espasmos infantis

4. Crises eletrográficas não acompanhadas de manifestações clínicas

As dissociações eletroclínicas das crises neonatais têm merecido váriasinvestigações e discussões31,36,38,39,53,57. Delas, a conclusão mais importante é que,pela ocorrência de vários tipos peculiares de fenômenos motores, autonômicos eautomáticos não-ictais, tornam-se obrigatórios estudos videopoligráficos em RN

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que apresentam risco para crises epilépticas (prematuros, pós-maturos, anoxiados,síndromes genéticas ou malformações congênitas, injúrias durante o períodogestacional ou nos períodos pré e pós-natal imediato).

Crises epilépticas na infânciaA experiência da semiologia de crises focais em lactentes e crianças advém

principalmente de séries de pacientes com epilepsias sintomáticas submetidos àmonitorização por vídeo-EEG por apresentarem crises refratárias as quais, apósressecções das lesões, foram completamente controladas41,47,62. Serão discutidasas características semiológicas das crises focais dos lobos temporal e frontal e docórtex posterior.

Crises do lobo temporal – As características semiológicas das crises da epilepsiado lobo temporal em adultos e adolescentes têm sido bem documentadas atravésde estudos baseados nos achados de video-EEG16,54. Estas incluem auras, sendo apredominante representada por sensação epigástrica, parada da atividade, fixaçãodo olhar, alteração do nível de consciência e automatismos oroalimentares e manuaisrefletindo a ativação das estruturas límbicas. Estas manifestações são tão conspícuasque permitiram a utilização do termo crises com automatismos típicos do lobotemporal no último esquema de Classificação das Crises Epilépticas da ILAE20. Noentanto, desde a década de 1950, vários estudos referem que a semiologia dascrises do lobo temporal na infância, principalmente nas crianças menores, não éhomogênea, tendo sido descritas várias características dependentes da idade,incluindo fenômenos tônicos, clônicos, hipermotores e, até mesmo,espasmos5,7,8,12,19,23,25,26,33. Manifestação comum da epilepsia do lobo temporal emlactentes pode ser a súbita interrupção da movimentação espontânea (crisehipomotora40) acompanhada de palidez, discreta cianose perioral e taquicardialeve. A despeito de descargas ictais prolongadas, usualmente não há clonia, distonia,postura tônica ou automatismos dos membros; em vez destes, há movimentosdiscretos da boca. A seqüência é de interpretação difícil até mesmo para profis-sionais da área médica que podem atribuí-la a alguma outra causa, como, porexemplo, refluxo gastroesofágico45.

Jayakar e Duchowny33, em 1990, descreveram, em 126 crises documentadas emvídeo-EEG, as características de crises originadas no lobo temporal em 26 criançascom menos de 12 anos, divididas em três grupos: lactentes (menores de 2 anos; 11pacientes), pré-escolares (entre 2 e 6 anos; sete pacientes) e escolares (entre 6 e12 anos; oito pacientes). Nesta série, a tríade clínica verificada em adultos de paradade atividades com fixação do olhar, automatismos comportamentais e fenômenosmotores esteve também presente em toda a infância. No entanto, sua expressãovariou de forma idade-dependente. Assim, manifestações motoras grosseiras


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CIA iniciais, consistindo em movimentos tônicos ou clônicos, foram significativamente

mais freqüentes nos lactentes, enquanto a ocorrência de fixação do olhar foi maiscomum nos escolares. Além disso, os automatismos comportamentais, emborapresentes nas três faixas etárias, foram tornando-se cada vez mais elaborados.Estes dados caracterizariam um continuum no desenvolvimento de automatismosdurante a infância dos simples, sutis da infância precoce até os mais complexos nainfância mais tardia62. Uma possível explicação para este achado foi a de que osistema límbico, apesar de ser a região cortical que atinge a maturidade maisprecocemente, ainda não apresentaria conexões completamente formadas antesda adolescência.

Wyllie et al.61, em 1993, analisaram 151 crises em 14 crianças, das quais apenastrês tinham idade inferior a 6 anos, que permaneceram sem crises após lobectomiatemporal, e verificaram que não houve diferença na semiologia clínica das crisesem crianças comparadas aos adultos com a mesma patologia, exceto quanto aosautomatismos que tenderam a ser menos complexos em crianças mais jovens.

Brockhaus e Elger8 estudaram a semiologia de 83 crises originadas no lobotemporal em 29 crianças com idades entre 1,5 e 16 anos. Os pacientes foramsubdivididos em três subgrupos, seguindo os mesmos critérios de Jayakar eDuchowny33. Foram analisadas as crises de seis pré-escolares, dez escolares e 13adolescentes. Enquanto as crises em crianças com idade igual ou maior do que 6anos foram semelhantes às dos adultos, as das crianças com menos de 6 anoscursaram com manifestações atípicas, incluindo contrações tônicas ou clônicassimétricas, fenômenos atônicos, com queda da cabeça e espasmos infantis. Estesautores concluíram que algumas crianças pequenas podem ser candidatas aressecções temporais a despeito da semiologia crítica atípica.

Fogarasi et al.23 analisaram 83 crises de 15 crianças entre 11 e 70 meses deidade com epilepsia do lobo temporal, tendo encontrado, assim como Jayakar eDuchowny33 e Brockhaus e Elger8, diferenças clínicas entre as crianças menorese as maiores, sendo o componente motor, incluindo movimentos tônicos emioclônicos, mais evidente nas menores do que 42 meses. Nesta série, duascrianças, com 11 e 42 meses de idade, apresentavam espasmos assimétricos comomanifestação crítica, contralateral em um e ipsilateral ao hemisfério envolvidono outro. A freqüência dos componentes motores diminuiu com a idade, sendoque as crianças menores apresentavam muito mais componentes tônicos, clônicose espasmos, o que os levou a afirmar que existe uma relação linear e inversa darazão dos componentes motores e a idade por ocasião da monitorização dascrises. Estes são dependentes da falta de integração do sistema límbico, bemcomo da tendência à rápida e extensa propagação extratemporal em lactentes.

51

O conhecimento da variabilidade das manifestações clínicas nesta faixa etáriaé importante por permitir o diagnóstico precoce de epilepsia do lobo temporalna infância, independentemente da semiologia dos eventos críticos. O quadro 4resume as características gerais das crises do lobo temporal em adultos e nainfância.

Crises do lobo frontal – A análise de Fogarasi et al.22 da série de 111 crises de 14crianças entre 3 e 81 meses com crises do lobo frontal mostrou que os pacientesapresentavam freqüência elevada de crises com até 40 episódios/dia (enquanto ascrianças com epilepsia refratária do lobo temporal apresentavam 5 a 15 crises/mês), duração curta (média de 29 segundos) e que metade deles apresentavatendência a salvas. Todos os pacientes apresentavam crises diárias, de formasemelhante ao que se observa nas crises frontais de adultos e 47% destes eventostiveram início durante o sono noturno ou diurno. Sinais motores, incluindo crisestônicas, clônicas e espasmos, observados em cinco crianças, foram os maisencontrados. Vocalização esteve presente em 36% das crises e generalizaçãosecundária foi mais freqüentemente observada do que em adultos. Por outro lado,enquanto piscamento unilateral pode ocorrer em crises focais de adultos, nosquais apresenta valor lateralizatório (ipsilateral ao lado epileptogênico), em crianças,piscamento rítmico bilateral, uma manifestação classicamente descrita em crisesgeneralizadas de ausência, usualmente é manifestação de crises focais originadasna região frontocentral ou central1.


Quadro 4Principais diferenças entre as crises do lobo temporal de adultos e crianças

Crises do lobo temporal

Adultos Crianças

Lactentes Pré-escolares/Escolares

Aura Movimentos tônicos Entre 4 e 6 anos de idade

Comprometimento Movimentos clônicos ocorre a transformaçãoda consciência Movimentos mioclônicos semiológica para as crises

Reação de parada Automatismos com automatismos típicos

Fixação dos olhos hipercinéticos do lobo temporal8,23

Automatismos Alterações posturaisorolabiais Espasmos simétricos ou

Automatismos assimétricosmanuais e outros Automatismos simples

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CIA Crises do córtex posterior – Em 2003, Fogarasi et al.21 analisaram 110 crises

do córtex posterior em 18 crianças entre 3 e 81 meses. Estas cursaram commanifestações muito heterogêneas e, comparadas com as verificadas em adultos,as crianças tiveram crises mais curtas e mais freqüentes e apenas espora-dicamente evoluíram com manifestações hipermotoras e crises TCG. Nesta série,nenhuma criança referiu auras visuais, embora manifestações oculomotorassugestivas do envolvimento do córtex posterior tenham sido vistas em 72%dos pacientes, incluindo mioclonia palpebral, piscamento rápido e repetitivo,nistagmo e desvio dos olhos, os quais, contrariamente ao que se observa emadultos, nos quais são quase invariavelmente contralaterais, foram tanto ipsicomo contralaterais ao início crítico. Foram ainda observados riso ictal, choro,rubor, crises mioclônicas manifestadas principalmente por queda da cabeça ealterações comportamentais.

Os trabalhos publicados analisando crises de lactentes e crianças, indepen-dentemente do lobo envolvido, ressaltam a necessidade de cautela na interpretaçãode versão dos olhos e da cabeça, que pode ser tanto ipsi como contralateral aohemisfério em que a crise tem origem8,33,44,62. Na verdade, Nordli45 enfatizou queas crises versivas raramente são encontradas como manifestações críticas emlactentes e crianças pequenas, mas, quando presentes, são indicativas de crisesfocais, originadas mais freqüentemente no lobo occipital ipsilateral.

Crises epilépticas na adolescênciaA adolescência é a transição entre a infância e a vida adulta, cujos limites nem

sempre são bem definidos, iniciada com a puberdade e terminada quando ocrescimento e a maturidade física se completam. Estão incluídas neste períodoalgumas epilepsias da infância que estariam em resolução e grande parte dasepilepsias da vida adulta que aqui se iniciam, sendo muitas vezes difícil o diagnósticodas síndromes epilépticas que se manifestam exclusivamente nesta fase.

As epilepsias que se iniciam na adolescência não são tão freqüentes como nainfância, porém também podem ser consideradas comuns, afetando cerca de 1,5%a 2% dos adolescentes e constituindo 19% das epilepsias de todas as idades24,32,46,58.A incidência da epilepsia ativa na adolescência apresenta uma curva parabólica,sendo de 39:100.000 em indivíduos entre 10 e 14 anos, caindo para 21:100.000entre 11 e 15 anos e aumentando para 44:100.000 para aqueles entre 15 e 19anos9,29. Estudo recente de Klein et al.35 mostrou em adolescentes do sexo femininoque o período perimenarca, definido como o intervalo de dois anos antes e apósa menarca, representa risco para aparecimento tanto de epilepsias focais comogeneralizadas idiopáticas e piora de epilepsia preexistente devido ao predomínioestrogênico nesta faixa etária.

53

Nas séries estudadas, as síndromes epilépticas da adolescência geralmente semanifestam como crises generalizadas9,28,34,48,50, sendo que as epilepsias generalizadasidiopáticas representam cerca de 70% das epilepsias desta idade49. No quadro 5estão alistadas as principais síndromes epilépticas com início na adolescência.

Quadro 5Síndromes epilépticas com início da adolescência

(Modificado de Wheless e Kim58)Epilepsias fotossensíveis

Epilepsia ausência juvenil

Epilepsia mioclônica juvenil

Epilepsia com crises tônico-clônicas ao despertar

Epilepsia da leitura

Epilepsias mioclônicas progressivas

Epilepsia mesial temporal com esclerose hipocampal

Das crises citadas no quadro 5, a epilepsia da leitura, as epilepsias mioclônicasprogressivas, as epilepsias fotossensíveis (alistadas na proposição da ILAE comoepilepsias reflexas) e a epilepsia mesial temporal com esclerose do hipocampo,entre as epilepsias focais sintomáticas, apresentam quadro sindrômico relativa-mente bem definido2. No entanto, há considerável controvérsia no grupo dasepilepsias generalizadas idiopáticas.

A classificação das síndromes adotada pela ILAE de 198915 reconhece trêssíndromes de epilepsia generalizada idiopática de início na adolescência: a epilepsiamioclônica juvenil, a epilepsia ausência juvenil e a epilepsia com crises tônico-clônicas ao despertar. Porém, na fase inicial de abordagem, muitas vezes é difícil adiferenciação destas síndromes, pois os três tipos clínicos de crises (mioclonias,ausências e crises TCG) estão presentes nas três síndromes, que seriam diferenciadasfundamentalmente pelo tipo de crise predominante e evolução das crises nãoconvulsivas.

Em 1995, Reutens e Berkovic51, em revisão de 16 anos de pacientes com epilepsiageneralizada idiopática de início na adolescência, analisaram as característicasclínicas de 101 pacientes comparando os grupos distintos e classificando-os deacordo com os tipos de crises não-convulsivas, e acharam diferenças significantesnas seguintes características:

• As crises de ausência, quando isoladas, têm idade de início mais precoce doque as crises mioclônicas com ou sem crises de ausência.

• A privação de sono como fator precipitante é mais freqüente nas crises mioclônicascom ou sem crises de ausência do que nas crises de ausência isoladas.


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CIA • O uso excessivo de bebidas alcoólicas como fator precipitante é mais

comum nos pacientes com crises mioclônicas não acompanhadas deausências.

• As epilepsias com crises de ausência isoladas têm freqüência máxima deaparecimento das crises no período vespertino em comparação com asausências acompanhadas de mioclonias ou mioclonias isoladas, que apresentampredomínio matutino.

• As crises TCG são menos freqüentes na síndrome de epilepsia ausência juvenildo que nas epilepsias acompanhadas de mioclonias.

• Os pacientes que apresentam os dois tipos de crises não-convulsivas, ausênciase mioclonias, têm maior número de crises do tipo TCG.

As principais diferenças dos três tipos de epilepsias generalizadas idiopáticasda adolescência são mostradas no quadro 6.

Devido à superposição de idade de início, tipos de crises e prognóstico a longoprazo, no recente Esquema de Classificação da ILAE20, ainda em debate60, foiproposta a unificação das três síndromes como epilepsias generalizadas idiopáticascom fenótipos variáveis, terminologia que tem sido objeto de muita discussão.

Quadro 6Principais características das síndromes de epilepsias generalizadas

idiopáticas iniciadas na adolescência(modificado de Pascual-Pascual49; (*) dados de Wolf 59)

Epilepsia Epilepsia Epilepsia com crisesausência mioclônica TCGjuvenil juvenil ao despertar

MIOCLONIAS

Incidência 15%-25% casos 100% casos 6%-29%*

Início Anos após o Anos após o 1-3 anos antes

início das início das do início das crises

ausências ausências tônico-clônicas

Relação com Sim Sim Sim

álcool e privação

do sono

AUSÊNCIAS

Incidência 100% casos Até1/3 dos casos 36%-63%*

Freqüência < 1/dia ou Poucas diárias –

1-10/dia

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Morfologia Típicas (simples) Típicas (podem –

passar

despercebidas)

Alteração da Profunda Leve-moderada

consciência

Duração Mais prolongada Mais breve do

do que a ausência que a ausência

da infância da infância

(4 a 30 segundos) (7 a 10 segundos)

CRISES TCG

Incidência 80% casos 93% casos 100% casos

Início Anos depois das 1-3 anos depois

ausências das ausências e

das mioclonias

Apresentação ao Preferencialmente Preferencialmente 90% casos logo após o

despertar, por Precedida, minutos despertar

privação do sono, antes, de mioclonias

fadiga ou álcool de intensidadecrescente

EEG

Atividade de base Normal Lenta em 42% Normal

dos casos

Paroxismos Espícula-onda e Espícula-onda e Espícula-onda e

polispícula-onda polispícula-onda polispícula-onda

regulares e contínuas (aspecto letra “w”) e ondas lentas

Freqüentemente fragmentada e de

> 3,5 Hz freqüência variável

Fotossensibilidade 7,5%; mais 30%; mais freqüente 13%; mais freqüente

freqüente em em mulheres em mulheres

mulheres

Alterações focais Não 1/3 Raras

NEUROIMAGEM Normal Normal Normal

CRISES FEBRIS Freqüentes Infreqüentes ?

NA FAMÍLIA

PROGNÓSTICO Incerto, sem Sem remissão Sem remissão

tendência à remissão


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CIA Andermann e Berkovic3 sugeriram, até que a genética elucide definitivamente

suas bases etiológicas, que as epilepsias generalizadas idiopáticas de início naadolescência fossem subdivididas em dois grandes grupos:

• Crises tônico-clônicas generalizadas com mioclonias, ausências ou status deausência, ou ambos:

– Epilepsia mioclônica juvenil

– Epilepsia mioclônica e ausência juvenil

– Epilepsia ausência juvenil

• Crises TCG isoladas:

– Crises do despertar

– Crises durante o sono

– Crises ao acaso ou aleatórias

Essa proposição, no entanto, é contestada na ampla revisão de Wolf59 que mostraque indivíduos com crises tônico-clônicas ao despertar freqüentemente apresentamassociação com crises menores como ausências e mioclonias, fatores precipitantes,alterações eletrencefalográficas generalizadas e fotossensibilidade, fatoresindicativos de predisposição idiopática a crises. Estes sinais raramente sãoobservados nas crises tônico-clônicas que ocorrem em sono, muito mais sugestivasde epilepsias focais.


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CLASSIFICAÇÃO DAS CRISES E DAS EPILEPSIAS: DIFICULDADES NO PERÍODO NEONATAL, INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIACLASSIFICAÇÃO DAS CRISES E DAS EPILEPSIAS: DIFICULDADES NO PERÍODO NEONATAL, INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA

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2

Epilepsiasidiopáticas

63

As epilepsias focais com características eletroclínicas bem definidas, acometendocrianças, com evolução favorável e tendência a desaparecerem com o tempo sãodenominadas de epilepsias focais benignas. O fato de as crises epilépticas semanifestarem na infância e desaparecerem na adolescência, ou próximo desta,justifica a hipótese de ser epilepsia hereditária associada à alteração da maturaçãocortical14,15 determinada geneticamente18,47.

Uma série de sinais clínicos e eletrencefalográficos auxilia no diagnóstico dasepilepsias focais benignas (Tabela 1)11, principalmente no lactente quando aconfirmação do diagnóstico, muitas vezes, é possível por exclusão27,35.

As crises focais indicam a ativação inicial de sistema neuronal limitado a umaárea do córtex cerebral, o que pode sugerir a presença de lesão estrutural cerebralde base. Durante muitos anos todas as epilepsias focais eram consideradas comosendo de etiologia sintomática até o delineamento pormenorizado das epilepsiascom descargas centrotemporais, quando foi possível verificar a presença de crisesepilépticas focais e a atividade epileptiforme restrita a uma região cortical sem apresença de lesão estrutural cortical64,66.

Até hoje as epilepsias focais iniciadas nos primeiros anos de vida são consideradasde prognóstico desfavorável, e a possibilidade de serem benignas ainda é poucoaceita7,10. Recentemente, têm sido reconhecidas algumas formas de epilepsias focaisiniciadas nos primeiros dois anos de vida com excelente prognóstico e de etiologiapossivelmente genética, as epilepsias focais benignas do lactente67. Algumascondições são necessárias para definir este grupo de epilepsias41, como estádemonstrado na tabela 2.

Em 1981, a ILAE reconheceu pela primeira vez duas síndromes epilépticas focaisidiopáticas, a epilepsia parcial benigna da infância com ponta centrotemporal e aepilepsia da infância com paroxismos occipitais, mas não incluiu as epilepsias focaisbenignas iniciadas no primeiro ano de vida8. A epilepsia primária da leitura foiincluída posteriormente, em 1989, na revisão da classificação9.

Atualmente está sendo proposta uma nova classificação das crises e síndromesepilépticas, a qual subdivide a epilepsia da infância com paroxismos occipitais emepilepsia benigna da infância com paroxismos occipitais de início precoce (tipoPanayiotopoulos) e epilepsia com paroxismos occipitais de início tardio (tipoGastaut), e acrescenta as crises neonatais benignas (não-familiares), dentro do grupo

EPILEPSIAS FOCAIS BENIGNASCarmen S. Galego Miziara

2.1

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das epilepsias focais idiopáticas do lactente e da criança juntamente com a epilepsiabenigna da infância com descargas centrotemporais16. No grupo das epilepsiasfocais familiares (autossômicas dominantes), foram incluídas as crises neonataisfamiliares benignas, crises familiares benignas do lactente, além da epilepsia noturnaautossômica dominante do lobo frontal, da epilepsia familiar do lobo temporal eda epilepsia focal familiar com foco de projeção variável17.

EPILEPSIAS FOCAIS DO PRIMEIRO ANO DE VIDA

Epilepsia parcial benigna do lactente com crises parciais complexas ou síndrome deWatanabe – Na síndrome de Watanabe, o início ocorre entre 3 e 20 meses de idade

Tabela 1Critérios para definir epilepsia focal benigna da infância

Exame neurológico normal antes e após o início da epilepsia

Ausência de déficit cognitivo

História familiar de epilepsia idiopática (não necessariamente)

Crises iniciadas entre 2 e 13 anos de idade

Crises de curta duração e com manifestações clínicas estereotipadas

Crises freqüentemente noturnas e facilmente controladas

Remissão das crises na adolescência

Ausência de lesão cortical evidenciada por exames de neuroimagem

Atividade elétrica cerebral de base normal

Organização da atividade elétrica durante o sono

Presença de ondas agudas ou espículas localizadas com morfologia característica

Ativação da atividade epiléptica durante a sonolência ou sono

Presença ocasional de descarga generalizada

Tabela 2Critérios para definir epilepsia focal benigna do lactente

Crises focais complexas com ou sem generalização secundária

Desenvolvimento psicomotor e exame neurológico normais antes e depois do início doquadro epiléptico

Eletrencefalograma interictal normal

Exame de neuroimagem normal

Crises iniciadas após a quarta semana de vida

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(mais freqüentemente antes do final do primeiro ano de vida) e não existe diferençaentre os sexos. Raramente é descrita história familiar para epilepsia benigna, masé freqüente história familiar de crises febris e afebris benignas.

A síndrome é caracterizada por crises focais complexas que ocorrem maisfreqüentemente durante a vigília, de rápida duração, que acometem crianças noprimeiro ano de vida e nunca após o segundo ano. O exame neurológico é normalantes e após o início do quadro epiléptico, não existem fatores etiológicos e háboa resposta ao tratamento medicamentoso sem deixar seqüelas4,10,63.

As crises sempre ocorrem em salvas, uma a dez vezes por dia, durante um a trêsdias, podendo recorrer entre uma e oito semanas. As crises, na maioria das vezes,ocorrem durante a vigília5 e são caracterizadas por interrupção da movimentaçãoespontânea, fixação ocular, desvio cefálico ou ocular, movimentos clônicos discretosenvolvendo a face, as pálpebras ou os membros. Automatismos orais podemacontecer na fase mais tardia da crise5.

O EEG interictal é normal. O ictal usualmente mostra descarga focal de ondasrápidas de baixa voltagem ou ondas das faixas alfa ou teta, rítmicas ou repetitivas,de grande amplitude e reduzida freqüência, seguidas por ondas teta e deltamisturadas a espículas ou ondas agudas com envolvimento gradual e rápido deoutras regiões. O foco inicial da descarga epiléptica ocorre na região temporal ouoccipital e menos freqüentemente na região central5,10,64.

A terapêutica com CBZ, PB ou VPA é satisfatória. A duração do tratamento emmédia é de 18 a 24 meses3,4,64,66.

Esta epilepsia evolui com DNPM normal e ausência de crises epilépticas3,4,63,64.

Epilepsia parcial benigna do lactente com crises secundariamente generalizadas –O início ocorre entre 3 e 20 meses de idade, mais freqüentemente antes dos 12meses, sem predomínio quanto ao sexo. Aproximadamente 50% dos pacientesapresentam história familiar de crises afebris benignas ou crises febris. Esta formade epilepsia é constituída por crises parciais complexas com generalizaçãosecundária e facilmente controladas com DAE. A diferença entre a epilepsia parcialbenigna do lactente com crises parciais complexas e a epilepsia parcial benignado lactente com crises secundariamente generalizadas é que, no primeiro caso,a generalização secundária pode ocorrer em alguns pacientes, enquanto nasegunda a crise é sempre secundariamente generalizada4,63. As crises ocorremem salvas, duas a três vezes por dia durante um a três dias, recorrendo de um acinco meses após o primeiro episódio, e são caracterizadas por interrupção damovimentação espontânea, fixação ocular seguida por crise TCG durante 40 a120 segundos.

O EEG interictal é normal, enquanto o ictal mostra atividade paroxística focal naregião central, parietal ou occipital com generalização62,64,65.

EPILEPSIAS FOCAIS BENIGNAS

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CIA As drogas mais utilizadas são a CBZ ou o PB. A duração do tratamento é de dois

a três anos62,64. O DNPM é normal.

Crises benignas familiares do lactente – Descrita por Vigevano et al. em 1990, ascrises benignas familiares do lactente têm como característica a presença de históriafamiliar de crises com curso benigno e com semelhante idade de início, semanormalidade neurológica de base60.

A transmissão segue padrão autossômico dominante52,60,67. Em 1997, o geneassociado com esta forma de epilepsia foi mapeado no cromossomo 1929.

As crises têm início entre 4 e 8 meses, com pico no sexto mês de vida e ocorrepredomínio do sexo feminino62.

As crises ocorrem sempre em salva, são breves mas repetidas, oito a dez pordia. No início do quadro as crises tendem a ser mais prolongadas, durando de 10a 15 minutos, e se tornam mais breves após a introdução do tratamento. Clini-camente as crises são caracterizadas por interrupção da movimentação espon-tânea, desvio lateral ocular e cefálico, cianose e abalos musculares unilaterais quetendem à generalização52.

O EEG interictal é normal e o ictal revela ritmo recrutante, começando na áreacentro-occipital unilateral com ulterior envolvimento de todo o hemisfério52,61.

O PB ou o VPA são as drogas de escolha para o tratamento e o controle dascrises ocorre após 24-48 horas. O DNPM é normal.

Existe grande semelhança entre as crises benignas familiares do lactente e ascrises neonatais benignas familiares, talvez a diferença mais importante seja a idadeda criança no início das crises epilépticas, o que poderia sugerir que a epilepsiabenigna familiar do lactente seja uma forma mais tardia das crises neonatais benignasfamiliares. O gene responsável pelas crises neonatais benignas familiares foimapeado no cromossomo 20q, fato não encontrado nas crises benignas familiaresdo lactente32,37,38,54.

EPILEPSIAS FOCAIS BENIGNAS DA INFÂNCIA

Epilepsia focal benigna da infância com descargas centroparietais (epilepsia rolândica)– Na epilepsia benigna da infância com descargas centrotemporais, o início ocorreentre 3 e 13 anos de idade, com maior pico entre 9 e 10 anos9 e existe um predo-mínio do sexo masculino34.

Essa forma de epilepsia é constituída por crises focais simples, orofaciais,geralmente relacionadas ao sono34, acometendo crianças normais, facilmentecontroladas com DAE e com desaparecimento das crises e das alteraçõeseletrencefalográficas na adolescência9,33.

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As crises focais simples são motoras e/ou sensitivas, envolvendo face, língua,lábios e orofaringe. A principal característica é a presença de intensa sialorréiaassociada à incapacidade para falar, sem perda da consciência, na maioria das vezes,e ocorrendo predominantemente no sono. São crises rápidas e pouco freqüentese que desaparecem na adolescência11,35,36,68.

O EEG apresenta atividade de base normal, associada a espículas ou ondas agudas,de alta voltagem, com máxima negatividade na região centrotemporal, ativadaspelo sono30.

Como as crises são esporádicas, nem sempre é necessário o uso de DAE, masquando for optado pelo tratamento, a droga de escolha é a CBZ ou OCBZ e, noscasos mais refratários, pode ser cogitado o uso de sulthiame1,2,13,15,28. As crisesepilépticas, em geral, são facilmente controladas e desaparecem na adolescência25.

Epilepsia benigna da infância com paroxismos occipitais de início precoce (tipoPanayiotopoulos) – A epilepsia benigna da infância com paroxismos occipitais deinício precoce (tipo Panayiotopoulos) é a mais freqüente das epilepsias benignasdepois da rolândica e constitui a forma mais precoce das epilepsias idiopáticas40.

As crises se iniciam entre 2 e 8 anos de idade, especialmente antes dos 5 anos45

e ocorre discreto predomínio do sexo feminino, achado não confirmado por outrosautores48.

As manifestações clínicas são de crises noturnas raras com desvio tônico dosolhos e vômitos, freqüentemente evoluindo para crise TCG ou hemigeneralizada.Alucinação visual é rara, mas a presença de fenômenos vegetativos como palidez,sudorese e cianose são comuns. A duração das crises é variável podendo cederespontaneamente em segundos ou durar até uma hora40,45.

O EEG mostra complexos de espícula-onda occipital em 80% dos pacientes,mas a presença de descarga em outras regiões como a médio-temporal ou frontalnão é incomum. Em alguns pacientes, é observada a presença de reatividade àabertura e fechamento ocular. As descargas são ativadas pelo sono46.

No tratamento, drogas como PB, CBZ e VPA são igualmente eficazes. Como ascrises são raras, a indicação medicamentosa pode ser evitada18. As crises geralmentedesaparecem após os 12 anos31,48,49.

Epilepsia benigna da infância com paroxismos occipitais de início tardio (tipo Gastaut)– A epilepsia com paroxismos occipitais de início tardio (tipo Gastaut) é a únicaepilepsia occipital da infância reconhecida pela Comissão de Classificação eTerminologia da ILAE proposta em 19899, embora corresponda à forma mais rara,menos definida e de prognóstico incerto. Descrita por Gastaut em 1952, apresentamanifestações clínicas visuais, com ou sem generalização ou hemigeneralização daatividade motora (clonias), e evolução benigna22.


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CIA A idade de início varia de 15 meses a 17 anos, com pico entre 7 e 9 anos24.

As crises ocorrem principalmente durante a vigília e se manifestam comalucinações visuais que duram menos do que três minutos caracterizadas porpequenos círculos coloridos que surgem no campo visual periférico, vão setornando maiores e se multiplicam durante o transcorrer da crise, movendo-sehorizontalmente. Também pode ser observada amaurose transitória, às vezesprecedida de hemianopsia ou alucinação visual elementar. Os sintomas visuais sãobreves e a consciência permanece preservada na maioria das crianças48,49. Desviocefálico, dos olhos e do corpo são as manifestações motoras mais freqüentes26.

O EEG intercrítico mostra complexos de espícula-onda de projeção na regiãooccipital, que podem ser bloqueados pela fixação ou abertura ocular. A atividadede base é normal19,20.

A DAE de escolha para o tratamento é a CBZ ou a OCBZ19. A remissão não é tãocerta como na forma de início precoce, embora o controle das crises com o usoda CBZ ou OCBZ seja regra23,48.

Epilepsia do lobo frontal autossômica dominante noturna – A epilepsia do lobofrontal autossômica dominante noturna é uma síndrome epiléptica de herançaautossômica dominante com baixa penetrância e variada expressividade. O genedesta epilepsia se localiza no cromossomo 20q13.2, o qual tem uma mutação nasubunidade alfa 4 do receptor colinérgico nicotínico (CHRNA4), o que promovediminuição da afinidade da acetilcolina e da passagem do cálcio através damembrana50,51,57. Tem sido identificado outro locus no cromossomo 15q239,45,52,57.

As crises se iniciam na infância (média de 8 anos), mais freqüentemente naprimeira década (53%) do que na segunda (35%) e persistem até a vida adulta52.Parece não existir predomínio de acometimento entre os sexos52.

As crises motoras noturnas ocorrem principalmente no início do sono ou próximodo despertar, são breves, em média com 60 segundos de duração e ocorrem em salvas(quatro a 11 crises por noite)55, iniciadas com a emissão de um grunhido ou vocalização,os olhos permanecem abertos e fixos seguidos de atividade hipercinética e hipertônica,às vezes acompanhada de abalos clônicos. Apesar de permanecerem conscientes, 33%dos pacientes apresentam mordedura da língua e 30%, liberação esfincteriana.Generalização secundária pode ser observada em quase metade dos casos52,55.

O EEG interictal é normal em 84% dos indivíduos e em 16% apresenta atividadeepileptiforme bifrontal, frontocentral bilateral ou frontotemporal bilateral. Em 22%dos indivíduos ocorre alentecimento da atividade elétrica cerebral. O EEG ictalmostra ondas agudas e ondas lentas predominando nas regiões frontais42.

A droga de escolha para o tratamento é a CBZ em monoterapia52 ou o VPA43.A maioria dos pacientes responde bem ao uso da CBZ, mas em alguns casos oprognóstico é reservado devido à persistência das crises53.

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Epilepsia com potencial gigante – A principal característica desta epilepsia é apresença, no EEG, de ondas agudas de voltagem elevada nas regiões parietais ouparassagitais, deflagrada pela percussão plantar ou palmar. Embora tenha sido descritapor De Marco e Negrini em 1973, ainda é controverso se se trata de uma forma deepilepsia ou de um fenômeno funcional que pode ser observado em crianças21,59.

A epilepsia com potencial gigante ocorre entre 1 e 13 anos de idade (com picoentre 4 e 6 anos)12 e é mais freqüente em meninos do que em meninas em umaproporção de 3 para 159.

As crises consistem de movimento versivo da cabeça e do corpo, podendoevoluir com generalização secundária. São mais freqüentes durante a vigília58.

As características clínicas e eletrencefalográficas dessa forma de epilepsia podemser divididas em quatro fases: (1) ocorre entre 2 e 5 anos de idade, quando somenteé observada a presença do potencial somatossensitivo gigante evocado pela percussãoplantar; (2) presença de ondas agudas de projeção na região centroparietal ocorrendoespontaneamente durante o sono; (3) presença de ondas agudas de projeção naregião centroparietal tanto em vigília como em sono, sendo que o período de tempoentre o aparecimento da onda aguda evocada pela percussão e a descarga espontâneadurante a vigília é em média de 9 meses a 4 anos; e (4) aparecimento de crisesepilépticas (TCG, motoras versivas, tônicas ou somatossensoriais) pouco freqüentes,com ou sem comprometimento da consciência, predominantemente durante a vigíliaque se iniciam por volta dos 6 anos de idade59.

Várias DAE têm sido usadas, como PB, CBZ, PHT e ACTH em pacientes queapresentam crises muito freqüentes59. As crises, em geral, desaparecem apósperíodo de um ano.

EPILEPSIAS FOCAIS BENIGNAS DA ADOLESCÊNCIA

Epilepsia temporal familiar – Esta síndrome se caracteriza por herança autossômicadominante com alta penetrância e gene responsável possivelmente localizado emum intervalo do cromossomo10q22-2444.

O início ocorre na adolescência ou no adulto jovem e parece não existir predo-mínio de acometimento entre os sexos.

As crises são parciais simples com sintomatologia autonômica ou psíquica (déjàvu), com ou sem preservação da consciência, podendo menos freqüentementeevoluir com generalização secundária .

O EEG interictal é normal ou pode mostrar atividade epileptiforme de projeçãotemporal.

A DAE de escolha é a CBZ45 e o controle das crises ocorre na maioria dospacientes. Cendes et al. observaram que a epilepsia temporal familiar não é sempre


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CIA tão benigna, sendo que alguns pacientes necessitam de tratamento cirúrgico6. A

presença de heterogeneidade clínica nas famílias estudadas, algumas com evoluçãobenigna, outras com quadro grave, sugere que esta condição pode ser genetica-mente heterogênea6.

Epilepsia focal familiar com foco variável – Scheffer et al. descreveram, em 1998,uma nova epilepsia parcial familiar caracterizada por diferentes padrões de criseseletroclínicas focais incluindo crises frontais, temporais, occipitais e centroparietais,entre membros de uma família australiana56. A epilepsia parcial familiar com focovariável é transmitida de modo autossômico dominante sem evidência de anteci-pação, com penetrância de 62% para epilepsia. O cromossomo envolvido nestafamília australiana foi o cromossomo 252.

A média de idade no início das crises foi de 13 anos (variou entre 9 meses e 43anos), parecendo não existir predomínio quanto ao sexo.

A semiologia das crises foi muito variada, sendo que, dos dez indivíduosavaliados nesta família, cinco apresentaram crises sugestivas de ser originadas nolobo temporal e cinco, extratemporal45.

A descarga epiléptica variou entre os membros da mesma família e incluiu focofrontal, temporal, occipital e centroparietal56.

As DAE que atuam nas epilepsias focais parecem ser as indicadas para o tratamentosem que até o momento alguma delas seja indicada especificamente.

O prognóstico é variável entre os membros da mesma família, alguns têm controletotal das crises, enquanto outros evoluem com crises refratárias ao tratamentomedicamentoso56.


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HISTÓRICO

A diferenciação das crises epilépticas em grupos específicos já foi citada noinício da era cristã por Galeno, que dividiu as epilepsias em idiopáticas, com origemno cérebro, e simpáticas, quando causadas por um distúrbio periférico, extra-cerebral (apud Temkin)65.

Em 1970, Gastaut 27, em nome da ILAE, publicou uma Classificação de Síndromese Crises Epilépticas, discutida durante o 11o Congresso Internacional dessa entidade,realizado em 1969, que considerava critérios clínicos e eletrencefalográficos. Em1989, a Comissão de Terminologia da ILAE11 dividiu as síndromes epilépticas emepilepsias generalizadas, focais e indeterminadas.

Epilepsias e síndromes epilépticas generalizadas são aquelas que cursam comcrises generalizadas, isto é, crises em que as primeiras mudanças clínicas indicamenvolvimento inicial dos dois hemisférios cerebrais e o padrão eletrográfico ictalinicial é bilateral. A Comissão de Classificação da ILAE (1989)11 reconhece osseguintes grupos de síndromes generalizadas: (1) idiopáticas; (2) criptogênicas; (3)sintomáticas.

As síndromes epilépticas generalizadas idiopáticas são aquelas cujo início érelacionado à idade. O paciente apresenta estado interictal normal, sem sinaisneurológicos ou neurorradiológicos. Em geral, o EEG interictal mostra atividadede base normal e descargas generalizadas, tais como espículas, multispículas ecomplexos de espícula-onda (CEO) com freqüência maior ou igual a 3/s. Asdescargas são ativadas durante o sono lento11.

A Classificação da ILAE de 198911 descreve as seguintes síndromes generalizadasidiopáticas: convulsões neonatais familiares benignas, convulsões neonataisbenignas, epilepsia mioclônica benigna da infância, epilepsia ausência da infância(picnolepsia), epilepsia ausência juvenil, epilepsia mioclônica juvenil (pequeno malimpulsivo), epilepsia com crises TCG ao despertar, outras epilepsias generalizadasidiopáticas não definidas anteriormente e, finalmente, epilepsias com crisesprecipitadas por modos específicos de ativação.

A nova proposição de classificação da ILAE22 para síndromes epilépticas descreveum grupo de epilepsias idiopáticas generalizadas com fenótipos variáveis que incluia epilepsia ausência juvenil, epilepsia mioclônica juvenil e epilepsia com crises

EPILEPSIAS E SÍNDROMES EPILÉPTICASGENERALIZADAS IDIOPÁTICASLaura M. F. Ferreira Guilhoto

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CIA TCG. Nesta classificação também são relacionadas as seguintes síndromes: epilepsia

mioclônica benigna da infância, epilepsia com crises mioclônico-astáticas, epilepsiaausência da infância, epilepsia com ausências mioclônicas e epilepsias generalizadascom crises febris plus. Esta proposta está ainda em discussão, considerando que odiagnóstico sindrômico nem sempre possa ser aplicado e sistemas de classificaçãomais pormenorizados talvez sejam necessários para estudos específicos, genéticose epidemiológicos.

EPIDEMIOLOGIA

A incidência de epilepsia varia de 50-100/100.000, sendo menor em paísesdesenvolvidos e maior em países em desenvolvimento, com incidênciacumulativa de 2% a 5% e prevalência da forma ativa de 4-10/1.00056. No Brasil aincidência está estimada em torno de 100/100.000 e a prevalência é de 1% a1,5%29. Na Grande São Paulo foi observada prevalência de 11,9/1.00041 e, emPorto Alegre, de 16,5/1.00023.

Apesar da dificuldade em ser encontrados critérios uniformes para diagnosticarsíndromes sintomáticas e idiopáticas, a maior parte dos estudos considera que aincidência de 60% a 80% das crises epilépticas são de natureza idiopática14,30,32 eque as crises generalizadas ocorrem em 40% a 60% das epilepsias30,32,37. A incidênciade crises de ausência típica varia de 0,7-4,6/100.000 na população geral e é de 6-8/100.000 em crianças e adolescentes até a idade de 15 anos47,55.

ASPECTOS GENÉTICOS

Em relação aos aspectos genéticos, em 1951, Lennox38 observou que gêmeosmonozigóticos apresentavam em 75% das vezes concordância para as crises deausência e, em 84%, para o traço espícula-onda a 3/s.

Metrakos e Metrakos42, em 1961, ao estudarem as famílias de 211 pacientes,aventaram modo de transmissão autossômica dominante das descargasgeneralizadas de espícula-onda, com penetrância máxima dependente da idadenão relacionada à presença de crises. Nesse estudo foi observada que apenetrância era baixa ao nascimento, alcançava o máximo com a idade de 10anos e gradualmente diminuía a zero após a idade de 40 anos. Dos parentes queapresentavam este traço, entretanto, somente um quinto apresentava crisesgeneralizadas. O padrão de herança autossômica dominante não foi confirmadopor estudos subseqüentes.

Doose17, em 1965, descrevendo 149 pacientes com ausências, as diferenciouem três grupos de acordo com a idade de início: forma da infância precoce,quando iniciada antes dos 4 anos; forma da infância tardia, ou picnolepsia, quando

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dos 4 aos 8 anos e forma juvenil ou espaniolepsia, quando os primeiros sintomasocorriam antes da puberdade. Nesta última, as ausências seriam menos freqüentesdo que na picnolepsia. Doose et al.16, em 1973, na análise de 252 pacientes,observaram que havia indícios de herança multifatorial nas ausências com padrãode espícula-onda.

Janz et al.34, em 1994, ao estudarem 31 famílias com mais de um indivíduo comepilepsia ausência, relataram concordância para as formas de crises com caráterpicnoléptico ou não, sugerindo assim que tais crises representariam subsíndromesgeneticamente diferentes.

Estudos genéticos mais recentes sugerem que ocorram mutações em genes quecodificam canais iônicos em síndromes generalizadas idiopáticas. Foramidentificados três sítios de acometimento58.

Pacientes com crises neonatais familiares benignas mostraram mutações em doisgenes ligados a canais de potássio voltagem-dependentes (KCNQ2 e KCNQ3)4,8,62.Foi observado que mutação no canal de sódio voltagem-dependente (SCN1B)determina susceptibilidade a crises febris e epilepsias generalizadas66.

Possíveis sítios de acometimento em pacientes com epilepsia ausência da infância jáforam descritos, como o cromossomo 8q24 em uma família indiana25 e polimorfismono gene do receptor de glutamato em 20 famílias de pacientes com a forma juvenil57.

APRESENTAÇÃO CLÍNICO-ELETRENCEFALOGRÁFICA

Convulsões neonatais familiares benignasAs convulsões neonatais familiares benignas foram descritas inicialmente por

Rett e Teubel54, em 1964. São raras, de herança dominante, ocorrendo principal-mente no segundo e terceiro dias de vida, com crises clônicas e de apnéia e sempadrão de EEG típico. A etiologia não é definida pela história e investigação. Cercade 14% destes pacientes desenvolvem epilepsia ulteriormente11.

Convulsões neonatais benignasAs crises neonatais beningas, relatadas inicialmente por Dehan et al., em 197715,

são raras e até o início da década de 1990, apenas 278 casos haviam sido descritos,havendo predomínio no sexo masculino53.

As crises neonatais benignas ocorrem por volta do quinto dia de vida, sãoclônicas ou de apnéia, sem fator etiológico conhecido. O EEG interictal mostrafreqüentemente ondas agudas lentas. Não há recorrência de crises e odesenvolvimento neuropsicomotor não é afetado11. A incidência de epilepsiaulterior, menor do que na forma familiar, é de 0,5%53.

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CIA Epilepsia mioclônica benigna da infância

Descrita por Dravet e Bureau18, em 1981, é caracterizada por surtos breves demioclonias generalizadas que ocorrem durante o primeiro ou segundo ano de vidaem criança normal, que freqüentemente tem história familiar de epilepsia. O EEGmostra CEO generalizados ocorrendo em surtos breves durante os estágios precocesdo sono. Estas crises são de fácil controle medicamentoso e não se acompanhampor nenhum outro tipo de crise, embora crises TCG possam ocorrer na adolescência11.

Na revisão de Dravet et al., em 199219, apenas 37 casos de epilepsia mioclônicabenigna da infância haviam sido publicados. A boa evolução relatada dessespacientes, diferenciando-os da epilepsia mioclônica grave, que, na mesma faixaetária, cursa com epilepsia refratária e estagnação do DNPM.

Epilepsia ausência da infância (picnolepsia)Poupart, em 1705 (apud Temkin)65, foi quem primeiro descreveu esta entidade,

que ocorre em crianças normais em idade escolar (pico aos 6 a 7 anos), compredisposição genética acentuada. A epilepsia ausência da infância é mais freqüenteem crianças do sexo feminino e se caracteriza por crises de ausências muito freqüentes(várias por dia), de curta duração (em média dez segundos) sem confusão pós-ictal11,39.

Na adolescência podem-se desenvolver crises TCG, mas geralmente as ausênciasconstituem o único tipo de crise e desaparecem após alguns anos. Eventualmentepodem persistir crises na vida adulta11.

A classificação da ILAE de 198112 reconheceu sete subformas de crises de ausênciatípica, a saber:

1) Ausência com distúrbio de consciência. O paciente cessa abruptamente asatividades e permanece com o olhar fixo. Os olhos podem se desviar paracima. As crises terminam subitamente e o paciente geralmente não as percebee retoma as atividades.

2) Ausência com componente clônico discreto. Ocorrem clonias discretas daspálpebras, da comissura labial e, às vezes, das extremidades superiores. Osmovimentos ocorrem e com a freqüência de 3/s e são sutis.

3) Ausência com componente atônico. O paciente apresenta hipotonia súbita dacabeça ou mãos.

4) Ausência com componente tônico. Ocorre aumento ou não do tônus simétricodos músculos flexores e extensores. A hipertonia geralmente é discreta e breve.

5) Ausência com automatismos. Quando a crise é prolongada, ocorrem movimentosestereotipados que podem mimetizar aqueles das crises parciais complexas,tais como elevação das pálpebras, movimentos de lamber, deglutir, coçar, etc.

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6) Ausência com sintomas autonômicos. Hiperemia perioral, dilatação pupilar,taquicardia, piloereção, salivação, incontinência urinária.

7) Formas mistas. Várias combinações das formas descritas anteriormente.O EEG ictal apresenta CEO, a 3/s, bilaterais, síncronos e simétricos. Ocasionalmente

são observadas descargas assimétricas, com alternância de lado e unilaterais. Asdescargas começam subitamente. A freqüência é geralmente de 3-4/s no início e diminuipara 2,5-3/s no final, e a espícula pode ficar menos evidente. As ausências são preci-pitadas pela hiperpnéia em praticamente todos os pacientes não tratados e pelafotoestimulação intermitente em 15% destes. Atividades que exijam atenção suprimemas crises3. A figura 1 ilustra o EEG de paciente com epilepsia ausência da infância.

O EEG interictal mostra descargas de CEO a 3/s sem alteração clínica evidente.No entanto, deve ser salientado que o diagnóstico da manifestação clínica dependedos testes utilizados. A atividade de base é normal, podendo eventualmenteocorrer atividade delta posterior rítmica intermitente. Durante o sono leve etambém nos estágios profundos (3 e 4) as descargas aumentam em freqüência eirregularidade e podem ocorrer multispículas3.

Panayiotopoulos et al.51, em 1989, aventaram a hipótese de que as ausências típicasteriam características específicas nas diferentes síndromes. Ao estudarem várias formasde ausências típicas, observaram que o grau de comprometimento da consciênciadiminui com a idade. Ausências com discreta perda do contato em crianças denotariam,portanto, epilepsias que se manteriam até à vida adulta. Segundo esses autores, outrasalterações clínicas ictais iniciais como desvio dos olhos e tremores palpebrais seriaminespecíficas. Ausências com duração mais prolongada com maior comprometimentoda consciência poderiam ser acompanhadas por automatismos, vocalização, parada

Figura 1 – EEG mostra crise de ausência acompanhada por descargas de CEO ritmados a 3/s.

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CIA das atividades voluntárias ou involuntárias e abertura dos olhos. No entanto, alguma

sobreposição de características poderia ocorrer entre as ausências típicas de umasíndrome e outra. Panayiotopoulos49 argumentou que, mesmo que sejam genoti-picamente as mesmas, haveria diferenças em relação ao prognóstico e controlemedicamentoso, sendo imprescindível diagnóstico diferencial preciso.

Panayiotopoulos48 considera que na epilepsia ausência da infância, ascaracterísticas eletrográficas são específicas para essa síndrome. O EEG interictalmostra atividade de base normal ou surtos de atividade delta rítmica nas regiõesposteriores e o ictal, CEO de projeção generalizada de morfologia regular e relaçãoconstante de espículas e ondas lentas, com duração de 10 a 12 segundos.

Epilepsia ausência juvenilAs ausências são semelhantes às da picnolepsia, sendo as ausências com

movimentos retropulsivos menos comuns. A manifestação clínica aparece naadolescência. A freqüência de crises é menor do que na forma infantil. Associaçãocom crises TCG é comum e freqüentemente estas crises precedem o aparecimentodas ausências e ocorrem ao despertar. Crises mioclônicas também podem se associar.A distribuição nos sexos é igual e há boa resposta à terapêutica11.

O EEG interictal na epilepsia ausência juvenil é caracterizado pelo aparecimentode descargas de CEO de distribuição generalizada, simétrica, com acentuaçãofrontal, geralmente ritmados a freqüência superior a 3/s (3,5-4/s)67. ParaPanayiotopoulos48 as ausências na epilepsia ausência juvenil são acompanhadaspor CEO, multispícula-onda (MEO), às vezes com fragmentação das descargas eduração mais longa do que na forma da infância, em torno de 9 a 23 segundos. Foiobservada fotossensibilidade em 7,5% dos pacientes do estudo de Wolf e Gooses69.A figura 2 ilustra o EEG de paciente com epilepsia ausência juvenil.

Figura 2 – EEG mostra crise de ausência acompanhada por descargas de CEO ritmados a 3/s.

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Figura 3 – EEG mostra descargas de MEO.

Epilepsia mioclônica juvenil (pequeno mal impulsivo)Aparece ao redor da puberdade e se caracteriza por crises com abalos

mioclônicos irregulares predominando nos braços, de forma bilateral, única ourepetida, arrítmica. Os abalos podem provocar quedas, não sendo notado distúrbiode consciência. O distúrbio pode ter caráter hereditário e a distribuição nos sexosé igual. Freqüentemente se associam crises TCG, e mais raramente ausências. Ascrises ocorrem logo após ao acordar e são precipitadas pela privação de sono11.

O padrão eletrográfico característico na epilepsia mioclônica juvenil é a presençade descargas de complexos de MEO simétricos, de freqüência superior a 3/s, comacentuação frontocentral e variação do número de espículas de 5 a 2035. Duranteas crises de ausência, são observados CEO ritmados a 3 a 4c/s46. Em alguns estudostambém foram relatadas anormalidades focais1,28,50,63, que por vezes podemdificultar o diagnóstico desta entidade, especialmente nos casos em que as ausênciasse iniciam antes das crises mioclônicas52,31. Fotossensibilidade está presente emcerca de um terço dos casos2,50,69. A figura 3 ilustra o EEG de paciente com epilepsiamioclônica juvenil. Não há correlação entre descargas no EEG e os abalos. As crisessão de fácil controle com drogas apropriadas.

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CIA Epilepsia com crises TCG ao despertar

As crises ocorrem, na maioria dos casos, na segunda década de vida, exclusiva oupredominantemente ao despertar (> 90%), independentemente da hora do dia. Podemocorrer também outros tipos de crises, como as ausências e as crises mioclônicas.Crises podem ser causadas pela privação de sono e outros fatores externos. Háfreqüente predisposição genética. O EEG mostra um dos padrões das epilepsiasgeneralizadas idiopáticas. Há uma correlação importante com fotossensibilidade11.

Outras epilepsias generalizadas idiopáticas não definidasanteriormente

Epilepsias com crises precipitadas por estímulos específicos de ativação – Crisesprecipitadas são aquelas precedidas consistentemente por fatores ambientais ouinternos. A relação entre um ou mais eventos não-ictais e a ocorrência de umacrise estereotipada específica deve ser consistente11.

TRATAMENTO

A abordagem terapêutica das epilepsias generalizadas idiopáticas consiste emmedidas gerais de aconselhamento, tentando evitar fatores desencadeantes comoa privação de sono, e tratamento medicamentoso de longo prazo. De forma geral,estas síndromes respondem bem à terapêutica e cerca de 80% dos pacientesevoluem com controle das crises68.

Valproato de sódio e mais recentemente seu derivado, o divalproato de sódio, sãoas drogas de escolha no tratamento das epilepsias generalizadas idiopáticas. O VPA foidescrito como agente antiepiléptico por Meunier et al.43, em 1963, e ulteriormenteutilizado em estudos clínicos por Carraz et al.7, em 1964. Efeitos colaterais comuns douso de VPA são ganho de peso, queda de cabelos e tremores dose-dependentes68.Efeitos colaterais mais raros consistem de encefalopatia, falência hepática, sendo demaior risco crianças com menos de 2 anos20. Deve ser lembrado também da possívelteratogenicididade das ESM quando usadas em mulheres em idade fértil.

No tratamento das crises epilépticas nas síndromes generalizadas idiopáticastambém podem ser utilizadas drogas de segunda linha como a ESM, os BZD e,mais recentemente, a LTG.

O tratamento das crises nas epilepsias generalizadas idiopáticas pode serinstituído de acordo com o tipo de crise predominante.

Etossuximida também é considerada por alguns autores como droga de escolhanos casos de ausências isoladas sem crises TCG, especialmente pela ocorrênciade poucos efeitos colaterais, como o aparecimento de soluços e anorexia68.

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Simon e Penry61, em 1975, ao realizarem revisão da literatura sobre VPA,demonstraram redução de 75% a 100% das ausências em 64,2% de 218 pacientesanalisados em 18 publicações. Outros estudos mostraram eficácia do VPA no controledas ausências com redução de mais de 50% das crises em: 41 de 42 pacientes norelato de Jeavons et al.36 (1977); 66 de 70 no de Covanis et al.13 (1982); e 33 de 39no de Henriksen e Johannessen33 (1982).

Bourgeois observou controle das crises de ausência em 82% de 51casos, emestudo colaborativo sobre monoterapia com VPA no tratamento das epilepsiasprimárias generalizadas em 198710.

Alguns autores consideram semelhante a eficácia da ESM e do VPA notratamento das ausências, enquanto que Stefan e Snead verificaram que o VPAestaria indicado apenas nos casos em outros tipos de crises se associam àscrises de ausência5,6,60,64.

Em casos refratários à associação de ESM e VPA, o uso de outras DAE tem sidodescrito, tais como BZD21,45,59, acetazolamida9,40 e mais recentemente LTG24,26,44.

As crises mioclônicas são controladas com o VPA e como segunda opção detratamento podem ser usados a PRM, PB ou CZP. As crises TCG isoladas dasepilepsias generalizadas idiopáticas cedem com o uso de VPA na maioria dospacientes. Deve ser lembrado que algumas DAE utilizadas no tratamento de crisesTCG podem desencadear crises de ausência ou mioclônicas, como PHT e CBZ, ouainda exacerbar as crises de ausência, como PRM e PB68.


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3

Epilepsias focaissintomáticas ouprovavelmente

sintomáticas

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As epilepsias parciais sintomáticas, ou possivelmente sintomáticas, secaracterizam pelo início focal das crises e por apresentar etiologias e manifestaçõesclínicas diversas, variabilidade esta que depende da localização da áreaepileptogênica.

O temporal é o mais epileptogênico dos lobos cerebrais, especialmente a porçãomesial (límbica)40. As epilepsias límbicas podem ser secundárias à esclerose mesialtemporal (EMT) ou a outras lesões como tumores e malformações.

As epilepsias devidas a lesões dessas estruturas são as mais freqüentes na faixaetária adulta, apresentam características clínicas e de exames complementaresrelativamente homogêneas e freqüentemente são refratárias ao tratamento clínico.Entre os pacientes submetidos a tratamento cirúrgico, estes são os mais numerosos37.

ASPECTOS HISTÓRICOS

Bouchet e Cazauvieihl, em 1825, foram os primeiros autores a referir lesõesacometendo estruturas mesiais do lobo temporal, descrevendo a atrofia e rigidezhipocampal em pacientes epilépticos11. A caracterização clínica de crises epilépticasoriginadas do lobo temporal data de 1888, quando Jackson descreveu aurasintelectuais e estados de sonho em pacientes nos quais os estudos patológicosidentificavam acometimento do rinencéfalo32.

Em 1941, Penfield e Erickson9, a partir de estudos eletrofisiológicos realizadosdurante procedimentos cirúrgicos, introduziram o termo epilepsia do lobotemporal (ELT) para quadro que se caracterizava por crises epilépticas comautomatismos e ocorrência, no EEG, de espículas e ondas lentas localizadas naregião temporal. Em torno de 1950, estudos clínicos e experimentais descreveramo lobo temporal límbico, funcionalmente distinto das estruturas neocorticaistemporais. As crises epilépticas límbicas receberam, então, várias denominaçõescomo psicomotoras, temporais, focais com expressão difusa, rinencefálicas, antesde serem classificadas como crises parciais complexas. Em 1951, Sholz9 consideroua possibilidade de esta forma de epilepsia ser devida a crises epilépticas derepetição ocorridas durante a infância.

Apesar da importância das crises originadas no lobo temporal, apenas na últimadécada surgiram estudos específicos sobre as crises límbicas na infância29,35,45,64.

EPILEPSIA TEMPORAL ORIGINADA DEESTRUTURAS LÍMBICASLetícia Pereira de Brito Sampaio, Carmen Lisa Jorge

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CIA Estes estudos procuram responder questões referentes a esta faixa etária sobre as

principais etiologias, características semiológicas específicas, particularidadeseletrográficas, época de aparecimento das lesões e aspectos evolutivos.

A preocupação na caracterização e no diagnóstico precoce desta síndrome clínico-eletroanatômica é devida à possibilidade de ser encontrada alguma forma de prevençãoda epileptogênese e mudar a evolução clínica destes pacientes. Esta hipótese pareceverdadeira quando observada a significativa melhora do desenvolvimento psicoafetivoe social de crianças com ELT mesial refratária que tiveram controle das crises, quandosubmetidas precocemente a tratamento cirúrgico64.

ANATOMIA DAS ESTRUTURAS MESIAIS TEMPORAIS

O sistema límbico é formado por estruturas corticais e subcorticais anatômicase embriologicamente diferentes13, estando as mais importantes localizadas no lobotemporal e quase sempre envolvidas na epileptogênese.

A formação hipocampal está intimamente relacionada à amígdala e a outrasáreas límbicas13 e inclui três estruturas: o hipocampo propriamente dito, o girodenteado e o subículo, que apresenta contigüidade com o córtex entorrinal.

O hipocampo, também denominado corno de Ammon, tem cerca de cincocentímetros de extensão e faz saliência no interior da parede interna do cornotemporal. O hipocampo é estrutura arquicortical composta de três camadas:molecular, de células piramidais e polimorfa. Devido às diferenças citoarqui-tetônicas regionais nesta estrutura, Lorente de Nó41 a dividiu nos campos CA1,CA2, CA3 e CA4. O avanço do conhecimento anatômico e embriológico levou àinclusão do CA4 no giro denteado, constituindo a zona polimorfa ou hilo dogiro denteado ou ainda endfolium1,2.

O giro denteado, estreita faixa de córtex que acompanha o hipocampo, recebeo maior número de fibras da via perfurante, principal via de entrada da formaçãohipocampal. Esta via é constituída pelas projeções do córtex entorrinal, o qualintegra informações de várias regiões neocorticais. O giro denteado também édividido em três camadas: molecular, granular e polimorfa. A camada granular, aprincipal, é composta predominantemente de células granulares, cujos axônios,denominados fibras musgosas, estabelecem contato sináptico com os dendritosapicais das células piramidais de CA3 e com a camada polimorfa do giro denteado.A camada polimorfa faz sinapses com vários tipos de células3, entre as quais ascélulas musgosas que estão entre os elementos mais vulneráveis à morte neuronaldo complexo hipocampal20 e estabelecem sinapses excitatórias com interneurôniosinibitórios, como, por exemplo, as células em cesto, que levam à inibição das célulasgranulares54.

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O subículo, que forma a parte superior do giro para-hipocampal e margeia aparte inferior da fissura hipocampal, representa a transição do córtex de trêscamadas do hipocampo e giro denteado com o córtex de seis camadas da áreaentorrinal do giro para-hipocampal, transição esta que ocorre gradualmente. Ocampo composto por CA1 e a porção inicial do subículo é denominado setor deSommer, região mais intensamente acometida na EMT6.

Sintetizando, o córtex entorrinal se projeta, através da via perfurante, para ascélulas granulares do giro denteado. Estas células, através das fibras musgosas, seconectam com as células musgosas do endfolium e também com as células piramidaisde CA3, as quais fornecem fibras colaterais de Schaffer para CA1, que se projeta parao complexo subicular, o qual retorna ao córtex entorrinal. Assim se forma uma viatrissináptica (córtex entorrinal-giro denteado, giro denteado-CA3 e CA3-CA1),contendo neurotransmissores excitatórios4. A figura 1 mostra as diversas estruturasque constituem a formação hipocampal e os componentes da via trissináptica, osquais são modulados por uma variedade de sistemas de fibras extrínsecas eintrínsecas10,62. Entre os elementos intrínsecos que controlam a via trissináptica estãoos interneurônios inibitórios que liberam GABA e estabelecem contato sináptico comdendritos e corpos celulares das células piramidais e granulares3 e podem representarfator de proteção do hipocampo à superexcitação da via trissináptica54.

O fórnix constitui a maior projeção de fibras eferentes da formação hipocampal.Cada componente das fibras do fórnix se origina de uma subdivisão específica da

EPILEPSIA TEMPORAL ORIGINADA DE ESTRUTURAS LÍMBICAS

Figura 1 – Desenho esquemático da formação hipocampal40. A camada de células piramidais é divididaem CA1 e CA2 (regio superior) e CA3 e CA4 (regio inferior); CG: células granulares; CS: colaterais deSchaffer; FH: fissura hipocampal; FM: fibras musgosas; VP: via perfurante.

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CIA formação hipocampal e campos corticais adjacentes. As projeções são numerosas

e se dirigem para estruturas subcorticais e corticais57.

O complexo amigdalóide está situado rostralmente em relação ao hipocampoe imediatamente abaixo do úncus. Enquanto pela região dorsal se conecta com oestriado, fazendo parte do circuito dos núcleos da base, caudalmente se conectacom o hipocampo, fazendo parte do sistema límbico50.

SEMIOLOGIA DAS CRISES EPILÉPTICAS DO LOBO TEMPORAL

MESIAL NA INFÂNCIA

A ELT mesial constitui síndrome clínica que se traduz por crises epilépticas focaise que reflete o desenvolvimento de descarga eletrográfica crítica nas estruturasmesiais do lobo temporal.

Em geral, estas crises se iniciam de maneira estereotipada, com manifestaçõessubjetivas, que podem ocorrer com a preservação do nível de consciência e comduração de segundos até dois minutos. Estas manifestações, as crises parciaissimples, são referidas geralmente como sensação epigástrica ascendente, doabdome ao peito ou à garganta. Outras vezes, o paciente não consegue descreveros sintomas, relatando-os como sensação de desconforto não localizado eindefinido, que pode se associar à reação de parada de atividade. Estes sinaisquase sempre se associam a sintomas e sinais neurovegetativos como taquicardia,taquipnéia, reações vasomotoras como rubor facial e midríase, que ocorrem apósa alteração do nível de consciência.

Em seguida, após a perda de consciência, ocorrem automatismos comporta-mentais, movimentos complexos, repetitivos e sem propósito que se assemelhamaos movimentos corporais normais, na maioria das vezes estereotipados34. Estesautomatismos podem ser do tipo mastigatório, quando a descarga crítica permanecelocalizada na amígdala e na parte anterior do hipocampo de um lobo temporal44; oumovimentos de bater ou manipular objetos, geralmente com o membro superioripsilateral ao foco epileptogênico. É comum ocorrer ainda postura distônica domembro superior contralateral ao foco epileptogênico. Outros sinais lateralizatóriossão os movimentos clônicos e posturas tônicas unilaterais, que são também contrala-terais ao foco, enquanto movimentos versivos não apresentam valor lateralizatório.No período pós-ictal, a recuperação pode ser verificada pela reatividade aos estímulosou pela presença de movimentos oculares de busca.

As crises epilépticas do lobo temporal levam à alteração da memória durante amanifestação crítica e por um período de um a dois minutos antes do início desta.

Outros sintomas são ainda relatados, como: alteração da linguagem, alucinações,ilusões, fenômenos psíquicos e sensoriais, movimentos semelhantes a beijos,

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hipersalivação, disestesias, crises hemifaciais. Estes sinais refletem a propagaçãoda descarga para áreas temporais neocorticais e estruturas extratemporais.

As principais manifestações durante crises epilépticas originadas no lobotemporal estão alistadas na tabela 1.

Tabela 1Principais manifestações das crises epilépticas do lobo temporal

e valor localizatório

Sintomas Valor localizatório em relaçãoà área epileptogênica

Iniciais

Sensação epigástrica ascendente Nenhum

Parada de atividade Nenhum

Manifestações neurovegetativas Nenhum

Secundários

Automatismos comportamentais do MS Ipsilateral

Postura distônica do MS Contralateral

Movimentos clônicos unilaterais do MS Contralateral

Postura tônica unilateral Contralateral

Versão da cabeça Nenhum

Pós-ictais

Déficit de linguagem Hemisfério dominante para linguagemMovimento de coçar o nariz com a mão Ipisilateral

MS: membro superior


Nas crianças o sistema nervoso está em constante desenvolvimento, não sendosurpreendente o fato de a semiologia das crises epilépticas variar de acordo coma faixa etária, ser heterogênea e algumas vezes de difícil identificação. Atualmente,com o maior número de crianças encaminhadas aos centros de avaliação de epilepsia,as crises estão sendo mais bem caracterizadas.

É observado, no entanto, que poucos estudos analisam especificamente crisesepilépticas de origem na porção mesial do lobo temporal em crianças. Jayakar eDuchowny35 estudaram 126 crises de 26 crianças com até 12 anos de idade erelataram características relacionadas à idade. Nos lactentes, o fenômeno motorinicial foi o mais freqüente, enquanto o olhar fixo inicial foi o mais comum nascrianças em idade escolar; em crianças maiores, as crises tenderam a se tornarmais complexas. Wyllie et al.64, analisando 14 crianças entre 16 meses e 12 anos deidade, sem crises após lobectomia temporal, concluíram que a semiologia das crises

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CIA epilépticas do lobo temporal em crianças se assemelha às dos adultos, diferindo

apenas quanto aos automatismos, que são menos elaborados na infância.Ulteriormente, na tentativa de analisar estes aspectos, Brockhaus e Elger12 avaliaram,

através da monitorização por vídeo-EEG, 83 crises epilépticas do lobo temporal em 29crianças, selecionadas por estarem sem crises após a lobectomia temporal. Estespacientes foram agrupados em pré-escolares (1,5 a 6 anos), escolares (7 a 12 anos) eadolescentes (13 a 16 anos). Os sinais iniciais mais freqüentes, no primeiro grupo,foram os gestuais, semelhantes ao despertar, como abertura dos olhos, tremores esentar-se, além de movimentos versivos e outros fenômenos motores como movimentostônicos ou clônicos dos membros. Nos outros dois grupos, o sintoma inicial maisfreqüente foi reação de parada, de maneira similar ao que ocorre em pacientes adultos.Ainda neste estudo12 foi observado que na progressão da crise os pré-escolaresapresentaram fenômenos motores e automatismos, seguidos por movimentos versivos,atividade hipermotora e postura distônica. Estes fenômenos motores eramprimariamente simétricos, com movimentos tônicos ou clônicos dos membros e mesmoatônicos, queda da cabeça e crises semelhantes aos espasmos. Foram também verificadosmovimentos hipermotores e posturais semelhantes aos observados nas crises do lobofrontal. Os automatismos simples, como movimentos oroalimentares e gestuais,ocorreram em todas as idades, enquanto os complexos foram observados somenteem crianças com mais de oito anos (ex.: bater palmas, passar a mão na roupa). Emrelação ao EEG ictal, foi verificado, em pré-escolares, atividade epileptiformegeneralizada ou bilateral, enquanto nas crianças maiores foi observada atividade deinício focal. Brockhaus e Elger12 concluíram que: (1) em crianças com seis anos ou mais,as crises do lobo temporal são similares às dos adultos; (2) os automatismos ictais setornam mais complexos com o aumento da idade; (3) em crianças muito jovens, ascrises do lobo temporal podem por vezes se caracterizar por fenômenos motoresbilaterais, bem como por atividade generalizada no EEG.

Na tabela 2 estão sumarizadas as características clínicas das crises do lobotemporal de acordo com a idade.

Tabela 2Principais características das crises epilépticas, de acordo com a faixa etária

Faixa etária Características clínicas das crises

Pré-escolar, abaixo de 4 anos Predomínio do componente motor: crises tônicas,clônicas e espasmos epilépticos

Pré-escolar, acima de 4 anos Parada de atividade

Automatismos simples

Movimentos versivos

Atividade hipermotora

Postura distônica

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Estudo mais recente28 analisou as crises epilépticas em 15 crianças com idadeinferior a 6 anos, com ELT lesional refratária ao tratamento clínico, sendo quenove delas apresentavam processo expansivo tumoral, cinco displasia cortical euma EMT. Todas foram submetidas à monitorização por vídeo-EEG e RM de crânioe ficaram sem crises após tratamento cirúrgico. As crises epilépticas foramclassificadas de acordo com a semiologia em: motoras (tônicas, mioclônicas,clônicas, espasmo epiléptico e hipermotora) e não-motoras (hipomotora,automotora). Os automatismos mais freqüentemente observados foram os manuaise orais, de forma menos complexa do que nos adultos. Os autores avaliaram aocorrência de três sinais lateralizatórios: (1) postura distônica ictal do braço, quese relacionou ao foco epiléptico contralateral; (2) movimento de coçar o nariz noperíodo pós-ictal, ipsilateral ao foco epiléptico e (3) espasmo epiléptico assimétrico,contralateral em um paciente e ipsilateral em outro.

Nesse estudo foi observado ainda que a evolução do padrão clínico das crisesepilépticas ocorreu de maneira linear em função da idade nos pré-escolares. Assim,em crianças menores de 42 meses, as crises epilépticas se caracterizaram porpredomínio do componente motor (tônico, clônico, mioclônico e espasmos).Naquelas com idade em torno dos 42 meses ou mais, o alentecimento psicomotore os automatismos se tornaram mais freqüentes, como nos adultos, predominandoem cerca de 50% das crianças.

A semiologia das crises epilépticas do lobo temporal na infância pode variarnão apenas com a idade, mas também com a etiologia. Pachatz et al.45 estudaram29 crianças, com diagnóstico de ELT de início entre 6 meses e 12 anos de idade, eas agruparam de acordo com a etiologia em: crianças com lesões tumorais, comlesões não-tumorais (EMT, displasia cortical, cisto aracnóide) ou ainda com RMnormal. Observaram que no primeiro grupo as crises epilépticas foram curtas,estereotipadas, consistindo de alentecimento motor e olhar fixo como principal efreqüentemente única manifestação clínica, acompanhados de sintomasautonômicos como cianose labial, palidez, sudorese e tremores. Os automatismosnão foram freqüentes especialmente no início da epilepsia, podendo ocorrer emalguns pacientes durante a evolução, após dois meses da primeira crise. Aindaneste grupo um paciente apresentou piscamento ipsilateral à lesão e todosapresentaram alguma responsividade durante a crise.

Nos pacientes do segundo grupo foi observado que em 50% as crises tiveramduração inferior a um minuto e nos outros, até três minutos; em 75%, as crisesforam precedidas por aura, descritas como dor abdominal ou sensação epigástricaindefinida, medo e sensação de estranheza; apenas um paciente apresentou aurasvisuais, compostas por alucinações luminosas no hemicampo contralateral à lesão45.O alentecimento psicomotor e o olhar fixo foram acompanhados de automatismos


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CIA oroalimentares, como mastigação e deglutição, e automatismos gestuais. Sintomas

autonômicos como cianose, palidez e náusea foram freqüentes. Vômito ictal ocorreuem dois pacientes. Postura tônica ou distônica do membro superior contralateralao lado da lesão foi sinal de lateralização. Desvio ocular e cefálico não apresentouvalor localizatório. Generalização secundária ocorreu em alguns pacientes. Noperíodo pós-ictal os sintomas consistiram de sonolência, sendo que sono profundoocorreu ocasionalmente.

Já nos pacientes com ELT sem lesão detectável, as crises geralmente tiveramduração inferior a um minuto e no período pós-ictal foi observada sonolênciae mais raramente sono, cefaléia e confusão mental. A semiologia ictal consistiude alentecimento psicomotor, olhar fixo e alteração da consciência, precedidospor aura, na maioria dos pacientes caracterizada por desconforto abdominal,sensação de medo e estranheza, sintomas olfatórios, sintomas visuais e de déjàvu. Neste grupo foi observado ainda que os automatismos foram do tipooroalimentares ou gestuais; sintomas disfásicos foram referidos por algunspacientes; sintomas autonômicos foram freqüentes, caracterizados por palideze sudorese. Postura tônica do braço como sinal lateralizatório e a generalizaçãosecundária não foram freqüentes.

Observaram, ainda, que nos pacientes com ELT lesional não-tumoral, a idadede início da epilepsia foi mais tardia que naqueles com tumores, ocorrendonestes nos primeiros 16 meses de vida45. Nas crianças com EMT, a associaçãocom crise febril pregressa ocorreu em 55% dos casos. No grupo com lesãotumoral este antecedente não esteve presente e, no grupo criptogênico, emsomente 16% dos casos. Antecedente de EME ocorreu somente no grupo comEMT.

Harvey et al.30 encontraram associação de antecedentes pessoais importantescomo crise febril complicada, meningite e encefalopatia hipóxico-isquêmicaem 29% dos pacientes com EMT. No grupo com ELT criptogênica, antecedentesfamiliares para epilepsia esteve presente em 16% dos casos e crise febril foiobservada em 33% dos pacientes. Neste grupo, observaram que as criançascom início precoce da epilepsia apresentavam melhor resposta ao tratamentocom DAE, sugerindo evolução mais benigna, diferindo da literatura, na qual oinício precoce da epilepsia geralmente é relacionado à evolução desfavorávelda epilepsia.

Concluindo, crianças em idade escolar e adolescentes apresentam crisesepilépticas com semiologia típica, semelhante aos adultos, enquanto as criançaspré-escolares apresentam crises epilépticas com características heterogêneas, compoucos sintomas clínicos ou com manifestações motoras bilaterais ou atémanifestações semelhantes às crises generalizadas como espasmos epilépticos.

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ETIOLOGIAS

Tumores de baixo grau de malignidadeAproximadamente 10% a 30% dos pacientes com epilepsia refratária ao tratamento

clínico apresentam tumor primário do SNC6. A possibilidade de um tumorintracraniano produzir ou não crises epilépticas depende de vários elementos comopredisposição individual, localização, natureza do tumor e, principalmente, a croni-cidade48. Deste modo, os tumores de crescimento lento são os mais relacionados àepilepsia6. As crises epilépticas ocorrem em aproximadamente metade dos pacientescom tumores intracerebrais48, podendo surgir em idades variadas, apresentandoevolução longa e constituindo geralmente o primeiro e único sintoma24. Assim, oprincipal objetivo do tratamento desses pacientes é o controle da epilepsia.

Esclerose mesial temporalVários fatores estão envolvidos no desenvolvimento da EMT, tais como:

ocorrência de fator precipitante inicial como crise febril prolongada25,27,36, insultoperinatal, presença de microdisgenesias ou predisposição genética52,61. A EMT émais comum em crianças na idade escolar e nos adolescentes.

Distúrbios do desenvolvimento corticalCom o aperfeiçoamento das técnicas de neuroimagem, foi conseguido definir a

etiologia de número significativo de epilepsias, consideradas anteriormente comocriptogênicas. Entre estas são encontradas as decorrentes de distúrbios do desenvol-vimento cortical, que, no passado, eram diagnosticadas apenas através de examesanatomopatológicos pos mortem43,58. Estudos recentes mostram que os distúrbios dodesenvolvimento cortical podem ser diagnosticados em vida através de RM8,38,39,43 efreqüentemente são a causa de epilepsia refratária em que os pacientes podem sebeneficiar com o tratamento cirúrgico46,47,60.

As displasias corticais focais foram originalmente descritas por Taylor et al.58 empacientes com ELT. Nas séries de ELT, os distúrbios do desenvolvimento cortical apa-recem com incidência entre 7,1% e 43,8%12,22,64. Na série de 26 pacientes tratadoscirurgicamente por Palmini et al.47, a localização mais freqüente foi neocortical, espe-cialmente frontocentral, e a do lobo temporal ocorreu em menos de 30% dos casos.Valério et al.60 encontraram acometimento localizado na região temporal em dois (13%)dos seus pacientes com displasia cortical focal, embora em ambos a lesão não fosserestrita ao lobo temporal, se estendendo para a região posterior. A figura 2 mostraimagem de RM em que pode ser observada lesão, com diagnóstico patológico de displasiacortical do tipo Taylor extensa atingindo todo o lobo temporal e o córtex posterior.


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Malformações vascularesAs malformações vasculares, especialmente as arteriovenosas ou venosas, o

angioma cavernoso24 e, mais raramente, os aneurismas65 podem causar epilepsia.Em estudo patológico de pacientes com ELT submetidos à cirurgia, Cockerell eShorvon19 identificaram malformação vascular em 6% dos casos.

Os mecanismos implicados na epileptogênese dessas lesões incluemhemorragia oculta, fenômeno de roubo de fluxo ou compressão do tecidocerebral perilesional26.

Doenças infecciosas e parasitáriasA epilepsia pode ocorrer em muitas doenças infecciosas, como as causadas

por vírus, bactérias e parasitas, sendo, em nosso meio, destacada a neurocis-ticercose.

A cisticercose é uma parasitose freqüente no mundo, endêmica em vários paísesda América Latina, Ásia e África55, que pode envolver várias porções do SNC,incluindo o lobo temporal. A neurocisticercose pode assumir muitas apresentações,agrupadas em formas ativa, transicional e inativa16. Teoricamente as três formaspodem estar implicadas na gênese de crises epilépticas, sendo discutível qual é amais importante. Nas crianças com neurocisticercose as formas transicional e inativasão as mais freqüentemente envolvidas com as crises epilépticas. Em casos espe-cíficos de pacientes com lesão cisticercótica isolada e epilepsia refratária, a remoçãocirúrgica pode proporcionar bons resultados56. Entretanto, é discutida qual arelação entre epilepsia e cisticercose, tanto em relação aos padrões de apresentaçãocomo quanto ao prognóstico. Em revisão da literatura Sakamoto et al.51 sugeriramtrês possibilidades para a relação dessas duas condições: doenças independentes,

Figura 2 – Imagens de ressonância magnética, corte axial, imagem pesada em T1 (A) e imagem pesadaem T2 (B), mostrando extensa lesão displásica, atingindo predominantemente o lobo temporal.

A B

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Figura 3 – (A) Tomografia de crânio mostrando calcificações difusas em ambos os hemisférios cerebrais;(B) ressonância magnética com corte coronal, imagem pesada em T2 com sinais de esclerose mesialtemporal esquerda; (C) SPECT crítico mostrando hiperfluxo temporal esquerdo e (D) eletrencefalogramacrítico mostrando atividade rítmica de projeção na região temporal esquerda.

cisticercose como causa de epilepsia e a ocorrência de patologia dupla. A figura 3mostra os exames de uma paciente que apresentava EMT e calcificações e queestava sem crises há mais de nove anos e sem DAE após ressecção das estruturasmesiais temporais. Neste caso, o achado de calcificações é incidental.


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CIA Na tabela 3 estão descritas as etiologias relacionadas mais freqüentemente à

ELT de acordo com a faixa etária.

Tabela 3Etiologias comuns da epilepsia do lobo temporal

Pré-escolares

Tumores de crescimento lento

Displasia cortical focal tipo I

Displasia cortical focal forma tuberal

Escolares

Esclerose mesial temporal

Tumores de crescimento lento

Displasia cortical focal

Miscelânea: malformações vasculares, encefalites, lesões pós-traumáticas

e pós-infecciosas

DIAGNÓSTICO

A investigação em crianças com suspeita de ELT visa ao diagnóstico clínico eetiológico, importantes na orientação da conduta terapêutica em especial nas formasde epilepsias refratárias ao tratamento medicamentoso.

EletrencefalogramaEbner e Hoppe23, 31, em estudos comparando pacientes adultos e crianças com

EMT comprovada histologicamente, observaram a presença dos seguintes achadoseletrencefalográficos:

Alentecimento – Alentecimento intermitente foi visto em 100% das crianças,ipsilateral ao hipocampo acometido; enquanto nos pacientes adultos, alentecimentointermitente exclusiva ou predominantemente no lobo temporal ipsilateral ocorreuem apenas 68% dos casos.

Atividade epileptiforme interictal – As descargas epileptiformes interictais foramfreqüentes tanto nas crianças (100%) como nos adultos (98%). No entanto, enquantono grupo de pacientes adultos ocorreram predominantemente nas regiõestemporais, no grupo pediátrico, em 37,5% deles houve predomínio nas regiõesextratemporais (31,25% ipsilateral, 6,25% contralateral), além da atividade temporal.Atividade epileptiforme de projeção generalizada, associada às focais, ocorreuem 12,5% das crianças e em 6% dos adultos.

105

Atividade epileptiforme ictal – Em estudo comparativo, Ebner e Hoppe23,31 obser-varam que 58% dos pacientes adultos apresentaram localização crítica inicial naregião temporal ipsilateral, o que ocorreu em somente 18,75% das crianças.Enquanto apenas 32% dos adultos apresentaram, além do padrão crítico na regiãotemporal ipsilateral, atividade crítica envolvendo áreas extratemporais, lateralizadaou não, este fato foi observado na grande maioria das crianças (81,25%). Dez porcento dos adultos tiveram crises registradas ipsi e contralateral, de maneira inde-pendente, o que não ocorreu nas crianças.

A principal diferença observada entre os dois grupos foi, no pediátrico, aocorrência de descargas epileptiformes ipsi e contralateral, com amplitude máximanos eletrodos extratemporais, além de baixa porcentagem de crianças com padrãocrítico eletrográfico localizado na região temporal23,31.

Pode ser concluído, a partir desses trabalhos, que a ELT mesial em crianças apresentadiferenças em relação ao adulto, difíceis de ser interpretadas. Uma possibilidade éque as crianças apresentariam um tipo específico de ELT mesial, caracterizada porinício precoce das crises epilépticas e evolução específica. Outra hipótese seria que,na infância, o evento inicial precipitante poderia ser mais significativo levando a danomais generalizado, o que refletiria tanto no EEG ictal, como no interictal. Finalmente,poderia ser suposto que estas diferenças se devam às diferenças da atividade elétricano sistema nervoso em desenvolvimento quando comparado ao do adulto.

Imagem estrutural: ressonância magnéticaAs técnicas modernas de RM permitem visibilização pormenorizada da anatomia

do sistema límbico, de modo que estudos realizados em embriões avaliam o seudesenvolvimento.

Imagens de RM demonstram pormenores anatômicos que antes podiam serobservados somente através dos estudos de autópsia, o exemplo mais comum é aEMT. Esta modalidade de exame tem modificado a seleção dos candidatos cirúrgicose influído significativamente no prognóstico cirúrgico5,49,53.

O exame dos lobos temporais pela RM, com cortes adequados para a formaçãohipocampal, pode demonstrar lesão epileptogênica em 50% a 70% dos casos33.Pode ainda identificar pequenas lesões como distúrbios do desenvolvimentocortical e determinar sua extensão39 e a presença de patologia dupla18.

Em crianças menores de 12 anos, comparativamente a adolescentes e adultoscom epilepsias parciais, os estudos de RM mostram que as displasias corticais e ostumores de baixo grau de malignidade são mais freqüentes que a EMT.

Os tumores cerebrais são facilmente diagnosticados pela RM, apesar da sensi-bilidade do método ser maior que a especificidade. Pelo aspecto morfológicovisibilizado na RM não é possível imaginar o tipo histológico do tumor (figura 4).


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Figura 4 – Estudos por ressonância magnética de quatro casos, todos mostrando lesões com aspectocístico semelhantes de localização na região temporal com diagnóstico histopatológico de tumorneuroepitelial disembrioplástico (A), ganglioglioma (B), gangliocitoma (C) e astrocitoma pilocítico (D).

A B

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A RM de crânio é muito sensível para o diagnóstico de EMT, na qual a reduçãovolumétrica e o hipersinal em T2 traduzem os achados patológicos de atrofia egliose. A escolha da técnica apropriada para avaliação dos sinais radiológicos daEMT e a análise por neurorradiologista com experiência em neuroimagem emepilepsia são importantes para a perfeita avaliação. Isso é mais significativo quandoexiste suspeita de acometimento bilateral, pois o diagnóstico radiológico é feito,comparativamente, entre as formações hipocampais.

Nem sempre as alterações de sinal no hipocampo traduzem esclerosehipocampal, pois o hipersinal em T2, no hipocampo edemaciado pode ter sidoprovocado por crises epilépticas recentes. O edema normalmente desapareceem dias ou semanas, mas não existem estudos que avaliem a evolução paraatrofia hipocampal.

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As anomalias do desenvolvimento do hipocampo podem ser observadas emassociação com quadros malformativos em diferentes extensões (figura 2). Assim,podem ser parte de distúrbios de migração neuronal graves envolvendo oshemisférios cerebrais ou ocorrerem associadas a displasias corticais envolvendoapenas o lobo temporal7.

Imagem funcional: SPECT cerebralO SPECT ictal é utilizado rotineiramente na localização do foco epileptogênico

em pacientes adultos com ELT de difícil tratamento. Entretanto, existem poucosestudos em crianças dificultando a avaliação da sensibilidade, sendo que oresultado deve ser sempre analisado associadamente ao SPECT interictal, vídeo-EEG e RM.

As imagens de SPECT mostram, na análise visual, hipoperfusão no períodointerictal e hiperperfusão no período ictal. Em crianças de 7 a 14 anos de idadecom ELT, Harvey et al.29 demonstraram que o SPECT ictal foi informativo em 14 de15 pacientes, mostrando hiperperfusão temporal unilateral, concordante com oEEG ictal, RM e achados patológicos; além disso, trouxe informações adicionaispara localização do foco epileptogênico em quatro pacientes.

O SPECT ictal pode, ainda, trazer informações úteis como a região de propagaçãodas crises epilépticas e também pode ser o único sinal localizatório em criançaspré-escolares.

TRATAMENTO

O objetivo do tratamento das epilepsias límbicas é a prevenção da recorrênciadas crises epilépticas e dos distúrbios cognitivos, comportamentais e psiquiátricosassociados à ELT, em especial quando são fármaco-resistentes.

Uma dificuldade no tratamento clínico das crises epilépticas, tanto em criançascomo em adultos, é a ocorrência de efeitos colaterais, mas com o agravante nainfância da possibilidade de as DAE provocarem algum efeito deletério sobre océrebro imaturo. É conhecido que em crianças o equilíbrio entre a excitabilidadee a inibição no nível celular varia de acordo com a idade. O cérebro imaturo émais propenso a desenvolver crises epilépticas por apresentar maiorexcitabilidade. Esta hiperexcitabilidade fisiológica deve ser causada, por um lado,pelo aumento dos potenciais excitatórios pós-sinápticos e das sinapsesexcitatórias localizadas nos dendritos dos neurônios piramidais em CA3, alémde maior número de receptores. Por outro lado, existe redução da inibição devidaaos baixos níveis de GABA e à diminuição da concentração dos receptoresgabaérgicos. Além disso, a farmacodinâmica, a farmacocinética e os efeitosadversos das DAE são diferentes no adulto.


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CIA Atualmente, estão disponíveis várias drogas para o tratamento das epilepsias

parciais. O PB foi a primeira droga a ser introduzida no mercado, na primeiradécada do século XX, seguido pela PHT, PRM e CBZ. A CBZ logo se tornou a drogade primeira escolha no tratamento das crises epilépticas parciais na infância porser eficaz, segura e de fácil manuseio. Ulteriormente, em torno de 1960, foiintroduzido o VPA, passando na época a ser considerado, por alguns autores, aprimeira alternativa para o tratamento de crises parciais. No entanto, em estudomulticêntrico, prospectivo, comparando o uso do VPA e da CBZ em 260 criançascom epilepsia parcial e generalizada, foi observado que as duas drogas sãocomparáveis no controle das crises parciais com generalização secundária e nascrises TCG 63. Ulteriormente, outros autores chegaram à mesma conclusão,comparando a eficácia do PB, do VPA e da CBZ em crianças21. Camfield et al.15

compararam a eficácia do PB, da PHT e da CBZ em 417 crianças que apresentavamcrises parciais complexas com generalização secundária e crises TCG, concluindoque a CBZ era a mais eficaz no tratamento das crises parciais complexas

A tolerabilidade é variável de uma droga para outra, e em crianças devem sersempre valorizados os distúrbios cognitivos e do comportamento, que limitam ouso de certas medicações como PB, PRM e PHT59. Este cuidado deve ser aindamaior nas ELT, que podem se associar a distúrbios cognitivos seletivos e hipera-tividade com déficit de atenção, que podem ser agravados ou amenizadosdependendo da terapia empregada. Aparentemente a CBZ e o VPA são as DAE quemenos se relacionam a efeitos adversos nestas áreas.

Atualmente, novas DAE estão sendo introduzidas com a proposta de propor-cionar melhor controle das crises e menor incidência de efeitos adversos. Osmecanismos de ação das novas drogas são diferentes, o que torna possível agir demodo diferente em epilepsias parciais resistentes ao tratamento.

Em dois estudos prospectivos de pacientes selecionados ao acaso, comparandoa eficácia da LTG e CBZ14 e da LTG e PHT42 usadas como droga única em crisesparciais e TCG recém-diagnosticadas, é sugerido que a LTG não é mais eficaz.

As crises febris prolongadas e o EME na infância são apontados como osprincipais fatores predisponentes para a ELT e EMT na presença de lesão pré ouperinatal preexistente17. A profilaxia contínua com PB ou VPA não é recomendada,considerando o risco–benefício, sendo assim recomendada a profilaxia intermitentecom BZD.

Em conclusão, não há regras para a escolha do tratamento. O uso de drogaúnica evita os efeitos colaterais das associações. Em pacientes resistentes aotratamento, com a utilização de duas drogas tradicionais e/ou com o uso de novasdrogas pode ser obtida melhor resposta. Além disso, neste grupo de epilepsiadeve ser sempre considerada a possibilidade da indicação do tratamento cirúrgico.

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EPILEPSIAS NEOCORTICAISCarmen Lisa Jorge

3.2

As epilepsias parciais ou focais são definidas, segundo a etiologia, em trêscategorias – idiopáticas, sintomáticas e criptogênicas18 – e, quanto à localização,em temporal límbica e neocorticais. As neocorticais são: temporal, frontal, parietal,occipital e hemisféricas.

As epilepsias neocortais constituem grupo significativo de crianças com epilepsia.Segundo Eriksson e Koivikko25, a prevalência de epilepsia parcial sintomática é de11% e de criptogênicas, 22% em 329 crianças avaliadas. A prevalência pode sermaior quando são analisadas casuísticas originadas de países em desenvol-vimento16,64, fato provavelmente devido à maior incidência de insultos perinatais,doenças infecciosas do SNC e outros fatores ambientais.

O número de pacientes com diagnóstico de epilepsia criptogênica se reduz quandosão utilizadas técnicas de neuroimagem, que estudam mais pormenorizadamente opadrão giral, como imagens de RM utilizando seqüências de volume e análisetridimensional68. Além disso, a avaliação clínica cuidadosa é importante e um estudorealizado na Finlândia63, incluindo crianças abaixo de 16 anos seguidas por mais de20 anos, demonstrou que entre os pacientes cuja epilepsia foi classificada segundoos critérios da ILAE de 198918, 62% apresentavam epilepsia focal, dos quais a maioriaera sintomática e mais da metade das crises era originada no lobo temporal.

Nas epilepsias relacionadas à localização, as crises podem ser parciais simples,complexas ou com generalização secundária, com sintomas dependendo da áreacortical afetada18.

EPILEPSIA NEOCORTICAL TEMPORAL

Do ponto de vista clínico e eletrográfico, é importante que seja diferenciada aepilepsia neocortical da originada da porção mesial do lobo temporal, no entantocasos puros são raros. As conexões extensas entre as duas áreas podem explicar asimilaridade das crises originadas em ambas as regiões.

Algumas características clínicas podem sugerir localização lateral, tais como apresença de manifestação inicial parcial simples com sintomatologia relacionada àlinguagem, sintomas auditivos, vertiginosos e alucinações visuais complexas.Entretanto, essa sintomatologia dificilmente será relatada por pacientes de baixaidade, por não se comunicarem verbalmente.

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CIA As crises parciais simples podem progredir para complexas se houver envolvi-

mento da porção mesial do lobo temporal ou de estruturas extratemporais.

Na maioria dos casos de epilepsia neocortical temporal é possível identificara etiologia, que mais freqüentemente é tumoral, geralmente o ganglioglioma(figura 1)85.

Figura 1 – Imagem de RM, corte coronal, seqüência FLAIR e aspecto de ganglioglioma atingindo osgiros fusiforme, para-hipocampal e formação hipocampal.

EPILEPSIA DO LOBO FRONTAL

A grande extensão do lobo frontal justifica a heterogeneidade clínica das crises.Crises parciais motoras clônicas são originadas na área motora primária, podendoestar associadas à vocalização ou ao bloqueio da fala e alterações de linguagem,sendo freqüentes generalização secundária e paralisia de Todd.

Crise tônica assimétrica é o tipo clássico de crise oriunda da área motorasuplementar. Crises parciais complexas ocorrem em salvas, são breves, com poucaconfusão pós-ictal, podendo ocorrer vocalização, postura tônica assimétrica ecomportamentos bizarros. Este padrão de crise é originado no córtex das regiõesorbitofrontal, mesial, polar ou da convexidade dorsal.

As etiologias mais encontradas são malformações corticais, traumatismo craniano,gliose relacionada a infecções e tumores, principalmente o oligodendroglioma(figura 2)84.

EPILEPSIA DO LOBO OCCIPITAL

As crises mais características se manifestam por sintomas visuais que podem serelementares (escotomas, amaurose e hemianopsia) ou com alteração da percepçãovisual, como distorções caracterizadas por mudanças de tamanho e forma dosobjetos. Outros sinais que podem ocorrer no início crítico incluem versão tônicaou clônica dos olhos, abalos palpebrais e fechamento forçado das pálpebras.

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Quando a crise se propaga, não existe característica típica, podendo evoluir comocrise originada na porção mesial ou lateral do lobo temporal, ou ainda apresentarpropagação supra-silviana e mimetizar crises de origem frontal ou parietal.

As etiologias mais freqüentes são malformação cortical, tumores gliais, malfor-mações vasculares e traumatismos perinatais (figura 3)12.

EPILEPSIA DO LOBO PARIETAL

É a menos freqüente, constituindo aproximadamente 5% das epilepsias parciais66,apresentando como etiologia principal malformações e tumores. As crises em geralsão sensitivas, como parestesias, raramente ocorrendo sensação dolorosa. Outrossintomas referidos são mal-estar abdominal, metamorfopsia, dificuldade delinguagem, assomatognosia, vertigem e manifestações sensitivas localizadas naregião genital.

Figura 2 – Exemplos de lesões epileptogênicas acometendo o lobo frontal. RM em corte coronal eimagem pesada em T2, mostrando aspecto de displasia cortical focal (A); RM em corte coronal e imagempesada em T2, calcificação por neurocisticercose (B); TC com calcificação associada a oligodendroglioma(C) e a mesma lesão em imagem de RM, em corte coronal e imagem pesada em T1 (D).

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EPILEPSIAS NEOCORTICAIS

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Entretanto, crises características com clara diferenciação do tipo de crise emrelação à origem nem sempre são bem definidas como foi descrito. Na avaliaçãode crianças, especialmente as mais jovens, é mais difícil a diferenciação entre crisetemporal e extratemporal.

Alguns tipos de crises que não são focais, como, por exemplo, espasmos epilép-ticos, podem estar presentes nas crianças, podendo ocorrer de maneira isoladaou combinada a crises parciais51,81. Certas crises são difíceis de definir clinicamente,até mesmo se são parciais ou generalizadas, como no caso de crises commanifestação tônica simétrica53.

Entre crianças mais jovens, podem ocorrer crises parciais sutis que se tornammais complexas com o avançar da idade, ocorrendo posturas, automatismos distaise generalização secundária52.

Nordli et al.52 descreveram manifestações críticas que foram significativamentemais freqüentes após os seis anos de idade, como a presença de aura, automatismos,postura distônica e generalização secundária. A presença de arresponsividadeaumentou após os dois anos de idade. Por outro lado, outras característicasocorreram mais precocemente e desapareceram na evolução, como postura tônicaassimétrica e movimentos clônicos. Estas modificações devem estar relacionadasao desenvolvimento, incluindo mielinização, mudanças na arborização dendrítica,desenvolvimento de sinapses e alterações dos neurotransmissores.

Etiologia – As etiologias são variadas e incluem malformações corticais,tumores, infecções congênitas, meningites, encefalites, doenças cerebro-vasculares e anoxia. Nordli et al.52 estudaram 123 crianças com epilepsia focal,59 delas apresentavam idade inferior a seis anos. Quarenta e quatro por centoforam incluídas no grupo das idiopáticas ou criptogênicas, e em 46% a etiologia

Figura 3 – Imagem de RM, cortes axial (A) e coronais (B), imagens pesadas em T2 e T1 respectivamente,aspecto de gliose em paciente com antecedente de sofrimento perinatal.

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foi definida. As principais etiologias foram: malformação cortical (12%), insultohipóxico-isquêmico (9%), neoplasia (8%), infecção prévia no SNC (5%), esclerosetuberosa (3%), anormalidades cromossômicas (3%), distúrbio metabólico (3%) eesclerose mesial temporal (2%). Além disso, atraso do DNPM foi identificadoem 42% das crianças.

Em série cirúrgica23 que consistiu de 31 crianças com menos de três anos deidade, a patologia mais encontrada foi displasia cortical que ocorreu em 21pacientes, seguida de tumores de crescimento lento em sete, e por fim trêsapresentaram achados patológicos consistentes com insulto perinatal.

Fatores genéticos não são importantes apenas nas epilepsias idiopáticas.Choueri et al.16 relataram série de 230 crianças entre zero e 13 anos, constatandoque a síndrome epiléptica mais comum foi relacionada à localização, sendoque consangüinidade e história familiar de epilepsia em parentes de primeirograu ocorreram em mais de 20% dos casos, sugerindo que epilepsia parcialsintomática ou criptogênica não eram devidas somente a insulto externo,havendo influência da predisposição genética. Ottman et al.55 tambémencontraram susceptibilidade genética nos pacientes com epilepsias parciaiscriptogênicas, especialmente naqueles em que os sintomas iniciaram antes de10 anos de idade.

Eletrencefalograma – O EEG interictal pode mostrar ondas agudas localizadas e oictal, atividade epileptiforme regional ou espraiada. Em geral, a localizaçãoeletrencefalográfica em epilepsias extratemporais, ou até mesmo temporal neocortical,apresenta maior dificuldade, em comparação à epilepsia temporal mesial82.

As descargas podem estar ausentes quando o foco é localizado em áreasprofundas, como nas epilepsias originadas no córtex sensório-motor suple-mentar70. Atividade epileptiforme originada no lobo frontal também pode seespraiar rapidamente e mimetizar complexos de espícula-onda de projeçãogeneralizada82. Outro fato, já descrito por Gibbs através do estudo de atividadeinterictal e que foi relatado recentemente em estudo utilizando EEG ictal52, é apredominância de atividade epileptiforme localizada no córtex posterior emcrianças jovens, que passa a se localizar mais anteriormente em crianças maisvelhas, mostrando o papel do processo de desenvolvimento na geração epropagação da atividade ictal.

O EEG pode ser de grande valor, pois algumas manifestações epilépticas nainfância são sutis, súbitas e inespecíficas. Na série de Yoshinaga et al.91 o EEG,especialmente ictal, foi útil na classificação das epilepsias, corrigindo erros daquelabaseada nos sintomas clínicos e EEG interictal e auxiliando o reconhecimento deeventos previamente não diagnosticados como crises. Em crianças com menos de3 anos a utilidade do EEG ictal foi ainda maior.


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CIA No estudo de Nordli et al.53, dois examinadores experientes, analisaram separa-

damente os dados clínicos, registrados em vídeo de 45 crianças com idade inferiora dois anos, apresentando discordância significativa quanto à definição do tipo decrise. Esta discordância diminuiu quando analisaram os dados clínicos conjuntamenteao EEG.

Tratamento – Estudos clínicos19,78 não demonstraram diferenças significativasda eficácia entre CBZ, PHT e VPA, porém o PB apresentou mais efeitos colaterais.O grupo canadense de estudo de crianças com epilepsia14 também nãoencontrou diferenças quando comparou o uso do CLB, PHT ou CBZ emmonoterapia.

Em crianças mais jovens devem ser considerados a farmacocinética e os efeitoscolaterais. A PHT apresenta grande variabilidade na absorção e menor fraçãoligada a proteínas, além de efeitos colaterais como hipertrofia gengival ehirsutismo. O VPA pode levar à hepatotoxicidade, principalmente em criançascom menos de dois anos13.

A droga utilizada como primeira escolha geralmente é a CBZ e em criançasmaiores também VPA e PHT. Em geral, no nosso meio, o CLB não é empregadoem monoterapia, mas em associação com outras DAE, diferentemente do grupocanadense14.

O benefício do tratamento cirúrgico em pacientes com epilepsia parcial refratáriaao tratamento com DAE é evidente, especialmente nas formas sintomáticas, emque lesão circunscrita é definida por exames de neuroimagem. A taxa de controleem lobectomia temporal se situa em torno de 75%22,35,86 e na ressecção extratem-poral em 60% dos casos56.

Segundo Jorge35, a ressecção realizada mais freqüentemente para o tratamentode epilepsia foi a do lobo temporal. O achado anatomopatológico mais comumfoi tumor de crescimento lento, sendo obtido controle das crises em 81% doscasos. Na epilepsia extratemporal a patologia mais encontrada foi malformaçãocortical, resultado similar ao de outras séries22,86, entretanto foram obtidos bonsresultados em 85% dos pacientes. Este fato, discordante de outras séries22,86 querelataram bons resultados em 50% a 60% dos casos, pode ser explicado porqueem todos os casos a lesão foi detectada pela RM, sendo a maioria de pequenaextensão.

A literatura vem enfatizando a importância de o tratamento cirúrgico ser indicadocom tempo menor de evolução da epilepsia, a fim de minorar os prejuízos cognitivoe social24,60, o que também pode determinar melhor controle de crises5,7,39,50. Outrosautores não encontraram qualquer significado prognóstico em relação à idade eduração da epilepsia30,42. A análise de grupos mais homogêneos, constituídos porpatologias específicas, como, por exemplo, ganglioglioma50 e malformações

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vasculares17,39, demonstrou a associação de tempo de evolução menor com oprognóstico mais favorável.

Um fator bem estabelecido em relação ao prognóstico cirúrgico é que aressecção incompleta da lesão epileptogênica se associa a pior prognóstico emqualquer faixa etária5,35,50.

SÍNDROMES HEMISFÉRICAS

Estas síndromes são classificadas como focais, mas a zona epileptogênica éextensa, podendo atingir um hemisfério inteiro.

As anormalidades estruturais são identificadas em estudos de imagem e no EEGpode ser registrada atividade epileptiforme multifocal ou difusa acometendopredominantemente um hemisfério. A atividade de base pode se apresentarassimétrica e alentecida; entretanto, freqüentemente são registradas anormalidadeseletrencefalográficas bilaterais com predomínio no hemisfério contralateral àlesão69. Isto decorre do fato de a atividade de base registrada no hemisfério normalter maior amplitude, permitindo melhor visibilização.

Estas síndromes são relacionadas a diversas causas, entre elas podem serdestacados insulto hipóxico-isquêmico perinatal, síndrome de Rasmussen (SR),síndrome de Sturge-Weber (SSW) e síndrome de hemiconvulsão, hemiplegia eepilepsia (HHE), e ainda hemimegalencefalia.

Síndromes hemisféricas geralmente são de difícil tratamento clínico; e nos casosrefratários às DAE, a hemisferectomia funcional é o tratamento de escolha, comresultados favoráveis15,38.

Síndrome de Sturge-WeberA SSW é uma doença congênita, esporádica, caracterizada por angioma capilar

localizado na face, angiomatose leptomeníngea, atrofia cortical, calcificaçõesgiriformes, crises epilépticas e déficit neurológico progressivo como hemiparesia,déficit sensitivo e hemianopsia contralateral31.

Quadro clínico – O quadro começa na infância e pode continuar progredindo nodecorrer da vida. Maria et al.48 relataram que pacientes com a SSW nos quais ascrises iniciaram mais precocemente a evolução foi pior.

O nevo vinhoso na face usualmente está presente ao nascimento, contudo seumodo de apresentação é variável, podendo ser mínimo ou até ausente6. Em geralé ipsilateral ao hemisfério atingido, envolve o território do nervo trigêmeo einvariavelmente acomete o ramo oftálmico, podendo se desenvolver além da faceou apresentar acometimento bilateral76.


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CIA As crises epilépticas ocorrem em 80% dos pacientes com SSW, a maior parte

(75%) antes do primeiro ano de vida38, geralmente são parciais motoras (clônicas,tônicas ou mioclônicas), sendo comum a generalização secundária. As crises emgeral são prolongadas, ocorrendo acentuação da hemiparesia no período pós-ictal31. Menos freqüentemente podem ocorrer crises de espasmos81.

Geralmente parte do campo visual é perdida, caracterizando hemianopsiahomônima, e a associação com glaucoma, que ocorre em 17% a 50% dos casos,agrava o comprometimento visual31.

Cefaléia é mais freqüente em pacientes com SSW do que na população geral.Klapper37 relatou 31% de migrânea em pacientes com SSW com idade inferior a 10anos, sendo que na população geral da mesma faixa etária a prevalência foi de 5%.Também houve diferença significativa quanto à idade de início da cefaléia, sendomenor no grupo com SSW.

Entre os fatores implicados na progressão da doença é encontrada a falha nadrenagem das veias corticais associada a alterações de fluxo causadas peloangioma, provocando estase e facilitando a ocorrência de trombose, resultandoem hipoxia, isquemia crônica e conseqüente deterioração neurológica28,48. Ogrande número de crises também está relacionado a danos funcionais epossivelmente estruturais40,71. Entretanto, por não ser bem conhecida a fisiopa-togia, não é possível ter certeza do prognóstico de um paciente com SSW, nãoexistindo medidas preventivas eficazes31.

Exames complementares – No EEG é observada assimetria da atividade de base,que se apresenta com menor amplitude no hemisfério acometido e a atividadeepileptiforme pode ser de projeção uni ou bilateral31.

Os achados de imagem estrutural são caracterizados pela presença de atrofiacortical que pode envolver todo o hemisfério ou predominar em algumas regiões,principalmente no córtex posterior. Calcificações com aparência giriforme sãoobservadas nos pacientes com maior tempo de evolução, coincidindo com alocalização da atrofia. Pode ocorrer realce após a injeção de contraste. Tambémsão identificadas áreas de drenagem venosa anômala75.

A análise da relação do grau de hipometabolismo através de estudo com PET ecaracterísticas clínicas45 mostrou que, nos quadros em que a evolução clínica foipior, houve menor comprometimento do metabolismo do hemisfério lesado.Enquanto nos de menor gravidade, o hipometabolismo no hemisfério compro-metido era mais intenso; a explicação dos autores foi de que a presença de tecidoanormal era mais nociva, isto é, teria maior capacidade de provocar crises, do quea falta deste. Assim, este tipo de avaliação, utilizando PET, poderia colaborar naseleção de pacientes com maior risco de desenvolver deterioração, os quaispoderiam ser submetidos à terapêutica mais agressiva.

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Tratamento – O tratamento clínico das crises inclui o uso de DAE para crisesparciais, muitas vezes em associações, além de drogas mais novas; geralmente ocontrole é obtido em cerca de 40% dos casos4.

Estudo80 comparando 16 pacientes com SSW que receberam PB antes doaparecimento das crises epilépticas e 21 pacientes que foram medicados somenteapós a primeira crise observou que houve tendência do grupo tratado preco-cemente em apresentar menor comprometimento cognitivo, porém não existemoutros relatos confirmando este achado. Pelo envolvimento vascular desta doença,Maria et al.48 sugerem o uso de aspirina para evitar a progressão do quadro.

Formas mais localizadas de SSW que apresentam menor número de complicaçõesneurológicas, além de controle medicamentoso satisfatório das crises epilépticas,não teriam necessidade de intervenção cirúrgica34.

Quando há indícios de progressão da doença, isto é, aumento dos déficitsneurológicos, crises freqüentes com generalização secundária, aumento da extensãodas alterações radiológicas, ou quando há refratariedade às DAE, deve serconsiderada a possibilidade do tratamento cirúrgico. Nesta síndrome existemevidências de que crises freqüentes afetam o DNPM, assim o tratamento cirúrgicoprecoce com controle adequado das crises evitaria a progressão do quadro elevaria à melhora da qualidade de vida3,31,40,76. Entretanto, Kossof et al.38 relataramestudo com 32 pacientes submetidos à hemisferectomia, no qual a idade de iníciodas crises não se associou ao prognóstico nem ao tipo de hemisferectomia(anatômica ou funcional). Surpreendentemente foi verificada associação de melhorresultado cirúrgico em pacientes com mais idade. Além disso, comprometimentocognitivo não foi influenciado pela idade na época da cirurgia.

A ressecção guiada visualmente parece ser suficiente, pois não foi encontradoresultado melhor utilizando eletrocorticografia intra-operatória3.

Casos com envolvimento bilateral e geralmente assimétrico também podem sebeneficiar do tratamento cirúrgico, após avaliação pré-cirúrgica extensa com estudopor vídeo-EEG, neuroimagem estrutural e funcional, identificando a área de origemdas crises, quando podem ser realizadas ressecções parciais ou até mesmohemisferectomia com resultado favorável76.

Síndrome de RasmussenEm 1958, Rasmussen et al.59 descreveram o quadro de três crianças previa-

mente normais que evoluíram com crises parciais refratárias às DAE e queprogressivamente desenvolveram déficit neurológico, com acometimento deapenas um hemisfério cerebral. O estudo anatomopatológico revelou quadrotípico de encefalite com infiltrado perivascular e nódulos microgliais, e paraos quais foi sugerida etiologia viral1,54.


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CIA Após quarenta anos da primeira descrição, o entendimento do mecanismo

fisiopatógico da SR, ou encefalite de Rasmussen, ainda é um desafio. Em 1994, a SR foiassociada a auto-anticorpos circulantes62 e, mais recentemente, foi aventado o papeldas células T citotóxicas como parte do mecanismo patogênico1,11. Uma característicaimportante que ainda não foi perfeitamente explicada é o acometimento unilateral namaioria dos casos. O tratamento ideal para esta doença ainda está distante, apesar dealgumas descrições de melhora com o uso de imunomoduladores2,41, drogas antivirais49,58

e da hemisferectomia funcional como tratamento eficaz para o controle das crises15.

Quadro clínico e evolução – Quarenta e oito por cento dos pacientes descritospelo grupo de Montreal54 tinham antecedente prévio de episódio inflamatório ouinfeccioso inespecífico. Foram considerados pelos autores apenas processosocorridos até seis meses antes das primeiras crises, porque estes eventos poderiamser relacionados como desencadeadores do processo imunológico.

O início das crises epilépticas ocorre principalmente na infância, em torno de cincoa seis anos, raramente após os 14, não sendo descritos casos iniciados antes de um anode idade54. Nos últimos anos foram relatados casos com idade de início acima de 20anos9,32. Hart et al.32 descreveram o início da SR aos 40 anos em um indivíduopreviamente saudável, que desenvolveu quadro clínico e patológico típico de SR.Segundo Bien et al.9, o grupo com início na infância apresentou maior gravidade.

Caracteristicamente ocorre deterioração neurológica progressiva acometendoapenas um hemisfério cerebral, evoluindo com hemiparesia, hemianopsia, déficit delinguagem e outros sinais que indicam acometimento de várias áreas corticais54.

A evolução clínica ocorre em três fases54, sendo que a duração de cada umapode variar de alguns meses até 10 anos. Na primeira fase ocorrem crises epilépticasque aumentam gradualmente em freqüência e intensidade e em 50% dos casosevoluem sob a forma de epilepsia parcial contínua. Neste período inicial podeocorrer déficit neurológico transitório. Na segunda fase as crises continuamfreqüentes, predomina a deterioração neurológica progressiva, cuja intensidadepode oscilar e geralmente está relacionada às crises. Na terceira fase o déficitneurológico é estável e as crises são menos freqüentes que nas anteriores.

As crises mais freqüentes são parciais motoras, envolvendo apenas um lado docorpo, acometendo principalmente o membro superior. As crises podem serbreves, mas em alguns casos são prolongadas levando à epilepsia parcial contínua.Outros tipos de crise podem ocorrer, tais como TCG, parcial complexa e, menoscomumente, parcial visual, somatossensorial e posturais.

Algumas variações da síndrome foram descritas com gravidade diversa. Hennessyet al.33 relataram dois pacientes submetidos à lobectomia temporal por epilepsiarefratária a DAE, com diagnóstico anatomopatológico de SR. Os pacientesapresentaram início da epilepsia aos 11 e 17 anos, havendo controle temporário

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das crises com a cirurgia e evolução sem deterioração neurológica. Em 199867,foram descritos dois casos de irmãos com epilepsia parcial contínua quealternadamente envolviam os dois hemisférios cerebrais. As crianças evoluíramcom regressão psicomotora e atrofia cerebral e o estudo histopatológico evidencioualterações inflamatórias crônicas compatíveis com SR.

Existem na literatura descrições de casos com manifestações típicas de SR,associadas a outras doenças imunológicas, tais como vitiligo88, vasculite do SNC20,41

e lupus eritematoso sistêmico43.

Displasia cortical raramente é associada a doenças inflamatórias do sistemanervoso. Na série de 48 pacientes do Instituto Neurológico de Montreal, em doiscasos havia associação com angioma cavernoso e outros dois com disgenesiacortical61. Em uma série de 23 pacientes, foi observado que em um deles comcaracterísticas clínicas e radiológicas de SR e boa evolução após hemisferectomiahouve associação de displasia cortical ao processo inflamatório89. Esta associaçãopoderia se tratar de mero acaso ou então ser devida à displasia, a qual facilitaria odesenvolvimento do processo encefalítico.

Etiologia – A etiologia provável é imunoalérgia. Um dos fatores que sugere estaetiologia é o achado anatomopatológico de processo inflamatório, principalmenteno córtex e em grau menor na substância branca, por vezes se estendendo àsleptomeninges; outro aspecto característico é a perda neuronal intensa e gliose.No estudo histopatológico podem ser observados nódulos microgliais, infiltradoinflamatório linfomonocitário perivascular e extensa perda neuronal (figura 4).

Figura 4 – Estudo histopatológico de paciente com encefalite de Rasmussen. Em (A) as setas indicaminfiltrado perivascular e nódulo microglial. Observam-se maior aumento, nódulo microglial em (B),infiltrado perivascular em (C) e intensa perda neuronal em (D). Imagens cedidas pelo professor SérgioRosemberg, do Departamento de Patologia da FMUSP.

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CIA Áreas sem elementos inflamatórios com degeneração microcística aparecem

ao lado de áreas com infiltrado inflamatório, e também podem ser observadasáreas sem anormalidades61,90. Este aspecto multifocal dificulta o diagnóstico atravésde biopsia, quando a amostra de tecido é pequena.

Yacubian et al.90 através do estudo histopatológico de 17 pacientes,verificaram a associação de menor duração da doença com menor processoinflamatório, mas não houve associação com gravidade da epilepsia, a qual foicaracterizada pela presença de epilepsia parcial contínua. Em estudo recentede Bien et al.11 de 10 pacientes, foi verificado que a densidade de células T e apresença de nódulos microgliais e astrócitos foram inversamente correla-cionadas à duração da doença.

Em 199058, foi descrita a associação de SR com citomegalovírus em 7 de 10casos analisados, sendo ulteriormente relatado resultado favorável com uso deganciclovir em três casos49. Entretanto, estes achados não têm sido confirmados,como no estudo recente de Park e Vinters57, que analisaram 12 pacientes atravésde microscopia eletrônica, não identificando partículas virais, depósito decomplexo antígeno-anticorpo, ou ainda lesão da barreira hematoencefálica.

Em 1994, Rogers et al.62 descreveram três pacientes com SR que apresentavamanticorpos contra receptor de glutamato tipo 3 (GluR3) e mostraram que coelhosimunizados com infusão de proteínas GluR3 desenvolviam quadro semelhante àSR, sugerindo que este auto-anticorpo teria papel na patogenia da síndrome.Ulteriormente Twyman et al.77 verificaram que estes auto-anticorpos, além de seligarem aos receptores de glutamato, agem como o próprio neurotransmissor,causando crises, efeito citotóxico, morte neuronal e degeneração cerebralprogressiva. Esse processo poderia ainda levar à ruptura da barreira hemato-encefálica e assim provocar maior ação de auto-anticorpos. Contrariamente,Frassoni et al.26, em trabalho experimental, não conseguiram demonstrar açãoexcitatória desses anticorpos.

Recentemente vários estudos têm destacado a falta de especificidade dosanticorpos anti-GluR38,47,83. A presença de anticorpos anti-GluR3 foi detectada emoutras formas de epilepsia focal, mas não em outras doenças neurológicas, nasquais a presença de anticorpo foi semelhante à de grupo de indivíduos normais83.Mantegazza et al.47, analisando grupo maior, confirmaram estes achados concluindoque anticorpos anti-GluR3 são associados às epilepsias graves em geral, não sendomarcadores específicos para SR.

Bien et al.11 encontraram evidências de que mecanismos envolvendo a respostacelular, células T citotóxicas CD8 causando morte celular, contribuiriam napatogênese da SR. O conhecimento deste mecanismo pode ser base para aintrodução de estratégias terapêuticas imunossupressivas mais específicas.

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Exames complementares – Exames de imagem inicialmente mostram sinais deinflamação, geralmente na região perinsular mostrando aspecto de hipersinal emT2 e FLAIR (figura 5). Com o progredir da doença, é evidenciada atrofia cerebralunilateral com predomínio na região temporoinsular (figura 6)87.

Figura 5 – Imagem de RM em corte axial, seqüência FLAIR, em que pode ser notado hipersinal atingindocórtex perinsular e ínsula, além de se estender a estruturas subcorticais.

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Figura 6 – (A) TC; (B) em RM corte axial e imagem pesada em T1, demonstrando atrofia hemisférica. Em(C) e (D) TC e RM do mesmo paciente, um ano depois, com intensificação da atrofia.

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CIA Bien et al.10, em estudo com RM seriada, demonstraram que as anormalidades

eram mais localizadas no início e ulteriormente acometiam todo o hemisfério. Nospacientes em estágios iniciais, a RM mostrou edema cortical caracterizado porhipersinal em T2 e FLAIR, evoluindo com atrofia progressiva no hemisfério afetado.Neste estudo foram comparados os estágios de evolução aos achados patológicos,sendo encontrada nas fases iniciais maior quantidade de células T e reaçãoastrocitária, indicando que primeiro predomina o processo inflamatório, quedecresce com o progredir da doença e instalação da atrofia.

Para Kim et al.36 podem existir três padrões de evolução: (1) RM normal seguidade hipersinal e, após atrofia progressiva, imagem mais típica da SR; (2) aumentodifuso de sinal inicial, seguido por redução da extensão espacial e grau dehipersinal; 3) hipersinal inicial sem outras alterações. Todos os casos descritosneste estudo apresentaram confirmação patológica.

Quanto à imagem funcional, os estudos de SPECT mostram no períodointercrítico área extensa de hipoperfusão, sendo maior que a alteraçãoencontrada na neuroimagem estrutural. No período crítico pode ocorrerhipoperfusão nas áreas em que a atrofia é muito intensa ao lado de áreashiperperfundidas87.

Em estudo com PET46 foi verificado hipometabolismo, que nas fases iniciaismostrou maior comprometimento das regiões frontal e temporal, alterações queprecederam achados de imagem estrutural. Nos estágios tardios ocorreuenvolvimento somente do hemisfério afetado, incluindo o córtex occipital. Aindaneste relato foi analisado PET ictal de seis pacientes, tendo sido encontrado padrãomisto de hiper e hipometabolismo.

As anormalidades eletrencefalográficas inicialmente são lateralizadas, comalentecimento da atividade de base e atividade epileptiforme em um hemisfério.Com o progredir da doença, a atividade de base se torna ainda mais lenta e demenor amplitude. A anormalidade epileptiforme pode se tornar multifocal emum hemisfério, mas não exclusivamente unilateral; também pode ser bilateralindependente ou bilateral e síncrona69. Quanto mais intensa a atrofia, melhor évisibilizada a atividade epileptiforme no hemisfério normal, geralmentedesaparecendo após a hemisferectomia, demonstrando de que se trata de falsalocalização eletrográfica.

TRATAMENTO

A maioria das DAE é ineficaz com efeito transitório, sendo usadas para evitar ageneralização secundária.

A presença de processo inflamatório sugere que poderia haver boa respostacom tratamento imunológico, como o uso de corticosteróides, imunossupressores,

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imunoglobulina e plasmaférese, mas as descrições mostram resultados variados etemporários1,2,41.

Ocorre resposta melhor ao tratamento imunológico nos casos com início maistardio e evolução mais lenta, com corticóides, imunossupressores e imunoglobulina,mesmo na ausência de auto-anticorpos41,44,79.

Hart et al.32 propuseram protocolo utilizando imunoglobulina e doses elevadasde corticosteróides, sendo que 8 de 17 pacientes tiveram mais de 50% de reduçãodas crises. O melhor controle foi obtido entre os pacientes que receberam dosesmais elevadas por tempo mais prolongado. Nesse estudo não foi encontrada relaçãoentre a duração da doença e a resposta terapêutica.

Plasmaférese pode levar à melhora significativa das crises e da função neuro-lógica, entretanto de maneira transitória, geralmente em torno de quatro a novesemanas, devendo ser usada como tratamento coadjuvante, especialmente empacientes com deterioração aguda como estado de mal epiléptico2.

Outra tentativa foi o tratamento com drogas antivirais como o ganciclovir, commelhora somente em casos isolados49.

O tratamento mais eficaz para o controle das crises é a hemisferectomiafuncional. O tratamento precoce é importante na preservação do hemisfério nãoacometido, evitando os efeitos das crises, de altas doses de DAE, de maneira queseja permitida a atuação da plasticidade neuronal.

Hemiconvulsão, hemiplegia e epilepsiaNa infância pode ocorrer necrose tecidual por comprometimento vascular nos

períodos pré ou perinatal, infecção e por efeito de EME. Pacientes com esse tipode lesão podem desenvolver quadro variável de déficit neurológico e epilepsia, aqual pode ser refratária às DAE.

As lesões vasculares podem acometer territórios vasculares específicos, comoo da artéria cerebral média e zonas de fronteira.

A síndrome HHE pode resultar de um tipo especial de lesão decorrente doEME, em crianças previamente normais que apresentam crise hemigeneralizadaentre seis meses e dois anos de idade, seguida de hemiplegia flácida. A epilepsiase instala após intervalo de poucas semanas ou até 20 anos. Este quadro foi descritoinicialmente por Gastaut et al.29, que o diferenciaram de outras causas pré ouperinatais de hemiplegia e epilepsia na infância.

O EME pode durar horas ou dias e ser desencadeado por qualquer infecçãobenigna ou não ter qualquer causa aparente. Hemiconvulsão ocorre tipicamenteno início, podendo evoluir para crises generalizadas e confusão pós-ictalprolongada. Após a crise, há grau variável de hemiparesia e a recuperação dependeda idade da criança, gravidade e topografia do dano cerebral.


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CIA Nos casos em que a epilepsia se desenvolve tardiamente, geralmente ocorre

crise motora jacksoniana envolvendo o córtex rolândico, às vezes crise parcialcomplexa originada do lobo temporal e crises com generalização secundária.

Estudo de neuroimagem27 realizado na fase inicial desta síndrome foi sugestivode edema citotóxico confinado a um hemisfério cerebral, incluindo anormalidadesextensas na seqüência de difusão em RM. Ulteriormente os pacientes desenvolveramatrofia hemisférica, confirmando que a patogênese deste quadro está associada àcrise focal prolongada, que causa edema cerebral hipóxico.

Na série de Teixeira et al.74, de nove pacientes com atrofia hemisférica, a maioriaapresentava antecedente de EME, em três dos casos relatados também havia lesõescompatíveis com acometimento de áreas de fronteira.

Scantlebury et al.65 descreveram casos de duas crianças com HHE em que aetiologia foi atribuída à mutação do fator V Leiden, e sugeriram que esta pesquisafosse realizada de rotina e, quando positiva, deveria ser considerada a terapêuticacom anticoagulantes.

Os exames de imagem estrutural mostram caracteristicamente atrofia homo-gênea no hemisfério sem dissolução de continuidade; entretanto, a presença deoutras lesões associadas não excluem o diagnóstico74. Teixeira et al.73 estudaram51 pacientes com lesão destrutiva precoce e verificaram atrofia cerebelar contra-lateral à lesão hemisférica em 13%.

Estudos histológicos mostram atrofia e gliose do hemisfério envolvido associadasa sinais de esclerose mesial temporal intensa21.

O tratamento clínico não difere de outras epilepsias focais. Quando as crises setornam resistentes às DAE, alguns pacientes podem ser beneficiados pelo tratamentocirúrgico, através de ressecções focais ou hemisferectomia72.

O tratamento precoce de crises prolongadas tem levado à diminuição doaparecimento desta síndrome.


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Epilepsias gravesda infância eadolescência

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4.1EPILEPSIA NO LACTENTELívia Cunha Elkis

As epilepsias no lactente, por definição, ocorrem a partir do primeiro mês ou,para alguns autores, do terceiro mês de vida. No entanto, determinadas síndromesepilépticas observadas no período neonatal devem ser mencionadas por seremimportantes no diagnóstico diferencial.

PERÍODO NEONATAL

Encefalopatia mioclônica precoce ou encefalopatia mioclônicaneonatal

A encefalopatia mioclônica precoce (EMP) ocorre no primeiro mês de vida,geralmente na primeira semana, ou mesmo nas primeiras horas1. No início surgemcrises mioclônicas fragmentárias e erráticas que podem evoluir para espasmosepilépticos, crises parciais e mioclonias generalizadas16. O EEG mostra paroxismosde espículas, ondas agudas e atividade lenta com duração de cinco a seis segundosseguidos por períodos de atenuação do traçado de quatro a doze segundos,caracterizando o padrão surto-supressão. Este EEG pode evoluir para hipsarritmia,padrão de síndrome de West, ou traçado com atividade de base anormal e espículasmultifocais. A existência de casos familiares fez supor que esta síndrome poderia serdevida a um ou vários erros inatos do metabolismo, mas sem haver etiologia única. AEMP foi associada a distúrbio da glicina e às acidemias D glicérica, propiônica emetilmalônica. Também foi descrita EMP com história de crises intra-uterinas devidasa disgenesias cerebrais6 e, por vezes, associadas a erros inatos do metabolismo.

A etiologia do processo na EMP deve ser pesquisada até que todas estas causastenham sido verificadas. A evolução é desfavorável, com atraso do DNPM, podendoocorrer óbito dentro do primeiro ano de vida.

Encefalopatia epiléptica infantil precoce com períodos desupressão ou síndrome de Ohtahara

A encefalopatia epiléptica infantil precoce com períodos de supressão (EEIP) foidescrita inicialmente por Ohtahara23 e aceita como nova síndrome em 1992. As crisesepilépticas surgem nos primeiros dias de vida, geralmente tônicas, ou ainda focais emais raramente mioclônicas. Estas crises são muito freqüentes, ocorrem em salvasou de forma isolada e são geralmente intratáveis. O EEG interictal, como na EMP,

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CIA mostra padrão de surto-supressão, caracterizado por paroxismos de ondas lentas

irregulares de alta voltagem (150 a 350 µV), misturadas a espículas e ondas agudascom duração de um a três segundos seguidos por períodos de atenuação do traçadopor três a quatro segundos, tanto em vigília como em sono22. Neste traçado osparoxismos se repetem a cada cinco a dez segundos. O EEG ictal se caracteriza pordessincronização difusa do traçado.

A etiologia da EEIP é desconhecida, sendo aventada a hipótese que se trate dereação inespecífica a insultos ao SNC, em fase mais precoce do que na síndromede West. Fusco et al.7 referem que as causas principais são as malfomações e osdistúrbios do metabolismo, sendo que de oito pacientes encontraram dois comhemimegalencefalia, um com malformação complexa, um com dependência depiridoxina, um com deficiência de carnitina palmitoil-transferase e um com acidosemetabólica persistente sem diagnóstico definido. Já foram referidas alterações dodesenvolvimento do tipo microdisgenesias e hipocampo anormal. Deve serlembrado que alterações metabólicas no período fetal podem levar a malformaçõescerebrais e que algumas síndromes metabólicas podem ser associadas a disgenesiasno SNC27. Entre estas, há a hiperglicinemia não-cetótica, deficiência no complexocitocromo-oxidase, acidúria glutárica tipos I e II, acidúria 3-hidroxi-isobutírico,deficiência de sulfito oxidase, deficiência de desidrogenase pirúvica, adrenoleuco-distrofia neonatal, síndrome de Menkes, síndrome de Zelweger, etc.

Existem controvérsias se a encefalopatia hipóxico-isquêmica grave poderiaocasionar a EEIP. Ohtahara reconheceu esta etiologia em quatro de 15 pacientes,porém, para Fusco et al.7, crianças com encefalopatia hipóxico-isquêmica, emborapossam apresentar padrão eletrográfico semelhante ao da EEIP, têmcaracterísticas clínicas de epilepsia sintomática, com crises geralmentemioclônicas e não tônicas.

As crianças com EEIP evoluem com crises intratáveis e atraso grave do DNPM7.Conforme Ohtahara et al.22, estas crises são refratárias a ACTH, CZP, NTZ e VPA.Entre as 15 crianças descritas por esses autores, verificou-se que: 11 evoluírampara síndrome de West e, destas, duas ulteriormente para síndrome de Lennox-Gastaut; quatro evoluíram para epilepsias com focos múltiplos; 13 apresentaramquadriplegia e DM grave; e quatro morreram antes dos dois anos de vida.

No quadro 1 os sintomas da EMP e EEIP são descritos de forma comparada.

Crises por dependência de piridoxinaO quadro se inicia geralmente de seis horas após o nascimento até três meses

de idade. São descritos ainda casos de início mais precoce, durante a gestação, oumais tardios, com início aos três anos de idade. O EEG mostra descargas de projeção

141

focal, multifocal e ainda paroxismos de espícula-onda generalizada, podendoocorrer fotossensibilidade.

As crises epilépticas por deficiência de piridoxina são raras e apresentamherança autossômica recessiva. Até o momento não foi encontrado o defeito nometabolismo da piridoxina, mas é observado que no LCR e córtex cerebral háaumento de glutamato e diminuição do GABA.

O diagnóstico pode ser feito com o uso de piridoxina endovenosa (50 a 100mg)que determina interrupção imediata das crises e desaparecimento da atividadeepileptiforme. Tharp27 refere que o teste deve ser repetido, caso o resultado sejatransitório ou duvidoso, mas é importante lembrar que reações inesperadas podemsurgir com a repetição do teste, tais como apnéia, hipotonia e ocasionalmentecoma, parada respiratória e traçado isoelétrico2.

O tratamento de manutenção é feito com doses de 50 a 100mg/dia, embora emalgumas crianças sejam necessárias doses mais altas. Doses acima de 2 g/dia podemlevar à neuropatia sensorial19.

LACTENTE

As síndromes epilépticas do lactente, particularmente do primeiro semestrede vida, são relativamente difíceis de ser diagnosticadas e muitas vezes é necessáriocerto tempo de observação para que classificação mais precisa possa ser aplicada.Palidez, cianose perioral movimentos discretos e na região perioral ou da cabeça,se repetidos, podem ser a única manifestação de uma crise epiléptica nessa faixaetária. Mudanças no comportamento habitual e movimentos estereotipados podemnão ser identificados pelos pais ou por profissionais especializados.

Síndrome de West

EPILEPSIA NO LACTENTE

Quadro 1Principais diferenças entre a EMP e a EEIP ou síndrome de Ohtahara

EMP EEIP ou síndrome deOhtahara

Início Primeira semana Nos três primeiros meses

Crises Predomínio de mioclônicas Predomínio de tônicas

Etiologia Predomínio de causas Predomínio de disgenesia

metabólicas cerebral

EEG Surto-supressão Surto-supressão

Curso Grave Mais grave

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CIA A síndrome de West é uma encefalopatia grave que acomete lactentes entre

quatro e sete meses de idade e que parece representar resposta cerebralinespecífica a insultos ao SNC nessa idade. A síndrome de West é caracterizadapor crises de espasmos, que geralmente ocorrem em salvas, EEG apresentandopadrão hipsarrítmico e involução do DNPM24.

Na literatura, por vezes, as crises isoladas são confundidas com a síndrome.Existem três situações que devem ser bem individualizadas: espasmo epiléptico,ou simplesmente espasmo, é o tipo de crise; espasmo infantil é a síndrome epilépticaem que a criança apresenta crises de espasmos e EEG intercrítico com descargasparoxísticas, mas não hipsarritmia; síndrome de West é a síndrome epilépticacaracterizada por crises de espasmos e EEG apresentando padrão de hipsarritmia.

O espasmo epiléptico tem características bem estereotipadas. As salvas deespasmos podem ocorrer tanto em vigília como em sono, embora sejam maisfreqüentes ao despertar. O espasmo pode ser classificado de acordo com afenomenologia crítica em flexor, extensor ou misto12, ou ainda em classificaçãomais recente, baseada na topografia e extensão da contração muscular, em simétrico,assimétrico, assíncrono, focal, sutil, precedido por breve atonia ou associado acrise focal8,10.

A síndrome de West apresenta processo fisiopatogênico heterogêneo.A etiologia é classificada em sintomática, criptogênica e possivelmente sinto-mática. Nas formas sintomáticas a etiologia mais comum é de origem pré-natalcomo malformações, distúrbios de migração neuronal, processos infecciosos, emais raramente de origem pós-natal manifestada nos primeiros meses de vida,como encefalopatia hipóxico-isquêmica, hipoglicemia grave, parada cardior-respiratória, etc.

A forma idiopática é aceita apenas por alguns autores. História familiar deepilepsia e de crises febris está presente em 7% a 17% das crianças com síndromede West. A forma idiopática é caracterizada pela ausência de involução psíquicasignificante com manutenção da habilidade visual, ausência de lesões cerebrais eevolução favorável. A literatura tem descrito ainda a ocorrência de síndrome deWest em irmãos, porém com manifestação clínica diversa, levando a supor aexistência de susceptibilidade genética com expressão fenotípica variável. Segundoos autores, esta forma poderia ser classificada como síndrome de West idiopáticafamiliar. Alguns casos familiares de síndrome de West, de etiologia gênica, sãoligados ao cromossomo X.

Os fatores de risco para a síndrome de West foram analisados em populaçõesdistintas. Estudo feito na China considerou como fatores de risco as anomaliascerebrais congênitas, a esclerose tuberosa, a asfixia, a pós-maturidade e o atrasodo DNPM prévio aos espasmos15. Estudo realizado na Finlândia concluiu que osfatores pré-natais precoces parecem ser os mais importantes na gênese das

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epilepsias com espasmos e que os recém-nascidos pequenos para a idadegestacional ou aqueles com hipoglicemia neonatal fazem parte do grupo de riscoque poderia ser evitado através de medidas de controle25.

O EEG na síndrome de West mostra no período interictal padrão típico dehipsarritmia. Na síndrome de espasmo infantil, quando este padrão não estápresente, o EEG é sempre anormal caracterizado por desorganização e atividadeepileptiforme multifocal.

As crises de espasmo costumam ser refratárias ao tratamento. Os medicamentosconsiderados eficazes são VGB, VPA, BZD, em especial o NTZ, e corticosteróidescomo o ACTH e a prednisona. Estas medicações apresentam eficácia semelhante, anão ser em pacientes com esclerose tuberosa, quando a droga de escolha é VGB,que controla as crises em mais de 90% dos pacientes. Ainda não há consenso naliteratura quanto ao melhor tratamento na síndrome de West.

Em países europeus tem sido empregada VGB como droga de primeira escolhaporque a resposta terapêutica pode ser avaliada em uma a duas semanas, e senecessário pode ser iniciada a segunda DAE. Nos serviços nos quais é normasubmeter o lactente a vídeo-EEG, a piridoxina tem sido aplicada endovenosamente,durante a monitorização como teste terapêutico. Existem estudos comprovando aeficácia do TPM e da ZNS em crianças com espasmos refratários. Há ainda apossibilidade de tratamento não-farmacológico como a dieta cetogênica14.Finalmente, quando todas as opções de tratamento clínico se mostram ineficazes,é importante avaliar a possibilidade de tratamento cirúrgico.

Existem situações que ocorrem no lactente e que devem ser diferenciadas dascrises de espasmo epiléptico. A mioclonia benigna do lactente é condição rara,caracterizada por espasmos não-epilépticos. O início ocorre no primeiro ano devida, evolui de forma autolimitada, regredindo espontaneamente após duassemanas a oito meses. O diagnóstico diferencial com epilepsia é facilmentedeterminado, pois o exame neurológico, o DNPM e o EEG são normais20.

O prognóstico das epilepsias que cursam com espasmos não é bom, pois emboraas crises remitam em cerca de 30% dos pacientes no primeiro ano e 50% nosegundo11, em 50% a 70% surgem outros tipos de crises, bem como outras síndromesepilépticas graves da infância, como a síndrome de Lennox-Gastaut, em 20% a 50%dos casos13,17,18,26. Outro aspecto é o processo encefalopático que determina atrasodo DNPM, sendo raras as crianças que evoluem apenas com pequenas seqüelas,como atraso na aquisição da linguagem ou distúrbio da escolaridade.

Epilepsia mioclônica grave da infância ou síndrome de DravetA síndrome de Dravet se inicia dos 4 aos 8 meses de vida, em crianças normais

e sem antecedentes patológicos. As crises, que podem ser associadas a febre ou


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CIA processos infecciosos, são do tipo clônicas generalizadas ou unilaterais, ou ainda

focais motoras, geralmente prolongadas, muitas vezes configurando EME4.A primeira e a segunda crises costumam ser próximas, entre 15 e 20 dias, sendorefratárias ao tratamento desde o início do quadro, contrastando com odesenvolvimento normal. Aos 12 meses de idade, surgem sinais neurológicos comoataxia, retardando a marcha, sinais piramidais e atraso no desenvolvimento dalinguagem. A partir desta época as crises passam a ser mioclônicas, ocorrendoassociadamente a crises parciais e a outros tipos de crises generalizadas, comexacerbação nos processos infecciosos, mesmo sem febre.

O EEG na síndrome de Dravet costuma ser normal no início do quadro, podendolevar ao diagnóstico de crise febril isolada. As alterações eletrográficas sãoprogressivas, sendo que a fotossensibilidade é precoce, bem como o aparecimentode atividade teta rítmica nas regiões centroparietal e do vértex. Em fases maistardias ocorre alentecimento progressivo da atividade de base e aparecimento decomplexos de espícula-onda e multispícula-onda de projeção generalizada, alémde anormalidades focais.

Do ponto de vista evolutivo são reconhecidas na síndrome de Dravet duasfases: uma inicial, com crises febris complicadas, exames clínico e de EEG normais;e outra, ao redor do segundo ano de vida, quando surgem crises mioclônicas,involução do DNPM e alterações neurológicas e do EEG. Com a evolução, afreqüência das crises diminui, as do tipo generalizado são mais freqüentes no finalda noite, e a ataxia pode desaparecer, restando algum grau de dispraxia.

A etiologia da síndrome de Dravet é variável, sendo que nenhuma causaespecífica foi identificada. A prevalência elevada de familiares com epilepsia oucrises febris e a ocorrência em irmãos e gêmeos indicam a possibilidade deenvolvimento genético. Para alguns autores, a fase inicial com crises febris e EEGnormal sugere origem idiopática, enquanto o período com crises parciais eregressão do DNPM é mais compatível com etiologia sintomática e degenerativa.

No tratamento da síndrome de Dravet as drogas mais eficazes são BZD, VPA, TPM ePB. Drogas como CBZ, VGB, PTH e algumas vezes LTG devem ser evitadas, pois podempiorar as crises9. Em crianças nas quais os processos infecciosos são diagnosticadoscom facilidade, é possível manter DAE com doses não muito elevadas e ser administradoBZD durante o período febril. O prognóstico é ruim e as crises são de difícil controle.Na série de Dravet et al., 16% das crianças faleceram entre três e 15 anos de idade,devido a intercorrências como acidentes, EME, infecções de repetição, etc.4.

Epilepsia mioclônico-astática ou síndrome de DooseA síndrome de Doose é uma forma de epilepsia generalizada mioclônica, com início

entre sete meses e seis anos de idade, pico entre dois e cinco anos, que ocorre em

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crianças previamente normais. As primeiras crises são TCG, febris ou afebris, seguidasde crises mioclônicas ou mioclônico-astáticas. A mais comum é a crise mioclônico-astática, na qual ocorrem mioclonias simétricas dos membros superiores seguidas porperda do tônus e queda ao solo. Além destas, podem surgir crises mioclônicaslocalizadas, simétricas atingindo cabeça, ombros e membros superiores, ou maisgeneralizadas e crises astáticas, que são súbitas e levam à queda. Menos freqüentementepodem-se associar crises de ausências com mioclonias e, eventualmente, crises tônicase crises focais. Uma das características desta síndrome é a ocorrência de EME de crisesgeneralizadas não-convulsivas, e nos pacientes com má evolução as crises breves comcomponente tônico, noturnas, e o EME mioclônico são freqüentes.

O EEG inicialmente é normal e com a evolução surgem ritmos de 4 a 7Hz,complexos de espícula-onda com freqüência maior que 2/s, multispícula-onda efotossensibilidade.

Uma das características da síndrome de Doose é a alta incidência de familiarescom epilepsia sugerindo caráter genético. Nos pacientes descritos por Doose3,32% tinham história familiar de epilepsia.

A resposta ao tratamento é variável devido à heterogeneidade da síndrome.Medicamentos de amplo espectro como VPA, LTG, TPM são os mais eficazes eBZD podem ser usados como coadjuvantes. Em estudos retrospectivos Oguni etal.21 observaram boa resposta com dieta cetogênica, ACTH e ETS.

O exame neurológico, incluindo o DNPM, é geralmente normal no início doquadro. A evolução é extremamente variável. Raramente os sintomas desaparecemde forma espontânea após alguns meses; certos pacientes melhoram com o uso deDAE, enquanto outros evoluem com crises de difícil controle e deterioraçãointelectual. O prognóstico ruim está associado ao início precoce e à freqüência deEME. Podem surgir alterações motoras discretas e ataxia leve, especialmente emcrianças com muitas crises TCG.

O diagnóstico diferencial entre a síndrome de Lennox-Gastaut e a de Doosenem sempre é fácil. Uma das diferenças entre as duas síndromes é quanto ao tipode crise mais freqüente, sendo importante lembrar que na síndrome de Lennox-Gastaut são pouco freqüentes as crises mioclônicas e as TCG, que são comuns nasíndrome de Doose.

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As principais encefalopatias epilépticas no pré-escolar e escolar compreendemas síndromes de Lennox-Gastaut, Landau-Kleffner e a epilepsia com espícula-ondacontínua durante o sono lento.

SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT

DEFINIÇÃO

A síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) é uma epilepsia grave da infância, idade-dependente, classificada como encefalopatia epiléptica18. A definição da SLG écontroversa, mas para a maioria se caracteriza por: (1) múltiplos tipos de crises,sendo mais típicas as crises tônicas, as ausências atípicas e atônicas; (2) DM; (3) EEGcaracterístico, com complexos lentos de onda aguda-onda lenta (< 2,5/s) e duranteo sono surtos de ritmo rápido (10 a 12Hz)10,18, 27, 56,65.

HISTÓRICO

Segundo Dulac e N´Guyen, a primeira descrição clínica de paciente com SLGfoi feita por Tissot, em 177018. Em 1935, Gibbs et al. descreveram o complexoeletrencefalográfico de espícula-onda23.

Em 1939, Gibbs et al. referiram-se ao complexo onda aguda-onda lenta 2/s comopetit mal variant, diferenciando-o clinicamente da espícula-onda rápida, a 3/s dopequeno mal típico25.

Em 1945, Lennox observou a associação do complexo onda aguda-onda lenta a2/s com a DM e a crises atípicas e de difícil controle, julgando tratar-se de característicade imaturidade cerebral uma vez que o quadro ocorria em idades precoces41.

Em 1950, Lennox e Davis estabeleceram mais precisamente a correlaçãoeletroclínica ao analisarem 200 pacientes com complexos de onda aguda-ondalenta, comparativamente a 200 com complexos de espícula-onda a 3/s. Nessa análiseos autores ressaltaram no primeiro grupo a prevalência no sexo masculino, a menorincidência de antecedentes hereditários, o início clínico mais precoce, a maiorheterogeneidade das crises epilépticas e das anormalidades do EEG associadas àDM, evidências de lesão cerebral e pior prognóstico42.

ENCEFALOPATIAS EPILÉPTICAS NOPRÉ-ESCOLAR E ESCOLARMaria Luiza G. de Manreza, Laura M. F. Ferreira Guilhoto

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CIA Em 1952, Gibbs e Gibbs estudaram mais pormenorizadamente o complexo onda

aguda-onda lenta, verificando que é um fenômeno intercrítico associadoclinicamente a crises mioclônicas, tônicas ou amiotônicas de difícil tratamento emau prognóstico24.

Em 1964, Sorel descreveu a existência de dois subgrupos sindrômicos de acordocom a etiologia, o essencial ou primário formado por crianças normais até o iníciodas crises, e o sintomático ou secundário, por crianças com distúrbios neuropsíquicosprévios58.

Em 1966, Gastaut et al. definiram melhor a síndrome referindo que as crises deausência atípica e tônica eram as mais freqüentes e que o EEG mostrava, além doscomplexos lentos e irregulares de onda aguda-onda durante a vigília, surtos deatividade rápida a 10 Hz, denominado ritmo recrutante, durante a fase lenta dosono21.

INCIDÊNCIA

A incidência da SLG é pouco conhecida, variando muito na literatura devidoà diversidade dos critérios diagnósticos utilizados e às dificuldades emdiferenciá-la de outras síndromes epilépticas graves da infância. Dulac refereincidência menor do que 1%, o que corresponderia a 0,5/100.000 crianças commenos de 10 anos de idade por ano18. Aicardi, revendo a literatura, encontrouincidência de 1% a 10%1. Heiskala referiu incidência anual de 2/100.000 criançasentre zero e 14 anos de idade32. Entretanto, devido à longa evolução, a preva-lência deve ser alta, provavelmente de 5% a 10%, embora não existam estudosespecíficos. A SLG representa ainda 3% a 10% das epilepsias em menores de 15anos de idade4.

QUADRO CLÍNICO

Idade de início e sexoA primeira crise ocorre entre um e oito anos de idade com pico de incidência

entre 3 e 5 anos14,18. Em cerca de 20% dos pacientes a doença tem início antes dosdois anos de idade. O início precoce, principalmente nas formas sintomáticas, estáassociado a pior prognóstico, tanto quanto ao controle das crises como aocomprometimento intelectual. Têm sido descritos casos de início mais tardio comona adolescência ou no adulto jovem53. Em crianças com síndrome de Down a SLGcostuma ter início aos 10 anos de idade.

Em relação ao sexo, é observado sempre predomínio no masculino, embora demodo não estatisticamente significante4.

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ENCEFALOPATIAS EPILÉPTICAS NO PRÉ-ESCOLAR E ESCOLAR

Modo de inícioA SLG pode se iniciar em crianças normais ou em crianças com anormalidades

neurológicas prévias ou ainda com epilepsia4. Esta epilepsia pode se caracterizarpor crises parciais, ausências e EME. Antecedente de síndrome de West é referidoem 30% a 40% das crianças18.

As alterações eletrencefalográficas típicas não costumam estar presentes logono início do quadro18.

Tipos de crises EEGAs crises tônicas e as ausências atípicas são as mais comuns4,18. Segundol Farrel,

são também características as crises com perda súbita da postura, difíceis de serclassificadas apenas pela observação clínica19. Este autor acredita que a maioriadestas crises não é atônica, sendo mais adequado o termo astáticas, propostopor Gastaut.

Embora não façam parte integrante da síndrome podem ocorrer ainda crisestônico-clônicas, clônicas e parciais1,4,18.

As crises epilépticas na SLG são muito freqüentes, repetindo-se várias vezes aodia, especialmente durante o sono.

Crises tônicas – Crises tônicas são as mais comuns na SLG, principalmente nospacientes com início precoce. Em estudos com EEG durante o sono tem sidoreferido que elas ocorrem em 74% a 90% dos pacientes8. As crises tônicas, algumasvezes, só são diagnosticadas pelo estudo durante o sono ou pelo vídeo-EEG, poisalém de mais comuns durante o sono não-REM, podem ser muito rápidas4.

A crise tônica consiste de extensão lenta de todos os membros com desvio dosolhos para cima e bradipnéia. O componente motor da crise pode variar, sendoque, às vezes, se restringe a um movimento dos olhos ou apenas à modificação darespiração. Estas crises muito sutis, difíceis de ser reconhecidas, são comuns duranteo sono. Outras crises se restringem aos músculos faciais, mastigatórios e flexoresdo pescoço, com eventual vocalização (crise tônica axial). Outras atingem ou asporções proximais dos músculos dos membros, causando elevação e abdução dosbraços (crise axorrizomélica), ou as distais (crise tônica global), sendo que o aumentodo tônus nos membros inferiores pode levar a quedas, muitas vezes difíceis de serdistinguidas das astáticas, que são determinadas por crises mioclônicas ou atônicas.Crises de longa duração podem levar ao aparecimento de um componentevibratório (crise tônica vibratória), enquanto a fase tônica pode ser seguida defenômenos gestuais e deambulatórios (crise tônica com automatismos)1,4.

As crises tônicas são mais comuns durante o sono, especialmente na fase não-REM, particularmente nas primeiras horas quando são extremamente freqüentes.

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CIA A duração das crises tônicas é variável desde poucos segundos a 20 ou mais.

Fenômenos vegetativos como apnéia, respiração irregular, rubor facial, taquicardiaou dilatação pupilar são comuns4.

O EEG da crise tônica é caracterizado por atividade difusa, rápida a 10 a 13 Hz, debaixa amplitude, com predomínio nas regiões anteriores e que progressivamentediminui em freqüência e aumenta em amplitude4. Esta atividade, conhecida como ritmorecrutante pode ser precedida por espículas lentas ou ondas agudas, sendo seguidapor ondas lentas de alta amplitude ou ocasionalmente por espículas18. A crise clínicainicia-se 0,5 a 1 segundo após o aparecimento das manifestações eletrencefalográficas,podendo durar vários segundos após o desaparecimento das descargas.

Ausências atípicas – As crises de ausência atípica constituem o segundo tipo maisfreqüente na SLG, ocorrendo em 13% a 100% dos pacientes; são caracterizadas porgrau variável do nível de consciência, com início e final difíceis de ser reconhecidos1.Yaqub, em estudo de vídeo-EEG, notou que elas apresentam início gradual e finalabrupto, diferentemente das crises tônicas que têm ambos, início e final, abruptos65.As crises de ausência atípica podem ser acompanhadas de clonias palpebrais,automatismos, fenômenos autonômicos ou alterações do tônus muscular, sobretudofacial e cervical4. A ocorrência de fenômeno tônico moderado na musculatura cervicalposterior leva à chamada ausência retropulsiva. Na realidade, nas crises de ausênciaatípica existe um espectro de manifestações, desde a ausência típica até sintomasdiscretos de difícil reconhecimento, especialmente em crianças com DM. A freqüênciadas crises pode aumentar com a sonolência e diminuir com a fixação da atenção.

O EEG ictal mostra complexos onda aguda-onda lenta, que por vezes são dedifícil diferenciação dos surtos interictais, mesmo quando observados simulta-neamente com o vídeo-EEG1,18.

Estado de mal epiléptico – Alguns autores acreditam que o EME é sinal cardinal daSLG que deveria ser incluído entre os critérios diagnósticos. Ocorre em 54% a 97%dos pacientes e pode cursar com vários tipos de crises, como tônica, ausência oumesmo mistas18. O EME de ausência é geralmente insidioso, podendo durar váriashoras ou até mesmo dias, consistindo de estado confusional que leva ao comprome-timento das atividades da vida diária. O EME tônico ocorre mais freqüentemente emadultos e pode ser precipitado pela administração endovenosa de BZD.

O EEG durante o EME pode ser difícil de ser diferenciado do EEG interictal. Háum aumento na quantidade de onda aguda-onda lenta ou multispícula-ondageneralizadas. O EEG do EME com crises tônicas mostra alterações idênticas às dosono, com descargas a 10 Hz, de duração variável.

Outros tipos de crises – Vários outros tipos de crises podem ocorrer na SLG. Ascrises mioclônicas e as atônicas são menos freqüentes, ocorrendo respectivamenteem 4% a 25% e em 14% a 36% dos pacientes. Estes dois tipos de crises geralmente

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são difíceis de ser diferenciados clinicamente, necessitando de exame de vídeo-EEG. As crises mioclônicas associam-se a descargas de espícula-onda ou multis-pícula-onda, enquanto nas crises atônicas ocorrem descargas semelhantes àsobservadas no EEG das crises tônicas.

Crises mioclônicas, mioclônico-atônicas, atônicas e tônicas podem determinarepisódios astáticos cuja diferenciação depende de análise poligráfica. Estudospoligráficos com monitorização da atividade muscular têm demonstrado que estascrises astáticas, anteriormente chamadas de drop attack, mais comumente são crisestônicas e raramente atônicas.

As crises TCG são observadas em cerca de 15% dos pacientes, sendo mais comumnaqueles mais velhos. Crises clônicas unilaterais são observadas em 9% e parciaiscomplexas em 7%. Segundo Farrel, o uso de CBZ em crianças com crises parciaisou TCG pode precipitar crises atônicas ou mioclônicas, bem como espícula-ondageneralizada no EEG19.

EEG intercrítico – O EEG intercrítico na SLG sempre mostra alteração da atividade debase. Observa-se, em todas as idades, uma freqüência mais lenta que o normal e umaumento da quantidade de ritmo lento. Esta lentificação é mais intensa durante osperíodos de maior freqüência de crises. A atividade de base lenta persistente éencontrada em 67% dos pacientes e está associada a pior prognóstico na esfera cognitiva.

No EEG em vigília são encontrados paroxismos reiterados de complexos lentos(2 a 2,5/s), irregulares, de onda aguda-onda lenta ou multispícula-onda, geralmentedifusos com predomínio nas áreas frontais1,8. Estes complexos geralmente nãoaumentam com a fotoestimulação intermitente e só raramente com a hiperpnéia.Em três quartos dos pacientes são observadas ainda no EEG de vigília espículas eondas lentas, focais ou multifocais, nas áreas frontais ou temporais anteriores.

No EEG durante o sono lento as descargas tornam-se mais generalizadas e maisfreqüentes. No EEG durante o sono REM, ocorre acentuada redução na incidênciados complexos de onda aguda-onda lenta e diminuição da duração total desteestágio do sono, especialmente nos períodos em que as crises estão mais freqüentes.

Alterações cognitivas e motorasA DM é o terceiro elemento da tríade clássica da SLG, embora 7% a 10% das crianças

permaneçam normais do ponto de vista intelectual, mesmo após longa evolução53.

A maioria das crianças apresenta algum atraso no início da síndrome, mas 25% a30% referem desenvolvimento normal antes da primeira crise. A DM é mais importantequando o início ocorre antes dos 3 anos de idade, as crises são muito freqüentes,existem episódios repetidos de EME ou na SLG sintomática, particularmente naquelasprecedidas pela síndrome de West. A função mental parece ainda variar de acordocom a freqüência das crises18,34. Do ponto de vista cognitivo, é observado mais


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CIA freqüentemente nas crianças afetadas aumento nos tempos para processar informação

e de reação, o que explica por que elas têm um comportamento lento e freqüen-temente são rejeitadas nas escolas, mesmo quando a capacidade intelectualpermanece normal. Atenção e percepção estão menos afetadas.

É clássica na SLG a observação de deterioração mental1. Em alguns pacientes odeclínio das funções cognitivas pode ser aparente devido a um desenvolvimentolento, o que leva à discrepância entre o desenvolvimento intelectual e a idadecronológica. Em outros, ocorre regressão verdadeira com perda de habilidades jáadquiridas, deterioração esta que pode seguir um EME ou ser decorrente de polite-rapia. Entretanto, mesmo nos casos com deterioração progressiva, diferentementedo que ocorre nas doenças degenerativas do SNC, o processo é autolimitado, nãodeterminando a demência completa ou outros sinais neurológicos, podendo serparcialmente reversível.

Além da DM, muitas crianças com SLG apresentam ainda distúrbios psiquiátricos,que determinam dificuldades no relacionamento social1. Algumas crianças apresentamcomponentes autísticos, enquanto outras são hiperativas, inseguras e agressivas.

A função motora é bem menos afetada que a cognitiva, sendo que 79% dascrianças têm desenvolvimento motor normal até os 4 anos de idade, embora muitassejam um pouco atáxicas e desajeitadas.

EvoluçãoA evolução da SLG é variável com períodos de melhora e piora, relacionados à

intensidade das crises e/ou intensidade das atividades paroxísticas. As crisespersistem até a adolescência e o início da vida adulta.

Recentemente a evolução em longo prazo da SLG foi revista em dois estudos.Yagi, em 1996, reviu a evolução de 102 pacientes com SLG acompanhados por 16anos, tendo verificado que 12 deles trabalhavam normalmente e 36 em períodoparcial, mas que a maioria dos outros 54 permaneciam institucionalizados65. Os sinaisclínicos característicos da SLG persistiram em um terço dos pacientes, enquanto emdois terços houve diminuição dos tipos e da freqüência das crises com o tratamento.As crises tônicas foram as mais resistentes e persistiram por períodos longos emquase todos os pacientes. O EEG permaneceu com aspectos da SLG em 33 pacientese em 64 evoluiu para outros tipos de alterações. O autor concluiu que a evolução daSLG com persistência das crises tônicas é sugestiva de que o tronco cerebral, maisdo que o córtex, esteja envolvido na gênese das descargas e das crises66.

Oguni et al., em 1996, observaram 72 pacientes com SLG por mais de dez anos49.A evolução quanto às crises e ao EEG foi semelhante às observadas por Yagi, sendoque 33% dos pacientes com a forma criptogênica e 55% das sintomáticas haviamperdido as características da SLG, evoluindo para epilepsias classificadas como

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sintomáticas generalizadas, multifocais e relacionadas à localização. A avaliaçãodo QI mostrou diminuição de pelo menos 15 pontos em 82% dos pacientes com aforma criptogênica e em 78% dos sintomáticos. Deterioração da marcha ocorreuem 22 pacientes49.

ETIOLOGIA

A SLG pode ser determinada por grande variedade de fatores, genéticos ouadquiridos.

Na SLG pode haver predisposição genética. História familiar de epilepsia éreferida por 2,5% a 47% dos pacientes1.

Qualquer tipo de lesão cerebral pode estar associada à SLG. As etiologias maiscomumente observadas são malformações cerebrais, lesão hipóxico-isquêmica,encefalite, meningite e esclerose tuberosa. Doenças metabólicas e mitocondriaisraramente são referidas. A síndrome de West antecede a SLG em 30% a 41% dospacientes, portanto muitas das etiologias são comuns a ambas18. No entanto, asmalformações cerebrais ocorrem menos freqüentemente na SLG e crianças com asíndrome de Aicardi ou lissencefalia não evoluem para SLG1,18.

A forma criptogênica ocorre em 20% a 30% das crianças e mesmo nos pacientescom a forma sintomática a etiologia nem sempre é definida27.

As alterações eletroclínicas da SLG podem ser observadas em pacientes com lesõescerebrais focais, especialmente aquelas do lobo frontal. Dulac18 chama a atençãopara a possibilidade de confusão diagnóstica devido à bissincronia secundária.

Os estudos anatomopatológicos na SLG são inespecíficos, tendo sido encon-tradas necrose neuronal, disgenesia, anormalidades cerebelares, arborizaçãodendrítica pobre, dilatação de vesículas pré e pós-sinápticas e anormalidadesmitocondriais. O significado destes achados é desconhecido.

NEUROIMAGEM

Os exames de neuroimagem geralmente mostram alterações inespecíficas. Apenasocasionalmente podem evidenciar aspectos da etiologia responsável.

O achado mais freqüente nesses exames é a atrofia cortical difusa. Anormalidadesfocais são mais raras, podendo ser observadas em especial na esclerose tuberosaou ainda nas malformações do sistema nervoso19.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Embora a SLG tenha critérios bem definidos, o diagnóstico não é simples. Muitasdas características clínicas e eletrencefalográficas da SLG não estão presentes no


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CIA início dos sintomas, surgindo com a evolução. Além disso, pelo fato de admitir

múltiplas etiologias, o quadro nem sempre é uniforme. No entanto a maior difi-culdade é que na infância existe um certo número de encefalopatias epilépticasque cursam com crises predominantemente generalizadas, cujo diagnósticosindrômico nem sempre é fácil. Alguns autores inclusive têm classificado a epilepsiade crianças que apresentam apenas algumas características da SLG como formaintermediária ou variante da SLG.

Pacientes com complexos onda aguda-onda lenta e só um tipo de crise (geral-mente tônica) e com evolução semelhante à SLG constituem um dos exemplos daschamadas formas variantes da SLG. A forma pequeno mal intermediário mostrapredomínio de crises de ausência atípicas no início do quadro e a presença decomplexos de espícula-onda rápidos, associados aos complexos lentos44. A variantemioclônica da SLG caracteriza-se por predomínio das crises mioclônicas e mioclônico-atônicas, por episódios de EME de ausência e pela escassez das crises tônicas. Pacientescom combinações de ausências atípicas e crises tônicas e mioclônicas também têmsido considerados como variantes da SLG, servindo inclusive para explicar a hipótesede um continuum entre a SLG e a epilepsia mioclônico-astática. Dulac lembra queesta relação implicaria a existência de mecanismos fisiopatológicos e etiológicoscomuns às duas síndromes, o que parece não ocorrer já que uma é geneticamentedeterminada e a outra não, uma pode ser sintomática e a outra não, e ainda umapode seguir a síndrome de West, enquanto a outra não18.

Outras síndromes epilépticas graves da infância com crises generalizadas podemlevar à confusão diagnóstica como a epilepsia mioclônica severa da infância, epilepsiacom ausências mioclônicas, síndrome de West de início tardio, epilepsia com ondaaguda-onda lenta contínua durante o sono, epilepsia mioclônico-astática, etc.4. Todasapresentam alguma diferença clínica ou eletrencefalográfica que permitem odiagnóstico diferencial, sendo a epilepsia com crises mioclônico-astáticas a que maisfreqüentemente suscita dúvidas. Na epilepsia com crises mioclônico-astáticas, ousíndrome de Doose, ocorrem crises de queda devido a crises mioclônicas, astáticas,TCG e ausências, e o EEG mostra surtos de espícula-onda a 2,5-3/s característicos daepilepsia corticorreticular. No diagnóstico diferencial é importante o estudo de vídeo-EEG, que na síndrome de Doose evidenciará crises mioclônicas e não-tônicas. Alémdisso, os pacientes com crises mioclônicas apresentam melhor prognóstico do queaqueles com crises tônicas10.

A epilepsia parcial benigna atípica da infância é outra síndrome sempre lembradano diagnóstico diferencial da SLG. É uma forma rara de epilepsia, chamada pseudo-Lennox, caracterizada por crises focais raras, noturnas, intercaladas com períodosde crises atônicas freqüentes, que podem ser focais ou generalizadas levando amúltiplas quedas. Nestes períodos o EEG mostra padrão de espícula-onda contínua

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durante o sono lento e a vigília, surtos de espícula-onda lentos ou rápidos, freqüen-temente acompanhados por crises tônicas31. Nesta forma de epilepsia o prognósticoé totalmente diferente da SLG, com regressão das crises e ausência decomprometimento intelectual. Alguns autores questionam a existência dessa varianteda epilepsia parcial benigna da infância, acreditando tratar-se de efeito adversosecundário ao tratamento com CBZ.

Várias outras patologias são citadas no diagnóstico diferencial da SLG, entre asquais a epilepsia decorrente de doenças progressivas, como a doença deBielschowsky-Jansky em sua fase inicial; alguns casos raros de panencefaliteesclerosante subaguda com crises de ausência atípica e quedas causadas pormioclonias periódicas; a síndrome de Rett, por apresentar às vezes espícula-ondacontínua durante o sono lento; pacientes com calcificação occipital, doença celíacae epilepsia intratável que podem cursar com crises tônicas e EEG com espícula-onda lenta occipital, uni ou bilateral; encefalopatia pós-irradiação; epilepsias focaiscom generalização secundária, etc. Entre as epilepsias focais com generalizaçãosecundária merecem atenção aquelas do lobo frontal pela possibilidade desemelhança clínica, pois podem ocorrer crises tônica-axiais, e pela possibilidadede ocorrência no EEG de bissincronias secundárias1.

Distúrbios não-epilépticos, como a distonia paroxística noturna, podem aindaser confundidos com a SLG pela ocorrência de paroxismos tônicos freqüentesdurante a noite, entretanto o EEG é normal.

TRATAMENTO

O tratamento medicamentoso da SLG é desencorajador. Embora alguns autores,como Farrel, refiram que é preferível a monoterapia, outros acreditam que, dadoo polimorfismo de crises, a monoterapia é impossível19. A maioria das DAEexistentes é pouco eficaz, levando à politerapia, com todas as suas dificuldades,decorrentes da interação medicamentosa e efeitos colaterais. Freqüentemente asimples redução das DAE leva à diminuição da freqüência das crises e melhora dafunção cognitiva. Em vista disso, são tentados outros tipos de tratamento comocorticoterapia, dieta cetogênica, estimulação vagal e tratamento cirúrgico.

ClínicoPela uniformidade clínica e intratabilidade, a SLG é freqüentemente usada no

estudo de novas medicações. Assim, seguramente, todas as DAE existentes já foramutilizadas nesta síndrome.

Segundo a ILAE as drogas mais efetivas na SLG são o FBM, a LTG e TPM. Outrasdrogas como VPA, BZD, VGB, ZNS e PB seriam consideradas como segunda opção.


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CIA O FBM é uma droga considerada eficaz na SLG. Avanzini et al. referiram que o FBM

foi usado em 54 pacientes com SLG, ocasionando redução de até 50% na freqüênciade crises em 52% dos pacientes2. Jensen observou ainda persistência da eficáciaem longo prazo. Embora bem tolerado pela maioria dos pacientes, determinandoapenas sintomas discretos como sonolência e intolerância gástrica, o FBM podepor vezes produzir efeitos colaterais graves como anemia aplástica e insuficiênciahepática, limitando o seu emprego38.

A LTG parece melhorar alguns pacientes com a SLG. Segundo Dulac, de 45pacientes tratados, um terço sem crises durante dois anos de seguimento e metadedeles apresentou redução de até 50%18. No entanto, o autor refere que estes dadosnão se aplicam aos pacientes com SLG após síndrome de West. Assim, umaproporção significativa de pacientes persiste com crises. Donaldson et al., em 1997,verificaram que entre 16 pacientes com SLG tratados com LTG, embora nenhumtenha ficado sem crises, 53% tiveram redução maior do que 50%16. Nesse estudoum terço dos pacientes referiram piora das crises, em especial das tônicas, e 13%apresentaram erupção cutânea. A dificuldade no emprego da LTG está napossibilidade de ocorrência de reação alérgica grave, podendo chegar até síndromede Steven-Johnson em 50 a 200 por 1.000 crianças menores de 12 anos de idade.

O TPM, devido ao amplo espectro de ação, parece ser eficaz na SLG. Glauser26

referiu estudo multicêntrico, duplo-cego, com 98 pacientes, no qual 52% delesapresentaram redução, acentuada e moderada, na freqüência das crises. Nesse estudoa droga foi mais efetiva nas crises de quedas, e com a dose de 8,4 mg/kg 14% dospacientes ficaram sem este tipo de crise. Três por cento dos pacientes ficaram livresde crises, sendo os efeitos colaterais bem tolerados. No nosso meio o TPM foi utilizadoem estudo de adição em 19 crianças com SLG28. Duas crianças ficaram sem crises,houve redução (> 50%) na freqüência das crises em 11 e foi observada maior eficáciaem relação às crises de ausências atípicas, mioclônicas e atônicas. Todas as criançasreferiram algum tipo de efeito colateral, geralmente bem tolerado, e em apenas umadelas a ocorrência de litíase renal contribuiu para a suspensão do tratamento. O TPMé considerado uma droga com excelente farmacocinética e tolerabilidade, sendo queos efeitos colaterais mais comumente descritos, como os relativos ao SNC e anorexia,são geralmente bem tolerados. A litíase que ocorre em cerca de 1,5% dos pacientesnão determina necessariamente a interrupção do tratamento, pois regride em cercade 67% deles e muitos (87%) continuam com a medicação.

O VPA parece ser mais eficaz na forma criptogênica, age em todos os tipos decrises da SLG e é, segundo alguns, a droga mais indicada no controle das crisesatônicas, mioclônicas e de ausências64. O VPA é mais bem tolerado do que os BZD,mas a sua grande desvantagem é a possibilidade de hepatoxicidade, principalmenteem crianças de mais baixa idade1.

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Os BZD são utilizados com freqüência na SLG por apresentarem amplo espectrode ação apesar dos efeitos colaterais e do desenvolvimento de tolerância.Clonazepam e NZP produzem principalmente sialorréia, sonolência, incoordenaçãoe hiperatividade, efeitos que podem ser evitados com a introdução lenta damedicação. Recentemente Chamberlain empregou o NZP em dez crianças comSLG, tendo observado que duas ficaram sem crises, enquanto quatro apresentaramredução da freqüência das crises com poucos efeitos colaterais11. O CLB parececursar com menos sonolência determinando tolerância em cerca de 40% dospacientes, a qual, segundo alguns, poderia ser minimizada pela introdução gradativaou ainda pela interrupção por um período com reintrodução ulterior.

A VGB tem ação moderada nas crises convulsivas, mas pode piorar as crises deausência, além de metade dos pacientes desenvolver tolerância após alguns meses.Alguns autores têm sugerido que VGB poderia ter melhor eficácia quando utilizadaassociada a outras DAE como o VPA20. A PHT e o PB diminuem as crises generalizadasconvulsivas, mas podem aumentar as crises de ausência, além de determinaremdistúrbios cognitivos. A PHT está indicada no EME tônico64. A ESM reduz as ausências,mas pode aumentar as crises convulsivas. A CBZ é capaz de reduzir as crises tônicas,mas pode aumentar as crises de ausência e as espículas no EEG64.

O tratamento com corticosteróide e corticotrofina (ACTH) é mais eficaz quandoutilizado logo após o início das crises, na forma criptogênica1. Em outras situações,a resposta é menos evidente e, embora alguns proponham o uso continuado destaterapia, ela parece mais indicada para os períodos de exacerbação de crises oupara o EME não-convulsivo.

A dieta cetogênica parece ser eficaz na SLG e deve ser sempre considerada.Alguns autores têm referido que a estimulação vagal pode ser uma terapia deadição eficaz na SLG. Hosain et al.36 utilizaram a estimulação vagal em 13 criançascom SLG e observaram aos seis meses de tratamento redução média na freqüênciadas crises de 52%, sendo que três delas tiveram redução de mais de 90%. Nesteestudo foi observado ainda que os efeitos colaterais, em especial rouquidão, tossee dor na garganta, foram transitórios e toleráveis.

CirúrgicoA calosotomia reduz a freqüência das crises, especialmente astáticas precedidas

de componente tônico, em alguns pacientes com SLG. O controle completo dascrises é raro. Dulac refere que a calosotomia anterior foi eficaz nos pacientes com aforma criptogênica e ineficaz naqueles com SLG após síndrome de West18. Já Pinardet al. referiram melhora em dois terços dos pacientes com ampliação dacalosotomia52. Os autores são unânimes em afirmar a melhora do comportamento edo nível de alerta naquelas crianças em que a cirurgia diminuiu a freqüência dascrises.


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SÍNDROME DE LANDAU-KLEFFNER E EPILEPSIA COM

ESPÍCULA-ONDA CONTÍNUA DURANTE O SONO LENTO

HISTÓRICO

Landau e Kleffner, em 1957, relataram seis crianças que desenvolveram afasia,aparentemente, após terem adquirido linguagem de maneira normal e que tiveramcrises epilépticas, de fácil controle medicamentoso ou mesmo com remissãoespontânea. Todas essas crianças apresentavam EEG anormais, que consistiam dedescargas bilaterais e síncronas de espícula-onda, predominantemente nas regiõestemporais, mas não tinham evidência de lesão estrutural do cérebro. Nessa ocasião,estes autores especularam que tais anormalidades causariam ablação da área corticalprimária da linguagem40.

Segundo a revisão de Guilhoto, desde os primeiros relatos até 1995, mais de180 casos foram descritos na literatura, sob a denominação de síndrome de Landaue Kleffner (SLK)29.

Em 1974, Shoumaker et al. descreveram um caso de SLK associado a descargasepilépticas contínuas durante o sono57.

Patry et al., em 1971, haviam descrito em seis pacientes a entidade estado demal epiléptico elétrico induzido por sono em crianças que consistia de espícula-onda generalizada de forma contínua, ou quase, em pelo menos 85% do tempo dosono lento, a qual persistia durante toda a noite e desaparecia com o surgimentodo sono REM (em cinco dos seis casos) ou com o despertar. Em cinco pacientesocorreram crises do tipo ausências atípicas e/ou crises noturnas; todos apresen-tavam retardo mental e dois, atraso da fala. Os autores consideraram se tratar deuma forma de encefalopatia secundária à lesão cerebral focal ou multifocal, naqual um sistema de sincronização das descargas epilépticas durante o sono lentoseria o responsável pela ativação da atividade paroxística51.

Em 1977, essa entidade foi chamada por Tassinari de estado de mal elétrico dosono (EMES), culminando, em 1985, com a denominação epilepsia com espícula-onda contínua durante o sono lento proposta pela Comissão de Classificação eTerminologia da ILAE, sendo mantida na classificação de 198912,13,63. O EMES seria,então, padrão eletrencefalográfico comum a diversas entidades neurológicas.

QUADRO CLÍNICO E ELETRENCEFALOGRÁFICO

Na maioria das crianças com SLK o início da doença situa-se entre as idades dequatro e seis anos, fase em que a maior parte das funções neurológicas está emformação ou maturação17,29.

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Segundo Rodriguez e Niedermeyer (1982), as alterações eletrencefalográficasna SLK consistem de espículas, ondas agudas ou complexos de espícula-onda dealta voltagem, com projeção focal na região temporal média, geralmentelateralizadas à esquerda, e ainda descargas bilaterais e síncronas com predomínionessa mesma região33,54. Estas anormalidades tendem a desaparecer com a evoluçãoda doença. A figura 1 mostra o EEG de uma paciente com SLK.

Figura 1 – EEG de paciente com SLK mostra paroxismos de ondas agudas e ondas lentas nas regiõesparietotemporais bilaterais em sono.

Em cerca de 50% dos casos da SLK descritos até 1995, em que foi realizado EEGdurante o sono lento, foi verificada a presença de espícula-onda contínua29.

Tassinari et al., em 1985, classificaram três grupos de pacientes no EMES, deacordo com os tipos de crises apresentadas: (1) parcial motora isolada; (2) parcialmotora unilateral, TCG, principalmente durante o sono, ausências; (3) crisesnoturnas e crises de ausência freqüentes. As crises desaparecem por volta de 10 a15 anos de idade61. A maior parte destes pacientes tem função neurológica normalantes da instalação do EMES e evoluem com comprometimento neurológico,principalmente de linguagem, deterioração mental e distúrbios de compor-tamento47, 59-62.

Billard et al., em 1982, estudaram oito crianças que apresentavam atividadeparoxística em mais de 50% da duração do sono, durante estudo polissonográfico5.


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CIA Destas, três tinham afasia adquirida e epilepsia, duas apresentavam apenas crises

parciais noturnas, compatíveis com o diagnóstico de epilepsia rolândica, duas eramepilépticas e deficientes mentais e uma era autista. Estes autores observaram quea topografia da atividade paroxística diferia de acordo com a história clínica dopaciente, sendo predominantemente bifrontal em pacientes com desenvolvimentonormal e bitemporal naqueles que apresentavam história de afasia. Boel e Casaerobservaram em um paciente o desaparecimento do padrão espícula-onda contínuae a melhora dos sintomas neuropsíquicos após tratamento intensivo com terapiaantiepiléptica9.

Morikawa, em 1989, analisou 31 casos de EMES, comparando os aspectosneurofisiológicos destas crianças com casos de epilepsia benigna da infância eparoxismos centrotemporais e com casos da SLG47. Nos pacientes com EMES,75% tinham apresentado DNPM normal previamente à instalação do quadroeletrográfico e, após, todos haviam mostrado algum grau de anormalidadeneuropsiquiátrica. As crises epilépticas consistiam de crises parciais simplesmotoras, parciais complexas, mioclônicas e ausências atípicas. Através de análisecomputadorizada da distribuição espacial e temporal das descargas, puderamobservar nesses casos de EMES latência inter-hemisférica semelhante, sugerindosincronia bilateral secundária.

Genton e Guerrini, em 1993, compararando SLK e EMES, consideraram, comodiferencial das duas entidades, a presença de deterioração neuropsicológica difusae grave nos casos de EMES, além do distúrbio eletrográfico paroxístico difuso,com predomínio nas regiões frontais e ativação somente durante o sono lento; naSLK, as alterações neuropsicológicas, assim como as eletrográficas, tenderiam aser focais22. Atividade epiléptica focal, predominantemente frontal em casos deEMES, foi também descrita por Deonna, em 1991 e, ainda, por Guilhoto e Morrell,em 199415,30. A figura 2 mostra EEG de paciente com EMES.

ETIOLOGIA

Na maioria dos casos de SLK não é encontrada etiologia específica, sendoespeculado se as descargas epilépticas seriam a causa da anormalidade neurológicaadquirida6.

Nos casos de EMES a etiologia é variável37. Tassinari et al. referiram umgrupo de pacientes que se apresentava normal do ponto de vistaneuropsicológico previamente à instalação do quadro, e ainda outro, que jáapresentava sinais de comprometimento do SNC antes do quadro eletrográfico,cogitando se nesta última categoria haveria a presença de lesões neurológicasprévias já instaladas59-62.

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NEUROIMAGEM

Os exames de neuroimagem geralmente mostram alterações inespecíficas naSLK, e apenas ocasionalmente evidenciam aspectos da etiologia50.

No EMES foram referidas alterações neurorradiológicas. Nos estudos de Tassinariet al. ocorreram lesões atróficas e raramente malformações corticais em cerca demetade dos pacientes59-62.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

É difícil estabelecer diagnóstico diferencial para entidade tão polimorfa comoa SLK. Do ponto de vista clínico, devem ser lembradas outras formas de afasiaadquirida na infância, as disfasias congênitas, as epilepsias benignas atípicas dainfância, as afasias de origem epiléptica, tanto de natureza ictal como pós-ictal, oestado de mal epiléptico elétrico induzido por sono em crianças, as doençaspsiquiátricas infantis e, ainda, os distúrbios auditivos periféricos. A síndrome

Figura 2 – EEG que mostra paroxismos de ondas agudas e ondas lentas de projeção difusa com predomínionas regiões anteriores de forma contínua em sono em paciente de 11 anos com crises TCG.


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CIA congênita bilateral perisilviana descrita por Kuzniecky et al., em 1993, deve ser

aventada quando existirem anormalidades neurorradiológicas39.

O EMES é diferenciado de outras entidades como a própria SLK, comodiscutido anteriormente, através do quadro específico de afasia presente nestaúltima55. Também constituem diagnóstico diferencial do EMES casos de epilepsiabenigna da infância com descargas centrotemporais que apresentem descargasreiteradas em sono, assumindo padrão quase contínuo. No EMES, as descargasassumem a posição frontocentral, diferindo, portanto, dessa entidade30,61. Deveser lembrado também no diagnóstico diferencial do EMES a SLG. Como foisalientado por Morikawa et al., na SLG são observadas crises tônicas e opercentual de descargas durante o sono geralmente é inferior ao valor de 85%do sono lento como no EMES46.

TRATAMENTO

O tratamento da SLK consiste do uso de DAE, sobretudo o VPA, e de medidasparalelas, visando à reeducação dos pacientes, tais como terapia fonoaudiológica,suporte psicológico e pedagógico45. O uso de corticosteróides é controverso,estando indicado quando não houver resposta a DAE e quando o diagnóstico forrealizado precocemente29,43. Tratamento cirúrgico está limitado a alguns centros evem sendo utilizado em pacientes com afasia de longa duração48.

O tratamento do EMES, segundo Tassinari, consiste do uso de DAE como o VPA,ESM, BZD, etc.59-62. Há relatos de que, após o uso de ACTH, tenha havido supressãodo padrão eletrográfico61. Van Lierde, revendo casos de EMES de 155 centros em1993, observou que politerapia geralmente é a regra durante a evolução, havendomelhora do quadro após sua redução67. Segundo essa autora, doses elevadas deDAE e certas drogas como CBZ podem ser fatores importantes na manutenção dopadrão eletrográfico contínuo.

EVOLUÇÃO

A evolução da afasia é variável na SLK, havendo relatos de casos com boaevolução e outros que sugerem prognóstico pior. As crises são de fácil controlemedicamentoso ou espontâneo.

No estudo de Guilhoto29 foi observado que a maior parte dos casos de SLKevolui bem. Em 25% dos pacientes a afasia persiste em grau moderado ou grave, egeralmente o indivíduo se apresenta adequado socialmente, porém exercendofunções que exigem pouca escolaridade. A idade de início é considerada um fatorimportante na evolução da afasia, já que, quanto mais nova a criança, pior oprognóstico para a recuperação da linguagem3,7.

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A evolução da fala é variável, segundo Holmes et al., que concluíram que osachados eletrográficos iniciais, a época de instalação da afasia, a duração dodistúrbio e o uso de DAE não estavam relacionados com a evolução da patologia35.A manifestação eletrográfica seria, então, um epifenômeno do processopatológico subjacente.

A SLK se situa, portanto, entre as epilepsias idiopáticas relacionadas à localização,que nesta entidade corresponde principalmente às áreas da fala situadas ao redorda fissura silviana, as quais são acometidas em idade crítica para o desenvolvimentoe maturação dessa habilidade15.

O prognóstico neuropsicológico nos pacientes com EMES é variável de acordocom a duração deste, a topografia inicial das descargas e a presença de déficitneurológico prévio. A evolução da epilepsia, quando presente, também não é uniforme,podendo apresentar curso beningo ou não, de acordo com a etiologia do processo61.


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Epilepsia mioclônica progressiva (EMP) compreende grupo heterogêneo e raro,acometendo 1% dos pacientes com epilepsia, que se caracteriza pela associaçãode mioclonias, déficit neurológico progressivo e outras crises epilépticas. As EMPtêm início geralmente na infância ou adolescência, e a evolução é variável, comformas de evolução lentamente progressiva e relativamente favorável, e outrasque evoluem com crises refratárias e óbito em poucos anos. As mioclonias podemse apresentar de maneira variável, segmentares ou focais, arrítmicas, assíncronas,assimétricas e maciças6,36,46.

A deterioração neurológica é variável e, dependendo da doença, pode levar amanifestações incapacitantes como demência, além de ataxia cerebelar, neuropatiae miopatia. Quanto aos tipos de crises epilépticas, é observado que maisfreqüentemente ocorrem crises TCG, embora possam ocorrer outros tipos comoas parciais, ausências, tônicas e mioclônicas6,35,46.

Com o avanço no conhecimento da genética tem sido definida a base molecularde várias formas de EMP como Unverricht-Lundborg (EMP1), algumas formas deceróide lipofuscinose, doença de Lafora (EMP2), sialidose tipo I e epilepsiamioclônica com fibras vermelhas rajadas (MERRF). Houve grande avanço em relaçãoao diagnóstico das EMP desde a primeira descrição feita por Unverricht em 1891,o que não ocorreu em relação à terapêutica50.

DOENÇA DE UNVERRICHT-LUNDBORG

Descrita por Unverricht na Alemanha, em 1891, apresenta herança autossômicarecessiva e pode ocorrer em qualquer parte do mundo, sendo um pouco maiscomum nos países bálticos e na região do Mediterrâneo. É a mais freqüente dasEMP27,46.

O gene responsável foi inicialmente mapeado no braço longo do cromossomo21, banda q22.3 em 12 famílias finlandesas25,26. Ulteriormente, nessa região, o geneCistatina B foi identificado (inibidor da cisteína protease), responsável pelo defeitoprimário desta doença37, tendo sido descritas seis mutações diferentes28. Emmodelo animal foi demonstrado que a deficiência de Cistatina B estaria relacionadaà perda neuronal em diversas áreas do encéfalo como células granularescerebelares, formação hipocampal, neocórtex e estriado47.

EPILEPSIAS MIOCLÔNICASPROGRESSIVASCarmen Lisa Jorge, Rosa Maria F. Valério

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CIA Os pacientes acometidos têm início dos sintomas em torno dos 6 aos 15 anos. As

crises TCG são freqüentes, podendo ocorrer desde o início do quadro e até preceder oaparecimento das mioclonias. A freqüência das crises aumenta com o passar dos anos3.

Os abalos mioclônicos ocorrem na ação, são intensos, predominam pela manhã,no despertar, e são desencadeados por estímulos sensitivos, tais como pro-prioceptivos, auditivos e luminosos. Movimentos voluntários podem desencadearas mioclonias, que são raras durante o sono e no repouso. Outras característicasincluem o fato de serem irregulares, assíncronas e poderem atingir qualquersegmento do corpo. Com o progredir da doença, as mioclonias passam a interferirnas atividades de vida diária, como na marcha, alimentação e fala, podendodeterminar algum grau de incapacidade após cinco anos de evolução.

No início do quadro, os sinais neurológicos são discretos, mas progressivamenteocorrem manifestações como disartria, ataxia, tremor e déficit cognitivo. Apesardo aspecto evolutivo desta doença, geralmente ocorre estabilização após os 40anos de idade3.

O EEG mostra atividade de base normal ou discretamente alentecida comparoxismos caracterizados por complexos de multispículas, espícula-onda a 3 a 5/sou multispícula-onda de projeção generalizada, ocasionalmente associados a abalosmioclônicos, embora a associação temporal seja variável. A fotoestimulaçãointermitente pode desencadear descargas e mioclonias22,43. Os padrõeseletrográficos do sono se mantêm normais, diferentemente do que ocorre emoutras formas de EMP48. A atividade epileptiforme e a freqüência das crises diminuicom o passar dos anos.

O estudo anatomopatológico mostra alterações degenerativas difusasacometendo especialmente o cerebelo, tálamo medial e medula espinal, não sendoevidenciado material de depósito.

DOENÇA DE LAFORA

A doença de Lafora apresenta quadro clínico homogêneo caracterizado porepilepsia, mioclonias e demência, além da presença de corpúsculos de inclusãointracelular PAS positivo à biopsia, denominados corpúsculos de Lafora46.

Essa doença foi descrita por Lafora e Glueck46 e pode ocorrer em qualquer regiãodo mundo, mas geralmente é mais freqüente onde são comuns casamentos con-sangüíneos. Os sintomas iniciais ocorrem na infância tardia e adolescência, em tornodos 14 aos 16 anos. Raramente pode iniciar tardiamente e ter evolução mais lenta8.

Nessa doença, a herança é autossômica recessiva com grande variabilidadegenética. O gene foi inicialmente localizado em nove famílias em um loco nocromossomo 6q23-25. Ulteriormente este loco foi reduzido e identificada a mutação

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no gene EPM2A que codifica a proteína tirosina fosfatase (laforin). A inativaçãodesta proteína é importante no metabolismo do glicogênio29,30. O diagnósticomolecular é dificil, pois existem pelo menos 20 mutações descritas46.

Recentemente, Ganesh et al.10 descreveram nova mutação correlacionada aoEPM2A, com características clínicas atípicas que incluem déficit cognitivo precocecaracterizado por dislexia e dificuldade de aprendizado, seguido de epilepsia edeterioração neurológica.

No quadro clássico da doença de Lafora, crises visuais são as primeirasmanifestações seguidas de crises TCG, de ausência e de queda. Inicialmente asmioclonias são raras, irregulares, assimétricas e de baixa amplitude, não sendosuficientes para movimentar o membro; com a evolução, permanecem assimétricase segmentares, mas se tornam freqüentes e amplas. Mioclonias erráticas nãopossuem correlação com o EEG.

Na evolução, rapidamente ocorre progressão para demência e déficit visual; afala se torna difícil e a ataxia impossibilita a deambulação. A morte ocorre emaproximadamente dez anos após o aparecimento dos primeiros sintomas46.

O EEG rapidamente apresenta desorganização da atividade de base e da estruturade sono. A atividade epileptiforme é freqüente, podendo se tornar contínua,caracterizada por complexos de espícula-onda e multispícula-onda de projeçãogeneralizada. Além disso, são observados paroxismos multifocais com predomínionas regiões posteriores2. Fotossensibilidade está presente e o potencial evocadovisual mostra aumento progressivo nas latências ou ausência de resposta1,4,35,55.

O diagnóstico é feito através do quadro clínico e da presença dos corpúsculos deLafora (figura 1), observados no cérebro, medula espinal, pele, músculo esquelético,coração e retina, podendo assim ser considerada como doença de depósito. Taiscorpúsculos são facilmente encontrados nas células mioepiteliais de glândulassudoríparas, sendo a biópsia de pele axilar o procedimento de escolha1,42.

EPILEPSIA MIOCLÔNICA COM FIBRAS VERMELHAS RAJADAS

A encefalomiopatia mitocondrial é causa importante de síndromes neurológicasprogressivas5. O espectro desta doença é extenso, e um dos fenótipos é o da epilepsiamioclônica progressiva com fibras vermelhas rajadas, conhecida como MERRF.

Não existe padrão clínico estereotipado para MERRF, sendo esta variabilidadea principal característica deste tipo de EMP. No entanto, mioclonias e ataxiacerebelar são manifestações constantes. Além disso, pacientes acometidos podemapresentar crises TCG, demência, disartria, lipoma, perda auditiva e visual comatrofia do nervo óptico, déficit de sensibilidade profunda, miopatia, neuropatiaperiférica, movimentos involuntários anormais, paralisia espástica e envolvimentodo neurônio motor inferior3,5,19,21.

EPILEPSIAS MIOCLÔNICAS PROGRESSIVAS

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A idade de início é inconstante, variando desde a infância até a vida adulta,mesmo quando são analisados indivíduos de uma mesma família. Segundo Berkovicet al.5, a idade de início varia de 3 a 62 anos, o modo de evolução pode ser lentoou rapidamente progressivo, muitas vezes agravado por processo infeccioso. Asmioclonias de ação e intenção que comprometem as atividades da vida diária dopaciente não têm associação com a atividade epileptiforme registrada no EEG,mas quando bilaterais, espontâneas e maciças são associadas a complexos deespícula-onda48.

O EEG interictal é anormal, com atividade de base lenta e desorganizadadifusamente. Existe pouca diferenciação entre os estágios do sono e não sãoobservados fusos de sono e ondas agudas do vértex. São registradas ondas lentasna faixa delta (2 a 3 Hz), além de descargas isoladas ou em surtos de curta duraçãode complexos de espícula-onda irregular, multispícula-onda, onda aguda-ondalenta a 2 a 5/s . Atividade epileptiforme focal rara de projeção na região occipitalpode ser identificada. A fotoestimulação intermitente pode desencadear atividadeepileptiforme com predomínio nas regiões posteriores, além de respostafotomioclônica. Potencial evocado somatossensorial é usualmente do tipogigante48.

A herança genética tem transmissão mitocondrial materna5,46. A variabilidade naexpressão desta doença depende da proporção do DNA mitocondrial mutante14,sendo significativamente maior nos indivíduos sintomáticos do que nosassintomáticos.

Figura 1 – Imagem mostrando corpúsculo de inclusão de Lafora (setas) em células ductais de glândulasudorípara (foto cedida pelo professor Dr. Sergio Rosemberg, do Departamento de Patologia da FMUSP).

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Figura 2 – Cortes de congelação de biopsia muscular (200x). Coloração de Gomori modificado. Osasteriscos indicam exemplos do aspecto das fibras vermelhas rajadas (RRF) (foto cedida pela professoraDra. Suely K .N. Marrie – Laboratório de miopatias LIM 15 – Divisão de Clínica Neurológica do HCFMUSP).

A biopsia muscular mostra agregados subsarcolemais de mitocôndrias, aschamadas fibras vermelhas rajadas (figura 2). Estudos de histoquímica muscularmostram numerosas fibras citocromo oxidase (COX) negativas e a imuno-histoquímica mostra dois tipos de mitocôndrias, algumas com atividade COX normale imunorreatividade para subunidade II e algumas com diminuição da atividadeCOX e imunorreatividade COX II. Este achado é consistente com a presença demutação mitocondrial heteroplásmica, o grau pelo qual determina expressão variáveldo fenótipo7.

LIPOFUSCINOSE CERÓIDE NEURONAL

As lipofuscinoses ceróides neuronais (LCN) formam grande grupo de doençasde acúmulo anormal de substâncias autofluorescentes no lisossomo, semelhantesà lipofuscina. São de herança autossômica recessiva e acometem pacientes dediferentes faixas etárias pediátricas13,31,46. A forma adulta de LCN pode ser herdadade forma autossômica dominante. Os principais sinais e sintomas incluemdeterioração psicomotora, perda visual e epilepsia.

Até o início da década de 1990, de acordo com as características clínicas, idadede início da doença e achados anatomopatológicos ultra-estruturais de biopsiasteciduais, as LCN eram divididas em quatro formas principais: (1) forma infantil daLCN (doença de Haltia-Santavuori), com início entre os 6 meses e 2 anos de vida,


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CIA cujos exames ultra-estruturais revelam depósitos granulares osmiófilos; (2) forma

infantil tardia da LCN (doença de Jansky-Bielschowsky), com início entre os 2 e 4anos de vida, em que os exames ultra-estruturais demonstram os corpos curvilíneos;(3) forma juvenil da LCN (doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren), com início entre os4 e 10 anos de vida, em que os exames ultra-estruturais revelam inclusões citoplas-máticas semelhantes a impressões digitais, denominadas impressões digitiformes,e (4) forma adulta da LCN (doença de Kufs), com início após os 15 anos de vida, naqual os estudos ultra-estruturais demonstram mistura de tipos de inclusões31,41.Entretanto, alguns casos de LCN apresentam características clínicas atípicas, alémde estudos ultra-estruturais que não permitem inclusão na classificaçãoanteriormente descrita.

Ampliação dos estudos clínicos e genéticos permitiu grandes avanços no enten-dimento desse grupo de patologias. Atualmente, as LCN podem ser classificadasem oito formas, de acordo com o gene envolvido13,31,33,54. As característicasgenéticas das oito formas estão descritas na tabela 1.

Tabela 1Lipofuscinose ceróide neuronal

Forma clínica Herança Localização do Símbolo dogene gene

Infantil clássica e Autossômica recessiva 1p32 CLN1/PPT1

início mais tardio,

até a vida adulta

Infantil tardia Autossômica recessiva 11p15 CLN2/TTPI

clássica e início

mais tardio, até

juventude

Variante finlandesa Autossômica recessiva 13q22 CLN5

infantil tardia

Variante infantil tardia Autossômica recessiva 15q21-q23 CLN6

Variante infantil tardia Autossômica recessiva 8p23 CLN7

Epilepsia progressiva Autossômica recessiva 8p23 CLN8

com retardo mental

Juvenil clássica Autossômica recessiva 16p12 CLN3

Doença de Kufs Autossômica recessiva ? CLN4

Autossômica dominante

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Forma infantil da LCN determinada pelo gene CLN1 (localizado no 1p32) – Os sintomasiniciais podem ser observados a partir dos 6 meses até os 2 anos de idade e incluemperda do contato afetivo com o meio, deterioração motora com piora progressiva,microcefalia e abalos mioclônicos. É importante salientar que mais de 30 tiposdiferentes de mutações no gene CLN1 são conhecidos, o que explica a variabilidadena apresentação clínica da doença (doença com início congênito, infantil, infantiltardio, juvenil e adulto). O diagnóstico definitivo é feito pela análise genética e portestes bioquímicos que demonstram deficiência da proteína palmitoil tioesterase(enzima lisossomial codificada pelo gene CLN1)31. Todos os pacientes apresentam,ainda, estudos ultra-estruturais demonstrando depósitos granulares osmiófilos.

Forma clássica infantil tardia da LCN determinada pelo gene CLN2 (localizado no11p15) – Os primeiros sintomas são observados entre os 2 e 4 anos de vida eincluem epilepsia com crises de vários tipos como TCG, ausências, crises focais emioclônicas. Regressão do DNPM com aparecimento de ataxia e sinais piramidas eextrapiramidais são observados na evolução. Deterioração visual ocorre no cursoda doença, podendo o paciente se tornar amaurótico e restrito ao leito a partirdo segundo ano de doença. Este gene pode determinar, ainda, a doença cominício juvenil. Estudos ultra-estruturais demonstram corpos curvilineares (figura 3)na maioria dos casos, entretanto poucos podem apresentar uma mistura de tiposde inclusões, o que dificulta o diagnóstico. O diagnóstico definitivo deve ser feitoatravés de estudo genético molecular, além de testes bioquímicos que avaliam osníveis de tripeptidil peptidase lisossomial (enzima lisossomial codificada pelo geneCLN2)13,31,46.


Figura 3 – Exame ultra-estrutural de biópsia de conjuntiva, demonstrando inclusões citoplasmáticasdo tipo corpos curvilíneos (setas) (foto cedida pelo professor Dr. Sérgio Rosemberg, do Departamentode Patologia da FMUSP).

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CIA Forma juvenil da LCN determinada pelo gene CLN3 (localizado no 16p12) – Os sintomas

iniciais começam entre os 4 e 7 anos de idade, com perda visual progressiva. Examesoftalmológicos mostram degeneração do epitélio pigmentar da retina e atrofia donervo óptico. Com a evolução da doença os pacientes passam a apresentar distúrbiosda linguagem e declínio lento das funções cognitivas entre os 8 e 14 anos de idade,além de epilepsia com crises do tipo TCG, parciais complexas e mioclônicas. Na segundadécada de vida podem ser observados sinais extrapiramidais e distúrbios docomportamento. Os linfócitos circulantes podem mostrar vacuolizações citoplasmáticas,e estudos ultra-estruturais demonstram inclusões do tipo digitiformes. Não existemexames bioquímicos que colaborem no diagnóstico da forma juvenil de LCN.

Forma adulta da LCN determinada pelo gene CLN4 – Esta forma pode ser herdada,também, de forma autossômica dominante, porém o gene responsável ainda nãofoi identificado. Os sintomas iniciais podem ser observados a partir dos 15 anos,mas ocorrem tipicamente por volta dos 30 anos de idade. Alguns pacientes iniciamquadro de epilepsia mioclônica progressiva, demência e ataxia, seguido por sinaispiramidais e extrapiramidais. Em outros pacientes o quadro pode iniciar comdistúrbios de comportamento e demência, seguidos de disfunções motoras.O exame oftalmológico geralmente é normal. O diagnóstico definitivo é realizadoatravés de estudo ultra-estrutural que demonstra mistura de inclusões (corposcurvilineares, impressões digitiformes e depósitos granulares osmiófilos).

Variante finlandesa da forma infantil tardia da LCN determinada pelo gene CLN5 (localizadono 13q22) – A maioria dos indivíduos acometidos tem origem finlandesa. O quadroclínico é semelhante ao da forma infantil tardia, porém os sintomas têm início maistardiamente, por volta dos 3 aos 7 anos de idade. Outra diferença diz respeito aosestudos ultra-estruturais. Nesta forma são encontradas inclusões do tipo digitiforme ecomplexos retilineares. O produto do gene CLN5 ainda não é conhecido.

Variante egípcia/indiana da forma infantil tardia da LCN determinada pelo gene CLN6(localizado no 15q21) – Nesta forma, alguns pacientes podem iniciar com sintomas deperda visual e epilepsia, enquanto outros, os de início mais tardio, com epilepsia,ataxia e mioclonias. Estudo ultra-estrutural demonstra vários tipos de inclusões comocorpos curvilineares, impressões digitiformes e complexos retilineares.

Variante turca da forma infantil tardia da LCN determinada pelo gene CLN7 –A maioria dos pacientes tem origem turca. Os primeiros sintomas podem serobservados de 1 aos 6 anos de vida e as características clínicas são semelhantes àsda forma clássica infantil tardia. Estudos ultra-estruturais mostram impressõesdigitiformes, ou vários tipos de inclusões.

LCN com epilepsia e retardo mental determinada pelo gene CLN8 (localizado no 8p23)– Os primeiros sintomas ocorrem entre os 5 e 10 anos de vida e incluem epilepsiacom crises TCG e parciais complexas, retardo mental e sinais motores. Estudos

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ultra-estruturais identificam inclusões do tipo corpos curvilineares e depósitosgranulares osmiófilos.

Antes de se realizarem estudos ultra-estruturais e análises genéticas que podemser de difícil obtenção, alguns exames podem colaborar na investigação dessegrupo de doenças. Estudos de neuroimagem estrutural (TC ou RM) são importantes,uma vez que demonstram atrofia progressiva cerebral e, mais tardiamente,cerebelar16. Em alguns casos, tem sido descrito aumento na intensidade de sinal nasubstância branca nas imagens em T2 de RM16. Eletrorretinograma é geralmenteanormal, se tornando extinto com a evolução da doença. Na forma adulta da LCNos estudos eletrofisiológicos e de imagem não são específicos.

O EEG é também fundamental na avaliação de pacientes com LCN. A maioria dascasuísticas descritas, que inclui predominantemente pacientes com a forma infantilou infantil tardia da doença, destaca, entre as anormalidades iniciais, alentecimentodo ritmo dominante posterior de repouso, desaparecimento da reatividade a aberturae fechamento ocular e desorganização dos padrões normais do sono comdesaparecimento dos fusos do sono44,51,52. Os paroxismos epileptiformes podemser generalizados, focais ou multifocais, e alguns autores descrevem descargasocorrendo de forma pseudoperiódica, contínua ou quase contínua em algunspacientes52. É importante a realização da fotoestimulação intermitente com estímulosem baixas freqüências como 1, 2 e 3 por segundo16,52. A resposta com aparecimentode descargas epileptiformes de projeção nas regiões posteriores bilaterais é sugestivadessa doença (figura 4). Com a evolução da doença nota-se atenuação da amplitudedos elementos eletrencefalográficos e, em fases tardias da doença, os EEG tendem àdepressão acentuada. Não existem características eletrencefalográficas específicasda forma juvenil da LCN44.


Figura 4 – Exame eletrencefalográfico de um paciente com LCN de forma infantil tardia, demonstrandoparoxismos de espículas de baixa voltagem de projeção nas regiões posteriores bilaterais e centralmediana em resposta à fotoestimulação lenta, um lampejo por segundo.

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SIALIDOSE TIPO 1 (SÍNDROME MIOCLÔNICA COM MANCHA

VERMELHO-CEREJA)

As características clínicas que indicam o diagnóstico desta mucolipidose são:presença de fácies grosseira, baixa estatura, displasia esquelética, deformidadearticular e depósito lisossomal, sem excesso de mucopolissacarídeos na urina, o quea diferencia das mucopolissacaridoses. As mucolipidoses podem ser subdivididasem: sialidose com início precoce (mucolipidose I), doença I-cell (mucolipidose II) epolidistrofia pseudo Huler (mucolipidose III), sendo que ulteriormente foram incluídosneste grupo a sialidose de início tardio tipo I (síndrome mioclônica com manchavermelho-cereja) e a mucolipidose IV que diferem das três formas anteriores pornão apresentar dismorfismo esquelético e facial24.

Meikle et al.28 estudaram a prevalência das doenças de depósito lisossomal emuma região da Austrália e identificaram prevalência de 1:7.700 nascidos vivos, mas,quando avaliaram separadamente a sialidose, encontraram prevalência muito baixade 1:4,2 milhões de nascidos vivos.

Sialidose é doença neurológica progressiva, na qual ocorre depósito lisossomalcausada por deficiência da sialidase lisossomal. A sialidose tipo I se expressa naprimeira ou segunda décadas de vida com mioclonias debilitantes, crises TCG eperda visual lenta e progressiva. O quadro demencial é discreto ou ausente.Caracteristicamente, o exame de fundo de olho demonstra mancha vermelho-cerejabilateralmente na mácula9. Além dessas manifestações, podem ser encontradossinais de liberação piramidal e ataxia.

A herança é autossômica recessiva e o DNA da sialidase lisossomal foi clonado eseqüenciado no loco 6p21.3, sendo identificada troca de G pelo T no nucleotídeo1258 do gene46.

O EEG mostra ritmo rápido de baixa voltagem e atividade epileptiforme deprojeção generalizada rara. Mioclonias intensas são associadas a trens de espículaspositivas (10 a 20Hz) de baixa amplitude, no vértex. O sono é desorganizado9,48,sendo o potencial evocado visual diminuído e o somatossensitivo, gigante.

O estudo patológico revela lipidose neuronal e células Kupffer vacuolizadas. Odiagnóstico pode ser feito por cromatografia da urina que mostra sialilatooligossacarídeo que deveria ter sido hidrolizado pela sialidase46.

ATROFIA DENTATORRUBROPALIDOLUISIANA (ADRPL)

Esta é uma doença neurodegenerativa rara, de herança autossômica dominante,sendo a maior parte dos casos identificados no Japão. Apresenta variabilidadeclínica grande, mesmo dentro de uma mesma família.

181

Existem três modos de apresentação da ADRPL: (1) ataxocoreoatetóide, (2)pseudo-Huntington e (3) com epilepsia mioclônica46. A forma com epilepsiamioclônica é caracterizada por epilepsia, demência, mioclonias, ataxia ecoreoatetose, ocorrendo nas primeiras duas décadas de vida. Crises parciaistambém foram descritas em crianças com início precoce15.

Pacientes que apresentam os primeiros sintomas na terceira ou quarta décadade vida desenvolvem síndrome cerebelar progressiva, com declínio cognitivodiscreto. Quando as manifestações iniciam-se na primeira ou segunda década, ospacientes desenvolvem quadro típico de EMP. Foi observado que existe tendênciada associação de início precoce e quadros mais graves, e também o aparecimentode manifestações mais precoces em gerações mais novas (fenômeno conhecidocomo antecipação). Os quadros graves estão associados com mutação de maiorgrau de expansão, tipo repetição do trinucleotídeo CAG (62 a 79 repetições),enquanto nas formas leves e de início tardio o número de repetições é menor18.Estudo com RM por espectroscopia demonstra maior grau de perda neuronal noscasos com maior extensão de repetição32.

O EEG mostra atividade de base normal e descargas caracterizadas por complexode espícula-onda e fotossensibilidade.

As alterações anatomopatológicas consistem de degeneração dos sistemasdentato-rubral e palidoluisiana.

Na tabela 2 estão resumidas as principais características clínicas, genéticas epatológicas das principais EPM.

TRATAMENTO DAS EPILEPSIAS MIOCLÔNICAS PROGRESSIVAS

Não existem medidas eficazes para o tratamento dessas doenças. Atualmente,é obtido apenas o controle parcial das crises epilépticas e das mioclonias. Asdrogas mais utilizadas são VPA, CZP e PB34,53. Piracetam também apresenta boaeficácia34,12.

ZNS foi descrita como eficaz para o controle de mioclonias e crises TCG empacientes com Unverricht-Lundborg e doença de Lafora23.

LMT não é droga de escolha para o controle de mioclonias, inclusive podendoagravá-las, mas eventualmente pode determinar resultado razoável quando usadana lipofuscinose ceróide53.

Baixas concentrações do metabólito da serotonina 5-ácido hidroxindolacéticono LCR de pacientes com EMP indicam diminuição da função do sistemaserotoninérgico. Pranzatelli et al.38,39 submeteram pacientes com EMP ao tratamentocom 5 hidroxi–triptofano com resposta variável; entretanto, um dos pacientes comdiagnóstico de MERRF evoluiu com agravamento das crises, desenvolvendo EME.


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CIA São encontradas, ainda, algumas descrições de melhora das mioclonias com o

uso de álcool11,20, atropina40, hidrato de cloral usados em associação às DAEtradicionais39 e hormônio tireotrófico49.

Hurd et al.17 descreveram o uso de N-acetil-cisteína (antioxidante) em pacientescom Unverricht-Lundborg, com melhora das mioclonias e melhora do potencialevocado somatossensitivo.

Algumas DAE como a CBZ e a VGB podem agravar as mioclonias e o PHT pode,além disso, determinar atrofia cerebelar.

É esperado que o melhor conhecimento genético possibilite o diagnóstico pré-natal e o aconselhamento genético dos familiares, reduzindo no futuro a incidênciade algumas formas de EMP. Apesar da promissora tendência atual dos estudosdirigidos ao tratamento enfocado nos mecanismos moleculares que determinamas doenças, especialmente nas formas causadas por deficiência enzimática, a práticaclínica ainda está longe dessa realidade31.


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Crises que podemnão configurar

epilepsias

191

INTRODUÇÃO

As crises neonatais são freqüentemente o único sinal sugestivo do acometimentodo SNC nessa faixa etária. Sua ocorrência é sinal de alerta que desencadeia atitudesdirigidas ao diagnóstico e tratamento de afecções neurológicas subjacentes, alémde suscitar questões relacionadas ao prognóstico neurológico e à utilização de DAEno RN. Apresentam características clínicas, etiológicas e prognósticas que lhes sãopeculiares e, portanto, merecem ser estudadas à parte.

A incidência real das crises neonatais é difícil de ser estimada, pois a utilizaçãode drogas curarizantes, o diagnóstico clínico difícil e a presença de criseseletrencefalográficas sem manifestação clínica tornam qualquer estatística sujeitaa críticas, além de variar de acordo com o local da população estudada (terapiasintensivas neonatais, população de nascidos vivos, etc.).

Estudos realizados em unidades de terapia intensiva neonatal mostram incidênciainversamente proporcional à idade gestacional dos RN5,29. Os dados variam entre1,8 e 5/1.000 nascidos vivos17,27,29, sendo que os RN de muito baixo peso apresentamrisco até dez vezes maior30, quando comparados com os RN a termo, principalmentedevido à presença de hemorragias intracranianas35.

ETIOLOGIA

A tabela 1 mostra os vários fatores etiológicos responsáveis pelas crises neonatais.

Tabela 1Etiologia das crises neonatais

Encefalopatia hipóxico-isquêmica

Hemorragias intracranianas

– Hemorragia periintraventricular

– Hemorragia subaracnóidea

– Hematoma subdural

Acidentes vasculares cerebrais

– Trombose/embolia arterial

– Trombose venosa

CRISES NEONATAISJosé Luiz Dias Gherpelli

5.1

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CIA Meningites

Meningoencefalites

Abscesso cerebral

Infecções congênitas

– Toxoplasmose

– Citomegalovirose

– Rubéola

– Sífilis

– Herpes

Encefalopatia hiperbilirrubínica

Erros inatos do metabolismo

– Aminoacidopatias

– Organoacidopatias

– Peroxissomopatias

– Mitocondriopatias

Malformações do SNC

– Cromossomopatias

– Disgenesias do SNC

Neuroectodermoses

– Incontinentia pigmenti

– Síndrome de Sturge-Weber

– Esclerose tuberosa

Tóxicos

– Anestésicos

Síndrome da dependência da piridoxina

Síndrome de abstinência a drogas

Convulsões neonatais benignas familiares

Convulsões neonatais benignas

Encefalopatia epiléptica infantil precoce (síndrome de Ohtahara)

Encefalopatia mioclônica precoce

Distúrbios metabólicos

– Hipoglicemia

– Hipocalcemia

– Hipomagnesemia

– Hipo ou hipernatremia

193

A incidência relativa dos vários fatores etiológicos responsáveis pelas crisesneonatais relatados na literatura variou nas últimas décadas devido a fatoresrelacionados com novas técnicas de diagnóstico, medidas preventivas pré eperinatais, identificação de novas etiologias previamente pouco diagnosticadas emudança da população de risco (aumento da população de RN pré-termo).

Mizrahi e Kellaway20 estudaram as mudanças no padrão etiológico observadonas crises neonatais no período de 1971 a 1995 em seu serviço. A encefalopatiahipóxico-isquêmica neonatal (EHIN) continuou sendo a etiologia mais freqüente,sendo responsável por um terço dos casos. A hipocalcemia, que anteriormenteera apontada como fator etiológico em 31% dos casos, decresceu para apenas4%. A importância das hemorragias intracranianas, principalmente a hemorragiaperiintraventricular (HPIV) do RN pré-termo, somente foi mais bem apreciadaa partir da década de 1980 com o advento da US de crânio transfontanelar,sendo responsável por aproximadamente 15% dos casos. Incidência semelhantefoi observada nas infecções do SNC. Os infartos arteriais e venosos representam6% a 7% dos casos. Erros inatos do metabolismo, cromossomopatias, disgenesiasdo SNC e doenças neurodegenerativas representam menos de 5% dos casos e,mesmo com as modernas técnicas diagnósticas, os casos indefinidos aindarepresentam 5% a 10% do total. Segundo Volpe38, EHIN, hemorragias intracra-nianas, infecções do SNC e distúrbios malformativos do SNC são as etiologiaspresentes em 80% a 85% do total de casos. Sheth et al.35 observaram que a HPIVfoi responsável pela maior incidência de crises em RN pré-termos de muitobaixo peso, enquanto nos RN a termo, a EHIN e as malformações do SNC foramas etiologias mais freqüentes.

Existe relação entre a idade do aparecimento das crises e alguns fatoresetiológicos. Assim, as crises secundárias a EHIN e hipoglicemia tendem a ocorrernas primeiras 48 horas de vida, enquanto aquelas devidas a hipocalcemia transitóriado RN, no final da primeira semana. As crises decorrentes das HPIV tendem asurgir na primeira semana de vida, bem como aquelas devidas à abstinência dedrogas (principalmente narcóticos e analgésicos) utilizadas pela mãe durante agestação ou trabalho de parto.

SÍNDROMES EPILÉPTICAS NEONATAIS

Algumas síndromes epilépticas ocorrem caracteristicamente no períodoneonatal.

As convulsões neonatais familiares benignas apresentam herança autossômicadominante e o gene responsável, que codifica um canal de potássio, foi localizadoem dois locos diferentes, no cromossomo 20q13.3 e no cromossomo 8q24 (amaioria dos casos é ligada ao 20)18. As crises ocorrem nos primeiros dias de vida,

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CIA em número de 10 a 20 por dia, e no período intercrítico o RN apresenta exame

neurológico normal. As crises em geral cessam nos primeiros meses de vida e oprognóstico neurológico é bom, sendo raros os casos que desenvolvem epilepsia.A síndrome das convulsões neonatais benignas, também conhecida como crises doquinto dia, se caracteriza por crises clônicas multifocais, que se iniciam no final daprimeira semana de vida (80% a 90% entre o quarto e o sexto dias de vida) em RNnormais e que recorrem por várias vezes, sendo de difícil controle e podendoevoluir para estado de mal convulsivo. Normalmente cessam em um ou dois dias eo prognóstico neurológico é bom na maioria dos casos25.

A encefalopatia mioclônica precoce (EMP) e a encefalopatia epiléptica infantilprecoce (EEIP) são duas síndromes que se caracterizam pela presença de crises dedifícil controle, com início nas primeiras semanas de vida. As crises sãopreferentemente do tipo tônico, na EEIP, e clônico e mioclônico, na EMP. O quadroeletrencefalográfico é caracterizado por traçado com padrão de surto-supressãoe a evolução é desfavorável em ambas, com seqüelas neurológicas graves. A etiologiada EMP parece ser de natureza metabólica (hiperglicinemia não-cetótica,aminoácido e organoacidopatias), enquanto a EEIP estaria mais relacionada apatologias estruturais do SNC1,22.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico etiológico é fundamental e possibilita que o tratamento adequadoseja instituído rapidamente. Deve ser realizado com base na história obstétrica eperinatal, exames físico e neurológico, além de exames laboratoriais.

Entre os exames complementares, inicialmente deve ser excluída a etiologiametabólica através da determinação da glicemia e dosagem dos eletrólitos. Agasometria poderá fornecer informações importantes a respeito da presença deacidose metabólica, ânion gap e excesso de radicais ácidos circulantes. O exameliqüórico é importante no diagnóstico das patologias infecciosas. Testes sorológicospara infecções congênitas devem ser realizados, quando indicados. O EEG auxiliatanto no diagnóstico quanto na determinação do prognóstico e deve fazer parteda investigação de rotina das crises neonatais, apesar de não ajudar muito nodiagnóstico etiológico. Os exames de neuroimagem, como a US e a TC de crânio,são de grande ajuda no diagnóstico etiológico das hemorragias intracranianas,malformações do SNC, infartos e EHIN. A RM e o Doppler craniano são muito úteisno diagnóstico de afecções obstrutivas vasculares (infartos arteriais e trombosesvenosas). Testes específicos para erros inatos do metabolismo devem ser realizadossempre que houver quadro clínico compatível ou dúvidas etiológicas, após arealização dos exames usuais.

195

No caso das crises cuja etiologia seja de natureza puramente metabólica, otratamento deverá ser orientado para a correção do(s) distúrbio(s) em questão, eo tratamento com DAE deve ser reservado para aquelas crises nas quais existafator específico para lesão estrutural do SNC.

CLASSIFICAÇÕES DAS CRISES

A imaturidade do SNC faz com que as crises tenham características peculiaresnos RN. Assim, a ocorrência de crises TCG é uma raridade nessa faixa etária. Poroutro lado, algumas crises denominadas sutis se manifestam através de alteraçõesdiscretas do comportamento do RN (movimentos de sucção, mastigação, alteraçãodo ritmo respiratório, desvios oculares e movimentos estereotipados dosmembros), o que torna difícil seu reconhecimento por um observador quedesconheça essas características.

A classificação clínica mais utilizada para as crises neonatais está especificada natabela 2.

Tabela 2Classificação clínica das crises neonatais

1) Sutil

2) Tônica

– Generalizada

– Focal

3) Clônica

– Multifocal

– Focal

4) Mioclônica

– Focal, multifocal

– Generalizada

Crises sutis – São as mais freqüentes e aquelas de reconhecimento mais difícil.Caracterizam-se por paroxismos de movimentos oculares, automatismos orobucolin-guais, movimentos estereotipados de extremidades e crises de apnéia. Essesfenômenos podem ocorrer de forma isolada ou, mais comumente, associada. Osfenômenos oculares consistem de desvios conjugados tônicos dos olhos, com ousem movimentos nistagmóides, olhar fixo e piscamento repetitivo. Movimentosde sucção, mastigação ou sialorréia são os mais comumente observados. Osmovimentos estereotipados mais freqüentes são os de pedalagem e natatóriosque ocorrem predominantemente nos membros superiores. As apnéias associadas

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CIA às crises sutis são acompanhadas por pelo menos um dos demais fenômenos. A

apnéia isolada é rara como manifestação de crise neonatal.

Crises tônicas generalizadas – São caracterizadas por posturas em decorticaçãoou descerebração. Ocorrem com maior freqüência em RN pré-termo, associadas ahemorragias intracranianas maciças e, na maioria dos casos, não devem representarmanifestação epiléptica propriamente dita e sim sinal de comprometimentoencefálico difuso, pois não são associadas à atividade eletrencefalográfica crítica.Por outro lado, existem crises cujo componente tônico fica localizado em umaparte do corpo do RN. Essas crises são denominadas crises tônicas focais.

Crises clônicas multifocais – Caracterizadas por movimentos clônicos deextremidades que, nessa faixa etária, migram de forma anárquica, não-jacksoniana.São mais freqüentes em RN a termo.

Crises clônicas focais – Manifestadas através de abalos clônicos localizados nãoacompanhados por perda de consciência. Sugerem comprometimento focal doSNC e são mais observadas em RN a termo com tocotraumatismos, distúrbiosmetabólicos e infartos cerebrais.

Crises mioclônicas – São as crises mais raras do período neonatal. São caracte-rizadas por abalos mioclônicos em flexão ou extensão das extremidades ou dotronco, generalizados ou fragmentares, que ocorrem de maneira isolada ouagrupada, e que não devem ser confundidos com as mioclonias benignas do sono,que só ocorrem durante o sono em RN neurologicamente normais.

Algumas das manifestações clínicas associadas às crises neonatais não apresentamcorrespondência eletrencefalográfica, isto é, o EEG realizado na mesma ocasião emque o fenômeno é observado não revela descargas epileptiformes. Isso ocorre namaioria dos episódios relacionados às crises tônicas generalizadas e sutis, bem comoàs crises mioclônicas focais e multifocais. Não existe consenso se esses fenômenosseriam decorrentes da liberação da atividade de áreas do SNC que perderam a inibiçãopor lesão de outras regiões, o que não constitui propriamente uma manifestaçãoepiléptica, ou se as descargas neuronais partiriam de regiões profundas do SNC,como o hipocampo e o tronco cerebral, fato este que impediria sua detecção pelaavaliação eletrencefalográfica convencional. Vários estudos7,8,21,31,32 que realizaramavaliação clínico-eletrográfica das crises neonatais revelaram que entre 30% e 70%das crises eletrencefalográficas não são acompanhadas por manifestação clínicaconcomitante (crises ocultas). Por outro lado, Scher e Painter33 mostraram que umasérie de fenômenos clínicos que são relacionados às crises neonatais não apresentamcorrespondência eletrencefalográfica concomitante (falsas crises). A maioria dosepisódios discordantes se tratava de fenômenos sutis, mioclonias, tremores edistúrbios tônicos, enquanto os movimentos clônicos foram os que mais serelacionaram com a atividade crítica no EEG (Tabela 3).

197

A tabela 4 mostra a classificação clínico-eletrencefalográfica das crises neonatais,baseada em estudo com vídeo-EEG, em que as várias manifestações clínicas puderamser correlacionadas com os achados eletrencefalográficos19.

Tabela 3Correlação clínico-eletrencefalográfica em crises neonatais

(apud Scher e Painter, 198918)

Movimento suspeito No de registros EEG com crises

Sinais clínicos sutis

Pedalagem 5 0

Orobucolinguais 5 2

Desvios oculares 2 1

Apnéia 2 1

Autonômicos* 4 0

Irritabilidade 5 0

Clônicos 18 8

Tônicos 12 1

Mioclônicos 15 1

Tremores 17 0

Total 85 14* Mudanças abruptas da pressão arterial ou freqüência cardíaca.

Tabela 4Classificação clínico-eletrencefalográfica das crises neonatais

(apud Mizrahi e Kellaway, 198719)

I. Crises fortemente associadas com descargas ictais no EEG

1. Clônica focal

A. Unifocal

B. Multifocal

– Alternante

– Migratória

C. Hemiconvulsiva

D. Axial

2. Mioclônica

A. Generalizada

B. Focal

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Os tremores, que fazem parte da síndrome da hiperexcitabilidade, deocorrência freqüente no período neonatal, são comumente confundidos comcrises clônicas. A distinção deve ser realizada com base no exame clínico. Atabela 5 mostra as características distintivas entre os dois fenômenos. Ahiperexcitabilidade não é acompanhada por movimentação ocular anormal, ésensível a estímulos externos (a pesquisa do reflexo de Moro ou a manipulaçãodo RN desencadeia os tremores) e os tremores cessam com a mudança deposição do membro. Além disso, o tremor é movimento com características deflexão/extensão, enquanto o movimento clônico tem componente único,geralmente flexor, seguido de relaxamento. Como a hiperexcitabilidade fazparte do quadro clínico da encefalopatia hipóxico-isquêmica discreta, éessencial que seja realizado diagnóstico diferencial correto a fim de evitar quea criança seja tratada com DAE.

3. Tônica focal

A. Assimétrica axial

B.Desvios oculares

II. Crises associadas de forma inconsistente ou sem relação com descargaseletrencefalográficas ictais

1. Sutis

A. Automatismos orobucolinguais

B. Sinais oculares

C. Automatismos de membros

– Movimentos de pedalagem

– Movimentos de marcha

– Movimentos rotatórios

D. Automatismos complexos

2. Tônica generalizada

A. Extensora

B.Flexora

C. Mista

3. Mioclônica

A. Generalizada

B.Focal

C. Fragmentária

III. Espasmos infantis

IV. Crises eletrencefalográficas sem manifestação clínica

199

Devido a todas as dificuldades para o diagnóstico clínico das crises neonatais,com freqüência, mesmo o especialista mais experiente tem dúvidas e necessita lançarmão do exame eletrencefalográfico. Clinicamente é possível diagnosticar menos de50% de todas as crises no período neonatal. Por outro lado, não há consenso setodas as crises eletrencefalográficas sem manifestação clínica devem ser tratadas.

TRATAMENTO

A tabela 6 mostra as drogas que podem ser utilizadas no tratamento agudo dascrises neonatais. Um algoritmo sugerido para o tratamento é mostrado na figura 1, oqual, em nossa experiência, tem sido muito eficaz na condução da maioria dos casos.

Tabela 5Características distintivas entre os tremores da hiperexcitabilidade e

crises clônicas focais (apud Volpe, 20018)

Clínica Hiperexcitabilidade Crise

Desvios oculares - +

Sensível a estímulos externos + -

Movimento predominante Tremor Abalos clônicos

Cessa com reposicionamento do membro + -

Tabela 6Drogas utilizadas no tratamento das crises neonatais e

suas respectivas doses

Droga Ataque Manutenção

Fenobarbital sódico 20 a 40mg/kg, EV 3,5 a 5mg/kg/dia, EV

5 a 7mg/kg/dia, VO

Difenil-hidantoína 20mg/kg, EV 5 a 7mg/kg/dia, EV

Diazepam 0,3mg/kg, EV 0,3mg/kg/hora, EV contínuo

Midazolam 0,2 a 0,4mg/kg, EV 0,1 a 0,5mg/kg/hora, EV contínuo

Primidona 20mg/kg, VO 15 a 20mg/kg/dia, VO

Lidocaína 2mg/kg, EV 4 a 6mg/kg/hora, EV contínuo

Tionembutal 10mg/kg, EV 0,5 a 5mg/kg/hora, EV contínuo

Ácido valpróico 20-25mg/kg, EV, VR 20mg/kg/dia, VO

Clonazepam 0,1 a 0,4mg/kg, VO 0,1mg/kg/dia, VO

Piridoxina 50 a 100mg, EV 50mg/dia, VO, ou mais

Carbamazepina 10mg/kg, VO 15-20mg/kg/dia, VO

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A DAE de primeira escolha para o tratamento das crises neonatais é o PBsódico, administrado na dose de ataque de 20 mg/kg, por via venosa. Níveisséricos entre 15 e 40 µg/ml são obtidos com esta dose na maioria dos casos12,23.Alguns autores recomendam doses adicionais de 5 a 10 mg/kg, até a dose máximatotal de 40 mg/kg, se não houver controle das crises15. A manutenção pode seriniciada 12 a 24 horas após a dose de ataque com doses de 3,5 a 5 mg/kg/dia, depreferência por via venosa. Existe tendência ao acúmulo da droga, na metade daprimeira semana, após o que ocorre o inverso9. Isto faz com que seja recomendávelcontrole do nível sérico durante o tratamento. Se a via oral for utilizada, a dosede manutenção deve ser de 5 a 7 mg/kg/dia. Em ambos os casos a dose poderáser administrada uma única vez ao dia, devido à longa meia-vida observada emRN (> 50 horas).

A PHT é a opção seguinte, na dose de ataque de 20 mg/kg, por via venosa, comvelocidade de infusão não superior a 1 mg/kg/min, diluída em solução fisiológicaou água destilada23. A dose de manutenção é de 5 a 7 mg/kg/dia, por via venosa. Ocontrole do nível sérico é fundamental, pois a PHT é uma droga que apresenta

Figura 1 – Algoritmo para o tratamento de crises neonatais.

Etiologia metabólica definida Corrigir distúrbio metabólico

Ataque com PB sódico, EV, oucom PHT, EV, ou associação, se necessário

Controle Persistência de crises

Utilizar um diazepínicoTestar a piridoxina

Persistência de crises

Tionembutal ou DAE não-convencional

(CBZ, PRM, CZP, lidocaína, VPA)

Controle

Iniciar manutenção

Etiologia estrutural

201

muitas oscilações nos níveis séricos em RN. A droga não deve ser utilizada por viaintramuscular.

Painter et al.24 compararam a eficácia da PHT e do PB na terapia de crisesneonatais e concluíram não haver diferença entre a eficácia das duas drogas, a qualfoi baixa (ao redor de 45%) em ambos os casos, quando utilizadas de forma isolada.A associação de ambas aumentou a eficácia para 60%, independentemente da drogausada inicialmente.

O DZP pode ser utilizado para o tratamento agudo das crises na dose de0,3mg/kg, com doses ao redor de 0,3 mg/kg/hora, para administração contínua11.A meia-vida relativamente curta (uma a duas horas) e o efeito depressor cumulativodo SNC, quando usado juntamente com o PB, fazem com que sua utilização, noperíodo neonatal, seja indicada apenas no tratamento agudo das crises.

O MDL é um diazepínico que vem sendo cada vez mais utilizado para otratamento do EME em crianças maiores, existindo relatos de sua utilização noperíodo neonatal13. Uma vantagem é que sua alta hidrossolubilidade faz com quea infusão contínua seja possível sem que ocorram oscilações nos níveis séricos. Aexcreção rápida e completa da droga após uma a duas horas da administraçãopermite que a criança esteja rapidamente livre dos efeitos da droga, a qualapresenta os mesmos efeitos colaterais dos outros diazepínicos. O MDL éadministrado em doses de ataque de 0,2 a 0,4 mg/kg, por via venosa, seguido demanutenção na dose de 0,1 a 0,5 mg/kg/hora, por via venosa, através de infusãocontínua34.

A piridoxina é uma droga que deve ser sempre lembrada no tratamento decrises neonatais resistentes à terapêutica convencional, pois os casos raros dasíndrome da dependência de piridoxina só podem ser diagnosticados através doteste terapêutico4. São administrados 50 a 100 mg de piridoxina por via venosa,de preferência com registro eletrencefalográfico concomitante.

Além dessas drogas, existem outras opções medicamentosas que podem,eventualmente, ser utilizadas no tratamento das crises neonatais resistentes àterapêutica convencional. O VPA administrado na dose de 25 mg/kg, por via venosa,atinge níveis séricos em torno de 100 µg/ml, após 45 minutos, e 75 µg/ml, apóstrês horas2, enquanto doses de 20 mg/kg, administradas por via retal, levam a níveisséricos superiores a 50 µg/ml10. Entretanto, a hiperamonemia é um efeito colateralfreqüente no período neonatal, o que exige monitorização adequada dos níveisde amônia, fato esse que impede sua utilização rotineira. A PRM26, o CZP3, a CBZ36

e a lidocaína16 são drogas que foram usadas no tratamento das crises neonatais,porém são poucos os relatos e a experiência é bastante limitada, o que torna seuemprego restrito.

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CIA A utilização do tionembutal no EME no período neonatal é prática cada vez

mais freqüente nas unidades de terapia intensiva neonatal, devendo ser ressaltadoque a sua administração exige que a criança esteja monitorizada do ponto de vistarespiratório e hemodinâmico, pois a depressão respiratória e cardiovascular éfreqüente e intensa. A dose de ataque é de 10 mg/kg, por via venosa. As doses demanutenção são muito variáveis, de 0,5 a 5 mg/kg/hora ou mais, e dependem docontrole das crises. Devem ser administradas através de bombas de infusão contínua,iniciando-se com 0,5 mg/kg/hora e aumentando-se conforme a resposta terapêutica,com controle eletrencefalográfico 37.

PROGNÓSTICO

O prognóstico das crises neonatais depende essencialmente de sua etiologia.Assim, um RN com crises secundárias à hipocalcemia neonatal tardia terá bomprognóstico, enquanto no caso de malformação do SNC o prognóstico é ruim.Existem alguns fatores de risco que estão relacionados à recorrência de crises noseguimento além do período neonatal. Em um estudo prospectivo de 23 criançasque apresentaram crises neonatais, a maioria delas por asfixia neonatal, foiobservada recorrência em 30%, após seguimento médio até ano de idade14.Anormalidades no exame neurológico, no EEG e na US de crânio foram relacionadasde forma significativa à recorrência de crises14.

A incidência relativamente baixa de epilepsia no seguimento implica que amaioria das crianças deve ter a DAE retirada assim que seja possível. O exameneurológico, a recorrência de crises, os fatores etiológicos e o EEG são determi-nantes da manutenção da DAE6, 38 (Figura 2).

A atividade elétrica cerebral de base no EEG neonatal parece ser fator importantena determinação do prognóstico neurológico das crianças com crises neonatais.Traçados de baixa voltagem, com padrão isoelétrico ou padrão surto-supressãoforam relacionados com anormalidades neurológicas graves no seguimento a longoprazo. Registros normais na primeira semana de vida foram associados com bomprognóstico neurológico e com menor risco de recorrência de crises no seguimentoa longo prazo28, 39.

203


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Normal

Normal

Anormal

NormalAnormal

Manter DAE

EEG

Exame neurológico

Retirar DAE

Anormal

Manter uma DAE/Retirar a outra DAE

Reavaliação após 1 mês

Retirar DAE

Exame neurológico normal

EEG

Período neonatal

1 mês de idade

Retirar DAE

Figura 2 – Conduta para retirada de DAE usadas para o controle de crises neonatais.

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CRISES NEONATAIS

207

CRISES SINTOMÁTICAS AGUDASLívia Cunha Elkis

5.2

As crises sintomáticas agudas são também denominadas crises relacionadas àsituação, crises desencadeadas ou provocadas e ainda crises epilépticasocasionais.

O cérebro imaturo apresenta particularidades que o diferenciam do cérebroadulto. Uma destas características é o limiar para crises epilépticas que é altopor ocasião do nascimento, extremamente baixo no segundo semestre de vida,e aumenta gradualmente durante a primeira década. Esta hiperexcitabilidade édevida a várias causas, fazendo com que o cérebro imaturo seja propenso acrises56.

Uma das fases mais críticas para a ocorrência de crises epilépticas neste períodode imaturidade cerebral é dos 3 meses aos 5 anos de idade, particularmente entreos seis meses e dois anos. Esta faixa etária coincide com o período de maiorincidência das crises sintomáticas agudas.

Nos estudos epidemiológicos7,39, as crises sintomáticas agudas são definidascomo crises que apresentam estreita relação temporal com insultos agudos etransitórios ao SNC ou ainda sistêmicos, considerando sempre que sem estesinsultos não há crise. Annegers et al.7, analisando o intervalo de tempo entre oinsulto e a manifestação crítica, definiram que este período deve ser no máximode sete dias. Crises que ocorrem após este período são classificadas como nãoprovocadas sintomáticas remotas, ou simplesmente sintomáticas remotas. Assim,por exemplo, crises epilépticas que se desenvolvem na primeira semana após otraumatismo craniano grave são definidas como sintomáticas agudas; se, noentanto, ocorrerem meses ou mesmo anos depois, são consideradas sintomáticasremotas.

As crises sintomáticas agudas, mesmo que recorrentes, não são consideradasepilepsia, cujas crises, por definição, devem ser espontâneas. No entanto, éconhecido que pacientes com crises sintomáticas agudas têm maior chance deapresentar epilepsia. Hauser observou, em crianças e adolescentes, que esterisco é maior com crise sintomática aguda afebril ou crise neonatal (Tabela 1)39.Os estudos mostram que 4% a 10% de todas as crianças e adolescentes até os 20anos terão alguma crise epiléptica, mas somente 1% da população, diagnósticode epilepsia39.

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CRISE SINTOMÁTICA AGUDA AFEBRIL

Várias são as etiologias relacionadas com as crises sintomáticas agudas afebris,sendo que algumas são mais comuns em determinadas épocas da vida. No estudopopulacional de Rochester, Minnesota, desenvolvido durante 1935 a 1984, foramobservadas 696 crises sintomáticas agudas, em adultos e crianças, com riscocalculado de 3,6% de ocorrência de uma crise do nascimento aos 80 anos de vida.Neste estudo, na faixa etária do nascimento até os 14 anos, ocorreram 173 crisessintomáticas agudas afebris, referidas na tabela 2, de acordo com a faixa etária eetiologia determinante39.

Analisando os diversos insultos determinantes das crises sintomáticas agudas,Annegers et al.7 observaram que: na infecção do SNC, foram mais freqüentes emcrianças com menos de 15 anos do que em adultos, predominando em menoresde um ano de idade; no traumatismo craniano, apresentaram pico durante oprimeiro ano de vida, relacionado a quedas, e outro, após a adolescência; nosdistúrbios metabólicos, as crises predominaram no primeiro ano de vida, devido àhipoglicemia e hipocalcemia, particularmente antes da década de 1960. Foiobservado ainda que no primeiro ano de vida são predominantes as infecções,seguidas pelas alterações metabólicas e encefalopatias, e que entre os 5 e os 14anos de idade, 80% das etiologias incluíam o traumatismo craniano e as infecções.

Huang et al.42, em Tainan, Taiwan, entre 1989 e 1991, avaliaram 13.493 crianças,encontrando 63 com crise sintomática aguda afebril (Tabela 3). As etiologiaspredominantes de acordo com a faixa etária foram: entre um e seis meses, meningitebacteriana e hemorragia intracraniana, devida à síndrome da criança espancada;dos sete aos 12 meses, distúrbios metabólicos e tóxicos, hemorragia intracraniana,encefalite e encefalopatia; dos 13 aos 24 meses, gastrenterite aguda, encefalite,encefalopatia e meningite bacteriana. A ocorrência de infecções do SNC foi elevada,sendo observado que nas meningites bacterianas a incidência foi bimodal compicos no primeiro ano de vida determinada pelo Streptococcus meningitis tipo Be, no segundo ano, pelo Haemophilus influenzae. Neste estudo o risco de epilepsiaaté os cinco anos foi de 18% a 27,2%.

Tabela 1Incidência acumulada de epilepsia até os 20 anos de idade39

% na população % evolução para epilepsia

Crise neonatal 0,1 a 0,5 33

Crise sintomática aguda afebril 0,5 a 1 15 a 20

Crise febril 2 a 4 3 a 5

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CIA Aicardi2 cita ainda outras etiologias menos comuns das crises sintomáticas agudas

afebris, como encefalopatia hepática, urêmica, plúmbica, hipertensiva e a decor-rente de queimaduras extensas. Este autor refere que a maioria das crises égeneralizada, às vezes com algum componente focal.

O conhecimento das etiologias prováveis em relação às diferentes faixas etáriasé importante na prevenção das crises e, se estas ocorrerem, é recomendado o usode DAE enquanto o insulto estiver presente e ulterior seguimento do paciente.

CRISE SINTOMÁTICA AGUDA FEBRIL

A crise febril é o problema neurológico mais comum durante a infância, pois,antes dos 5 anos de idade, 2% a 5% das crianças apresentam pelo menos umacrise febril1,19,46,48. Entretanto, determinados conceitos em relação às crises febris,inclusive a conduta, vêm mudando com o passar dos anos, não havendo opiniãouniforme na literatura. Segundo Freeman, a crise febril parece ser uma das poucasáreas em que sempre é possível aprender algo de novo sobre a história naturalde uma doença velha34.

Grande parte do conhecimento sobre crise febril foi adquirido a partir de trêsgrandes projetos populacionais: o Projeto Nacional Colaborativo Perinatal27,58,59,60,o Estudo em Rochester, Minnesota5,6, e o Estudo Nacional do Desenvolvimento daCriança71,87,88,89, que avaliaram sua história natural, permitindo que fosse melhorconhecida.

DefiniçãoVárias definições foram propostas e a mais adequada foi estabelecida em 1980

pelo Consensus Development Meeting on Long-Term Management of FebrileSeizures (Consensus Development Panel 1980), segundo o qual a crise febril é eventoque ocorre na infância, geralmente entre 3 meses e 5 anos de idade, associado àfebre, mas sem evidência de infecção intracraniana ou de doença neurológica aguda.Estão excluídas crises na vigência de febre em crianças que já tenham apresentadocrise epiléptica afebril. A crise febril deve ser distinguida da epilepsia, que secaracteriza por crises não-febris recorrentes21,22.

Com base nessa definição pode ser concluído que a crise febril é idade-dependente, ocorrendo principalmente em crianças pequenas. Apesar da definiçãoda idade entre três meses e cinco anos de idade, alguns pacientes apresentamcrise febril antes dos cinco a seis meses de vida e, ocasionalmente, a crise podeocorrer após os cinco, ou mesmo oito anos de idade, mesmo que 85% das criançastenham a primeira crise febril até os quatro anos. Além disso, a persistência decrise febril além de cinco a seis anos de idade não é rara1. Outro fato interessanteapontado por alguns autores em relação à idade é que as crises febris graves e

211

unilaterais ocorrem mais precocemente, em média aos 16 meses, enquanto as brevese generalizadas ocorrem mais tardiamente, em média aos 21 meses41.

Esta definição exclui crianças com crises neonatais ou história pregressa de criseafebril de qualquer tipo62, mas não esclarece sobre a possibilidade da ocorrênciaprévia de outros tipos de crises sintomáticas agudas, comuns nesta faixa etária.

Outro aspecto da definição refere que a crise febril sempre ocorre associada aprocesso infeccioso qualquer que não do SNC. As infecções mais comumente citadassão: infecções de vias aéreas superiores, otites, pneumonias, gastrenterites einfecções do trato urinário. É verificado também que as infecções virais são bemmais comuns do que as bacterianas1,61. Estes fatos provavelmente refletem apenasa freqüência das diversas infecções nesta faixa etária e não uma particularidade dacrise febril. Deve ser lembrado que a literatura admite como crise febril a queocorre associada à febre devido a imunizações, sobretudo nas vacinas contracoqueluche e sarampo19,63.

Finalmente, na definição pode ser destacado conceito extremamente importante:a crise febril não é considerada epilepsia, devido ao fato de ocorrer exclusivamentena dependência de fator desencadeante, apesar de se caracterizar muitas vezespor crises epilépticas recorrentes. Segundo Fejerman, a crise febril é o protótipodas crises epilépticas sintomáticas agudas30.

O conceito de crise febril estabelecido em 1980 foi modificado em 1993, pelocomitê da ILAE que a definiu como crise epiléptica que ocorre após um mês deidade, associada à doença febril, não causada por infecção do SNC, sendo excluídasas crianças que apresentaram crises neonatais ou crises não provocadas, ou aindaas que se encaixam nos critérios de outra crise sintomática aguda20.

Esta nova definição, embora melhor em alguns pontos, ainda não é ideal. Apalavra evento, que é vaga, foi substituída por crise epiléptica; o período em queas crises febris devem cessar ficou indeterminado, o que é compreensível pelofato de poderem ocorrer além dos cinco anos; as crises neonatais e as outrascrises sintomáticas agudas foram definitivamente excluídas, o que do ponto devista fisiopatológico, é discutível.

FisiopatologiaA fisiopatologia da crise febril não está esclarecida, dependendo da interação

entre o indivíduo e o meio ambiente, sendo que a idade, a genética e a temperaturaconstituem os fatores fundamentais aos quais poderiam se associar outros, muitasvezes individuais.

Idade – O cérebro imaturo é mais propenso a desenvolver crises epilépticas55,82.Estudos utilizando o modelo de abrasamento têm verificado que esta maiorsusceptibilidade está relacionada à ocorrência de período refratário menor e ao


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CIA desequilíbrio entre as sinapses excitatórias, que maturam mais precocemente que as

inibitórias55, 82. A ocorrência de crise febril em faixa etária bem determinada é uma dascaracterísticas desta entidade, porém nunca entendida satisfatoriamente, pois se aimaturidade do SNC fosse o fator preponderante na gênese da crise febril, esta deveriainfluenciar igualmente outros tipos de crises epilépticas que ocorrem na infância26.

Genética – A ocorrência de epilepsia ou de crises febris em familiares de pacientescom crises febris, bem como a constatação destas em pacientes com formasidiopáticas de epilepsia, demonstram o caráter genético dessa entidade43. Váriosdados epidemiológicos falam a favor desta possibilidade: história de crise febrilem 7,3% a 31% dos pais e irmãos de crianças com crise febril60, 73, em 10% a 20% dosirmãos mais jovens e em 16% dos familiares não diretos87,88 . Além disso, é observadamaior porcentagem de concordância de crise febril entre gêmeos monozigóticos(31% a 70%) do que em dizigóticos (14% a 18%)14.

A incidência de crise febril varia também de acordo com a região geográfica,sendo observada freqüência mais elevada em certos países da Ásia59. Esta diferençana freqüência de crise febril entre famílias da Ásia e aquelas da Europa ou Américado Norte sugere efeito populacional geneticamente determinante26.

A relação da crise febril com formas idiopáticas de epilepsia tem sido ressaltada,especialmente em relação à epilepsia benigna da infância com ondas agudascentrotemporais, a epilepsia rolândica. Kajitani et al. encontraram história pregressae familiar de crise febril em 18% das crianças com epilepsia rolândica e em 8% dasnão-epilépticas, sugerindo a existência de ligação genética entre a epilepsiarolândica e a crise febril45.

Apesar de todas essas evidências, ainda não foi encontrado modelo de herançapara a expressão da crise febril. Estudos com diferentes amostragens têm sugeridovárias possibilidades: em famílias com grande incidência de casos foi observada herançaautossômica dominante, com penetrância reduzida e expressão variada5; em famíliaspequenas ou com crise febril isolada, foi sugerido modelo de herança poligênico83;em famílias com crianças com crises febris múltiplas, foi proposto o modelo singlemajor locus. Foram descritos quatro loci em famílias com crise febril: o FEB1 nocromossoma 8q13-q2191, o FEB2 no 19p144, o FEB3 no 2q23-q2467 e o FEB4 no 5q14-1557, mas as influências genéticas não estão presentes em todos os casos.

Febre – A febre, sem dúvida, é o fator determinante da crise febril; no entanto,até o momento não se conhece o mecanismo de ação. A crise febril ocorregeralmente durante o primeiro dia de febre, mais comumente nas primeiras horasdo processo infeccioso agudo (57%) e, não raramente, é o primeiro sinal clínico dadoença1. Quando se manifesta após o primeiro dia da moléstia, devem serconsideradas outras possibilidades diagnósticas, a não ser que tenha ocorrido novoaumento agudo da temperatura. A crise febril está mais relacionada ao pico da

213

febre do que a sua velocidade de ascensão73, geralmente ocorrendo emtemperaturas elevadas, sendo que alguns autores chegam a estabelecer limiteinferior de 38oC para o diagnóstico1,46,63, embora a prática mostre que possa ocorrerem temperaturas mais baixas.

A etiologia do processo infeccioso parece não ser um fator preponderante.Rantala et al. analisaram a sintomatologia infecciosa, bem como os achadosvirológicos e imunológicos em 58 crianças com a primeira crise febril, não tendoencontrado qualquer diferença significativa quanto à etiologia da infecção emrelação ao grupo-controle69. A única diferença observada foi o grau da temperaturasignificativamente mais alto entre as crianças com crise febril69 .

ClínicaA crise febril é em geral do tipo clônico, TCG ou ocasionalmente hipotônico,

sendo bilateral, de curta duração e com manifestações neurológicas pós-ictaisdiscretas. Crises mioclônicas ou espasmos infantis nunca são observados1,19,46,63.No entanto, ocasionalmente, a crise febril pode se caracterizar por crise focal, delonga duração e com sinais neurológicos pós-ictais. Isto levou à classificação dascrises febris em: (1) simples, a mais comum, que se caracteriza por crise genera-lizada, com duração inferior a 15 minutos, que não se repete nas primeiras 24horas e não apresenta sinais neurológicos focais pós-ictais; (2) complicada, tambémchamada complexa ou atípica, definida pela ocorrência ou de crise focal (complexaou mais raramente simples), e/ou com duração maior que 15 minutos e/ou querecorre em 24 horas, e/ou apresenta sinais neurológicos focais pós-ictais1,19,41,46,63.Há independência entre estes tipos, pois, se a primeira crise for complicada, nãoimplica que a segunda também o será e vice-versa59,87.

Para O’Donohoe, a principal diferença entre estes dois tipos de crise febril é aduração da crise63. As crises prolongadas são geralmente unilaterais e maiscomumente observadas em pacientes com anormalidades pregressas do DNPM.Chevrie também acredita que a duração da crise é o fator de gravidade maisimportante, tendo encontrado relação significativa com o risco de seqüelas19. Paraeste autor, as crises febris complicadas são mais freqüentes em meninas, em criançascom menos de um ano de idade, quando há história familiar de epilepsia, e emcrianças com anormalidades neurológicas ou psicomotoras prévias19.

Berg e Shinnar estudaram especificamente as crises febris complicadas, tendoobservado que tendem a se repetir, principalmente quando prolongadas; existecorrelação importante entre o início focal e a duração prolongada da crise febril;41% das crianças em que recorrem o fazem com crise febril complicada11.

A incidência de cada uma das duas formas é variável, assim a da crise febrilcomplicada é de16% a 35%11. Para a maioria dos autores, a crise febril simples é


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CIA quatro vezes mais comum que a complicada63. No estudo cooperativo de Nelson e

Ellenberg, 4,3% das crises febris duraram mais de 30 minutos e 7,6% mais do que 15minutos; 4% eram unilaterais e 16% recorreram em 24 horas61.

Aicardi tem interpretação própria para estas diferenças quanto à sintomatologiaclínica1. Segundo esse autor, a crise febril é uma entidade heterogênea que englobatrês subgrupos. O primeiro e maior, geralmente geneticamente determinado, seriaformado por crianças que apresentam crises em resposta à febre devido àsusceptibilidade individual. O segundo e menor de todos compreenderia criançascujas crises febris se deveriam à lesão cerebral não reconhecida, causada pela doençafebril. O terceiro englobaria crianças nas quais a febre age apenas como fatorprecipitante de epilepsia, que eventualmente se tornaria evidente com a repetiçãodas crises na ausência de febre. Em alguns casos poderia ocorrer sobreposição destesgrupos: pacientes com pequenas lesões cerebrais, cuja crise febril apareceria pelaassociação com a predisposição genética; associação de crise febril e epilepsiaprecipitada pela febre, existindo evidências de que a susceptibilidade genética àcrise febril não pode ser totalmente diferenciada da predisposição para certas formasde epilepsia. De acordo com este ponto de vista, o paciente teria um baixo limiarpara crises, geneticamente determinado. Para Aicardi1, o reconhecimento dosdiversos grupos, embora difícil, é importante, principalmente quanto ao prognóstico,enquanto a divisão em crise febril simples e complicada é meramente descritiva etem pequeno valor prognóstico quanto à recorrência de crise febril ou aoaparecimento de epilepsia.

História naturalO conhecimento da história natural da crise febril é importante, pois orienta o

tratamento. Alguns fatores devem ser avaliados: (1) benignidade da crise epiléptica;(2) possibilidade de a criança ter a primeira crise febril; (3) risco de recorrência dacrise febril em uma mesma criança; (4) fatores de risco de recorrência; (5) possibi-lidade do aparecimento de epilepsia em idade mais tardia.

Quanto ao caráter, a crise febril é tida como benigna, sendo raros os casos deseqüelas. Embora a crise febril possa ser prolongada, e o EME seja freqüente (5%),não são referidos, mesmo nestas situações, maior incidência de seqüelas neuro-lógicas, maior risco de recorrência de crise febril ou aumento da probabilidade deepilepsia no seguimento em longo prazo, a não ser nas crianças que apresentamdistúrbios neurológicos prévios52. Nas 1.706 crianças descritas por Nelson e Ellenbergno National Cooperative Perinatal Project59 não foram observadas seqüelasneurológicas e morte por crise febril. Apenas Van Esch et al. encontraram incidênciasignificativa de seqüelas (5% graves e 19% moderadas ou leves), especialmenterelacionadas à fala, no seguimento de 19 crianças com EME por crise febril84.Distúrbios intelectuais e do comportamento são referidos ocasionalmente, mas,

215

segundo Knudsen, não foram identificados em estudos amplos e bemdocumentados46.

O fator prognóstico mais importante de ocorrência da primeira crise febril é ahistória familiar de crise febril10,13,31. Outros fatores como alta tardia da maternidade,desenvolvimento lento, permanência em creches, nível de febre, etc., são citadosmenos constantemente10,13,21. Bethune et al.13 em pesquisa populacional, diferen-ciaram como critério importante a história de crise febril em familiares de primeiroe segundo graus, permanência hospitalar no período neonatal e retardo do DNPM,e observaram que, se a criança apresentasse dois destes fatores, havia 28% de riscopara a crise febril. Rosman73 descreve ainda outros fatores que julga de risco, comoa idade entre três meses e três anos, história familiar de epilepsia, consumo deálcool e fumo durante a gravidez. Berg et al., curiosamente relataram que a exis-tência de gastrenterite tinha efeito protetor10.

O risco de recorrência da crise febril varia de 25% a 50% (média de 33%), sendoque geralmente o número de recorrências fica limitado a dois ou três1,63. Arecorrência é mais comum entre seis meses e três anos de idade, com pico aos18 meses, e raramente após os cinco anos59. Segundo Nelson e Ellenberg, 50%das crianças apresentam a segunda crise febril em período de seis meses após aprimeira, 75% dentro de um ano e 90% em dois anos59. O maior número derecorrências parece não afetar o prognóstico com respeito à epilepsia ou àfunção intelectual27.

Os fatores de risco de recorrência são controversos. Berg et al.8, através deestudo de metanálise, definiram como fator de risco para a recorrência: (1) idadeprecoce da primeira crise (especialmente os com menos de um ano); (2) históriafamiliar de crise febril10,12,50,54 em parente próximo (embora alguns admitam tanto ahistória familiar de crise febril quanto de epilepsia); (3) temperatura, sendo risco derecorrência inversamente proporcional ao grau66; (4) duração do período febril,quanto menor a duração da febre, maior o risco9. Para alguns autores a freqüênciade episódios febris parece um dos principais fatores de recorrência47,68. Asdiscrepâncias na literatura em relação aos fatores de risco de recorrência de crisefebril fazem com que não devam ser valorizados por ocasião da decisão terapêutica.

A freqüência de epilepsia (2% a 7%) em crianças que apresentaram crise febril éduas a dez vezes maior do que a observada na população geral1. Estudospopulacionais referem que a freqüência de ocorrência de crise não provocadaapós convulsão febril é de 2% antes dos cinco aos sete anos de idade, 4,5% aoredor de 10 anos, 5,5% entre 11 e 15 anos e 7% aos 25 anos de idade6 .

Nelson e Ellenberg58,59 identificaram como fatores de risco para epilepsia apresença de anormalidade neurológica prévia, a história familiar de epilepsia eprimeira crise febril ser do tipo complicada . O risco para epilepsia seria de 1% se


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CIA não houvesse fator de risco, 2% se houvesse um fator, 10% se houvesse dois ou

mais fatores. O risco geral de epilepsia, na idade de sete anos, foi de 1,5%.

No projeto epidemiológico de Rochester5 com seguimento até os 25 anos deidade, a freqüência de epilepsia foi de 7% e os fatores de risco foram os mesmosda crise febril complicada. Nas crianças sem qualquer fator de risco (crise febrilsimples) a freqüência de epilepsia foi de 2,4%; nas com um fator, foi de 6% a 8%; nascom dois, de 17% a 22%; e, nas com três, de 49%.

Em outros trabalhos que avaliaram os fatores de risco para epilepsia, estes fatoresnão se mostraram constantes. Berg e Shinnar12 , em estudo prospectivo, encontraramassociação importante entre epilepsia e anormalidades do desenvolvimento, crisefebril complicada, história familiar de epilepsia, crise febril recorrente e duraçãobreve da febre antes da crise febril inicial. Anormalidades do EEG, imediatamenteapós a crise ou no decorrer do seguimento, não foram fatores prognósticos parao desenvolvimento de epilepsia. Neste estudo, após dois anos de seguimento, orisco de crises não provocadas foi de 6%.

A tabela 4 apresenta um resumo dos principais fatores predisponentes na histórianatural da crise febril.

Tabela 4Fatores de risco na história natural da crise febril

1a crise febril Recorrência Epilepsia

História familiar de História familiar de crise febril História familiar de epilepsia

crise febril

Retardo do DNPM Baixa idade (< 1 ano) na Anormalidade neurológica

1a crise febril

Distúrbio neonatal Temperatura baixa na Crise febril complicada

1a crise febril

Duração breve da febre na Duração breve da febre na

1a crise febril 1a crise febril

Alta freqüência de episódios febris Crise febril recorrente

Considerando o tipo de crise febril e o tipo de crise epiléptica subseqüente, éobservado que crises febris complicadas estão mais associadas às crises focais, e crisesfebris simples, às generalizadas5, 6. Trabalhos retrospectivos28,76 mostram que a crisefocal complexa se associa à crise febril complicada. No entanto, no Projeto NacionalColaborativo59, as 34 crianças com crise febril que desenvolveram epilepsiaapresentaram vários tipos de crises – generalizadas, focais, ausência típica, atípica ecrises motoras menores – na mesma proporção que na população geral. Outros estudos

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que consideraram o tipo de crise febril e a associação com síndromes epilépticas nãoobservaram diferenças quando comparadas às crianças sem crise febril79,83.

Determinadas síndromes epilépticas têm mostrado alguma relação com crisefebril. Na epilepsia ausência da infância são encontrados antecedente de crise febrilem 15% a 25% dos pacientes, além de freqüente história familiar de crise febril38.Na epilepsia parcial benigna da infância, antecedente de crise febril ocorre em 9%a 20% das crianças, existindo a possibilidade de fator genético comum para as duasentidades45. Na epilepsia mioclônica grave da infância a crise febril complicada égeralmente a primeira manifestação crítica, embora ocorra com febre baixa, sendolateralizada, de longa duração e com recorrência rápida e freqüente1.

Um fato que tem merecido atenção dos autores é a alta freqüência de crisefebril na história pregressa de pacientes com epilepsia parcial complexa, em especialnaquelas do lobo temporal e em pacientes com esclerose mesial temporal4,23,37,41,70,76.

Hamati-Haddad et al.36 analisaram 1.005 pacientes com epilepsia, dos quais 13,2%deles tinham antecedente de crise febril. Verificaram que a crise febril precedeu25,2% dos casos com epilepsia do lobo temporal, 5,6% daqueles com epilepsiaextratemporal e 11% daqueles com epilepsia generalizada. Estes dados sugerem queé mais provável a crise febril preceder a epilepsia do lobo temporal do que as demais.Foi observada ainda associação entre crises generalizadas e antecedente de crisefebril simples, e entre a epilepsia do lobo temporal e a crise febril prolongada.

A possibilidade de a crise febril predispor a crises focais complexas foi aventadapor Falconer et al.28, em 1964, após análise retrospectiva de pacientes que sesubmeteram à lobectomia temporal unilateral.

Maher e McLachan no estudo de famílias com crise febril encontraram associaçãoentre crise febril e epilepsia do lobo temporal com esclerose mesial temporal49.Neste estudo, a crise febril prolongada foi o fator mais importante desta associação.

Os estudos de neuroimagem18,32,77,86 vêm auxiliando a responder algumas questõese é aventada a hipótese de que as alterações hipocampais preexistentes possam: (1)deixar o hipocampo mais vulnerável aos efeitos lesivos da febre; (2) facilitar a crisefebril que causará a esclerose hipocampal com posterior epilepsia do lobo temporal;(3) predispor a criança inicialmente à crise febril e posteriormente à epilepsia73.

Holthausen acredita que crianças com crises febris unilaterais e prolongadastêm risco de epilepsia do lobo temporal41. Além disso, observa que todos ospacientes com epilepsia do lobo temporal mesial e história de crise febrillateralizada e prolongada apresentam esclerose mesial temporal contralateral àcrise febril41. Em vista dos conhecimentos atuais, este autor acredita que a populaçãoneuronal do corno de Ammon estaria envolvida nas crises febris lateralizadas eque crises prolongadas determinariam a morte destas células; ulteriormente haveriareorganização sináptica, funcionalmente hiperexcitável e que, após vários anos,


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CIA desencadearia as crises límbicas41. Portanto, para Holthausen, a crise febril seria

um fator determinante da esclerose mesial temporal, que seria responsável pelaepilepsia do lobo temporal41.

Provavelmente vários fatores devem estar envolvidos desde que recentementefoi descrita família com 22 indivíduos com epilepsia do lobo temporal associada àcrise febril e em nenhum deles foi encontrado esclerose hipocampal25.

Esta relação entre crise febril, epilepsia do lobo temporal e esclerose mesialtemporal é controversa e ainda longe de estar resolvida, pois, enquanto algunslembram a alta incidência de crise febril nos antecedentes de pacientes comepilepsia do lobo temporal e esclerose mesial temporal, outros aventam apossibilidade de que seja coincidência, visto a alta incidência de crise febril e abaixa freqüência de crianças com crise febril que evoluem com epilepsia do lobotemporal.

Não existem provas de que as DAE administradas a crianças com fatores derisco para crise febril possam prevenir o aparecimento de epilepsia41.

Crise febril plusO estudo da genética trouxe grandes mudanças em todas as áreas da medicina.

Em relação às crises febris, o estudo de famílias acometidas fez com que os conceitosfossem revistos. Nesta sistematização foi procurado definir algumas entidades. Acrise febril diz respeito a qualquer crise que ocorre com febre, independentementeda idade. A síndrome da crise febril é o fenótipo caracterizado por crisesgeneralizadas geralmente TCG, que ocorrem durante doença aguda febril, em criançasaté os seis anos de idade, associadas a baixo risco de epilepsia tardia. A crise febrilplus, que se inicia ao redor do primeiro ano de idade, é caracterizada pela ocorrênciade várias crises que, ao contrário da síndrome da crise febril, persistem além dosseis anos de idade associadas ou não a crises TCG afebris, crises estas que desaparecemao redor dos 11 anos de idade e para as quais não existe síndrome reconhecida75. Aepilepsia generalizada com crise febril plus é um espectro de fenótipos que incluicrises febris, crise febril plus, crise febril plus associada a outros tipos de crisescomo tônicas, atônicas, ausências, mioclônicas e, os mais gravemente afetados, àepilepsia mioclônico-astática75,78. O estudo molecular de grandes famílias poderáajudar na identificação dos genes envolvidos75,78.

DiagnósticoO diagnóstico de crise febril é essencialmente clínico, sendo que os exames

complementares são úteis para o diagnóstico etiológico da febre. O exame do LCR,segundo Chevrie, estaria indicado apenas nas seguintes situações: crianças com menosde 18 meses de idade, quando os sinais meníngeos podem ser discretos ou mesmo

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inexistentes; presença de sintomas ou sinais sugestivos de meningite; estado clínicomuito comprometido na ausência de etiologia demonstrável19. No entanto, há autoresque acreditam que a punção liquórica deve ser sempre seletiva, mesmo em criançascom menos de 12 meses de idade, com base na história e sinais clínicos64,81.

Estudo retrospectivo64 sobre febre, crise epiléptica e meningite mostrou váriosaspectos interessantes: é baixa a probabilidade de ocorrer meningite bacterianaapós crise febril; a meningite pode ser excluída através da anamnese e do examefísico, sendo considerada particularmente a ausência de crises múltiplas, focais ouprolongadas, ou ainda de sinais suspeitos de meningite como petéquias, falênciacirculatória, irritação meníngea ou coma. Quando um destes sinais estava presente,foram identificadas 16 das 23 crianças com meningite. Crianças sem estes sinaismaiores ou crise febril complicada não apresentaram meningite.

O EEG pode ser anormal em alguns casos. Entretanto, do ponto de vista prático, oEEG na crise febril tem valor limitado, pois a presença de anormalidades não contribuipara o diagnóstico, não modifica a conduta e não tem valor prognóstico. Sofijanov etal. estudaram a relação entre as características clínicas da crise febril e o EEG em 676crianças, encontrando anormalidades em 22% delas, em especial complexos de espícula-onda a menos de 3/s ou espículas80. Os autores verificaram, ainda, que um primeiroEEG alterado estava mais freqüentemente associado com idade mais avançada, númeroprévio de crise febril, anormalidades neurológicas preexistentes e crises focais.

Os exames de neuroimagem não têm valor no diagnóstico na crise febril. Al-Qudah estudou especificamente o valor da TC em 38 pacientes com crise febril, 24deles com fatores de risco para epilepsia e 14, sem. Encontrou anormalidadesinespecíficas (atrofia) em apenas três dos pacientes com fatores de risco paraepilepsia, concluindo que a TC não está indicada no seguimento de pacientes comcrise febril simples ou complicada3.

Diagnóstico diferencial – O principal diagnóstico diferencial da crise febril é coma meningite. Offringa et al., em serviço de emergência estudando crianças de trêsmeses a seis anos de idade, com febre e a primeira crise epiléptica, com e semmeningite, concluíram que a meningite pode ser diagnosticada pela presença desinais clínicos característicos, tais como petéquias, rigidez de nuca, sonolência,coma, convulsões repetidas, paresias ou paralisias64. Segundo os autores, criançascom crise e doença febril sem características complexas não têm meningite64.

O diagnóstico diferencial deve ser feito ainda com tremores, delírios febris,síncope e crise anóxica.

TratamentoO tratamento da crise febril engloba a terapêutica da fase aguda, a profilaxia da

recorrência de crises e a orientação familiar.


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CIA Fase aguda – Na fase aguda a crise febril deve ser tratada como qualquer outra

crise epiléptica. Embora a maioria das crises cesse espontaneamente em poucosminutos, existem aquelas mais prolongadas, que exigem tratamento. Nestes casos,em ambiente hospitalar, devem ser adotadas as medidas básicas de suporte, aomesmo tempo em que se combate a febre com antitérmicos e a crise com DAEendovenosas, como DZP na dose de 0,2 a 0,3mg/kg (1mg/min), que pode serrepetido até a dose de 5mg, e PB em 10 a 20mg/kg72. O MDL, além do uso endo-venoso, pode ser administrado na dose de 0,2 a 0,7mg/kg, intramuscular ouretal, se não houver acesso venoso. Ainda com a finalidade de interromper acrise, tem sido proposta a utilização do DZP por via retal (0,5mg/kg), que poderiaser aplicado em casa pelos próprios familiares, facilitando a abordagem destasituação19,53.

A crise febril não requer hospitalização, a não ser quando a doença infecciosao exija ou quando, para ser evitada a punção liquórica, é optado por deixar acriança em observação.

Tratamento profilático – O tratamento da crise febril apresenta váriascontrovérsias. As dúvidas consistem em: se, quando e como tratar a crise febril.A tendência é usar cada vez menos as DAE. A justificativa para esta posição ébaseada no fato de a crise febril ser benigna, ao passo que as DAE determinamefeitos colaterais freqüentes e indesejáveis53,92. Vários autores não acreditam notratamento profilático para a crise febril17. Por outro lado, existem os queadvogam este tratamento em situações nas quais o risco de recorrência é alto,principalmente em crianças de baixa idade ou naquelas que já apresentaram maisde uma crise febril. A alegação para esta conduta é baseada em: (1) recorrênciada crise febril que pode gerar problemas familiares e psicológicos, como tensãoe ansiedade; (2) crises epilépticas podem, em determinadas situações, levar atraumas devido ao seu início abrupto; (3) crise febril pode evoluir para EME,que, apesar de não determinar seqüelas freqüentes, é uma situação de emergência.Tais autores salientam que, mesmo que a literatura mostre que a recorrência decrise febril não determina aumento no risco de epilepsia, as observações recentesde crise febril nos antecedentes de crianças com epilepsias generalizadas obrigama questionar se um controle na recorrência de crise febril não diminuiria o riscode epilepsia90.

Após ser aceita a possibilidade de tratar a crise febril, é questionado qual oesquema terapêutico a ser adotado. O tratamento contínuo com PB ou VPA foiusado durante anos, apesar da alta incidência de efeitos colaterais, por se acreditarque seria capaz de reduzir a recorrência em 50% a 60% dos casos. Estudos mostrandoque este esquema não diminuiu significativamente o risco de recorrência eprincipalmente a demonstração de que o PB pode comprometer o desempenho

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cognitivo com conseqüente diminuição na capacidade de aprendizado fizeramcom que este esquema terapêutico tenha sido abandonado15,29.

A proposta aceita é a profilaxia intermitente. O tratamento profiláticointermitente preconiza o uso de medicamentos apenas quando a criança apresentafebre. Neste tipo de tratamento existem duas condutas: uso de antitérmicos ou deDAE.

Os antitérmicos são usados como sintomáticos para prevenir a febre e dar maisconforto à criança, mas nem sempre há tempo suficiente para serem ministrados,pois a crise pode ser o primeiro sintoma do processo infeccioso. Camfied et al.16

compararam em crianças com crises febris o uso por via oral do PB comantitérmicos, observando maior recorrência no segundo grupo. Estudo recentemostrou em pacientes que utilizaram o ibuprofeno85 e o paracetamol54 risco derecorrência estatisticamente semelhante ao do grupo que usou placebo.

Em relação às DAE, para que sejam eficazes na profilaxia da crise febril, é necessárioque apresentem ação rápida, isto é, que os picos plasmáticos e, conseqüentemente,os níveis séricos terapêuticos sejam alcançados rapidamente. O ideal é que nãoexistam metabólitos ativos e que a medicação não tenha meia-vida longa, para quenão ocorram efeitos adversos como sedação, ataxia, etc., que, além de desagradáveis,podem mascarar doença infecciosa mais grave. Devido a estes fatos, as DAE maisutilizadas são os BZD. A maioria dos trabalhos diz respeito à utilização do DZP.Knudsen reviu 12 experimentos clínicos48, e o único em que DZP oral intermitentefoi ineficaz apresentava problemas metodológicos. O uso do DZP intermitente nãoé isento de efeitos colaterais, sendo descritas sonolência, tontura, excitação,hiperatividade, ataxia e, menos freqüentemente, salivação e hipersecreçãotraqueobronquial48, 72. Efeitos mais graves, como depressão respiratória, não têmsido referidos48. Estes efeitos colaterais podem ser evitados, pelo menos em parte,pelo uso de outros BZD, como, por exemplo, o CLB. Berg e Shinnar, para evitar acrise febril prolongada, preconizam o uso de DZP logo no início da crise,especialmente naquelas crianças que já tiveram crise febril prolongada11.

Os esquemas mais comumente referidos são: DZP por via retal em forma desolução ou supositório, na dose de 0,2 a 0,5mg/kg/12 h; DZP oral, 0,5mg/kg/dose,três vezes ao dia; NZP oral, 0,25 a 0,5mg/kg/dia, dividido em três tomadas65; CZPoral (0,01 a 0,09mg/kg)15,19; e VPA em supositórios de 150 ou 300mg1,24,72.

Em nosso meio, foi estudada a eficácia do CLB e do DZP intermitente35,51.Manreza et al.51 avaliaram em 50 pacientes o uso do CLB oral, na dose de 1mg/kg/dia. Como nem todas as crianças utilizaram a medicação corretamente, aeficácia do tratamento foi avaliada em relação aos episódios febris tratados enão tratados. A recorrência foi de 1,8% entre os 183 episódios febris tratados e19,6% entre os 56 não tratados, resultado este altamente significativo (p < 0,0001).


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CIA Efeitos colaterais, principalmente vômitos, ocorreram em 35,71% das crianças,

mas foram bem tolerados51.

Guerreiro et al.35 estudaram a profilaxia intermitente com DZP via oral em 19 crianças,observando recorrência em apenas uma delas e efeitos colaterais transitórios em 37%.

Orientação familiar – Os pais devem ser esclarecidos sobre a benignidade decrise febril, a possibilidade de recorrência e de epilepsia, de tal modo que a criançaseja tratada de maneira normal. Devem ser orientados quanto ao controle datemperatura e informados como proceder na eventualidade de nova crise. Nestapossibilidade é recomendado que observem a crise (duração, sinais focais, etc.) eque procurem atendimento hospitalar de emergência se a crise se prolongar pormais de 10 minutos33 ou se a cianose for intensa.

Outro aspecto discutível está relacionado à imunização. As crises que se seguemàs vacinações não são diferentes das demais crises febris. A associação maisfreqüente é com a vacina pertussis. A vacinação deve ser mantida, podendo serorientadas a vacina pertussis acelular e a observação clínica, nas primeiras 48 horaspara a vacina tríplice e nos primeiros sete a 10 dias para o sarampo40.

PrognósticoNo Projeto Nacional Colaborativo27 não foi referida diferença significativa entre

a média de QI das crianças que tiveram crise febril e a de seus irmãos. Da mesmaforma em estudos realizados na Grã-Bretanha, as crianças com crise febrilapresentaram desempenho escolar semelhante às demais crianças de sete a 11anos74. Verity et al.87 estudaram a evolução em relação ao perímetro craniano, àinteligência e ao comportamento em 303 crianças com crise febril até os cincoanos de idade, não tendo observado diferença em relação ao grupo-controle.


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229

PRIMEIRA CRISE NÃO PROVOCADAMaria Luiza G. De Manreza

5.3

DEFINIÇÃO

A crise epiléptica única, ou a primeira crise não provocada (crise índex), é definidapela ILAE como o primeiro evento epiléptico espontâneo que uma pessoa apresenta.Este evento pode ser caracterizado por uma ou várias crises epilépticas desde queocorram em um período de 24 horas. Um episódio estado de EME também éconsiderado evento único. Esta definição exclui crises febris e crises neonatais12.Alguns autores excluem ainda crises provocadas e o EME com comprometimento deconsciência, porque, segundo eles, a conduta nestes casos é diferente27.

É interessante ressaltar que cerca de 12% das crianças apresentam EME como oprimeiro evento epiléptico, embora este fato esteja geralmente associado àpresença de lesões do SNC41, e 9,1% das crianças já apresentaram um episódio deEME por ocasião do diagnóstico de epilepsia4. A importância deste dado é quecrianças com EME inicial têm maior possibilidade de apresentar outros episódiosde EME do que aquelas que não o apresentaram4. Berg et al. referem que crise dotipo focal e epilepsia sintomática remota são fatores de risco para a ocorrência deEME em crianças com epilepsia recém-diagnosticada4.

Embora precisa e aceita na literatura, esta definição é questionada por Camfielde Camfield8. Estes autores compararam crianças que apresentaram duas crises nomesmo dia com aquelas que tiveram duas crises com intervalo maior do que 24horas, encontrando freqüência de recorrência semelhante. Assim, duas crisesocorrendo no mesmo dia permitiriam o diagnóstico de epilepsia8. Este achadonão foi confirmado por outros autores.

FREQÜÊNCIA

A incidência da primeira crise não provocada em crianças é, segundo Hauser, de0,5% a 1%25 ou, ainda, 61/100.000 pessoas por ano24 . Nos Estados Unidos é estimadoque, a cada ano, 25.000 a 40.000 crianças apresentem uma primeira crise não-febril28 .

CLASSIFICAÇÃO

A crise única é mais bem classificada quando é utilizada a classificação de crisesepilépticas, proposta por Hauser25. De acordo com este autor, do ponto de vista

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CIA epidemiológico, as crises epilépticas se dividem em provocadas e espontâneas ou

não provocadas.

A crise provocada é a que ocorre em resposta a eventos bem determinados:insulto ao SNC (traumatismo craniencefálico, infecção, etc.); ou distúrbio sistêmicograve (hipoglicemia, febre, etc.). Neste caso, é assumido que este evento representao fator primário responsável pela crise, sem o qual esta não ocorreria25. Esteconceito de causa e efeito imediato deve ficar bem claro, de modo que crisesdesencadeadas pela privação de sono ou por estímulos sensoriais não sejamclassificadas como crises provocadas, mas como crises não provocadas, pois estesfatores não são os responsáveis diretos pela crise, sendo apenas facilitadores. Acrise provocada, em última análise, corresponderia àquelas das epilepsiasrelacionadas à situação da Classificação das Epilepsias e de Síndromes Epilépticasda ILAE de 198911. A crise provocada é também chamada de crise sintomáticaaguda24,25. Entre nós, por vezes, é usado o termo crise reacional ou reativa.

A crise não provocada é a que ocorre espontaneamente, ou seja, sem que sejapossível caracterizar fator precipitante25,39. Ocasionalmente, esta crise é referidacomo crise espontânea. A crise não provocada pode ser: recorrente, caracterizandoa epilepsia10,13,24,35, e única, quando ocorre isoladamente, ou seja, não se repetedurante toda a vida do indivíduo, caracterizando a crise única não provocada, ouapenas crise única2,20, 24,25.

As crises únicas, quanto à etiologia, admitem as formas sintomática remota ecriptogênica ou idiopática23,24,25. A crise única é dita sintomática remota quando opaciente apresenta dano neurológico prévio (encefalopatias crônicas infantis não-progressivas, paralisia cerebral, deficiência mental, etc.) ou, então, história pregressade situações que teoricamente aumentam o risco de epilepsia (doença cerebrovas-cular, traumatismo de crânio, infecção do SNC, etc)2,23,35,39. Para a classificação desintomática remota, dois fatos são importantes: (1) a crise deve ocorrer apósperíodo de tempo maior do que sete dias em relação ao insulto, senão, ela éconsiderada provocada ou sintomática aguda12, e (2) os fatores etiológicos só devemser valorizados se tiverem sido suficientemente graves, assim, por exemplo, emrelação ao traumatismo de crânio, este deve ser seguido por perda da consciênciapor pelo menos uma hora22,35,39. Crise única idiopática ou criptogênica, bem maisfreqüente que a sintomática remota, é aquela em que não existem dados de históriaencontrados no grupo anterior2,23,24,25,39. A denominação criptogênica é a maisutilizada35.

DETERMINANTES DA PRIMEIRA CRISE NÃO PROVOCADA

É questionado quais seriam os antecedentes que favoreceriam a ocorrência daprimeira crise não provocada. Embora para alguns autores eles sejam semelhantes

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àqueles referidos por pacientes com epilepsia, outros têm procurado estudá-losde maneira mais específica.

História prévia de crise provocada, especialmente quando prolongada, tem sidoreferida como fator importante. Estudos epidemiológicos mostram que crianças comcrise febril têm maior possibilidade de apresentar crise única bem como epilepsia3.

Antecedente de EME foi valorizado por alguns autores17. Hesdorferr et al.verificaram, em adultos, que a ocorrência de EME sintomático aumenta em até 3,3vezes o risco de crises não provocadas26. Estes autores questionam se este fato sedeve a alterações decorrentes do próprio EME ou da patologia que o determinou26.

Foi observada a presença de intercorrências pré ou perinatais em 5,7% dascrianças com crise única avaliadas por Silva, especialmente retardo do crescimentointra-uterino e doença hipertensiva materna46.

CARACTERÍSTICAS DA PRIMEIRA CRISE NÃO PROVOCADA

Por definição, qualquer tipo de crise poderia estar incluído como primeira crisenão provocada. No entanto, os autores têm excluído certos tipos de crises comomioclônica, ausência, atônica e espasmo porque, devido à alta recorrência, épraticamente impossível diagnosticá-las no primeiro evento2,28,31. Aparentementenão existe um tipo mais comum de primeira crise, já que alguns autores encon-traram predomínio das generalizadas29,34,48, enquanto outros, das focais33,38,46. Éinteressante notar que estas crises ocorrem mais comumente em vigília8,38,40,41,46,48.

A duração da primeira crise é variável. Segundo Shinnar et al.43, 50% delas durammenos de 5 minutos; 29%, menos de 10 minutos; 16%, menos de 20 minutos; e 12%,menos de 30 minutos. Assim, para esses autores, existem duas populações de crianças,uma, bem mais freqüente, com crises breves e outra, cerca de 25%, com crises maisprolongadas. Os autores observaram ainda que, quanto mais prolongada a crise, menoré a possibilidade de desta regredir espontaneamente. Assim, do ponto de vista prático,recomendam iniciar tratamento específico para abortar a crise se ela se prolongar porcinco a 10 minutos43. Em nosso meio, Winckler também encontrou maior freqüênciade primeira crise não provocada com duração inferior a cinco minutos48.

FREQÜÊNCIA DE RECORRÊNCIA E FATORES DE RISCO DE

RECORRÊNCIA

Para a segunda criseA freqüência de recorrência após a primeira crise não provocada em crianças

varia muito de acordo com os diversos autores. Estas diferenças são devidas ao

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CIA perfil do estudo, prospectivo ou retrospectivo, inclusão das crianças imediatamente

ou dias após a crise índex, uso ou não de DAE, etc.

Hirtz et al., em revisão de literatura, encontraram recorrência após um ano dacrise índex de 14% a 65% em crianças28. Em nosso meio, estudos sobre crise únicaem criança encontraram freqüências de recorrência de 33% a 51,4%32,38,46,48.

Em um trabalho clássico, Shinnar et al. seguiram prospectivamente 407 criançasdurante 9,6 anos, tendo encontrado freqüência de recorrência de 29%, 37%, 43% e46% em um, dois, cinco e 10 anos, respectivamente42. Em nosso meio, estudoenvolvendo dois hospitais universitários mostrou freqüência de 25%, 37% e 43%após um, dois ou três anos de seguimento, respectivamente45.

A recorrência ocorre principalmente nos dois primeiros anos após a primeiracrise2,28,36,46. Sander chama a atenção para o fato de que o risco de recorrência émuito mais alto nas primeiras semanas ou meses após a crise inicial36.

Os fatores de risco para a ocorrência da segunda crise também variam muitosegundo autores diferentes, mas os mais freqüentemente referidos são presençade fator etiológico47 e anormalidades do EEG28,45,47; são comuns, ainda, familiarescom epilepsia, especialmente irmãos, anormalidades aos exames de neuroimageme ocorrência da crise durante o sono19.

A etiologia sintomática é o principal fator de risco de recorrência após a primeiracrise não provocada31,40,41,47. É referido que o risco de recorrência aos dois anosde seguimento para crianças com a primeira crise idiopática/criptogênica é de 30%a 50%, enquanto para as sintomáticas geralmente é maior do que 50%28. Lizana etal., analisando freqüência de recorrência após a primeira crise epiléptica nãoprovocada, encontraram aos dois anos de seguimento freqüências de 43%, 67% e96% para crises idiopáticas, criptogênicas e sintomáticas, respectivamente31.

O EEG alterado é outro fator de risco de recorrência, porém, embora seja consi-derado como preditor de recorrência47 , para alguns autores só tem este valor nospacientes com crises idiopáticas e criptogênicas6,8,23,31,41.

História familiar de epilepsia tem sido valorizada em alguns estudos38,48 emboraseja negada por outros27,46.

O estado vigília/sono por ocasião da primeira crise é fator pouco estudado,sendo observado, no entanto, maior risco de recorrência quando a primeira criseocorre durante o sono41,45,48.

O valor de outros fatores como de risco de recorrência é controverso na lite-ratura, o que nos leva à conclusão de que talvez não sejam realmente importantes.Antecedente de crise febril foi considerado como fator de risco de recorrênciapor alguns autores, especialmente no grupo sintomático41, mas não foi confirmadopor outros31. Quanto ao tipo da primeira crise epiléptica, foi referida maior

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recorrência tanto após crise generalizada48, como focal8 , além dos casos em quenão foi possível estabelecer este tipo de relação46.

Finalmente, existem fatores que têm sido associados esporadicamente a maiorrisco de recorrência. Intercorrências pré ou perinatais como parto cesáreo, sangra-mento vaginal, idade gestacional, prematuridade e sofrimento fetal agudo sãoreferidos por alguns autores44,46 .

Para a terceira criseNo estudo de Shinnar et al., 50% das crianças apresentaram novas crises e o

risco cumulativo de uma terceira foi de 57%, 63% e 71% aos um, dois e cinco anos,respectivamente42. Os autores observaram que os fatores de risco para a terceiracrise foram a etiologia sintomática remota e a ocorrência da segunda crise seismeses após a primeira. Assim, com exceção da etiologia, os fatores de risco para aterceira crise foram diferentes daqueles para a segunda42. Observaram ainda queo tratamento com DAE após a segunda crise não modificou o risco de ocorrênciada terceira42.

Para múltiplas crisesShinnar et al. referem que o risco cumulativo de a criança apresentar a quarta

ou até a décima crise foi de 69%, 72% e 81% aos um, dois e cinco anos, respecti-vamente42. Os fatores de risco de recorrência foram semelhantes àqueles da terceiracrise, ou seja, etiologia sintomática remota e tempo menor do que seis mesesentre a primeira e a segunda crise e, do mesmo modo, o tratamento com DAEapós a segunda crise não modificou a evolução. No entanto, a história de crisefebril prévia e de múltiplas crises no primeiro evento teve associação pequena,porém estatisticamente significante, com o aumento de risco para a quarta crise9,42.

CONDUTA

As opiniões sobre a conduta a ser adotada após primeira crise epiléptica sãomuito variadas, de tal modo que o Subcomitê da Academia Americana de Neurologia,de comum acordo com a Sociedade de Neurologia Infantil e a Sociedade deEpilepsia Americana, reviu o assunto. De acordo com estas entidades, as recomen-dações após a primeira crise não provocada são27:

1) Exames laboratoriais devem ser solicitados se a criança apresentar sinaisde comprometimento clínico como diarréia, vômito, desidratação, etc.,ou se demorar a recobrar a consciência. Testes toxicológicos devem serconsiderados se houver qualquer suspeita de exposição ou abuso dedrogas.


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CIA 2) Exame de LCR deve ser solicitado somente quando houver suspeita de

meningite ou encefalite.

3) EEG deve ser realizado sempre.

4) Exames de neuroimagem, de preferência RM, podem ser feitos na urgênciaou no seguimento de rotina. Devem ser realizados na urgência, em criançascom déficit pós-ictal (paralisia de Todd) que não desaparece rapidamente, ounaquelas que não voltam ao estado normal de consciência horas após a crise.Na rotina devem ser solicitados para crianças com alteração motora oucognitiva significante, de etiologia desconhecida, com anormalidadesinexplicáveis do exame neurológico, com crise de início focal com ou semgeneralização secundária, com alterações eletrencefalográficas não sugestivasde uma forma de epilepsia idiopática e, finalmente, em crianças menores deum ano de idade.

Apesar desse estudo minucioso, ainda existem alguns pontos discordantes naliteratura. Gilbert e Buncher reviram os trabalhos de língua inglesa, publicadosentre 1980 e 1998, com a finalidade de quantificar e analisar as informaçõesfornecidas pelo EEG após a primeira crise não provocada21. Esses autoresconcluíram que, apesar de a anormalidade no EEG ser um fator de risco de recor-rência, não fornece outras informações valorizáveis, não indicando modificaçõesda conduta21. Assim, para esses autores, o EEG deve ser realizado apenas emcasos selecionados e não de modo rotineiro21. Esta opinião recebeu várias críticasna literatura5,16.

TERAPÊUTICA

A introdução de DAE após a primeira crise epiléptica é assunto controverso e,nesta discussão, vários fatores devem ser considerados.

Eficácia do tratamento medicamentoso na diminuição darecorrência

Hirtz et al., revendo a literatura de 1980 a 2001, encontraram apenas quatroartigos em que era avaliada a eficácia do tratamento após a primeira crise emcrianças e adolescentes28. Destes, apenas um com pequeno número de crianças eseguimento de apenas um ano mostrou maior recorrência no grupo não tratado(53%) do que no tratado com CBZ (14%), embora neste último mais de 50% tenhamapresentado efeitos colaterais28.

Levando em consideração todos os trabalhos revistos sobre o assunto, Hirtzet al. concluíram que os estudos em adultos e crianças costumam indicar que otratamento após a primeira crise não provocada reduz o risco de recorrência, mas

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que a magnitude deste fato é variável, e que a evidência em estudos que incluemapenas crianças é muito pequena28.

Possibilidade de o tratamento modificar o prognóstico a longoprazo

As DAE são capazes de evitar a ocorrência de crises e interromper a propagaçãodas descargas epileptiformes, porém é discutível se teriam alguma ação na prevençãoda epileptogênese crônica, pois se acredita que a epilepsia tem a sua história natural,sendo freqüentemente autolimitada, independentemente do tratamento. Estudosdiversos, clínicos e experimentais, não puderam correlacionar o número de crisesantes do tratamento com a evolução da doença, concluindo que o tipo de epilepsiae não o número de crises deve ser o fator determinante do prognóstico18. Domesmo modo, a observação de populações de países em desenvolvimento mostrouque cerca de metade dos pacientes epilépticos não tratados paramespontaneamente de ter crises, e pacientes com epilepsia de longa evolução,quando tratados, apresentam freqüência de resposta terapêutica semelhante à daspopulações tratadas quando com epilepsia de início recente36.

Assim pode ser concluído que, até o momento, não existem evidências de queas DAE modifiquem a epileptogênese.

Possibilidade de ocorrência de lesões físicas durante a criseepiléptica

Um dos argumentos dos autores que defendem o tratamento após a primeiracrise não provocada é a possibilidade de traumatismos durante a crise epiléptica.Entretanto, parece que este risco não é freqüente ou mesmo grave.

Appleton et al. estudaram os danos físicos relacionados à crise epiléptica. Estesautores, no interrogatório de 198 crianças na ocasião do diagnóstico de epilepsiade início recente não medicada, verificaram que não houve falecimento e que em25 (12,6%) houve alguma lesão; somente em dois (4%) houve necessidade deatendimento médico1. Observaram ainda que os traumatismos ocorreram maisfreqüentemente em casa (60%) do que na escola (24%) ou fora de casa (16%) e queforam determinados mais comumente por crises TCG (68%) do que por focaiscomplexas (16%), mioclônicas (4%) ou indeterminadas (12%)1. Os autores concluemque, em crianças, as lesões durante crise epiléptica são raras e pouco graves e que,portanto, não devem influenciar a decisão quanto à introdução de medicação apósa primeira crise epiléptica não provocada1.

A mortalidade durante a primeira crise epiléptica não foi referida em crianças.Em pacientes com mais de 17 anos de idade, Lindsten et al. encontraram


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CIA aumento de mortalidade (2,7 vezes para homens e 2,3 para mulheres),

especialmente nos dois primeiros anos após o diagnóstico da primeira crise,em pacientes jovens (com menos de 60 anos de idade) e ainda naqueles comcrises sintomáticas30.

Efeitos colaterais das DAEO uso das DAE pode ocasionar vários efeitos colaterais37. Estes efeitos incluem

toxicidade (dose-dependente), reações alérgicas e efeitos idiossincrásicos20.Bourgeois enfatiza que a eficácia freqüentemente ocorre com algum grau detoxicidade, enquanto a toxicidade pode ocorrer mesmo na ausência de qualquereficácia7. Estudos multicêntricos com grande número de pacientes referem efeitoscolaterais em 6% a 79% dos pacientes em uso de DAE7. Esta discrepância é devidaprovavelmente ao modo como foram pesquisados os efeitos colaterais, basicamentese o investigador questionou ativamente sobre ampla gama de possibilidades ou sebaseou apenas no relato espontâneo do paciente. Podem ocorrer falsos-positivospela supervalorização de certos sintomas, muitas vezes devidos à própria crise, ou aoutras situações do cotidiano sem qualquer relação clínica; falsos-negativos tambémocorrem, pois muitas vezes o paciente não valoriza determinados efeitos colateraismenores, como tonturas discretas ou sonolência14. A freqüência alta de efeitoscolaterais pode ser devida ao uso de doses altas da medicação e de politerapia15.Assim, embora seja sabida a freqüente ocorrência dos efeitos colaterais devidos àsDAE, são necessários estudos mais sistematizados para que seja conhecida a suafreqüência real.

Esses efeitos, além de freqüentes, podem ser graves ou determinar alteraçõesno desenvolvimento. Assim, em crianças, o PB pode ocasionar alterações docomportamento, principalmente hiperatividade, podendo também determinardéficit de aprendizagem.

Efeitos psicossociais do tratamento crônico e do diagnósticode epilepsia

Pacientes em uso de medicação crônica apresentam tendência a se sentir doentese inferiorizados. Em crianças, este fato é agravado pelo comportamento dosfamiliares, que freqüentemente passam a tratá-las como incapazes, ou peladiscriminação ocorrida em ambiente escolar. Em adultos, a prevenção social sereflete na vida diária, dificultando inclusive o acesso a empregos. Assim, odiagnóstico de epilepsia e a introdução de tratamento medicamentoso devem serbem avaliados, devendo ainda ser considerados o custo e a duração do tratamentoque, na maioria das vezes, será mantido por, no mínimo, dois anos.

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Pode ser concluído que em crianças, a não ser em situações excepcionais, nãodeva ser instituído tratamento com DAE após a primeira crise epiléptica nãoprovocada. Hirtz et al. recomendam que: (1) o tratamento com DAE não sejainstituído para prevenir o desenvolvimento da epilepsia; (2) o tratamento comDAE seja considerado apenas em circunstâncias nas quais benefícios na reduçãodo risco da segunda crise sejam bem superiores aos efeitos adversos farmacológicose psicossociais determinados por estas medicações28.


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6

Aspectos peculiaresda epilepsia

243

SENSIBILIDADE VISUAL E EPILEPSIADorothée Kasteleijn-Nolst Trenité, Luiz Carlos Barreto Silva,

Lia Arno Fiore, Joaquina C. Queiroz e F. de Andrade

6.1

O termo epilepsia reflexa é utilizado para definir crises precipitadas porestímulos específicos6. As epilepsias reflexas podem ser classificadas em simples,quando provocadas por estímulos sensitivos simples, como a luz, e complexas,quando desencadeadas por mecanismos elaborados, tal como leitura ou música. Aprevalência da epilepsia reflexa38 é de 1%, sendo que destes pacientes somente30% apresentam crises desencadeadas unicamente por estímulos sensitivosespecíficos.

O tipo mais comum de epilepsia reflexa é a epilepsia fotossensível (EFS), comincidência de 1,1 em 100.00035, caracterizada por crises epilépticas produzidaspor estímulos luminosos intensos e repetidos, que se apresentam em situaçõescotidianas e/ou durante a fotoestimulação intermitente (FSI), método de ativaçãorealizado durante exames de EEG.

O primeiro caso de epilepsia fotossensível foi descrito por Gowers em 1885,mas, com o surgimento de novos estímulos luminosos ambientais (televisão, jogoseletrônicos, luzes estroboscópicas), houve grande aumento na exposição a estesestímulos, com casos de ordem epidêmica que chamaram a atenção do públicogeral, como o evento que ocorreu em 1997 no Japão, em que foram desencadeadascrises em 685 crianças por uma animação televisiva (Pokemon), com lampejosalternantes de azul e vermelho a 15Hz20.

Segundo Doose e Waltz, em publicação de 19938, o conceito de fotossensi-bilidade não teria definição precisa e aceita internacionalmente, fato que dificultavaa comparação de resultados de autores diferentes. Além disso, por não serempadronizados, os métodos de FSI variavam de um laboratório para outro.

Da mesma maneira, a literatura a respeito da relação entre fotossensibilidade eepilepsia demonstra resultados contraditórios devido a critérios diversos nadefinição de quais respostas eletrencefalográficas teriam valor clínico e ainda àheterogeneidade das populações estudadas. Assim, autores, cujos estudos sãobaseados em populações de indivíduos com epilepsia, defendem o ponto de vistade que a maioria dos indivíduos fotossensíveis têm epilepsia4. Por outro lado,autores que valorizam aspectos genéticos, em estudos de famílias, e adotam critériomais amplo de respostas positivas à FSI, apresentam resultados sugestivos de quea maioria dos indivíduos com fotossensibilidade não tem epilepsia8. De acordocom estes autores, indivíduos com fotossensibilidade associada à epilepsia

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de expressão genética do fenômeno de fotossensibilidade.

Ainda, em 1994, Kasteleijn-Nolst Trenité et al.25 sugeriram que uma das questõesmais importantes a respeito de fotossensibilidade e epilepsia era se a reaçãoelentrencefalográfica anormal à FSI representaria apenas ativação de mecanismoepileptogênico, ou se constituiria síndrome epiléptica per se.

Fiore e Grossmann13, em 1996, em revisão da literatura sobre fotossensibilidadee epilepsia comprovaram a heterogeneidade de dados existentes sobre FSI,critérios de resposta fotoparoxística (RFP) e a interpretação clínica destes achados,e verificaram que, embora a FSI seja o modo mais comum de precipitação decrises nas epilepsias reflexas, a presença de fotossensibilidade não significa neces-sariamente epilepsia, nem indica maior risco de crises.

Em 1999 26, na Holanda, um grupo de especialistas europeus interessados emuniformizar a técnica de FSI debateu o assunto, chegando à conclusão de quedeveriam ser propostas modificações no sentido de padronizar as variáveis daFSI, englobando desde as características da fabricação do fotoestimulador até ainterpretação das respostas obtidas no EEG. As principais sugestões para realizaçãoda FSI são: (1) fotoestimulador de boa qualidade; (2) montagens bipolaresanteroposteriores; (3) posicionamento do paciente a 30cm do fotoestimulador(distância nasion-lâmpada); (4) ambiente com luminosidade mínima (suficiente paraobservar o paciente); (5) trens de estímulos de duração de 10s para cada freqüência,com intervalos mínimos de 7s; durante os estímulos os olhos devem ser mantidosabertos durante os primeiros 5s, seguidos de fechamento dos olhos, e com osolhos fechados nos segundos restantes; (6) devem ser usadas freqüências de 1, 2,3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 e 20Hz, nesta ordem. Se ocorrerem descargasgeneralizadas, a seqüência deve ser interrompida; a seguir, deve ser feita seqüênciadecrescente de 60, 50, 40, 30, 25 e 20Hz, que também deve ser interrompida sehouver resposta generalizada, a fim de evitar crise TCG. Esta técnica permite adeterminação da faixa de fotossensibilidade (FFS), que é uma medida quantitativaobtida através do cálculo da diferença entre os limites superior e inferior dasfreqüências de FSI que desencadeiam RFP, produzindo um valor absoluto querepresenta o grau de fotossensibilidade do paciente22. Este dado pode ser utilizadono acompanhamento clínico de pacientes ou em estudos farmacológicos39.

Segundo o consenso de 1999, podem ocorrer as seguintes respostas epilepti-formes: (1) complexos de espícula-onda ou multispícula-onda, regulares ou não,de projeção generalizada; (2) complexos de espícula-onda ou multispícula-onda,regulares ou não, de projeção generalizada, com início na região temporopa-rietoccipital; (3) complexos de espícula-onda ou multispícula-onda, regulares ounão, de projeção na região temporoparietoccipital; (4) outras respostas, incluindo

245

espículas generalizadas. Deve também ser relatado se os paroxismos persistemapós o término da FSI e se ocorreram sinais e/ou sintomas clínicos concomitantes.

Finalmente, em 2001, houve nova reunião com o objetivo de uniformizar oemprego de termos e conceitos, após a qual Kasteleijn-Nolst Trenité et al.27,apresentaram proposta de terminologia e classificação dos fenômenos clínicos eneurofisiológicos, relacionados à sensibilidade visual, divididos em quatro áreasprincipais: (1) sintomatologia clínica da sensibilidade visual (tabela 1); (2) classificaçãodas respostas eletrencefalográficas à FSI (tabela 2); (3) classificação dos fenômenoseletroclínicos (tabela 3); (4) classificação síndrômica (tabela 4).

Nesse consenso ficou clara a distinção entre o conceito de RFP, que é a atividadeelentrencefalográfica desencadeada pela FSI, e os sintomas e sinais provocadospela FSI ou por estímulos visuais da vida diária. Assim, caso seja registrada RFP, opaciente é considerado sensível à FSI; já a sensibilidade visual significa a ocorrênciade crises epilépticas desencadeadas por estímulos visuais cotidianos ou pela FSI.Deste modo, o termo sensibilidade visual deve ser utilizado para definir o eventoclínico e RFP para nomear a resposta anormal do EEG durante a FSI.

Indivíduos normais podem apresentar resposta anormal à FSI, o que ocorre de0,38% a 8,3%7,11,12,14,15,16,34,41, sendo mais comum em crianças e adolescentes, nasfreqüências de 8 a 25Hz11,16.

Tabela 1Classificação dos sintomas e sinais clínicos27

1. Sintomas subjetivos discretos (ex.: tontura)

2. Fotomioclonia orbitofrontal

3. Mioclonia palpebral

a) Mioclonia palpebral com ausências

b) Auto-indução de crises

4. Mioclonia focal, assimétrica

5. Mioclonia generalizada

a) Sem comprometimento da consciência, geralmente isolada

b) Com comprometimento da consciência

6. Fenômenos tônicos e versivos

7. Ausências

8. Crises TCG

9. Crises parciais

a) Com sintomas visuais simples

b) Com sintomas visuais complexos

c) Com sintomas límbicos

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Embora a presença de fotossensibilidade não seja específica de epilepsia, suaincidência em indivíduos com epilepsia é elevada, principalmente nas generalizadasidiopáticas, podendo ser encontrada nas sintomáticas e criptogênicas e, raramente,nas focais14,40,45. A maior parte das crises desencadeadas pela FSI é do tipo gene-ralizado (ausências, mioclonias e tônico-clônicas); contudo, existem alguns relatosde crises parciais motoras, crises visuais e crises parciais complexas18,22.

No Brasil, Silva et al.41 encontraram prevalência de RFP de 2,04% em pacientescom epilepsia iniciada há menos de um ano, sendo significativamente maior empacientes com síndromes epilépticas do tipo generalizado.

Tabela 2Classificação das respostas eletrencefalográficas à FSI27

1. Arrastamento

a) Resposta com freqüência semelhante à da FSI

b) Respostas harmônicas

2. Fotomioclonia orbitofrontal

3. Resposta posterior dependente da freqüência da FSI

4. Resposta posterior independente da freqüência da FSI

a) Limitada à duração da FSI

b) Persistente após a interrupção da FSI

5. RFP generalizada

a) Limitada à duração da FSI

b) Persistente após a interrupção da FSI

6. Ativação de área epileptogênica preexistenteAs respostas 3, 4 e 5 geralmente são descritas como RFP

Tabela 3Classificação dos fenômenos eletroclínicos27

1. Indivíduos com RFP no EEG sem história de crises epilépticas

2. Pacientes com crises epilépticas espontâneas e RFP no EEG

3. Pacientes com crise epiléptica visual isolada induzida por circunstâncias especiais,com ou sem RFP no EEG

4. Pacientes com crises epilépticas visuais recorrentes, induzidas, sem crises epilépticasespontâneas, com ou sem RFP no EEG

5. Pacientes com crises epilépticas visuais induzidas e espontâneas, com ou sem RFPno EEG

247

Tabela 4Classificação sindrômica27

Epilepsias generalizadas

1. Epilepsias generalizadas idiopáticas (ordenadas por faixa etária)

a) Epilepsia mioclônica benigna da infância (inclusive formas tardias e reflexas)

b) Epilepsia ausência da infância

c) Epilepsia ausência juvenil

d) Epilepsia mioclônica juvenil

e) Crises TCG do despertar

f) Epilepsia idiopática generalizada com crises provocadas pela realização de tarefas,incluindo a epilepsia da leitura

g) Epilepsia idiopática generalizada visual, incluindo mioclonia palpebral com ausências

2. Epilepsias generalizadas criptogênicas

a) Epilepsia com crises mioclônico-astáticas (síndrome de Doose)

3. Epilepsias generalizadas sintomáticas

a) Epilepsias mioclônicas progressivas

Lipofuscinoses ceróides neuronais (formas tardia da infância e do adulto)

Doença de Lafora

Doença de Unverricht-Lundborg

Epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rajadas (MERRF)

b) Doença de Gaucher (tipo III, forma neuronopática)

c) Outras formas

Epilepsias parciais

1. Epilepsias parciais idiopáticas

a) Epilepsia idiopática sensitiva visual do lobo occipital

2. Epilepsias parciais sintomáticas e criptogênicas

Epilepsias indeterminadas

1. Epilepsia mioclônica grave da infância (síndrome de Dravet)

Crises epilépticas ocasionais relacionadas a situações

1. Estímulos visuais intensos desencadeando crises em pacientes com sensibilidadevisual latente

2. Privação de álcool, uso de medicamentos, vitaminas e tóxicos

Desde o início dos estudos sobre EFS existem publicações afirmando que asepilepsias associadas à RFP são mais freqüentemente do tipo idiopático do que oadquirido29. A relação entre fotossensibilidade e síndromes epilépticas foi investigadapor Wolf e Goosses46, que observaram fotossensibilidade em 30,5% na epilepsia


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CIA mioclônica juvenil, 13% na epilepsia com crises TCG do despertar e em 13% dos

pacientes com epilepsia ausência da infância. Na epilepsia ausência juvenil encontraramapenas 7,5%, contrastando com 18% na epilepsia ausência da infância. Assim, afotossensibilidade estaria correlacionada estatisticamente à epilepsia mioclônicajuvenil (p < 0,001), à epilepsia com crises TCG do despertar (p < 0,01) e à ausênciada infância (p < 0,01), mas não à ausência juvenil. Waltz44 também encontrou maiorincidência de fotossensibilidade na epilepsia mioclônica juvenil (42%), porém,encontrou a mesma incidência em ambas as formas de epilepsia ausência (18%).

Entre as epilepsias sintomáticas, a fotossensibilidade é mais comum na epilepsiamioclônica grave da infância, na epilepsia mioclônico-astática da infância e nasepilepsias mioclônicas progressivas, como Unverricht-Lundborg, Lafora e Gaucher32.Segundo Mervaala et al.30, embora a fotossensibilidade seja comum nas epilepsiasmioclônicas progressivas, a incidência varia nas diversas afecções: sempre ocorrenas doenças de Unverricht-Lundborg e de Lafora; pode ser muito acentuada emalguns casos de doença de Kufs; ocorre raramente na síndrome de encefalopatiamitocondrial e fibras vermelhas rajadas (MERRF); e não é observada na sialidosetipo I (com mancha vermelho-cereja).

Outra síndrome que apresenta fotossensibilidade na maioria dos casos é amioclonia palpebral com ausências, caracterizada por crises de miocloniaspalpebrais e supraversão ocular, associadas a ausências breves e descargas decomplexos de espícula-onda ou multispícula-onda generalizadas, desencadeadaspela FSI ou durante a oclusão palpebral, fenômeno que não ocorre no escuro2,4.

Binnie e Jeavons4 dividiram as epilepsias com fotossensibilidade em três grupos:(1) EFS pura, na qual não ocorrem crises espontâneas; (2) epilepsia com fotossensi-bilidade, na qual ocorrem crises espontâneas e crises desencadeadas por estímulosambientais ou apenas pela FSI; (3) síndromes associadas, isto é, síndromes epilépticasbem definidas, que podem apresentar fotossensibilidade, podendo ser idiopáticas(epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia ausência da infância e epilepsia com crisesTCG do despertar) ou sintomáticas (epilepsia mioclônica grave da infância, epilepsiamioclônico-astática e epilepsias mioclônicas progressivas). Estes autores citam que40% dos pacientes epilépticos com fotossensibilidade apresentam EFS pura, 33%têm história de crises desencadeadas por estímulos luminosos ambientais, 7% crisesapenas durante FSI e 20% não têm história de crises fotossensíveis, o que ressalta aimportância da pesquisa de fotossensibilidade em pacientes com epilepsia4.

A epilepsia fotossensível pura foi estudada por vários autores22,24 e foi caracte-rizada pela presença de crises, principalmente do tipo generalizado, desencadeadaspor estímulos luminosos, com predomínio no sexo feminino, entre 10 e 25 anosde idade, em indivíduos sem antecedentes neurológicos ou psíquicos. Nestespacientes, qualquer sinal ou sintoma desencadeado pela FSI pode ser considerado

249

como evento ictal, porém, as crises observadas mais freqüentemente são TCG,mioclônicas e ausências22,24.

Exemplo de caso de EFS

Menino de nove anos que apresentou crise TCG, logo após o despertar, ao brincar

com jogo eletrônico. Costumava assistir televisão à distância de 3m. História familiar

de avó paterna com crises epilépticas provocadas por luz solar intermitente, entre

10 e 20 anos. O EEG mostrou atividade epileptiforme generalizada, desencadeada

pela FSI a 6 a 50Hz, com perda da consciência concomitante. A estimulação pelo

padrão provocou atividade epileptiforme occipital. A televisão de 50Hz, à distância

de 1m, também desencadeou atividade epileptiforme generalizada, com perda da

consciência. Após tratamento com VPA, o EEG de controle mostrou atividade

epileptiforme occipital apenas com estimulação pelo padrão. Não teve mais crises

epilépticas.

Exemplo de caso de EFS

Menina de 15 anos com crise TCG na discoteca, precedida por tontura e choques

nos membros superiores (MS), além de queixa de cefaléia à luz solar. Aos 12 anos

apresentava mioclonias palpebrais e nos MS. História familiar de enxaqueca. A FSI

desencadeou atividade epileptiforme nas freqüências de 10 a 30Hz com fechamento

dos olhos e nas de 15 a 25Hz, de olhos fechados, com mioclonias palpebrais e

nos MS. A estimulação pelo padrão não provocou atividade epileptiforme, o que

ocorreu com a televisão de 50Hz à distância de 2m, durante propaganda, com luz

intermitente de 15Hz, ocorrendo mioclonias palpebrais e nos MS. Como a paciente

era sensível a uma escala limitada de luz, não apresentando perda da consciência,

foi aconselhada a evitar luz de luminosidade intensa.

Existem ainda algumas situações clínicas que podem ser consideradas comovariantes da epilepsia fotossensível: crises auto-induzidas, crises padrão-sensíveise crises induzidas pela oclusão palpebral.

Crises auto-induzidas – Pacientes fotossensíveis podem desencadear crisesvoluntariamente através de piscamento repetido ou pela movimentação da mãocom os dedos estendidos e abduzidos diante de fonte luminosa1,22,24. Kasteleijn-Nolst Trenité24 observou este comportamento em 37% de pacientes com EFS,principalmente entre os que apresentaram as maiores FFS.

Crises padrão-sensíveis – Em alguns indivíduos podem ser desencadeadasdescargas eletrencefalográficas através da visibilização de padrões geométricos.Kasteleijn-Nolst Trenité24 constatou que 54% de pacientes com EFS apresentaramdescargas epileptiformes ao fixar o olhar em padrões de listras em preto-e-branco.Também observou que as maiores FFS não ocorriam necessariamente nos pacientes


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CIA com crises padrão-sensíveis, concluindo que este tipo de sensibilidade não

dependeria do grau de fotossensibilidade.

Crises induzidas pela oclusão palpebral – Crises desencadeadas pelopiscamento e/ou oclusão palpebral em ambientes bem iluminados podem serconsideradas como manifestação de forma rara de EFS. No entanto, éimportante diferenciar as anormalidades eletrencefalográficas que ocorremcom olhos fechados daquelas que surgem durante a oclusão palpebral9. Oprimeiro tipo ocorre pela falta de visão e fixação centrais e dura enquantopersistir a falta de estímulo (fixation-off sensitivity); o segundo ocorre nas EFSe na mioclonia palpebral com ausências, sendo fenômeno passageiro, durandoaté 3s após a oclusão palpebral.

Quanto ao tratamento, nos pacientes com EFS pura a terapia mais adequada éevitar o estímulo desencadeante de crises, antes de ser considerado o uso deDAE4,22. Quando não puderem ser evitados, os estímulos luminosos intensos devemser minimizados mediante distanciamento da fonte luminosa, oclusão monocularou uso de óculos escuros com lentes polarizadoras. Assim, é recomendado que,ao assistir televisão, os pacientes fotossensíveis mantenham distância de 1,533 a2,5m21 ou de quatro vezes o diâmetro da tela45, ocluindo um olho se houvernecessidade de aproximação do aparelho; o uso de tampões monoculares, parareduzir a intensidade do estímulo42, na prática não funciona, devido à falta deadesão dos pacientes; tem sido recomendado o uso de óculos escuros com lentespolarizadoras aos pacientes sensíveis à luz cintilante refletida17, embora a avaliaçãodo sucesso terapêutico deste método seja discutível22. Além disso, é aconselhávelusar telas televisivas de 100 ou 120Hz36, filtros ópticos43, e dar preferência acomputadores com tela de cristal líquido ou com telas especiais em que há poucavariação de luminosidade (TFT). Finalmente, deve ser recomendado aos pacientescom EFS evitar discotecas, pois a luz intermitente nesses ambientes, adicionada aouso de bebida alcoólica, emoções e privação de sono, diminui o limiar para crisesepilépticas.

Em pacientes com crises espontâneas, além das desencadeadas, devem seradministradas DAE4. A mais eficaz em pacientes com epilepsia com sensibilidadevisual é o VPA23, com a qual 85% dos pacientes ficam sem crises23. Os BZD, espe-cialmente CZP e CLB, e ESM também são eficazes19,23. O PB tem pouca eficácia e aPHT, nenhuma19,31.

Estudos com DAE, dose única por via endovenosa, em indivíduos com sensi-bilidade visual têm mostrado a capacidade de algumas medicações como TPM,ESM, PB, BZD, em suprimir a RFP3,7,10,37. Em estudos experimentais a LTG, PGB e aCBZ provocaram redução da RFP, após dose única5. No entanto, CBZ não deve serevitada em pacientes com mioclonias porque pode piorá-las.

251

A FFS pode ser determinada antes e depois do uso da DAE para avaliação daresposta clínica e do risco de exposição a estímulos. É aconselhável manter otratamento medicamentoso até os 25 anos. Na ocasião da suspensão das DAE,pacientes sem crises e sem RFP devem ser submetidos ao EEG com FSI, que deveráser repetida durante a retirada parcial. Se for observado aumento da FFS, deveser interrompida a redução28.

Concluindo, apenas recentemente foi padronizada a terminologia e bemdefinida a diferença entre o conceito de fotossensibilidade (presença de RFP) esensibilidade visual (crises desencadeadas por estímulos visuais). É importantedestacar que a presença de fotossensibilidade não significa epilepsia nem maiorrisco de crises, porém, quando associada a fatores genéticos que predispõem àepilepsia, atuaria como efeito incrementador, podendo levar à sensibilidade visual.Além disso, o tratamento de crises induzidas visualmente deve ser individualizado,de acordo com as características do paciente e do diagnóstico sindrômico daepilepsia.


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Doenças neurocutâneas são entidades que afetam predominantemente estruturasde origem ectodérmica, ou seja, sistema nervoso, pele, retina, globo ocular e seusconstituintes. Outros órgãos também podem ser afetados, mas geralmente issoocorre de forma mais discreta6. Esclerose tuberosa, síndrome de Sturge-Weber eneurofibromatose tipo 1 são as doenças neurocutâneas que mais freqüentementeapresentam manifestações epilépticas. Entretanto, várias outras neurectodermosespodem estar associadas à epilepsia (tabela 1).

Tabela 1Síndromes neurocutâneas que podem cursar com epilepsia

• Esclerose tuberosa

• Neurofibromatose tipo I

• Sturge-Weber

• Hipomelanose de Ito

• Chédiak-Higashi

• Xeroderma pigmentoso

• Albright

• Divry-van Bogaert

• Parry-Romberg

• Nevus sebáceo linear

• Incontinentia pigmenti

O tipo de crise ou síndrome epiléptica associada às doenças neurocutâneas éinespecífico e depende principalmente da idade do paciente. Como na maioriadas vezes se trata de epilepsia secundária à lesão cerebral focal, as crises sãopredominantemente parciais.

Síndromes epilépticas que ocorrem nos primeiros três meses de vida sãocaracterizadas pelo padrão eletrencefalográfico de surto-supressão. Do quartoao sétimo mês de vida predominam as crises de espasmos. A partir do segundoano de vida já há maturidade cerebral suficiente para manter atividade epileptiformesustentada e a síndrome epiléptica predominante é a síndrome de Lennox-Gastaut4.Ou seja, o cérebro imaturo tende a apresentar síndromes epilépticas generalizadas,mesmo quando a etiologia das crises é lesão focal.

DOENÇAS NEUROCUTÂNEASE EPILEPSIAMaria Augusta Montenegro, Marilisa M. Guerreiro

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CIA Na infância, a maioria das crises epilépticas é facilmente controladas com DAE.

Algumas vezes, contudo, as crises podem ser refratárias, levando ao que seconvencionou chamar de encefalopatia epiléptica (síndrome de West, síndromede Lennox-Gastaut, etc.). Nesses pacientes, as crises podem estar associadas acomprometimento cognitivo ou atraso do DNPM. Encefalopatia epiléptica podeestar associada às doenças neurocutâneas, principalmente esclerose tuberosa esíndrome de Sturge-Weber29.

ESCLEROSE TUBEROSA

Esclerose tuberosa é uma doença com padrão de herança autossômicodominante (com penetrância variável), entretanto, muitos casos podem seresporádicos, causados por mutações de novo28. Clinicamente apresenta grandevariabilidade fenotípica, desde casos assintomáticos até envolvimento de múltiplosórgãos por lesões hamartomatosas26. O diagnóstico é estabelecido através decritérios clínico-laboratoriais bem definidos (tabela 2, figura 1).

Tabela 2Esclerose tuberosa: critérios diagnósticos

Critérios maiores

• Túber cortical

• Nódulos subependimários

• Astrocitoma de células gigantes

• Hamartoma retiniano

• Angiomiolipoma renal

• Rabdomioma cardíaco

• Nevus tissulares conectivos (shagreen)

• Fibromas periungueais

• Angiofibroma facial

• Linfangiomatose pulmonar

• Máculas hipomelanóticas (> 3)

Critérios menores

• Múltiplas alterações no esmalte dentário

• Fibroma gengival

• Pólipo retal

• Cistos renais múltiplos

• Cistos ósseos

• Linhas radiais na substância brancaModificado de Hyamn M e Whittemores V19.

257

As manifestações neurológicas predominantes da esclerose tuberosa são déficitcognitivo e epilepsia. Epilepsia é a primeira manifestação da esclerose tuberosaem 80% a 90% dos pacientes. Muitas vezes as crises são refratárias ao tratamentocom DAE15. Entretanto, alguns pacientes podem não apresentar manifestaçãoepiléptica, mesmo na presença de vários túberes acometendo o SNC.

O EEG é anormal em grande número de pacientes com esclerose tuberosa,sendo a maioria das anormalidades de caráter epileptiforme22. As alteraçõeseletrencefalográficas na vigília consistem em descargas epileptiformes focais ouatividade lenta irregular. O predomínio da atividade epileptiforme geralmentecorresponde a um túber que pode ser detectado pelos exames de neuroimagem,principalmente RM (figura 2). Na maioria das vezes, o predomínio da atividadeanormal é na região temporal 8, 12.

Epilepsia associada à esclerose tuberosa geralmente se inicia antes de 2 anosde idade. Portanto, as crises geralmente se manifestam como espasmos, ou seja,

Figura 1 – Esclerose tuberosa. (A) Angiofibroma facial. (B) Mancha hipomelanótica. (C) Fibromaperiungueal.

Figura 2 – Esclerose tuberosa. (A) Imagem coronal T2 mostrando sinal hiperintenso na região frontalesquerda (túber). (B) Imagem coronal T1-IR mostrando nódulo periventricular (seta). (C) Imagem axialT2 mostrando sinal hiperintenso (túber) nos quadrantes posteriores, bilateralmente. Também podemser observados nódulos periventriculares à esquerda (destaque).

DOENÇAS NEUROCUTÂNEAS E EPILEPSIA

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Tabela 3Neurofibromatose tipo I: critérios diagnósticos (pelo menos dois)

• Pelo menos seis manchas café-com-leite (> 1,5 cm pós-puberdade, > 0,5 cmpré-puberdade)

• Dois ou mais neurofibromas, ou pelo menos um neurofibroma plexiforme

• Sardas axilares

• Glioma óptico

• Dois ou mais nódulos de Lisch

• Lesões ósseas (displasia do esfenóide ou afilamento da cortical de ossos longos)

• Parente de primeiro grau com NF tipo IModificado de Gutmann DH et al17.

síndrome de West. Quando as crises se iniciam após o primeiro ou segundo anode vida, elas são parciais com ou sem generalização secundária.

O prognóstico da síndrome de West secundária à esclerose tuberosa parece sermais favorável do que nos casos de outras etiologias. Quanto ao DNPM, o prognósticoparece depender principalmente do controle precoce das crises e do tipo desíndrome epiléptica apresentada após os espasmos. Quando crises generalizadasseguem os espasmos, o prognóstico parece ser desfavorável quando comparadocom o de pacientes com síndrome de West que passam a apresentar crises parciais14.

Quando as crises são refratárias ao tratamento clínico, deve ser considerada aressecção cirúrgica do túber responsável pelas crises. O prognóstico cirúrgico éexcelente, ou muito bom, na maioria das vezes, mesmo quando os exames deneuroimagem evidenciam múltiplos túberes5,9,13. Após a retirada do túberresponsável pela maioria das crises, nem sempre as outras lesões se tornamepileptogênicas. Entretanto, isto pode ocorrer em alguns casos16.

A análise de 18 pacientes com esclerose tuberosa submetidos à cirurgia deepilepsia mostrou que o tratamento cirúrgico das crises epilépticas é mais efetivoquando um único túber é o responsável pela origem das crises16. Tal fato podeocorrer mesmo quando existirem outros túberes ou anormalidade epileptiformedifusa. Quando a origem das crises não pode ser identificada, a calosotomia podeser uma opção paliativa16.

NEUROFIBROMATOSE TIPO 1

Neurofibromatose tipo 1 é doença autossômica dominante caracterizada pelaassociação de manchas café-com-leite, neurofibromas múltiplos, anormalidadesósseas e gliomas, além de outras anomalias (tabela 3).

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Hidrocefalia pode estar presente em pequeno número de pacientes comneurofibromatose tipo 1. O local da obstrução geralmente é o aqueduto de Sylvius,devido à estenose congênita ou compressão por glioma do teto do mesencéfalo6.

A mutação responsável pela neurofibromatose tipo 1 já foi identificada e ogene (NF1) é do tipo supressor tumoral21. Conseqüentemente, lesões estruturais(principalmente neoplasias) acometendo o SNC são freqüentes nesta entidade.

Pacientes com neurofibromatose tipo 1 que apresentam manifestaçõesepilépticas devem ser sempre avaliados por exame de neuroimagem. A maioriadas lesões pode ser detectada por TC, mas sempre que possível o exame de escolhadeve ser a RM. Entretanto, quando comparados com a população geral, parecenão haver maior prevalência de epilepsia em pacientes com neurofibromatosetipo 1. A análise de 359 pacientes com neurofibromatose tipo 1 identificou apenas22 indivíduos apresentando uma ou mais crises epilépticas. Em nenhum deles foiidentificada lesão estrutural por exame de neuroimagem20.

Em 15% dos pacientes com neurofibromatose tipo 1 ocorre algum tipo demanifestação acometendo o SNC, sendo glioma das vias ópticas o tipo de lesãoestrutural mais freqüentemente encontrado18. Além da via óptica, são tambémcomumente acometidos por neoplasias o tronco cerebral e a fossa posterior. Abaixa freqüência de lesões em córtex cerebral talvez possa explicar a baixaprevalência de epilepsia em pacientes com neurofibromatose tipo 1.

Quanto à síndrome de West, pacientes com neurofibromatose tipo 1 apresentammaior freqüência de espasmos quando comparados com a população geral. Osespasmos são semelhantes ao padrão encontrado em pacientes com síndrome deWest idiopática, ou seja, são simétricos, sem associação com crises parciais oucomprometimento intelectual. O prognóstico geralmente é favorável10,24.

Epilepsia refratária em paciente com neurofibromatose tipo 1 pode estarassociada a malformações do desenvolvimento cortical.

SÍNDROME DE STURGE-WEBER

Síndrome de Sturge-Weber, ou angiomatose encéfalo-trigeminal, é uma doençacongênita caracterizada por angiomatose envolvendo a face, a coróide ocular e aleptomeninge. Clinicamente apresenta grande variabilidade fenotípica. Os pacientesgeralmente se desenvolvem bem até apresentar crises epilépticas. A evolução dascrises é variável, e alguns pacientes podem apresentar quadro catastrófico,associado à atrofia cortical progressiva com comprometimento cognitivo,hemiparesia e hemianopsia.

Calcificações subcorticais e corticais na região subjacente ao angioma leptomeníngeosão freqüentes, principalmente nas regiões temporoparietooccipitais (figura 3).


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Figura 3 – Síndrome de Sturge-Weber. (A) RX de crânio mostrando calcificação na região occipital(seta). (B) Tomografia de crânio mostrando calcificação na região occipital e redução volumétrica dohemisfério cerebral esquerdo. (C) Imagem coronal T1-IR mostrando atrofia hemisférica à esquerda.

O comprometimento cortical é conseqüência de isquemia crônica, decorrente deinsuficiência na drenagem venosa causada pela angiomatose leptomeníngea6.

Além do nevus facial, crises epilépticas são a manifestação clínica mais comumna síndrome de Sturge-Weber, acometendo 71% a 89% dos pacientes25,27. As crisesgeralmente são parciais motoras, podendo ou não estar associadas à hemiparesia.Apesar do comprometimento cortical nas regiões posteriores do cérebro, poucospacientes apresentam aura visual. Pode ser encontrado EEG anormal em até 96%dos pacientes22.

São poucos os casos que apresentam crises epilépticas suficientemente gravespara que o tratamento cirúrgico seja considerado. A análise de 20 pacientes comsíndrome de Sturge-Weber submetidos à cirurgia de epilepsia demonstrou que amaioria dos pacientes com crises refratárias se beneficiou com o tratamento. Apesarda heterogeneidade clínica desta síndrome e dificuldade em estabelecer o melhormomento para a abordagem cirúrgica, o aumento na duração das crises e o déficitpós-ictal sugerem progressão da doença. A ressecção completa do angioma pial eo córtex subjacente, guiado por eletrocorticografia, parecem ser o procedimentode escolha3.

ASSOCIAÇÃO COM MALFORMAÇÕES DO DESENVOLVIMENTO

CORTICAL

Malformações do desenvolvimento cortical, principalmente hemimegalencefaliae displasia cortical focal, estão freqüentemente associadas às doenças neurocu-tâneas.

Existe semelhança entre os achados anatomopatológicos da esclerose tuberosae da displasia cortical focal, principalmente a presença de células em balão. Porvárias décadas, a displasia cortical focal foi considerada como uma forma deesclerose tuberosa (forma frusta). Atualmente, displasia cortical focal e esclerosetuberosa são classificadas como entidades independentes.

261

É interessante notar que os nódulos subependimários presentes na esclerosetuberosa não são classificados como malformações do desenvolvimento cortical.Estas nodulações apresentam celularidade heterogênea com potencial detransformação tumoral (astrocitoma de células gigantes)7.

Anteriormente, hemimegalencefalia associada a hipomelanose de Ito ousíndrome do nevus epidérmico eram classificadas como entidades específicas,distintas da hemimegalencefalia isolada ou da hemimegalencefalia associada adoenças neurocutâneas. Entretanto, nem sempre os limites entre estas doençasneurocutâneas são claros. Hipomelanose de Ito representa uma manifestaçãofenotípica não específica. Nevus epidérmico pode estar associado a váriosfenótipos diferentes. Pacientes com neurofibromatose tipo 1 ou esclerose tuberosatambém podem apresentar hemimegalencefalia7.

Atualmente, hemimegalencefalia é classificada apenas em dois subtipos: (1)hemimegalencefalia isolada e (2) hemimegalencefalia associada a doençasneurocutâneas7.

Polimicrogiria pode ser evidenciada nos exames de neuroimagem de algunspacientes com síndrome de Sturge-Weber30. É interessante notar que como nestadoença neurocutânea o comprometimento cortical é mediado por alteraçõesvasculares, talvez a polimicrogiria resulte de insulto vascular durante períodovulnerável do desenvolvimento cortical.

Além das doenças neurocutâneas, malformações corticais podem estar associadasa outras alterações cutâneas. Alterações do couro cabeludo, como displasiasectodérmicas, foram descritas em pacientes com espessamento cortical subjacente2.

ESPASMO INFANTIL E DOENÇAS NEUROCUTÂNEAS

O espasmo é um tipo de crise epiléptica caracterizado por extensão ouflexão tônica dos quatro membros que geralmente ocorre repetidamente, naforma de salvas, ao despertar ou ao adormecer. Quando associado a hipsarritmiae atraso do DNPM, constitui a chamada síndrome de West.

Na maioria das vezes, o prognóstico da crise de espasmo é reservado e ospacientes geralmente evoluem com comprometimento do desenvolvimentocognitivo e motor. Acredita-se que 5% dos pacientes evoluem de forma favorável,entretanto, mesmo nesses casos pode haver algum grau de comprometimentoneuropsiquiátrico, principalmente comportamanto autista. A VGB apresentaresultados excelentes no tratamento das crises de espasmos, principalmente quandoassociados à esclerose tuberosa1,11,23.

Talvez o fator que melhor indique o prognóstico do paciente com crises deespasmo seja o rápido controle das crises e a etiologia do quadro. O resultado do


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CIA tratamento medicamentoso em pacientes com espasmos secundários à esclerose

tuberosa, neurofibromatose tipo 1, leucomalácia periventricular ou síndrome deDown é mais favorável do que nos pacientes com espasmos de outras etiologias.Estes pacientes geralmente apresentam controle dos espasmos e normalização doEEG, com desaparecimento da hipsarritmia10.


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265

As malformações do desenvolvimento cortical (MDC) constituem uma dasprincipais causas de doenças que acometem crianças e que cursam com atraso doDNPM, sintomas motores e epilepsia68,97. Este tema descreve, portanto, númerogrande de entidades nosológicas com mecanismos fisiopatogênicos diferentes,dependendo do momento em que ocorre interferência no processo embrionárioque dará origem ao córtex cerebral.

Nos últimos anos, foram obtidos avanços, especialmente genéticos e deneuroimagem estrutural, o que permitiu a classificação das MDC de modo quefosse facilitado o raciocínio clínico dos profissionais que atendem esses pacientes,tanto na caracterização fenotípica, quanto na abordagem genética, incluindo aconse-lhamento.

CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO CORTICAL

As MDC podem ser classificadas segundo vários princípios: etiologia, neuroimagemestrutural, patologia e momento de aparecimento9,10,63,82. Será abordada a classificaçãoque utiliza a embriologia, anatomia e genética como critérios. Nesta, as MDC são divididasem três grupos: (1) as decorrentes de distúrbios no processo de diferenciação eproliferação neuronal e glial e apoptose; (2) as secundárias à migração neuronal anormale (3) as decorrentes de distúrbios na organização cortical10 (tabela 1).

MDC DECORRENTES DE PROLIFERAÇÃO NEURONAL E GLIAL EAPOPTOSE ANORMAIS

As malformações decorrentes de proliferação neuronal e glial diminuídacompreendem a microcefalia com córtex normal ou fino (padrão giral simplificado)e microlissencefalia com córtex espessado4, a qual será descrita junto com osdistúrbios da migração neuronal, uma vez que este mecanismo também estáimplicado nesta malformação. As malformações decorrentes de proliferaçãoneuronal e glial anormal podem ser neoplásias e não-neoplásicas. As malformaçõessecundárias à proliferação neuronal e glial anormal importantes como causa deepilepsia grave em populações pediátricas são hemimegalencefalia e displasiacortical focal com células em balão.

MALFORMAÇÕES DODESENVOLVIMENTO CORTICALRosa Maria F. Valério, Cláudia da Costa Leite

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CIA Tabela 1

Classificação das MDC com bases genéticas, anatômicas e embrionárias

Malformações decorrentes de proliferação neuronal e glial e apoptose anormal

A. Proliferação diminuída1) Microcefalia com córtex normal ou fino2) Microlissencefalia (córtex espessado)

B. Proliferação aumentada/apoptose diminuída1) Megalencefalia

C. Proliferação anormal (células anormais)1) Não-neoplásica

– Esclerose tuberosa– Displasia cortical focal com células em balão– Hemimegalencefalia

2) Neoplásica– Tumor neuroepitelial disembrioplástico– Ganglioglioma– Gangliocitoma

Malformações decorrentes de migração neuronal anormalA. Lissencefalia/heterotopia subcortical em banda

1) Lissencefalia clássica (agiria-paquigiria) e heterotopia subcortical em banda2) Lissencefalia com agenesia de corpo caloso3) Lissencefalia com hipoplasia cerebelar4) Outras

B. Complexo cobblestone1) Síndromes com distrofia muscular congênita2) Síndromes sem envolvimento muscular

C. Heterotopias nodulares1) Subependimária (periventricular)2) Subcortical3) Glioneural marginal

Malformações decorrentes da organização cortical anormalA. Polimicrogiria e esquizencefalia

1) Síndromes com polimicrogiria bilateral2) Esquizencefalia3) Polimicrogiria com outras anormalidades corticais4) Polimicrogiria e esquizencefalia como parte de anomalias congênitas complexas

B. Displasia cortical sem células em balãoC. MicrodisgenesiaOutras malformações corticais sem classificação

Adaptado de Barkovich et al., 2001.

267

Hemimegalencefalia (HMG)O termo HMG é utilizado para descrever malformação cerebral em que ocorre

crescimento excessivo de apenas um dos hemisférios. Na chamada HMG total, hátambém envolvimento da metade ipsilateral do cerebelo e tronco cerebral (figura 1).Quando ocorre isoladamente, constitui doença esporádica, sem referência dehistória familiar de outros indivíduos acometidos. Pode, entretanto, fazer partede várias síndromes neurocutâneas96.

Figura 1 – RM. Cortes axiais (T1) mostrando hemimegalencefalia direita (A). Em (B) é observadoenvolvimento do hemisfério cerebelar direito com hemi-hipertrofia.

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Os mecanismos envolvidos no desenvolvimento desta malformação não sãoconhecidos. Existem algumas hipóteses que postulam a interação de genes deorganização responsáveis pela simetria esquerda-direita do neuroeixo nos verte-brados, genes que regulam fatores tróficos e mitoses e, conseqüentemente,populações neuronais, e de genes que regulam a apoptose que podem explicaralguns casos de HMG23,41,81.

Na HMG, a epilepsia tem início precoce, em média nos primeiros meses de vida93,é de difícil controle com uso das DAE, há atraso grave do DNPM, ocorrem alteraçõesmotoras unilaterais, contralaterais à malformação e hemianopsia ipsilateral àhemiparesia, podendo ser observadas assimetria craniana e hemi-hipertrofiasomática. Vários tipos de crises epilépticas podem estar presentes, desde TCG, focaissem ou com perda de consciência, mioclônicas, espasmos infantis, epilepsia parcialcontínua, entre outras91,96. No período neonatal, pode se manifestar sob a forma desíndrome de Ohtahara. A evolução geralmente é catastrófica, sendo freqüentes ouso de politerapia medicamentosa e a indicação cirúrgica, particularmente hemisfe-rectomia funcional29, cirurgia de grande porte e de alto risco em crianças pequenas.

MALFORMAÇÕES DO DESENVOLVIMENTO CORTICAL

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CIA É importante ressaltar, entretanto, que existem descrições raras de HMG em

pacientes sem atraso grave do DNPM, com crises de fácil controle medicamentoso,crises febris, QI normal, ou com discretas deficiências de aprendizagem41,44.

HMG pode fazer parte de síndromes neurocutâneas, em que ocorremanormalidades sistêmicas e lesões de pele diversas. Nestas, as manifestaçõesneurológicas são semelhantes às já descritas. Podem ser ressaltadas algumas, como:síndrome do nevus epidérmico com nevus sebáceo linear de Jadassohn, localizadona linha média facial (figura 2); hipomelanose de Ito; neurofibromatose; esclerosetuberosa; síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber e outras28,48,77,87.

Figura 2 – A seta indica nevus sebáceo linear de Jadassohn, localizado na linha média facial de pacientecom hemimegalencefalia direita.

Os EEG são alterados, freqüentemente assimétricos e com paroxismos epilep-tiformes reiterados ou contínuos no hemisfério malformado (figura 3)73. Outrasanormalidades podem se caracterizar por padrão de surto-supressão (presentena síndrome de Otahara) ou padrão hipsarrítmico, assimétrico, quando crises dotipo espasmos infantis estão associadas91.

Na TC ou RM, a HMG se manifesta por aumento parcial ou total de um hemisfério,que apresenta córtex espessado com sulcos rasos. Os giros podem apresentar padrãonormal ou agírico, paquigírico e polimicrogírico, e podem existir heterotopias desubstância cinzenta1. Todas estas anormalidades podem estar presentes em um mesmopaciente. O limite entre substância branca e cinzenta é impreciso, e a substância

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branca tem atenuação ou sinal alterado1, podendo ou não ser observadas calcificaçõesfocais ou extensas (figura 1). O ventrículo ipsilateral está aumentado de volume namaior parte das vezes e o corno anterior tem configuração alongada. Em casos raros,todo o hemisfério acometido tem aspecto bizarro, hamartomatoso9,41.


Figura 3 – EEG interictal de paciente com hemimegalencefalia esquerda, mostrando atividadeepileptiforme quase contínua (espículas agrupadas) de projeção no hemisfério esquerdo.

É importante ressaltar que as anormalidades estruturais do hemisfério malfor-mado possuem graus diversos, variando desde hipertrofias discretas e/ou parciais,até os mais graves como já descrito1,13.

Displasia cortical focal com células em balãoEsta é, provavelmente, a forma mais comum de MDC focal que determina epilepsia

focal de difícil controle66, constituindo forma freqüentemente diagnosticada empacientes com epilepsia refratária avaliados em centros de cirurgia de epilepsia75.

Foi descrita inicialmente por Taylor et al.89 em pacientes epilépticos cujo quadropatológico característico era constituído por perda da laminação cortical, neurôniosgigantes displásicos e células bizarras, as quais denominaram células em balão.Estas reagem tanto a marcadores gliais como neuronais, sendo encontradas nomanto cortical e/ou na substância branca. Atualmente, esta entidade patológicatem sido denominada displasia cortical focal tipo Taylor.

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CIA As características histológicas destas lesões incluem perda da laminação cortical,

neurônios displásicos, elementos gliais pouco diferenciados e células em balão.Há, entretanto, grande variabilidade dessas anormalidades, desde casos com discretaperda de laminação e poucos elementos celulares anormais, até casos graves comgrande quantidade de neurônios displásicos e células em balão88. Alguns autorespropõem a classificação em tipo I (ausência de células em balão) e tipo II (comcélulas em balão)64.

Com apresentação clínica variável, a epilepsia tem início na primeira década devida, habitualmente após os 3 anos de idade em grande parte dos casos93,94, porém,existem casos isolados com início no período neonatal ou na segunda década devida. Os tipos de crises são variáveis, incluindo crises focais com ou sem perda deconsciência e secundariamente generalizadas. As características semiológicas dascrises podem variar de acordo com a topografia da lesão. Epilepsia parcial contínuae EME são referidos com freqüência em pacientes com displasia cortical focal2,67.Muitos pacientes têm epilepsia de difícil controle medicamentoso, apesar deutilizarem esquemas de politerapia. Não é pouco frequente a referência de crisesdiárias e incapacidade para atividades da vida diária. Nestes pacientes, quandopossível, o tratamento cirúrgico está indicado.

Na maioria dos casos, as lesões são extratemporais, especialmente nos giros prée pós-central. Lesões acometendo os lobos temporais têm incidência variável, depen-dendo da série descrita58,65. É importante salientar que associação de neoplasiascom tecido displásico não é incomum, especialmente quando considerados tumorescomo ganglioglioma, gangliocitoma e tumor neuroepitelial disembrioplástico26. NaRM, a diferenciação entre displasia cortical focal e tumores de baixo grau de malig-nidade, apesar de possível, nem sempre é fácil de ser realizada20.

Exames de neuroimagem estrutural, especialmente RM, demonstram aumento daespessura cortical, algumas vezes associado a macrogiria, borramento do limite entresubstância cinzenta e branca (figura 4) e alterações da substância branca adjacente, comhipossinal de T1 e hipersinal em T2 (figura 5)24,66. As lesões podem ser focais ou difusas,acometendo um ou vários giros ou lobos. Muitas vezes as lesões são sutis, e podem serutilizadas técnicas especiais para facilitar sua visibilização12.

O termo displasia cortical transmantle é utilizado quando existe coluna de célulasanormais que se estende do epêndima à superfície pial. Em nível histológico nãoexiste distinção entre esta e as outras formas de displasia cortical focal. Na RM évisibilizado por atenuação de sinal anormal que se estende desde a parede doventrículo lateral até a cortical, melhor observado nas imagens FLAIR (figura 6).Esta alteração de sinal pode ter a forma cônica, com base localizada na junçãocórtico-subcortical. A superfície do córtex adjacente é normal, mas a transiçãoentre as substâncias branca e cinzenta é indistinta.

271


Figura 4 – RM. Cortes coronais T1 (A) e T2 (B) mostrando displasia cortical focal frontal esquerda. Asimagens ilustram aumento da espessura cortical e aspecto macrogírico.

BA

Figura 5 – RM. Corte coronal (FLAIR) mostrando displasia cortical focal temporoccipital esquerda.A imagem ilustra hipersinal subcortical.

Figura 6 – RM. Cortes axiais T1-IR (A) e T2 (B) mostrando displasia cortical focal tipo transmantletemporoparietal esquerda. As imagens ilustram linha de alteração de sinal que se estende da superfícieventricular à superfície pial. (setas).

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CIA A etiologia da displasia cortical focal e os mecanismos através dos quais as crises

são geradas são incertos88. Estudos imuno-histoquímicos de tecido displásico têmsugerido que a epileptogênese intrínseca do tecido é decorrente do aumento deneurônios excitatórios, associado à diminuição de interneurônios GABAérgicosinibitórios86.

Os resultados do tratamento cirúrgico em pacientes com displasia cortical focalestão associados a vários fatores, como a ressecção completa da lesão, lobo envolvido,proximidade com área eloqüente, padrão eletrencefalográfico ictal e substratopatológico35,75. Mesmo assim, os resultados cirúrgicos das MDC, especialmentedisplasia cortical focal, são menos satisfatórios do que em outras patologias, comoesclerose mesial temporal ou neoplasias isoladas. Isto provavelmente ocorre porquea epileptogênese associada à displasia cortical focal está associada a distúrbios maisdifusos na circuitária cortical e subcortical. Existem evidências tanto estruturais comofuncionais que sustentam esta hipótese35,83.

Os melhores resultados cirúrgicos são obtidos quando toda a lesão displásica éressecada59,75, assim como todo o tecido que apresente atividade epileptiforme àeletrocorticografia76 ou em registros invasivos, mesmo quando o tecido macroscopi-camente é normal. A proximidade da lesão displásica com o córtex eloqüentepode dificultar estes procedimentos e conseqüentemente interferir nos bonsresultados cirúrgicos.

MDC DECORRENTES DE MIGRAÇÃO NEURONAL ANORMAL

Lissencefalia (LIS), heterotopia subcortical em banda ecomplexo cobblestone

O termo LIS é utilizado para descrever malformações generalizadas em que asuperfície cortical se apresenta lisa ou relativamente lisa, incluindo tanto agiriacomo paquigiria (ausência ou presença de giros anormais grosseiros, respecti-vamente), com córtex de espessura aumentada, simplificação da laminação corticale heterotopia neuronal difusa. Heterotopia subcortical em banda (ou córtex duplo)consiste em faixa de substância cinzenta, localizada imediatamente abaixo docórtex cerebral, e separada deste por uma fina camada de substância branca33.

Muitos padrões morfológicos diferentes de LIS foram descritos, o quepermitiu a descrição de um sistema de gradação pormenorizado33 (tabela 2), oqual pode ser aplicado a vários tipos de LIS, exceto para a forma cobblestone.Neste, a LIS é dividida em seis graus de gravidade do padrão giral, sendo cadaum subdividido de acordo com o gradiente ântero-posterior de acometimento,alguns com maior acometimento nas regiões cerebrais anteriores e outros nas

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posteriores. A figura 7 ilustra apresentações morfológicas diferentes da LIS, ea figura 8, apresentações diferentes da heterotopia subcortical em banda.

As LIS são divididas em cinco variantes principais, as quais possuem basesgenéticas, apresentações clínicas e prognóstico distintos: (1) microlissencefalia;(2) complexo cobblestone; (3) LIS com agenesia do corpo caloso; (4) LIS comhipoplasia cerebelar e (5) LIS clássica e heterotopia subcortical em banda.

A microlissencefalia consiste em microcefalia congênita extrema (mais de trêsdesvios padrão abaixo da média) e lissencefalia com padrão agírico ou paquigírico

Tabela 2Sistema de classificação morfológica da LIS

Grau Descrição do padrão de giração anormal *

Grau 1 Agiria difusa

1p > a com giros orbitofrontais e temporais anteriores simplificados

1a > p apenas com giros temporais anteriores simplificados

Grau 2 Agiria difusa com poucos giros rasos nos pólos

2p > a sulcos rasos nos pólos frontais e temporais

2a > p sulcos rasos nos pólos occipitais

Grau 3 Associação de agiria e paquigiria

3p > a paquigiria frontal e agiria posterior

3a > p agiria frontal e paquigiria posterior

Grau 4 Paquigiria parcial ou difusa

4p > a (1) paquigiria posterior maior que anterior, difusa

4p > a (2) paquigiria posterior e padrão de giração frontal normal

4a > p (1) paquigiria anterior maior que posterior, difusa

4a > p (2) paquigiria frontal e padrão de giração posterior normal

Grau 5 Associação de paquigiria e heterotopia subcortical em banda (HSB)

5p > a HSB frontal e paquigiria posterior

5a > p paquigiria frontal e HSB posterior

Grau 6 Heterotopia subcortical em banda

6p > a banda posterior fina

6a > p (1) banda difusa (espessura variável)

6a > p (2) banda frontal* Este sistema de classificação, baseada em características morfológicas da LIS, não deve ser aplicadoao complexo cobblestonep > a: regiões posteriores cerebrais mais acometidas do que as anteriores;a > p: regiões anteriores cerebrais mais acometidas do que as posteriores.Retirado de Dobyns e Leventer, 2003

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Figura 7 – Imagens mostrando graus diferentes de LIS. TC (A) mostrando LIS grau 1; RM corte axial T2(B) mostrando LIS grau 2 p > a; e RM corte axial T1 (C) mostrando LIS grau 3 p > a.

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Figura 8 – RM. Cortes axiais T1 mostrando heterotopia subcortical em banda nas regiões posteriorese paquigiria nas anteriores (grau 5 a > p) (A), e heterotopia subcortical em banda, difusa (grau 6) (B).

BA

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com córtex espessado. A gravidade da microcefalia sugere defeito tanto noprocesso de migração, quanto de proliferação neuronal. Quando o córtex temespessura normal ou até fina, é classificada exclusivamente como distúrbio noprocesso de proliferação e apoptose neuronal4.

LIS, geralmente grave, pode ocorrer associadamente à agenesia de corpo calosoem pacientes com genitália ambígua. O reconhecimento desta forma de MDC éimportante, uma vez que herança ligada ao cromossomo X pode estar implicada18,31.Hipoplasia cerebelar, e muitas vezes hipoplasia de tronco cerebral também ocorremem associação com LIS grave80.

O complexo cobblestone (termo universalmente utilizado para descrever aLIS anteriormente classificada como tipo 2) consiste em conjunto demalformações que incluem: córtex com morfologia típica e superfície com texturagranular; desmielinização de substância branca; ventriculomegalia efreqüentemente hidrocefalia e hipoplasia cerebelar. Na RM, o córtex se apresentaespessado, com superfície e limite irregular entre substância branca e cinzenta,a substância branca tem aparência anormal com intensidade de sinal aumentadanas imagens em T2, e os ventrículos estão dilatados (figura 9). Devido àscaracterísticas morfológicas e fisiopatológicas peculiares, o complexocobblestone está classificado separadamente da LIS clássica e heterotopiasubcortical em banda (tabela 1).

Três sindromes estão associadas ao complexo cobblestone: (1) na síndromede Walker-Walburg (SWW) são observadas anormalidades oculares, incluindo


Figura 9 – RM. Corte axial (densidade de prótons), mostrando lissencefalia tipo cobblestone.

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CIA malformações de retina, glaucoma congênito e outras malformações de câmara

anterior, além de distrofia muscular congênita ou miopatia, sendo observadoshipotonia grave, retardo mental, cegueira e óbito precoce; (2) na doença cérebro-oculomuscular, as alterações encontradas são semelhantes às da SWW, porém deintensidade menor; e (3) na distrofia muscular congênita de Fukuyama, asanormalidades oculares são mínimas ou ausentes e a distrofia muscular é grave3.

Será abordado, pormenorizadamente, o complexo LIS-paquigiria-heterotopiasubcortical em banda, por ser mais freqüente e estar associado com epilepsia gravena faixa etária pediátrica.

Complexo LIS-paquigiria-heterotopia subcortical em banda – Como já comentado,agiria, paquigiria e heterotopia subcortical em banda fazem parte de um mesmoespectro, no qual a LIS grau 1 é o extremo mais grave e a heterotopia subcorticalem banda, o menos grave. Este conceito foi consolidado após aprimoramento nosestudos genéticos, que evidenciaram mecanismos moleculares semelhantes emtodas estas formas de LIS25,45 (tabela 3). Dois principais genes estão associados aLIS e heterotopia subcortical em banda: (1) gene LIS1 (cromossomo 17p13.3) e (2)gene DCX (cromossomo Xp22.3-q23).

Geralmente, os pacientes com a forma clássica de LIS e de heterotopia subcorticalem banda não apresentam outras malformações importantes e podem ser classifi-

Tabela 3Bases genéticas envolvidas em algumas MDC

MDC Locus Gene Proteína

Lissencefalia isoladaDCX Xq22.3-q23 XLIS doublecortin

Lissencefalia isoladaLIS1 17p13.3 LIS1 PAFAH1B1

Síndrome de Miller-Dieker 17p13.3 Vários genes PAFAH1B1 e outros

contíguos

HSBDCX Xq22.3-q23 XLIS doublecortin

HSBLIS1 17p13.3 LIS1 PAFAH1B1

Lissencefalia com HCRELN 7q22 RELN reelin

DMC de Fukuyama 9q31 FCMD fukutin

Doença cérebro-oculomuscular 1p32 ? ?

HNPB Xq28 FLM1 filamina-1

Esclerose tuberosa 9q32 TSC1 hamartina

6p13.3 TSC2 tuberinaDMC: distrofia muscular congênita; HC: hipoplasia cerebelar; HNPB: heterotopia nodularperiventricular bilateral; MDC: malformações do desenvolvimento cortical.Adaptado de Barkovich et al., 2001.

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cados como tendo a seqüência LIS ou heterotopia subcortical em banda isolada.Entretanto, a síndrome de Miller-Dieker deve ser considerada.

Pacientes com LIS isolada podem apresentar RM mostrando graus variáveis degravidade do padrão de giração (tabela 2). Os que apresentam mutações no geneLIS1 apresentam LIS com maior acometimento nas regiões posteriores. Pacientescom mutações no gene DCX (doublecortin) apresentam LIS com maioracometimento nas regiões anteriores33,34.

Pacientes com heterotopia subcortical em banda apresentam quadro neurológicovariável, com gravidade que se correlaciona com a espessura e extensão da bandaheterotópica de neurônios. Pacientes com mutações no gene DCX podemapresentar bandas subcorticais difusas ou apresentar gradiente ântero-posteriordestas, com maior acometimento das regiões cerebrais anteriores, de formasemelhante à que ocorre em meninos com mutações nesse gene e que apresentamLIS. Mutações no gene DCX sempre foram associadas a pacientes do sexo femininocom heterotopia subcortical em banda, porém, já é conhecido que pacientes dosexo masculino com esta malformação, isolada ou em associação com paquigiria,podem apresentar mutação tanto no gene LIS1 como no DCX30,78.

Pacientes com a síndrome de Miller-Dieker apresentam LIS clássica, com maioracometimento nas regiões cerebrais posteriores em associação com dismorfiasfaciais peculiares (fronte proeminente, fossas temporais profundas, lábio superiorfino, narinas antevertidas, orelhas de implantação baixa, etc.), sendo causada porgrandes deleções no cromossomo 17p13.3 que involvem o gene LIS1 e outros.

LIS sempre está associada com quadro clínico grave, que inclui hipotonia desdeo nascimento, problemas de deglutição, acentuado atraso do DNPM e epilepsia.Esta costuma ter início precoce, nos primeiros meses de vida, evoluindo de formacatastrófica para refratariedade às DAE. Os pacientes podem apresentar váriostipos de crises, porém as mais freqüentes são as mioclônicas e espasmos infantis.Pode ocorrer mortalidade precoce, especialmente em casos de agiria total ouparcial (graus 1 e 2)68.

A apresentação clínica em pacientes com heterotopia subcortical em banda éconsideravelmente menos grave do que em pacientes com LIS, havendo correlaçãoentre a espessura da banda heterotópica de substância cinzenta e a gravidade dossintomas. Barkovich et al.5 demonstraram correlação entre o grau da dilataçãoventricular e de acometimento do córtex subjacente à banda subcortical (gravidadeda paquigiria associada) com a idade de início da epilepsia (mais precoce em casosmais graves), e da gravidade da paquigiria associada e da espessura da bandaheterotópica com desenvolvimento de epilepsia generalizada sintomática e asíndrome de Lennox-Gastaut. Casos menos graves geralmente evoluem com crisesfocais, havendo descrições de casos assintomáticos68. Em pacientes com crises


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CIA focais refratárias às DAE e cujos EEG ictais demonstraram início focal ou regional

das crises, o tratamento cirúrgico não demonstrou resultados satisfatórios em setede oito pacientes descritos por Bernasconi et al.17. Os mecanismos envolvidos naepileptogênese do tecido neuronal ectópico ainda são alvo de estudos, sendo deconhecimento fundamental para programação terapêutica futura de pacientes comepilepsia grave associada a LIS e heterotopia subcortical em banda27.

Heterotopia nodular periventricular ou subcorticalO termo heterotopia nodular é utilizado para descrever grupamentos de

neurônios localizados ectopicamente, formando nódulos anormais. Podem selocalizar em topografia subependimária, subcortical ou em qualquer local entreestas, estando associados ou não a outras malformações (figura 10).

A neuroimagem estrutural mostra, independentemente do tipo e da topografia,nódulos com intensidade de sinal semelhante ao do córtex nas seqüências pesadas

Figura 10 – RM. Cortes coronais T1 mostrando heterotopias nodulares de substância cinzentaperiventriculares (A), subcorticais (B) e acometendo toda a extensão entre a superfície ventricular ecortical (C).

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C

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em T1, T2, densidade de prótons e inversão-recuperação. A intensidade de sinalda substância branca é normal, mas o córtex adjacente pode ser normal ou seapresentar alterado64.

Heterotopia nodular periventricular bilateral (HNPB) – Nesta, os nódulosheterotópicos de substância cinzenta revestem e recobrem as superfícies dosventrículos laterais de maneira contígua ou quase contígua (figura 11). Os corposdos ventrículos laterais estão sempre acometidos, porém os cornos temporal eoccipital podem ou não apresentar anormalidades.

Na forma clássica de HNPB, os pacientes apresentam epilepsia e inteligêncianormal ou próxima do normal. A idade de início da epilepsia é variável, porém

Figura 11 – RM. Cortes axial (A) e sagital (B) T1, mostrando heterotopia nodular periventricular bilateral,contígua.

BA

geralmente ocorre na segunda década de vida, com predomínio de crises focais.Acometem preferencialmente o sexo feminino.

São descritos casos esporádicos e familiares. Nos casos familiares, o geneenvolvido foi identificado no cromossomo Xq28, e nomeado como FLN1(filamina 1)38,42; a proteína faz parte do grupo das proteínas ligantes à actina,importante na organização do citoesqueleto da actina. FLN1 parece ser necessáriapara a eficiência da motilidade celular, fundamental no processo de iniciação damigração neuronal42,69. Também tem ação no desenvolvimento vascular e nacoagulação sanguínea, o que explicaria defeitos cardíacos e de coagulação presentesem alguns pacientes com HNPB69 .

Publicação recente relata duas famílias com indivíduos com heterotopiasnodulares periventriculares, sugerindo padrão de herança autossômica recessiva,

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CIA e outras descrevem mutações no gene filamina1 (ligada ao cromossomo X) tanto

em pacientes do sexo feminino como masculino84,85. Tais fatos sugerem que osmecanismos genéticos envolvidos em pacientes com heterotopias nodulares sãomais complexos do que se conhece até o momento.

Outras síndromes podem estar associadas à HNPB, como síndrome de Ehlers-Danlos, HNPB e displasia frontonasal, HNPB e nefrose congênita, HNPB edismotilidade gastrointestinal, HNPB acometendo meninos com retardo mental eoutras32,53,57,74,90.

Heterotopia nodular subcortical ou periventricular isolada, uni ou bilateral –Heterotopia periventricular unilateral é menos freqüente do que HNPB69, entretantoa apresentação clínica é semelhante. Quando associada a nódulos heterotópicossubcorticais, é freqüente a coexistência de anormalidades no córtex adjacente(figura 12). Nestes casos, epilepsia é sintoma prevalente, além de se notar médiade QI inferior ao observado em pacientes com formas isoladas de heterotopianodular periventricular.

Vários estudos vêm abordando e comparando a apresentação clínica de casoscom diferentes tipos de heterotopias nodulares periventriculares, demonstrandoalgumas semelhanças e diferenças quanto à epilepsia7,15,36,79. Predomínio de pacientesdo sexo feminino é encontrado apenas em casos de HNPB, explicado pelo substratogenético. Epilepsia está presente em 80% a 95% dos casos, dependendo da sérieanalisada, sendo esta incidência semelhante em casos com HNPB ou em heterotopiasisoladas, peri ou subcorticais, uni ou bilaterais. É observada, entretanto, incidência

Figura 12 – RM. Cortes axiais T1 mostrando associação de heterotopias nodulares periventricularescom anormalidade do córtex adjacente (padrão polimicrogírico) em paciente que apresentava, ainda,agenesia de corpo caloso.

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discretamente mais elevada quando estão associadas anormalidades no córtexadjacente. A epilepsia tem média de idade de início na segunda década de vida emtodos os subtipos. Há, porém, descrição de uma série exclusivamente pediátrica quedescreve idade de início da epilepsia entre os 2 e 6 anos69. As crises predominantessão as focais, com ou sem generalização secundária.

Os EEG interictais mostram grande variabilidade. Revisão dos EEG interictaisdemonstram anormalidades epileptiformes focais de projeção temporal oumultifocal na maior parte dos casos36. A maior ocorrência de crises focais e EEGcom anormalidades epileptiformes de projeção temporal levou à proposta detratamento cirúrgico para alguns destes pacientes, com resultados insatisfatórios70.Tais resultados demonstram que a doença associada a heterotopias nodulares émais difusa do que sugerido em alguns pacientes e que o local exato responsávelpela epileptogênese (os nódulos propriamente ditos, o tecido próximo a estes ouo córtex adjacente) ainda não foi totalmente definido43,56,60.

MDC DECORRENTES DE ORGANIZAÇÃO CORTICAL ANORMAL

Polimicrogiria e esquizencefaliaPolimicrogiria é o padrão cortical caracterizado por número excessivo de

pequenos giros separados por sulcos rasos49 (figura 13). Esta malformação sedesenvolve entre a 18a e a 27a semanas gestacionais, por desequilíbrio do crescimentoentre as camadas supra e infragranulares, secundário à morte celular em camadascorticais profundas causada por insulto hipóxico. Alguns estudos têm mostrado queeste processo pode se iniciar ainda nas fases finais da migração neuronal37.

Esquizencefalia é caracterizada por fendas congênitas que acometem oshemisférios cerebrais, comunicando a superfície pial ao ventrículo lateral, cujasparedes são recobertas por tecido polimicrogírico. Podem ser do tipo I (lábiosfechados), quando as paredes da fenda estão apostas, em contato uma com a outra,e do tipo II (lábios abertos) quando as paredes da fenda estão separadas e o espaçoé ocupado por LCR (figura 14).

De acordo com o sistema atual de classificação das MDC, esquizencefalia epolimicrogiria estão classificadas juntas, uma vez que é comum serem encontradasem um mesmo paciente10. Alguns autores sugerem que ambas podem ter a mesmaorigem patogênica8. Histopatologicamente podem ser identificados dois tipos depolimicrogiria: com quatro camadas corticais e sem identificação das camadascorticais39,64. Entretanto, esta distinção não é possível de ser feita por exames deneuroimagem estrutural disponíveis até o momento.

É indiscutível que fatores vasculares hipóxico-isquêmicos, assim como infecçõescongênitas, estão implicados como etiologias associadas a polimicrogiria e esquizen-


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cefalia10,11, porém, estudos recentes vêm demonstrando que interações de fatoresgenéticos também têm papel importante72. Casos familiares tanto de polimicrogiriacomo de esquizencefalia já foram descritos, porém a herança genética ainda nãofoi totalmente esclarecida. Em algumas famílias parece haver herança ligadaao cromossomo X, autossômica dominante ou recessiva, parecendo que estesfatores são heterogêneos19,50. Em algumas formas de esquizencefalia, parece haverenvolvimento de gene do grupo homeobox EMX221, porém vários autores afirmamque as bases genéticas associadas a polimicrogiria e esquizencefalia não estãototalmente conhecidas14.

A realização de TC ou RM com espessura de cortes superior ou igual a 5 mmdificulta a identificação da polimicrogiria, que pode ser confundida compaquigiria ou macrogiria16,62. Entretanto, cortes mais finos mostram com clareza,a aparência polimicrogírica do córtex cerebral49, que apresenta irregularidade

Figura 13 – RM. Imagem coronal T1 mostrando polimicrogiria frontocentral esquerda.

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Figura 14 – RM. Cortes axiais T1 mostrando esquizencefalia de graus diversos.

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com aparência serrilhada da junção entre a substância branca e a cinzenta,espessura cortical discretamente aumentada ou mesmo normal e númeroexcessivo de pequenos giros com sulcos rasos. A extensão da anormalidade évariável, podendo acometer áreas pequenas de um dos hemisférios (Figura 13),ou ser bilateral, acometendo regiões variáveis (lobos frontais, occipitais,parietais, regiões perisilvianas, etc.).

A apresentação clínica em pacientes com polimicrogiria é muito variável, edepende da localização e extensão das lesões. Várias síndromes acometem oshemisférios cerebrais de forma bilateral e simétrica6.

Polimicrogiria opercular bilateral congênita (POBC) – Graff-Radford et al.47 fizerama primeira descrição de RM de POBC em gêmeos idênticos. Ulteriormente,Kuzniecky et al., em estudo multicêntrico colaborativo, mostraram que as lesõespolimicrogíricas são sempre bilaterais, sendo simétricas em mais de 80% dos casos61.Acometem as regiões perisilvianas bilaterais em graus e extensões variáveis(figura 15). Os pacientes apresentam diplegia fácio-faringo-glosso-mastigatória degraus variáveis, parecendo haver correlação entre estas disfunções e a extensãodas lesões estruturais. O mesmo ocorre com a linguagem, que varia de disartriadiscreta até incapacidade para falar51. DM e epilepsia são sintomas freqüentementeencontrados, porém não acometem todos os pacientes. As crises epilépticas têminício entre os 4 e 12 anos e podem ser de vários tipos, ausências atípicas, TCG,atônicas ou focais46,95. Alguns casos de espasmos infantis e síndrome de Ohtaharajá foram descritos em associação com POBC46,92. O controle com DAE é variável,sendo consideradas de difícil controle em mais de 60% dos casos49.

Alguns autores descrevem apresentação clínica peculiar da epilepsia empacientes com polimicrogiria multilobar22,55, com início de crises entre os 2 e 8


Figura 15 – RM. Cortes axiais (IR) mostrando polimicrogiria opercular bilateral congênita de ummesmo paciente.

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CIA anos de idade do tipo ausências atípicas, crises de quedas e mioclonias, muito

freqüentes, por vezes determinando marcha do tipo pseudo-atáxica. Durante osono, os EEG assumem padrão de espícula-onda contínua. Estes autores descrevem,ainda, melhora do quadro epiléptico entre os 8 e 12 anos de idade.

Polimicrogiria parietoccipital lateral bilateral – Nesta forma, a localização das lesõesestruturais é mais posterior do que na POBC, entretanto as características clínicaspodem ser superponíveis40,71.

Polimicrogiria parietoccipital parassagital bilateral – Exames de RM mostram fendascorticais nas porções mesiais e parassagitais dos lobos parietais e occipitais,bilateralmente, revestidas por córtex polimicrogírico54. Tais lesões estão localizadasem território de fronteira vascular entre os ramos posteriores da artéria cerebralanterior e os ramos periféricos da artéria cerebral posterior, o que pode indicarmecanismo patogênico vascular, uma vez que estas são áreas particularmentevulneráveis à hipotensão súbita no período neonatal54. Nesta síndrome, a epilepsiatem início em idade variável, de 1 a 15 anos, sob a forma de crises focais com ousem perda de consciência, muitas vezes evoluindo de forma incontrolável.

Polimicrogiria frontal bilateral – Nesta síndrome, a lesão polimicrogírica seestende do pólo frontal até o giro pré-central52, bilateralmente e de formasimétrica. Clinicamente os pacientes apresentam atraso do DNPM e dupla hemi-paresia espática, assim como DM, atraso na linguagem e epilepsia em grausvariáveis.

As várias formas de polimicrogiria com apresentação bilateral e relativamentesimétrica, especialmente POBC, parietoccipitais laterais e frontais bilaterais podemfazer parte de espectro de uma mesma entidade patológica.

Existem, entretanto, pacientes que apresentam lesões unilaterais (figura 13),não podendo ser incluídos em nenhuma destas síndromes. Estes apresentam, comfreqüência, hemiparesia de graus diversos, atraso do DNPM e epilepsia cujascaracterísticas vão depender da topografia da lesão.

Esquizencefalia – As manifestações clínicas mais freqüentemente encontradas sãoos déficits motores, DM e epilepsia. A gravidade da apresentação clínica é variávele está relacionada à localização e extensão da lesão8. Pacientes com fendas pequenase unilaterais podem ter inteligência normal. As crises epilépticas podem ter iníciona idade escolar ou adolescência14,93 e são preferencialmente do tipo focal comou sem generalização secundária, e o difícil controle com uso das DAE ocorre emapenas parte dos casos.

Concluindo, estudos de neuroimagem estrutural e de biologia molecular foramdeterminantes para classificação pormenorizada das MDC. Displasia cortical focaldo tipo Taylor é a malformação mais freqüentemente encontrada em pacientespediátricos com epilepsia focal de difícil controle, seguida por HMG. Nestes casos,

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pode ser considerado tratamento cirúrgico. Nos pacientes que apresentampolimicrogiria e esquizencefalia, distúrbios motores são os primeiros sintomasreferidos, seguidos por distúrbios cognitivos e epilepsia.


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293

A relação entre tumores e epilepsia, foi reconhecida por John Hughlings Jackson,em 1882, em paciente que apresentava há 12 anos afasia e crises parciais simplesmotoras à direita, cujo exame anatomopatológico revelou pequeno tumor na regiãopré-rolândica esquerda. Naquela ocasião, Jackson especulou que em tal caso oprocesso patológico causasse aumento da instabilidade das células nervosas.

Conceitos sobre a epileptogênese em pacientes com tumores cerebrais têmavançado recentemente, principalmente devido ao progresso no conhecimentodos mecanismos básicos da epilepsia. Existem vários fatores potencialmenteresponsáveis pela epileptogênese, que variam de acordo com a especificidade decada tumor ou de cada grupo de tumores.

Na infância, a incidência de tumores do SNC que se manifestam por epilepsia ébaixa, variando de 0,2% a 6%, dependendo da série analisada. Hauser29, em 1993,descreveu uma incidência de 1,5% em crianças com menos de 15 anos, sendo menorquando comparada à incidência de 10,5% em adultos com idade variando entre 45e 64 anos. A porcentagem de crianças epilépticas nas quais é diagnosticado tumorcerebral é da ordem de 2,9%61. Em crianças com tumores do SNC, ocorrem crisesepilépticas como sinal inicial em 14%53, sendo mais comuns em pacientes comtumores de baixo grau de malignidade, como os oligodendrogliomas e osastrocitomas.

Em 1992, Gilles et al.24 publicaram a incidência de crises epilépticas em umapopulação de 3.291 crianças que apresentavam tumor do SNC. O tumor apresentavalocalização infratentorial em 1.421 (51%) e supratentorial em 1.339 (49%) crianças.Ocorreram crises epilépticas em 6% daquelas com tumores de localizaçãoinfratentorial. Nas crianças com tumores de localização supratentorial, a incidênciade crises variou com a idade, ocorrendo em 68% das crianças com mais de 14 anos,mas somente em 22% daquelas com menos de 14 anos. Mesmo considerando osavanços nos métodos diagnósticos da epilepsia sintomática, ainda podem existircasos nos quais a origem permaneça desconhecida ou não seja possível distinguirentre as diferentes etiologias possíveis, tais como malformativa, metabólica,hipóxico-isquêmica, infecciosa e neoplásica, incluindo facomatoses2.

Os tipos tumorais mais freqüentes em pacientes com epilepsia refratáriasão o ganglioglioma e o astrocitoma de baixo grau de malignidade (tabela 1).De modo menos freqüente são encontrados o oligodendroglioma de baixo

TUMORES E EPILEPSIALetícia Pereira de Brito Sampaio, Umbertina Conti Reed

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CIA grau de malignidade, gliomas mistos e o tumor neuroepitelial disembrioplástico

(DNET). Os gangliogliomas constituem em torno de 1% dos tumores cerebrais,mas quase todos os pacientes evoluem com epilepsia, justificando a altafreqüência. Da mesma maneira, os DNET são encontrados quase exclusivamentenesta população.

Tabela 1Freqüência de tipos tumorais em pacientes epilépticos em quatro séries

Tipo de tumor Cleveland44 New Haven8 Rochester10 Bonn62 Total

(%)

Astrocitoma de 12 25 18 23

baixo grau de

malignidade

Oligodendroglioma 4 - 15 9 14

Gliomas mistos 2 5 6 0 6

Ganglioglioma 15 3 4 34 28

Tumor neuroepitelial 2 - 4 6 6

disembrioplástico

Astrocitoma

anaplásico1 2 3 - - 2

Glioblastoma2 - 2 - - 1

Astroblastoma - - 1 - <1

Ependimoma 1 - - - <1

Xantoastrocitoma 1 - 1 - 1

Inespecífico - - 2 3 2

Total 39 38 51 75 1001 Biopsia prévia: astrocitoma de baixo grau2 Transformação maligna

As manifestações clínicas dos tumores do SNC em crianças são atípicas e porvezes confundidas com doenças benignas da infância. Somente 14% das criançascom tumor têm como manifestação inicial crise epiléptica, o que ocorre somenteem 2% dos pacientes com menos de um ano de vida53. Síndromes epilépticasespecíficas, como espasmos infantis, Landau-Kleffner e Lennox-Gastaut, raramentesão desencadeadas por tumores do SNC.

Na maioria das vezes, esses pacientes são encaminhados aos centros de epilepsiacom história de crises epilépticas de repetição, sem outros sinais ou sintomasassociados, incluindo os de hipertensão intracraniana31.

295

A apresentação clínica da crise epiléptica é variável, relacionada à localização dotumor, sendo indistinguível das crises epilépticas devidas a outras etiologias. Aicardidescreveu os tipos de crises epilépticas apresentadas por 48 crianças com tumoresdo SNC, sendo que em 28 delas ocorriam diferentes tipos de crise1 (tabela 2).

Tabela 2Tipos de crises epilépticas1

Crise n

Parcial motora 16

Unilateral 7

Parcial sensitiva 8

Parcial complexa 14

Atípica 18

Generalizada 20

Ausência 1

Espasmos infantis 1

Ausência atípica 4

Não classificável 10

TUMORES E EPILEPSIA

Embora as crises epilépticas associadas a tumor cerebral possam ser tanto dotipo generalizado como parcial, nos tumores de crescimento lento são encontradasmais freqüentemente crises parciais9. Excepcionalmente, podem ocorrer crisesfocais ipsilaterais ao tumor, cujo mecanismo não é claro, envolvendo provavelmentea área somatossensorial secundária27.

EPILEPTOGÊNESE NOS TUMORES CEREBRAIS

Apesar da freqüência com que os gliomas em crianças e os meningeomas emetástases cerebrais em adultos se acompanham de epilepsia, o mecanismo deprodução desta ainda é pouco conhecido. As crises epilépticas são mais freqüentesem pacientes com tumores infiltrativos de crescimento lento do que naqueles comtumores malignos. Existe relação inversa entre o grau de malignidade do tumor ea tendência às crises, quanto mais maligno o tumor, menor a ocorrência de crisesepilépticas.

Vários fatores são discutidos na fisiopatogênese das crises epilépticas empacientes com tumores, tais como alterações metabólicas peritumorais, particular-mente de aminoácidos, edema cerebral, distúrbios hipóxico-isquêmicos locais,alterações de pH, gliose perilesional, depósito de hemossiderina, alterações

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CIA morfológicas das estruturas cerebrais, anormalidades enzimáticas neuronais, gliais

ou da expressão das proteínas e alterações da atividade imunológica.

O mais provável é que diversos mecanismos estejam envolvidos, os quais atuariamatravés de alterações na distribuição e função da subclasse NMDA (N-metil-D-aspartato) dos receptores glutamatérgicos, dependendo também do local e danatureza do processo expansivo. Os tumores afetam o córtex e a substância brancasubjacente, interferindo em aferências e eferências corticais, com perda dassinapses inibitórias e aumento das excitatórias e dos níveis de glutamato e reduçãodos níveis de GABA e somatostatina. Este processo pode culminar com alteraçõesnos circuitos neuronais locais, levando à deaferentação cortical, mecanismo esteimportante para a epileptogênese.

Presença de lesões associadas aos tumores, como displasia cortical e patologiadupla, principalmente esclerose hipocampal devem ser lembradas. Todos estes fatorespromoveriam mudanças na excitabilidade neuronal, determinando desequilíbrio entreexcitação e inibição em nível cortical3,20,21,22. Recentemente, estudo realizado in vivoatravés de estimulação magnética transcraniana em dois pacientes com crises focais namão direita e tumor circunscrito no giro pré-central esquerdo demonstrou que existeperda da inibição intracortical e facilitação do estímulo na área cortical com a lesão. Osautores acreditam que este comprometimento dos mecanismos inibitórios corticaisdeve ser uniforme em diferentes tipos histológicos de tumor, sugerindo causa comume inespecífica para a epileptogênese tumoral30. Também recentemente foi referidoum lactente com tumor cerebelar e epilepsia focal com generalização secundária, dedificíl controle, cujo EEG mostrava atividade epileptiforme bilateral. Entretanto, o EEGintra-operatório revelou descargas focais originadas da massa tumoral cerebelar queinfluenciavam a atividade eletrográfica de ambos os hemisférios cerebrais. Após aressecção, o exame anatomopatológico do tumor revelou ganglioglioma e a criançapermaneceu sem epilepsia e com EEG normal. A origem cerebelar das descargasepilépticas permanece controvertida40. Não se pode confundir esses eventos comcrises de origem diencefálica, que ocorrem em tumores extracorticais, como os delocalização mesencefálica, quando há sintomas paroxísticos dentro de um espectro dedistúrbios autonômicos, sem manifestação eletrencefalográfica concomitante26. Oganglioglioma e o DNET podem apresentar como mecanismo adicional paraepileptogênese a presença de displasia cortical associada49,62.

PATOLOGIA DUPLA

Patologia dupla é a coexistência de lesão estrutural extra-hipocampal com lesãohipocampal no lobo temporal ipsilateral12,13,38. Nesta situação são dois processospatológicos distintos que ocorrem em conjunto. Entre as lesões envolvidas, sãoencontrados os distúrbios do desenvolvimento cortical e, mais raramente, as

297

malformações vasculares e os tumores de crescimento lento13. Nestes pacientes, alocalização da anormalidade estrutural próxima à formação hipocampal ocorre deforma mais freqüente do que na localização neocortical13,23. Este fato não ésignificativo para pacientes controlados com a medicação, mas é importante paraos que serão submetidos a tratamento cirúrgico.

Alguns tumores, particularmente o ganglioglioma e o DNET, apresentamcaracterísticas de neoplasia e displasia cortical. Estudo realizado em Toronto4,reviu 1.500 tumores cerebrais, observando que 20% a 25% deles mostravam algumadiferenciação neuronal, com espectro variando desde tumores ganglionares bemdefinidos, que podem ser confundidos com displasias corticais, até tumoresneuroectodérmicos primitivos. Dos 5% que apresentavam componente gan-gliogliônico definido, a maioria era ganglioglioma e DNET. O tumor subependimáriode células gigantes, associado com a esclerose tuberosa, por vezes apresentouevidências de displasia cortical.

Em estudo realizado em nosso meio no qual foram analisados 21 pacientes comtumor localizado no lobo temporal, displasia cortical associada foi observada emoito deles (38%), que apresentavam ganglioglioma, DNET e astrocitoma pilocítico56.Prayson e Estes51, na Cleveland Clinic, identificaram a displasia cortical em 52 de360 pacientes submetidos à lobectomia parcial por crises refratárias, ou seja,incidência de 14%. Destes, 23 apresentavam mais de um padrão de displasia e acoexistência com tumor ocorreu em 13 pacientes (3,6%), sendo ganglioglioma emoito, DNET em três e astrocitoma de baixo grau de malignidade em dois. Estemesmo grupo publicou estudo específico sobre tumores e displasia cortical50, noqual foi observada incidência de 4% de coexistência de tumor e displasia cortical.

O ganglioglioma e o DNET pertencem ao subgrupo dos tumores da linhagemneuronal e tumores mistos neuronais-gliais, que compreende diferentes subtipos, osquais podem mostrar aspectos transicionais: ganglioneuroma; gangliocitoma;ganglioglioma; ganglioglioma desmoplásico; DNET; neurocitoma e lesõeshamartomatosas glioneuronais, tais como a meningoangiomatose. A associação destestipos de tumor com micro-hamartomas, localizados no tecido cerebral adjacente écomum41,47. Recentemente, foi descrita uma variante rara de ganglioglioma, denominadatumor papilar glioneuronal36. Apesar da alta incidência de crises epilépticas fármaco-resistentes e da possível anaplasia, a maioria destes tumores evolui com bom prognósticoapós ressecção total, sendo reservada a radioterapia, apenas para os casos em queocorre anaplasia, particularmente em lesões recidivantes.

Desde a difusão do uso de cirurgia para o tratamento da epilepsia refratária,ficou evidente que o ganglioglioma e o DNET são os tipos de tumor mais freqüen-temente associados à epilepsia de difícil controle7,34, tendo sido até descrita emum paciente com DNET parietal, a síndrome de Lennox-Gastaut, que regrediu apósa ressecção do tumor52.

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CIA A provável origem histogenética comum do ganglioglioma e do DNET, que também

inclui o xantoastrocitoma pleomórfico, torna estes três subtipos altamente passíveisde exibir displasia cortical associada, a qual pode mostrar diferentes graus deintensidade. A coexistência de ambas as lesões, ganglioglioma e DNET, foi descrita empaciente de 15 anos com epilepsia de início recente28. Na avaliação destes pacientes aimuno-histoquímica evidenciou aspectos específicos, que são importantes paradiscriminar estes tumores e diferenciar as áreas displásicas do tecido normal, e inúmerosestudos de genética molecular estão em andamento com a finalidade de identificarpossíveis genes candidatos. Existem controvérsias a respeito de estes genes estaremmais associados a sinalizadores do desenvolvimento neural do que ao controle dociclo celular e do mecanismo de reparação do DNA. Desde as primeiras descriçõesdos DNET, a tendência foi de considerá-los distúrbios do desenvolvimento7,47.

É importante o reconhecimento histológico do DNET, pois, nesses pacientes otratamento é cirúrgico, não sendo necessária rádio ou quimioterapia. Em 1988,Daumas-Duport et al.14 descreveram 39 pacientes com DNET e crises epilépticasresistentes às DAE. As lesões eram de localização supratentorial, intracortical, dearquitetura multinodular e composição celular heterogênea com astrócitos,oligodendrócitos e neurônios. Em 62% dos pacientes o tumor foi de localizaçãotemporal, 31% frontal e 7% parietal ou occipital. Displasia cortical associada foiencontrada em vários pacientes, sendo observada área de transição específicaentre o elemento glioneural e a displasia cortical. A coexistência com a displasiacortical sugere que o DNET se origine durante a formação do córtex cerebral. Emuma outra série com DNET54, alterações displásicas no neocórtex, substância brancae hipocampo, tais como desarranjo da laminação cortical, bem como pequenasagregações de neurônios e de neuroblastos no córtex e na substância branca foramobservadas em 12 de 16 pacientes, ocorrendo ao redor da massa tumoral glioneural.

Recentemente, Degen et al.15, comparando diferentes variáveis em pacientestratados cirurgicamente com DNET e em pacientes com outros tumores cerebraisde baixo grau de malignidade ou ainda com outros tipos de distúrbios da migração,concluíram que os DNET devem ser classificados como lesões tumorais de baixograu de malignidade e não como distúrbios da migração neuronal. Estas variáveisincluíam não somente diversos aspectos clínicos, como também aspectos deneuroimagem, EEG interictal e ictal, bem como resposta à cirurgia15.

Em casuística recente19, Espíndola encontrou dois pacientes com gangliogliomadesmoplásico infantil que manifestaram inicialmente epilepsia. Ambos tinham idadeinferior a dois anos na ocasião do diagnóstico, dado habitualmente referido naliteratura45,58. Um paciente apresentava tumor temporal mesial à esquerda (figura 1)e manifestava crises epilépticas há nove meses, sem controle clínico. O tumor foitotalmente ressecado e a criança evoluiu bem, foi iniciada a retirada da DAE noúltimo retorno. O outro paciente apresentava crises epilépticas desde dois meses

299

antes do diagnóstico. O tumor era temporal à esquerda e foi parcialmenteressecado na primeira cirurgia, sendo novamente submetido à ressecção parcialpor ter apresentado aumento local (figura 2). A criança evoluiu clinicamente estávelcom controle das crises epilépticas59.

Os três pacientes com DNET avaliados recentemente no HCFMUSP tiveramcomo manifestação clínica inicial epilepsia de difícil controle. A idade variou entrecinco e 11 anos, e o tempo de história clínica até o diagnóstico foi de nove a

TUMORES E EPILEPSIA

Figura 1 – Imagem axial (A) e coronal (B) de RM em T1, mostrando ganglioglioma desmoplásico infantilmesial temporal em criança de 1 ano de idade.

Figura 2 – Imagem coronal (A) e axial (B) de RM em T1, mostrando ganglioglioma desmoplásicoinfantil do lobo temporal em criança de 22 meses de idade.

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CIA 24 meses. Nas três crianças o tumor se localizava no hemisfério direito, um temporal

mesial, um parietoccipital e um frontoparietal. Todas foram submetidas à ressecçãocirúrgica total e, apesar de evoluírem sem crises epilépticas no pós-operatório,mantêm tratamento com DAE.

O aperfeiçoamento dos métodos de neuroimagem facilitou o diagnóstico doDNET e o do ganglioglioma desmoplásico infantil. Alguns trabalhos justificam oaumento do número de casos diagnosticados por ano11,35,58, fato também evidenteno HCFMUSP, principalmente por se constituir centro de referência de epilepsia.

Em casuística antiga, proveniente do HCFMUSP, que abordava somente tumoressupratentoriais em 157 crianças55, havia somente 5 pacientes com tumor hemisférico eepilepsia de longa evolução, provavelmete, porque na década de 1980 ainda não haviacondições para o diagnóstico dos tumores mistos da linhagem neuronal-glial. Da referidacasuística, constava um paciente com meningeoma frontoparietal e crises epilépticasevoluindo há três anos, devendo este diagnóstico, raro em crianças, ser lembradocomo causa de epilepsia de difícil controle, principalmente quando de localizaçãohemisférica. Entre os 157 casos de tumor supratentorial, as crises epilépticas incidiramem 45% dos pacientes com tumor hemisférico, em um terço dos com tumor dos núcleosda base, em 17% daqueles com tumor da linha mediana e em apenas 5% com tumor dapineal. Em relação ao tipo de crise, entre os pacientes com tumor hemisférico houvediscreto predomínio de crises parciais em relação às generalizadas.

Outro tipo de tumor displásico tradicionalmente epileptogênico é o hamartomahipotalâmico, que se caracteriza pela combinação de crises gelásticas, parciaiscomplexas e generalizadas refratárias, além de alterações cognitivas e compor-tamentais e eventual puberdade precoce. A abordagem direta do tumor raramentepermite a resolução da epilepsia, mas é eficaz para diminuir a incidência das crisese para melhorar os distúrbios cognitivos e comportamentais46.

Ainda dentro da gênese malformativa de alguns tumores, o lipoma é outro tiporaro de tumor que é eventualmente epileptogênico quando em localização cortical.Geralmente incide na linha mediana, porém lipomas localizados na fissura de Sylviusou na convexidade cerebral, ainda que excepcionais, podem causar epilepsiarefratária às DAE, devido à aderência do lipoma ao córtex cerebral ou pelaassociação com displasias corticais e vasculares60.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico dos tumores do SNC em pacientes com crises epilépticas é feitoatravés dos exames de neuroimagem e dos exames neurofisiológicos. Com certeza,os avanços nos métodos de neuroimagem têm permitido o diagnóstico de númerocada vez maior de pacientes epilépticos com tumor, o qual no passado só eradiagnosticado quando surgissem outros sinais focais37.

301

NeuroimagemNa maioria das vezes, a TC contrastada é suficiente para o diagnóstico da lesão

tumoral, sendo de mais fácil realização e menos onerosa para o paciente. A RM decrânio, associada à administração de gadolíneo, é de qualidade superior à tomografia,exceto na detecção de calcificações intratumorais, apresentando maior sensibilidade emelhor definição da lesão, principalmente para o diagnóstico dos tumores de fossaposterior, de linha média e os gliomas de baixo grau de malignidade.

A evolução do ponto de vista neurorradiológico mostra que na maioria dospacientes com epilepsia refratária às DAE secundária a tumores do SNC, duranteanos, ocorre pouca ou nenhuma alteração do tamanho do tumor.

Estudos neurofisiológicosOs estudos neurofisiológicos em tumores cerebrais consistem de EEG e

monitorização por vídeo-EEG.

EEG – As alterações eletrencefalográficas variam de acordo com a área aco-metida, sendo que em um grande número de pacientes o EEG pode ser normal. Demodo geral, o EEG mostra mais freqüentemente alterações focais (62%) do quegeneralizadas (25%)61.

A maioria dos pacientes que apresentam epilepsia de longa duração com etiologiatumoral tem a lesão localizada no lobo temporal e a seguir no frontal33,61. Os tumoresdo lobo frontal tendem a apresentar surtos localizados de ondas delta de altavoltagem e descargas bifrontais regulares e intermitentes.

A maioria dos autores concorda que os gliomas do lobo temporal são os maisfacilmente diagnosticados pelo EEG, devido à alta incidência de pacientes comatividade delta polimorfa, bem localizada na região do tumor. Atividade epileptiformegeneralizada é mais freqüente em lesões extratemporais, especialmente naslocalizadas no lobo parietal. A maioria dos tumores da região occipital causaalterações, que costumam se estender às regiões parietais e temporais.

Em tumores acometendo as estruturas profundas e a fossa posterior, nos quaisa epilepsia é menos freqüente, o EEG geralmente é normal, podendo ser observadaem alguns pacientes atividade delta rítmica intermitente.

O estudo do EEG em pacientes com tumores e epilepsia pode mostrar: (1)atividade delta polimorfa ou atividade delta localizada, que são ondas lentasirregulares localizadas nas áreas adjacentes ao tumor, ocorrendo de modo contínuo,encontradas em torno de 30% a 40% dos pacientes; (2) atividade delta rítmica eintermitente; (3) atenuação da atividade elétrica cerebral de base, localizada naregião tumoral, que é menos freqüente do que atividade delta polimorfa, masquando presente, indica a localização tumoral; (4) alentecimento do ritmo alfa em

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CIA pacientes com tumor localizado nas regiões posteriores; (5) descargas

epileptiformes não são encontradas freqüentemente nos pacientes com tumor queevolui com epilepsia; (6) descargas epileptiformes periódicas lateralizadas podemocorrer em pacientes com processo expansivo do SNC.

Monitorização por vídeo-EEG – Nos pacientes avaliados através de monitorizaçãoprolongada, com eletrodos de superfície ou invasivos, na maioria das vezes éevidenciado que as crises epilépticas se originam das áreas vizinhas, ao redor doprocesso expansivo. Em série revista por Morris e Estes43, o foco epileptogênico(analisado no período interictal e ictal) foi localizado no lobo acometido em 72%dos pacientes e mostrou lateralização correta em 17% deles. No período interictal,cerca de 30% dos pacientes com tumor acometendo unilateralmente o lobotemporal, foram encontradas alterações epileptiformes bitemporais, reforçandoo conceito de epileptogênese secundária.

Estudo realizado no HCFMUSP56 com 21 pacientes com processo expansivo dolobo temporal mostrou evidência de epileptogênese secundária em 38%. Em setedestes pacientes foi realizado o vídeo-EEG, que mostrou em três crises epilépticasprovenientes também do lobo temporal contralateral ao acometido pelo processoexpansivo. Após a remoção do tumor, foi observado desaparecimento do focosecundário em todos os pacientes, exceto em um, que apresentava displasia corticalassociada ao processo expansivo; portanto, nestes pacientes não pode serconcluído que havia epileptogênese secundária devida a processo tumoral.

Mais recentemente, a utilização simultânea de EEG e magneto-EEG, e asobreposição destes dados com os aspectos de neuroimagem têm tido comoobjetivo determinar a localização do foco epileptogênico em pacientes com tumorcerebral, entretanto, os estudos iniciais não têm oferecido resultados conclusivos16.

TRATAMENTO

A cirurgia é o tratamento indicado para os pacientes com tumor do SNC eepilepsia refratária. Em pacientes com tumor de crescimento lento e epilepsiacom boa resposta ao tratamento medicamentoso, é admitido o tratamentoconservador, com controle regular através da neuroimagem por RM. Existeconsenso de que, quanto mais precoce e mais completa a ressecção cirúrgica dotumor, melhor será o prognóstico da epilepsia. A ressecção total se acompanha deresolução da epilepsia em 90% dos casos, ao passo que a mesma taxa de persistênciada epilepsia é referida em casos de ressecção subtotal ou parcial33.

Packer et al. observaram 60 crianças com glioma de baixo grau de malignidadee crises epilépticas, submetidas à lesionectomia e acompanhamento de pelo menosdois anos após a cirurgia, em que a ressecção total da lesão, avaliada pelaneuroimagem, foi obtida em 4745. Os fatores associados com pior prognóstico

303

incluíram: localização parietal, ressecção parcial do tumor e mais do que um anode história de crises epilépticas nos pacientes com cinco crises ou mais antes dotratamento. Crises ocorrendo nos primeiros meses após a cirurgia não constituíramfator indicativo de controle a longo prazo.

Em estudo realizado em Montreal, por Montes et al.42, a lesionectomia isoladafoi realizada em 18 crianças com vários tipos de lesão, principalmente tumores. Alesionectomia total foi guiada no intra-operatório por US e, no pós-operatório,avaliada por estudo de neuroimagem. Apesar da realização de eletrocorticografiaintra-operatória, esta não foi utilizada como guia para a ressecção. Das 18 crianças,16 crianças ficaram sem crises e duas mantiveram crises parciais, porém com melhorcontrole medicamentoso.

MAPEAMENTO CORTICAL

Em cirurgia de epilepsia, áreas corticais responsáveis por funções neurológicasimportantes, tais como área motora, de linguagem, sensitiva ou de memória, nãoestão incluídas entre as áreas a serem ressecadas, sendo denominadas córtexeloqüente. Este princípio também é válido na cirurgia de tumores do SNC e,dependendo da evolução e da agressividade do tumor, é questionada a necessidadeda realização do mapeamento cortical.

A dominância da linguagem pode ser transferida do hemisfério esquerdo para odireito quando a lesão no hemisfério esquerdo ocorre antes dos 6 anos de vida53. DeVos et al.17 estudaram 12 pacientes com início das crises antes dos 6 anos de idade ecom o tumor localizado perto da provável área de linguagem. O teste de Wada mostroudominância hemisférica à esquerda em 10 (83%) das crianças, à direita em uma e bilateralem duas. Estes achados demonstram que os tumores de baixo grau de malignidade deinício precoce não determinam transferência de linguagem e o mapeamento da áreade linguagem se torna necessário para prevenir déficits pós-operatórios. Duchownyet al.18 demonstraram que lesões do desenvolvimento, associadas a crises epilépticasde início precoce, também não alteram a localização do córtex da linguagem, o queocorre somente em pacientes com lesões destrutivas cerebrais.

De acordo com os estudos de Berger et al.5,6, a eletrocorticografia serianecessária nas ressecções tumorais em adultos e crianças com epilepsia refratária.Nestes estudos foi utilizado o seguinte protocolo: registros pré-ressecção durante10 a 20 minutos, usando, se necessário, methohexital para indução da atividadeepileptiforme; eletrocorticografia pós-ressecção, para determinar se todas as áreasde atividade epileptiforme anteriormente documentadas haviam sido ressecadas;áreas de atividade epileptiforme no córtex eloqüente não eram ressecadas.

Jooma et al.32 realizaram eletrocorticografia em 30 pacientes com crises parciaiscomplexas e tumores do lobo temporal. Destes, 16 foram submetidos à

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CIA lesionectomia isolada e 14, à lesionectomia com ressecção da área epileptogênica

identificada pela eletrocorticografia. Neste segundo grupo, 92,8% dos pacientesficaram sem crises epilépticas e apenas 19% dos pacientes que realizaram somentea lesionectomia isolada obtiveram esse resultado. Ulteriormente, cinco pacientescom crises epilépticas foram submetidos à lobectomia temporal e ficaram semcrises, sendo concluído que no grupo de pacientes com tumor do lobo temporal,a eletrocorticografia aumenta o índice de sucesso cirúrgico.

Em estudo realizado em Seattle, especificamente sobre ressecção deoligodendrogliomas guiada por eletrocorticografia, Pilcher et al.48 demonstraramque para melhor resultado cirúrgico, é necessário que a ressecção se estenda alémdas margens necessárias para lesionectomia. A eletrocorticografia sobre o córtexenvolvido pelo tumor mostrou atividade não epileptiforme constituída por ondaslentas de amplitude alta, enquanto a zona epileptogênica foi detectada sobre ocórtex que era aparentemente normal. Nos pacientes com lesão do lobo temporal,a amígdala, o hipocampo e o giro para-hipocampal eram regiões epileptogeni-camente ativas, havendo correlação entre o estudo anatomopatológico e osachados da eletrocorticografia. Não foi encontrado tecido tumoral na zonaepileptogênica e nenhuma descarga teve origem no córtex associado ao tumor.

Entretanto, alguns autores consideram que o mapeamento dos focos epilépticosadjacentes ao tumor, para detectar e guiar a ressecção de áreas epileptogênicasnão-tumorais, muito pouco acrescenta em relação ao prognóstico da epilepsia,sendo considerado desnecessário na maioria das vezes33. Nos pacientes em que alesão tumoral não é facilmente distinguível do tecido normal e há crises parciaiscomplexas refratárias, a lobectomia temporal, que no passado era mais utilizadaem adultos do que em crianças, atualmente é considerada segura e eficaz, sendocogitada mesmo em crianças57.

PROGNÓSTICO

Alguns fatores são considerados responsáveis pela recorrência de crises noperíodo pós-operatório: alta freqüência de crises no período pré-cirúrgico;manipulação cirúrgica excessiva levando a edema; hemorragia; acidentes vascularescerebrais e alterações metabólicas; níveis subterapêuticos das DAE; ressecçãoincompleta do tumor; lesão acometendo o córtex eloqüente e patologia dupla.

A ressecção completa do tumor é o objetivo cirúrgico. É também importante ainvestigação da ocorrência de patologia dupla. Quando clinicamente indicados,os exames de neuroimagem devem ser repetidos e analisados procurando especi-ficamente por dupla patologia. Mesmo a RM deve ser repetida regularmente,especialmente se persistirem crises epilépticas refratárias. A eletrocorticografia

305

realizada durante a ressecção é importante quando houver refratariedade aotratamento medicamentoso em pacientes com maior freqüência de crisesepilépticas no pré-operatório, pois tais pacientes podem ter área epileptogênicamaior. Se a lesão estiver localizada sobre o córtex eloqüente, a monitorizaçãoinvasiva com mapeamento cortical, realizada antes da cirurgia, ou a craniotomiaem vigília com mapeamento cortical devem ser consideradas.

As DAE devem ser mantidas por pelo menos seis meses no período pós-operatório,quando o EEG será repetido; se ainda forem encontradas descargas epileptiformes, amedicação deve ser mantida. A presença de descargas epileptiformes seis meses apósa ressecção está significativamente relacionada com a recorrência de crises epilépticas25.

Finalmente, é preciso lembrar também que a epilepsia, ou a piora desta, que sedesenvolve após o tratamento por quimioterapia, decorre do efeito irritativocortical exercido por determinados quimioterápicos37.

Em geral, embora no seguimento em longo prazo de pacientes com tumorcerebral a epilepsia não seja o tipo de seqüela mais freqüente, incidindo em cercade um quinto dos pacientes, é seguramente o maior dos fatores de risco parainvalidez e problemas sociais39.


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311

Estudos diversos têm referido componente hereditário em várias formas deepilepsia, particularmente as idiopáticas. A herança pode seguir característicasmendelianas clássicas, conforme o observado nas transmissões de caráterautossômico ou ligadas ao cromossomo X, dominante ou recessiva, ou serdependente da interação de múltiplos genes. Assim, avaliações em gêmeos mostramconcordância quanto à epilepsia em 62% dos monozigóticos e em 18% dosdizigóticos. Esta alta concordância para epilepsia entre os gêmeos monozigóticose a concordância entre os dizigóticos, maior do que a esperada em uma associaçãofortuita e similar em irmãos, sugerem elevada predisposição genética5,6.

Certas condições podem ser geneticamente determinadas sem serem herdadas;é o que ocorre, por exemplo, com as mutações de novo1,5 e com várias aberraçõescromossômicas1,11. Muitas dessas condições determinam comprometimento dacapacidade reprodutiva, o que torna muito difícil comprovar sua transmissibilidade.

A contribuição da genética no desenvolvimento da epilepsia pode se dar emum dos seguintes contextos: (1) constituir apenas parte dos sintomas de doençagênica de herança mendeliana; (2) ser apenas parte dos sintomas em doençadecorrente de anormalidade cromosômica (esses dois primeiros grupos sãoresponsáveis por cerca de 1% das epilepsias); (3) ser o único sintoma do defeitoem um gene, sendo que essas formas de epilepsia, cuja freqüência é desconhecida,são comumente incluídas entre as idiopáticas e as bases genéticas são de definiçãorelativamente recente; (4) ser o único sintoma de herança complexa ou multigênica,na qual diversos genes contribuem para o fenótipo (pode ocorrer em 50% doscasos de epilepsia).

EPILEPSIA COMO UMA DAS MANIFESTAÇÕES DE DOENÇA GÊNICA

DE TRANSMISSÃO MENDELIANA

Existem cerca de 200 doenças com transmissão mendeliana, em geral raras, naqual a epilepsia é um dos sintomas. O quadro 1 mostra exemplos dessas condições1.

Nestas patologias o diagnóstico depende de avaliação clínica criteriosa e depormenores semiológicos como: manchas hipo ou hipercrômicas, como se observaem algumas neuroectodermoses; presença de eczema e alopécia, vista nadeficiência de biotinidase; dismorfismos faciais e alterações nos membros, como

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CIA as encontradas na síndrome de Smith-Lemli-Optiz; história familiar de doença

neuropsiquiátrica, como é observado na doença de Huntington.

Quadro 1Doenças gênicas de transmissão mendeliana em que a epilepsia

constitui um dos sintomas

Neuroectodermoses

• Neurofibromatose

• Esclerose tuberosa

Erros inatos do metabolismo

• Hiperglicinemia não-cetótica

• Deficiência de biotinidase

• Síndrome de Smith-Lemli-Optiz

• Síndrome de Zellweger

Doenças neurodegenerativas

• Doença de Huntington

Distúrbios da formação cortical

• Lissencefalia

• Córtex duplo

• Esquizencefalias

Associadas à deficiência mental

• Síndrome do X frágil

• Mutação no gene Aristaless (síndrome de West ligada ao X)

Associadas à epilepsia mioclônica progressiva

• Doença de Gaucher subaguda

• Lipofuscinoses ceróides

• Mioclonia báltica (doença de Unverricht-Lundborg)

EPILEPSIA SECUNDÁRIA A ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS

As alterações no número ou na estrutura dos cromossomos podem evoluir comepilepsia. Em geral, as crises epilépticas não são o único sintoma presente, e muitasvezes, devido às alterações fenotípicas, o diagnóstico é evidente, como, porexemplo, na síndrome de Down, que com freqüência se associa à síndrome deWest e outras formas de epilepsia.

O cromossomo 15 parece abrigar diversos genes envolvidos com a epilepsia,fato este reforçado por duas linhas de evidência: (1) a haploinsuficiência de origem

313

materna para a região 15q11-q13 é responsável pela síndrome de Angelman, quetem como um dos sintomas cardinais a epilepsia; (2) a presença de cópias adicionaisdessa mesma região genômica, também de origem materna, na forma de inv-dup(15)ou duplicações intracromossômicas, é também freqüentemente associada a formasgraves de epilepsia1,10. A síndrome de Angelman é caracterizada por retardo mental,falta de aquisição da linguagem, comportamento hiperexcitável e predisposiçãopara o riso, instabilidade da marcha e crises epilépticas do tipo ausência atípica,mioclônica ou TCG, muitas vezes de difícil controle medicamentoso. O EEG mostraalterações características, das quais a mais freqüente é a ocorrência, em vígilia, desurtos de ondas lentas na faixa teta de predomínio nas regiões posteriores1,10.

Deleções envolvendo a região telomérica do braço curto do cromossomo 4(4p), responsáveis pela síndrome de Wolf-Hirschhorn, também estão associadas acrises epilépticas na quase totalidade dos indivíduos. Essa condição é caracterizadapor retardo do crescimento de início pré-natal, microcefalia, defeitos orofaciais,DM grave e cardiopatia congênita5.

EPILEPSIA COMO ÚNICO SINTOMA DE DOENÇA DE HERANÇA

MENDELIANA

Diversas formas de epilepsia podem ser devidas a mutações que afetam a funçãode canais iônicos. Estes são formados por proteínas que estão presas à membranacitoplasmática e que se organizam de modo a formar canais seletivos para os íonssódio, potássio, cloro ou cálcio. Na última década, a combinação de estudosneurofisiológicos e genéticos permitiu identificar diversas doenças decorrentes demutações de genes que codificam esses canais iônicos. Essas doenças, conhecidascomo canalopatias, se manifestam com sintomas variados, tais como miotonia,sobressaltos, enxaqueca hemiplégica, ataxia espinocerebelar e síndromes epilépticas.

As seguintes formas de epilepsia foram associadas a mutações em canais iônicos:

Epilepsia do lobo frontal noturna autossômica dominante – Caracterizada por crisesfreqüentes e de curta duração do tipo hipercinético ou tônico, que ocorrem duranteo sono e têm origem no lobo frontal. O início habitualmente ocorre na infância e aherança segue padrão autossômico dominante, com penetrância de 70% a 80%. Em1995, pesquisadores australianos demonstraram, em uma grande família, mutaçãono gene CHRNA 4, que codifica a subunidade α4 do receptor nicotínico neuronal deacetilcolina9. Mais recentemente, outros dois grupos de investigadores identificarammutações no gene que codifica a subunidade β2 do receptor nicotínico de acetilcolinaem famílias com epilepsia do lobo frontal noturna autossômica dominante4,7. Todasas mutações descritas determinam a substituição em aminoácidos que se localizamnos segmentos da proteína que formam o canal iônico, o que levaria a aumento da

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CIA permeabilidade do canal, que poderia, pelo menos em parte, ser bloqueado por

CBZ. Tendo em vista a distribuição cortical ampla dos receptores de acetilcolina,não é claro por que a mutação nas subunidades α4 ou β2 do canal de sódio ocasionasomente a epilepsia do lobo frontal noturna autossômica dominante .

Crises neonatais familiares benignas – Síndrome epiléptica rara caracterizada porcrises epilépticas breves nos primeiros meses de vida que desaparecem nas semanasou meses subseqüentes5,6. A penetrância é de cerca de 85% e o risco de recorrênciada epilepsia após a remissão inicial é de aproximadamente 15%. Essa condiçãopode ser causada por mutações que afetam a função de canais de potássio (KCNQ).Esses canais pertencem a um grupo de proteínas que pode ser encontrado nomúsculo cardíaco, ouvido médio, SNC e sistema musculoesquelético. Em dois doscanais de potássio, expressos no SNC, KCNQ2 e KCNQ3, foram descritas mutaçõesque causam crises neonatais familiares benignas. A mutação nesses canais reduz asaída de potássio, comprometendo a repolarização da membrana celular e levandoà hiperexcitabilidadde. Não é claro por que mutações nesses canais levam à epilepsiaapenas no início da vida5,6.

Epilepsia generalizada com crise febril plus – Esta forma de epilepsia, descrita, em1997, por Scheffer e Berkovic8, é caracterizada por crises febris de início na infânciae grande variedade de crises epilépticas afebris, ocorrendo no mesmoheredograma, com características de herança dominante. Muitas vezes as crisesfebris persistem após os 6 anos de idade e são acompanhadas por crises afebrisdo tipo TCG. Nessas famílias ocorrem outros tipos de crises como ausências,mioclônicas e atônicas, sendo que o quadro mais grave é o que apresenta crisesmioclônico-astáticas. A epilepsia generalizada com crise febril plus é geneticamentebastante heterogênea e pode ser decorrente de mutações nos genes SCN1A eSCN1B, que codificam a subunidades α1 e β1 do canal de sódio controlado porvoltagem e também no gene GABRG2, que codifica a subunidade α2 do receptorGABA. Tanto a redução na capacidade de inativação de canais de sódio como amenor atividade de neurônios inibitórios GABAérgicos poderiam levar ao fenótipoobservado na epilepsia generalizada com crise febril plus3,5,6,8.

Epilepsia mioclônica grave da infância ou síndrome de Dravet – É caracterizada porcrises clônicas e TCG, freqüentemente prolongadas e desencadeadas por febre,ocorrendo no primeiro ano de vida. A partir do segundo ano, estas criançasapresentam crises, geralmente refratárias, afebris do tipo mioclônica, ausência ouTCG, assim como crises focais simples e complexas. Com freqüência ocorre paradado DNPM e demenciação. Em 2001, Claes et al.1 demonstraram que mutações quedeterminam inativação de uma das cópias do gene SCN1A, que é um dos que podeestar mutado na epilepsia generalizada com crise febril plus e que codifica asubunidade α1 do canal de sódio, são responsáveis pela epilepsia mioclônica grave

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da infância. Deste modo, a epilepsia mioclônica grave da infância pode serconsiderada uma variante mais grave de epilepsia generalizada com crise febrilplus. Ao contrário das outras formas de epilepsia, decorrentes de mutação emcanais iônicos, que têm componente hereditário evidente, a epilepsia mioclônicagrave da infância é decorrente da mutação de novo que têm efeito dominante,não presente em um dos genitores e, deste modo, é de ocorrência esporádica1,6.

Ataxia episódica com miocimia e epilepsia parcial – É caracterizada por disfunçãocerebelar episódica intercalada por miocimias. Em alguns heredogramas, alémdesses sintomas foi também encontrada epilepsia. É decorrente de mutação quecompromete a função de canais de potássio regulados por voltagem (KCNA1)5,6.

EPILEPSIA DE HERANÇA MULTIGÊNICA

É estimado que até 50% das epilepsias, inclusive as formas mais comuns, sejamdecorrentes de alteração na informação contida em genes que se associariam àmaior susceptibilidade a essa condição e que, da interação entre esses diversosgenes, surgiria o fenótipo. É desconhecido o número de genes envolvidos com asformas mais comuns de síndromes epilépticas, como a epilepsia ausência da infânciae a epilepsia parcial benigna da infância com espículas centrotemporais.

No entanto, novos estudos aventam a possibilidade de que a epilepsia, ao menosem algumas famílias, poderia ter transmissão monogênica dominante. Cossette et al.2,em 2002, relataram família em que mutação no gene GABRA1, que codifica a subunidadeα-1 do receptor GABA-A, segregava com epilepsia mioclônica juvenil. Nesse mesmoano, Wallace et al.11, descreveram mutação na subunidade α2 do receptor GABAA emfamília que apresentava crises febris e epilepsia ausência da infância. Esse achado sugereque essa mutação tem efeito idade-dependente que influencia a expressão dessas duasformas de epilepsia clinicamente distintas, mas geneticamente relacionadas. Dessamaneira, é possível que muitas formas de epilepsia consideradas como idiopáticassejam na realidade decorrentes de: (1) mutações de novo, em genes que levam à epilepsia;(2) mutações de caráter dominante, com penetrância variável; (3) mutações em múltiplosgenes que aumentam a susceptibilidade à epilepsia.

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Erro inato do metabolismo (EIM) compreende um grupo de mais de 400 doençasdeterminadas geneticamente, decorrentes de defeitos em uma enzima ou proteínatransportadora, essencial para o funcionamento adequado de determinada viametabólica. Essa via pode estar envolvida com a síntese ou o catabolismo deaminoácidos, ácidos graxos, ácidos nucléicos, lipídios complexos, proteínas, etc., oupode ser necessária para o transporte de intermediários do metabolismo, de metaisou de co-fatores como vitaminas. Habitualmente, é possível diagnosticar EIM atravésde determinado exame bioquímico, no qual se observa concentração anormal de umanalito ou alteração da atividade de determinada enzima. Dessa maneira, o diagnósticode EIM depende tanto do conhecimento de possíveis manifestações clínicas como detestes laboratoriais. O diagnóstico por meio da análise da seqüência de ácidos nucléicos(DNA ou RNA) confirma o diagnóstico e está disponível para algumas condições2,3,4.

A freqüência dos EIM é bastante variável, individualmente são raros, mas noconjunto podem atingir número expressivo. As manifestações dos EIM são variáveis,podendo se restringir a um órgão ou sistema, ou ainda afetar múltiplos tecidos. Aidade de aparecimento dos sintomas é igualmente variável, podendo ocorrer nosperíodos pré e neonatal, em pré-escolares, escolares, adolescentes ou na vidaadulta. Quando o EIM tem início no período neonatal, é comum a ocorrência dedismorfismos ou malformações e, quando começa no neonatal, é freqüente haverum período livre de sintomas. Com freqüência, os EIM afetam o SNC, podendohaver comprometimento difuso ou seletivo de determinadas estruturas, tais comosubstância branca, cerebelo, núcleos da base ou córtex cerebral2-5 .

Os EIM podem ser herdados como condição autossômica ou ligada aocromossomo X, recessiva ou dominante. Mais raramente podem ser transmitidospor meio do DNA mitocondrial, de transmissão quase exclusivamente materna. Amaior parte dos EIM é de herança autossômica recessiva, sendo a existência deconsangüinidade um fator de risco para as doenças com esse tipo de herança.Alguns grupos étnicos e isolados geograficamente apresentam freqüênciaselevadas de determinados EIM, como certas formas de lipofuscinose ceróideentre os finlandeses, a doença de Tay-Sachs entre os judeus asquenazins e aleucinose entre os menonitas2-5.

Embora os EIM sejam sempre determinados geneticamente, existem muitasdoenças genéticas que não interferem diretemante com o metabolismo e que não

DISTÚRBIOS METABÓLICOSE EPILEPSIAFernando Kok

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CIA podem ser reconhecidas por meio de testes bioquímicos. Nessas doenças, existe

alteração em proteínas estruturais ou que têm função controladora, por exemplo,da proliferação e diferenciação das células, da expressão de outros genes ou dasinalização intracelular. A fronteira entre o genético metabólico e o genético não-metabólico é tênue e constantemente alterada graças aos novos conhecimentosda genética e às novas técnicas e instrumentos de análise, que permitem estudaros diferentes fluidos biológicos, definindo marcardores bioquímicos confiáveis4.

A despeito da conclusão do seqüenciamento do genoma humano, com cercade 30 mil genes funcionantes, resta ainda muito a conhecer a respeito da funçãodos diversos genes e das doenças associadas. Mais árdua ainda é a tarefa de definiras conseqüências da interação de diversos genes. O entendimento dos EIM e desuas repercussões oferece oportunidade de ser estudado, o que foi apreciado edefinido no início do século passado, por Archibald Garrod: a individualidademetabólica dos seres vivos2,3.

EPILEPSIA EM EIM

Os EIM com freqüência determinam manifestações neurológicas, entre elas, crisesepilépticas. Estas podem ser a manifestação clínica predominante ou ser apenasum dos sintomas. Apenas certos tipos de crises epilépticas são associadas a EIM:espasmos epilépticos, crises motoras focais ou generalizadas e mioclônicas.

Embora as crises epilépticas freqüentemente façam parte do quadro clínico deEIM com manifestações neurológicas, esse diagnóstico em indivíduos com epilepsiaé incomum, ocorrendo possivelmente com freqüência inferior a 1%. No entanto, oreconhecimento desse subgrupo de pacientes é importante, tendo em vistaimplicações prognósticas e terapêuticas.

Na investigação de EIM e epilepsia é importante considerar a idade de iníciodos sintomas que pode ser pré-natal, neonatal, no lactente, pré-escolar, escolar ouna adolescência. As epilepsias de manifestação precoce são as que maisfreqüentemente podem estar associadas a EIM4,5.

Apresentação de início pré-natalA ocorrência de crises epilépticas na vida intra-uterina é excepcional. Os

exemplos mais conhecidos dessa condição são as crises epilépticas por dependênciade piridoxina. Estas crises, de origem obscura, devem ser consideradas em todoRN que apresente crises epilépticas precoces e sem etiologia definida. Nessescasos, o emprego de até 100 mg de piridoxina por via intravenosa pode deter, deforma quase imediata, as crises epilépticas. A manutenção deve ser feita com até10 mg/dia de piridoxina por via oral1.

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Apresentação de início neonatal Crises neonatais ocorrem habitualmente em condições bem definidas, como

encefalopatia hipóxico-isquêmica, hipoglicemia, hemorragia ou infecção doSNC. No entanto, alguns RN podem apresentar crises epilépticas em decorrênciade EIM. As condições que merecem ser investigadas em crises epilépticasneonatais são:

Hiperglicinemia não-cetótica – Causada por defeito em uma das quatro proteínasque formam o sistema de clivagem da glicina, localizado na mitocôndria das célulashepáticas. Ocorre precocemente na forma de encefalopatia grave, caracterizadapor depressão do sensório, hipotonia, apnéia e crises epilépticas refratárias àsDAE e evolui com microcefalia e sinais de atrofia córtico-subcortical. O diagnósticoé estabelecido pela dosagem simultânea de glicina no LCR e no plasma. Nahiperglicinemia não-cetótica, a relação LCR/plasma da glicina se encontra acima de0,04, em geral entre 0,09 e 0,0254,5,10.

Deficiência do co-fator de molibdênio – É doença rara que ocasiona defeito nofuncionamento de duas enzimas, sulfito-oxidase e xantina-oxidase. A deficiênciaisolada de sulfito-oxidase determina quadro clínico similar ao observado nadeficiência do co-fator de molibdênio. Clinicamente, é caracterizada por crisesepilépticas refratárias de início na primeira ou segunda semana de vida, associadasa microcefalia, atrofia córtico-subcortical e, em suas fases mais avançadas, luxaçãodo cristalino. O diagnóstico pode ser aventado pela existência de hipouricemia(presente apenas na deficiência de co-fator de molibdênio e não na de sulfito-oxidase) e pela presença de sulfitos na urina, detectada em teste com fita reativaapropriada. O aumento da excreção de sulfocisteína e taurina na urina é tambémcaracterístico dessas condições2,3,4.

Leucinose – Também conhecida como doença da urina com odor de xarope debordo, é decorrente de defeito em uma de quatro proteínas que formam ocomplexo envolvido com a desidrogenação de cetoácidos de cadeia ramificada,produzidos a partir da deaminação de leucina, isoleucina e valina. Evolui a partirdos dois dias de vida, com depressão da consciência e coma, crises de soluço ehipotonia, na ausência de acidose metabólica. As crises epilépticas, quando ocorrem,não costumam dominar o quadro clínico. O diagnóstico é estabelecido peladosagem de aminoácidos plasmáticos em que se observam aumento no teor deleucina, isoleucina e valina e presença de aloisoleucina. A pesquisa de ácidosorgânicos urinários mostra aumento da excreção de cetoácidos de cadeiaramificada2,3,4.

Defeitos da biogênese peroxissomal – Constitui grupo heterogêneo de doenças, deherança autossômica recessiva, em que há defeito em proteínas envolvidas com aformação do peroxissomo. A doença de Zellweger, ou síndrome cérebro-

DISTÚRBIOS METABÓLICOS E EPILEPSIA

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CIA hepatorrenal, representa a forma clínica de apresentação mais grave desse grupo

de doenças. Ocorrem hipotonia, dismorfismos faciais, hepatomegalia, cistos renais,icterícia, retardo acentuado do DNPM e crises epilépticas refratárias de início precoce.Formas mais brandas da doença, conhecidas como adrenoleucodistrofia neonatal edoença de Refsum neonatal, têm manifestações clínicas mais atenuadas nas quais aocorrência de crises epilépticas é menos freqüente. Os exames laboratoriais costumammostrar elevação das bilirrubinas e transaminases, hipoalbuminemia e alteração nasprovas de coagulação. O diagnóstico é estabelecido por meio da dosagem de ácidosgraxos de cadeia muito longa no plasma e pela determinação do conteúdo deplasmalogênio em membrana de eritrócitos2,3,4.

Convulsões que respondem ao ácido folínico – Descritas por Hyland et al. em 1995,são caracterizadas por crises neonatais refratárias às DAE e que cedem com o usode ácido folínico. No estudo por cromatografia líquida de alta eficiência do LCR,feito para dosar neurotransmissores, foram encontrados picos consideradosmarcadores biológicos dessa condição6,7.

Apresentação de início no lactenteDoença de Menkes – Com herança recessiva ligada ao cromossomo X, é decorrente

de defeito em ATPase envolvida no transporte de cobre, fazendo com que esse metalnão seja incorporado ao sítio ativo de diversas enzimas. Clinicamente, caracteriza-sepor hipotonia, retardo acentuado do DNPM, palidez, hipotermia e presença de cabelosfinos e quebradiços. Esse último achado é bastante característico e seu substrato àmicroscopia óptica é pilli torti e tricorrexis nodosa. As crises epilépticas são freqüentese surgem no início da doença, na forma de espasmos epilépticos ou crises motoras. Odiagnóstico é determinado pela diminuição nas dosagens de cobre e de ceruloplasminano plasma e confirmado pelo estudo do trânsito de cobre em fibroblastos. Diversasmutações já foram descritas no gene responsável pela doença de Menkes, tornandopossível o diagnóstico de mulheres portadoras4,5.

Gangliosidose GM2 – Inclui as doenças de Tay-Sachs e de Sandhoff, tem início apartir dos seis meses de vida, com parada do DNPM seguida por progressivadeterioração motora, visual e cognitiva, macrocrania e sobressaltos à estimulaçãosonora. É ainda freqüente a ocorrência de crises epilépticas refratárias a DAE. Ossobressaltos à estimulação sonora, que são precoces, podem ser confundidos etratados erroneamente como crises epilépticas. O diagnóstico é estabelecido peladeterminação da atividade no soro ou em leucócitos de hexosaminidases A,deficiente na doença de Tay-Sachs, e hexosaminidase B, que tem sua atividadereduzida na doença de Sandhoff 2-5.

Deficiência da proteína transportadora de glicose GLUT1 – Envolvida com otransporte ativo de glicose para o cérebro, é habitualmente decorrente de mutação

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de novo em uma das cópias do gene GLUT1. Evolui com crises epilépticas dedifícil controle, retardo do DNPM e ataxia. O diagnóstico é estabelecido peloencontro de hipoglicorraquia, com relação de glicose LCR/sangue inferior a 0,42-,5.

Defeitos da oxidação mitocondrial de ácidos graxos – Em especial, os defeitos dadesidrogenase de acil-Coa de cadeia média (MCAD) se manifestam de forma agudacom hipoglicemia, elevação das transaminases e esteatose hepática, podendoocorrer crises sintomáticas agudas em decorrência da hipoglicemia. O diagnósticopode ser facilmente estabelecido pela determinação do perfil de acilcarnitinas noplasma ou no sangue colhido em papel de filtro4.

Deficiência de biotinidase e de holocarboxilase-sintetase – Tem início nos primeirosmeses de vida com crises epilépticas refratárias, acidose metabólica, alopécia edeficiência imunológica caracterizada por infecções de repetição. Os sintomas dadeficiência de holocarboxilase-sintetase são em geral mais precoces. Em ambas ascondições existe deficiência de múltiplas carboxilases, enzimas que se tornam ativasquando covalentemente ligadas à biotina. A enzima holocarboxilase-sintetase éresponsável pela ligação da biotina às carboxilases, e a biotinidase está envolvidacom a recuperação da biotina após essas enzimas serem degradadas. O diagnósticoda deficiência de biotinidase é estabelecido por meio da determinação da atividadedessa enzima no sangue e o da deficiência de holocarboxilase-sintetase por meioda pesquisa de ácidos orgânicos urinários4,5,8.

Acidemia glutárica do tipo I – É decorrente de deficiência da enzima mitocondrialglutaril-CoA desidrogenase, envolvida com o metabolismo da lisina e do triptofano.Ocorre habitualmente no primeiro ano de vida com descompensação agudaassociada a quadro infeccioso geralmente viral, acompanhado ou não de crisesepilépticas. O diagnóstico pode ser estabelecido pela pesquisa dos ácidos orgânicosurinários e pela determinação do perfil de acilcarnitina no plasma4,8.

Deficiência de 3-fosfoglicerato-desidrogenase – Defeito da biossíntese da L-serina,é caracterizada clinicamente por microcefalia, DM e crises epilépticas, inclusivesíndrome de West. O diagnóstico é feito pela presença de níveis baixos de serinano plasma e principalmente no LCR9.

Síndrome de Alpers ou poliodistrofia cerebral – O defeito genético ainda não foideterminado, sendo caracterizada por crises epilépticas refratárias, evoluindo paraEME, associadas, em fases mais tardias, a sinais clínicos e laboratorias de disfunçãohepatocelular. Nesta síndrome há acentuada deterioração neuromotora e os examesde neuroimagem evidenciam atrofia progressiva do parênquima cerebral2,3,4,8.

Apresentação de início em pré-escolares e escolaresFenilcetonúria – Decorrente de deficiência da enzima hepática fenilalanina-

hidroxilase, cursa com atraso cognitivo e motor, desde os primeiros seis meses


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CIA de vida. Crises epilépticas são freqüentes, porém inespecíficas, e em geral não

levam à pesquisa metabólica, tendo em vista a existência de manifestaçõesneurológicas prévias. O diagnóstico é estabelecido no plasma pelo aumento dafenilalanina e pela diminuição da tirosina2,3,4,8.

Epilepsias mioclônicas progressivas – Constituem grupo heterogêneo de doenças,caracterizadas por crises mioclônicas associadas à involução cognitiva, motora e,muitas vezes, deterioração visual. Fazem parte desse grupo as oito formasconhecidas de lipofuscinoses ceróides neuronais, a deficiência de sialidase ouneuraminidase, a forma subaguda da doença de Gaucher e a doença decorrentede mutação do DNA mitocondrial, conhecida como epilepsia mioclônica com fibrasvermelhas rajadas (MERRF). A maior parte dessas doenças já está bem definidagenética e metabolicamente.

Doença de Sanfilippo ou mucopolissacaridose III – Podem ocorrer crises epilépticas,no entanto, os principais sintomas são involução cognitiva, distúrbios comporta-mentais graves e dismorfismos faciais. O diagnóstico pode ser estabelecido peloaumento de glicosaminoglicanos (mucopolissacárides) na urina, que a cromatografiaem camada delgada mostra se tratar de heparan sulfato4,8.

Apresentação em adolescentes e adultosApós o início da adolescência, a ocorrência de crises epilépticas como

manifestação inicial de EIM é infreqüente. No entanto, deve ser lembrado quecrises epilépticas constituem uma das manifestações mais importantes da porfiriaaguda intermitente, distúrbio metabólico do grupo heme, que apresenta transmissãode caráter dominante com penetrância incompleta. Outros sintomas característicossão dores abdominais, neuropatia periférica e distúrbios psiquiátricos. Muitas DAE,em especial o PB, podem agravar os sintomas em indivíduos que se encontram emcrise aguda de porfiria ou levar à eclosão da doença. O diagnóstico é aventadopelo aumento da excreção de porfobilinogênio na urina e confirmado peladeterminação da atividade de porfobilinogênio deaminase em eritrócitos4,8.

INVESTIGAÇÃO DE EIM

Em criança que passa a apresentar crises epilépticas recorrentes, especialmentede início precoce e refratárias, a possibilidade de EIM deve ser sempreinvestigada2,3,4,8.

Na dependência do quadro clínico, os seguintes exames devem ser considerados:(1) dosagem de aminoácidos plasmáticos e urinários e, em condições especiais, adeterminação da glicina no LCR; (2) pesquisa de ácidos orgânicos urinários; (3)dosagem de amônia no sangue e de lactato no sangue e no LCR; (4) perfil de

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acilcarnitinas no plasma ou no sangue; (5) determinação da atividade da biotinidaseno sangue; (6) pesquisa de sulfitos na urina; (7) dosagem de cobre e ceruloplasminano sangue; (8) dosagem de ácidos graxos de cadeia muito longa no plasma; (9)dosagem da atividade de enzimas lisossômicas, hexosaminidases A e B,neuraminidase (sialidase), betaglicosidase; (10) exame do LCR com glicemia pareada;(11) dosagem de porfobilinogênio e de ácido delta-amino levulínico (determinaçãoda atividade de porfobilinogênio deaminase).

TRATAMENTO

Alguns EIM têm tratamento eficiente, em outros os sintomas podem ser atenuadoscom medidas específicas e ainda outros são intratáveis. No entanto, o diagnósticoé importante, pois desta forma o prognóstico pode ser definido, além de permitiraconselhamento genético e diagnóstico pré-natal4,8 .

Dietas especiaisRestrição de determinados aminoácidos – (1) fenilalanina, para tratamento da

fenilcetonúria; (2) aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina),para controle da leucinose; (3) lisina e triptofano, para o tratamento da acidemiaglutárica tipo I.

Dieta cetogênica – Indicada para a deficiência do transportador de glicose,característico da deficiência da proteína transportadora de glicose GLUT1.

Medidas gerais – Evitar o jejum e o aumento do aporte calórico em situações deestresse, como recomendado para a deficiência da desidrogenase de acil-CoA decadeia média.

Uso de co-fatoresBiotina – 10 a 20mg/dia, para tratamento da deficiência de biotinidase e de

defeitos de múltiplas descarboxilases.

Piridoxina (vitamina B6) – 100mg/dia com dose de manutenção de 10 mg/dia notratamento das crises por dependência de piridoxina.

Biopterina – Para algumas formas de hiperfenilalaninemia, decorrentes dedeficiência de síntese desse co-fator.

Riboflavina (vitamina B2) – 200mg/dia e carnitina 100mg/kg/dia, para tratamentoda acidemia glutárica tipo I.

Tiamina (vitamina B1) – 5 a 20mg/kg/dia, recomendada no tratamento da leucinose.

Ácido folínico – 10mg, 2x/dia, para tratamento das crises responsivas ao ácidofolínico.


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CIA Uso de medicamentos

Heme arginato – Tratamento de crise de porfiria aguda intermitente.

Cisteamina – Droga ainda em fase experimental, para o tratamento da formainfantil da lipofuscinose ceróide neuronal.

Benzoato de sódio, ketamina, L-triptofano e dextrometorfano – Utilizados notratamento da hiperglicinemia não-cetótica, com resultado apenas parcial.

Histidinato de cobre – 0,5 a 1 mg/dia por via intramuscular, efetivo no tratamentoda síndrome de Menkes, desde que instituído nos primeiros dias de vida, em fasepré-sintomática da doença.

L-serina – Até 500 mg/dia, para o tratamento da deficiência de 3-fosfoglicerato-desidrogenase.


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325

O EME é a emergência neurológica mais freqüente, sendo necessáriotratamento eficaz imediato para o controle da atividade epiléptica, no sentidode que sejam prevenidas lesões neuronais e/ou outros distúrbios sistêmicosassociados41,72.

Reconhecida desde a Babilônia82, data de 1824 a primeira descrição porme-norizada feita por Calmeil, na tese De L’Epilepsia, referindo a presença de crisesTCG repetidas, sem recuperação da consciência entre elas13. A primeira definiçãooficial do EME foi estabelecida em Marselha, em 1962, no simpósio destinadoexclusivamente a este assunto e que o caracterizou como crises epilépticasprolongadas ou repetitivas em breves intervalos de tempo, de tal modo quese produza condição epiléptica fixa e duradoura, sem, no entanto, ser definidoo intervalo de tempo específico; nessa ocasião foi ainda aventada a hipótesede que qualquer tipo de crise epiléptica poderia fazer parte do EME1,31,52,58.

De acordo com as recomendações da Epilepsy Foundation of America’s WorkingGroup on Status Epilepticus 84, o EME é definido como crise única (EME contínuo)ou crises repetitivas (EME intermitente), sem que haja recuperação do nível deconsciência, com duração maior que 30 minutos; este é o limite de tempo aceitocomo critério para a definição do EME. A inclusão do tempo de duração da criseepiléptica na definição é considerada fundamental, pois, embora arbitrário, forneceao médico substrato fisiopatológico para a determinação de condutas maisagressivas, devido à relação estreita entre o prognóstico e o tempo de atividadeepiléptica.

Nos últimos anos, alguns autores propuseram que a definição do EME sejamodificada, para incorporar menor duração das crises34,43,74, baseados nos estudosde Gastaut e Broughton34 e Theodore et al.74, os quais demonstraram que aduração de uma crise TCG geralmente é de 60 segundos raramente persistindopor mais de dois minutos. Bleck5, em 1991, sugeriu que a definição quanto àduração do EME fosse encurtada para 20 minutos e Treiman et al.79, em 1998, noestudo colaborativo para investigação farmacológica em EME utilizaram o limitede dez minutos de crise epiléptica como a duração mínima para inclusão dospacientes. Recentemente, Lowenstein et al., em 199948, sugeriram que a definiçãofosse encurtada para cinco minutos, em adultos e crianças com mais de cincoanos de idade, baseados no fato de que grande número dos episódios que

ESTADO DE MAL EPILÉPTICOErasmo Barbante Casella

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CIA apresentam duração maior que cinco minutos, persistirá por mais de 20 a 30

minutos, podendo implicar riscos de lesão do SNC. O autor não inclui criançaspequenas, lembrando que muitas vezes crises febris que cessam espontaneamenteultrapassam cinco minutos de duração.

EPIDEMIOLOGIA

DeLorenzo et al., em estudo prospectivo recente realizado em Richmond, naVirgínia, e transpondo os dados para todos os EUA26, observaram a incidênciade EME entre 100.000 e 150.000 casos por ano, ou seja, 2 a 2,5 vezes maior queo estimado previamente por Hauser39. Na mesma série, as crianças pequenas e osidosos representaram os grupos mais vulneráveis com incidência de mais que 90por 1.000.000 pessoas por ano. É observado que aproximadamente em um terçodos casos, o EME se apresenta como a sintomatologia epiléptica inicial empacientes que desenvolverão epilepsia, um terço ocorre em pacientes comepilepsia previamente diagnosticada e em um terço está associado a insultosagudos do SNC26.

É estimado que 3% a 5% das crianças apresentam crises desencadeadas por febre,e que destas 4% têm crises com duração maior que 30 minutos4,50. Cerca de 2% a10% dos adultos com epilepsia e 16% a 24% das crianças desenvolvem, durante aevolução, ao menos um episódio de EME39,51.

CLASSIFICAÇÃO DO EME

As crises epilépticas podem ser classificadas de acordo com as manifestaçõesclínicas, alterações eletrencefalográficas ou o local de origem anatômica. OEME pode ser classificado da mesma maneira que as crises epilépticas, de modoindividual, utilizando a Classificação Internacional das Crises Epilépticas21, sendoque a divisão fundamental consiste na separação de formas generalizadas efocais. O EME generalizado implica atividade epiléptica em ambos oshemisférios de modo concomitante no início ou após o estabelecimentocompleto da crise. O EME focal corresponde à descarga elétrica de grupamentoneuronal em área localizada do cérebro. Como todos os estudos relacionadosao assunto mantêm ainda a dicotomia de EME em convulsivo e não-convulsivo,para definir os quadros com crises epilépticas com e sem manifestaçõesmotoras, esta nomenclatura será mantida. Na tabela 1 é apresentada aclassificação do EME, tendo como base as manifestações clínicas. Para efeitosde esclarecimento, todavia, apontamos na tabela 2 a proposta atual declassificação das crises epilépticas em relação ao EME, na qual os termos parciale convulsão são retirados.

327

ESTADO DE MAL EPILÉPTICO

Tabela 1Classificação do EME

EME generalizado

A. EME generalizado convulsivo

Tônico-clônico

a) Início generalizado

b) Início parcial com generalização secundária

EME tônico

EME clônico

EME mioclônico

B. EME generalizado não-convulsivo

Ausência típica

Ausência atípica

EME atônico

EME parcial

A. EME parcial convulsivo

EME parcial simples

Epilepsia parcial contínua

B. EME parcial não convulsivo

EME parcial complexo

Tabela 2Proposta atual de classificação do EME

EME generalizado

Tônico-clônico

Clônico

Tônico

Ausência

Mioclônico

EME focal

Epilepsia parcial contínua de Kojewnikow

Aura contínua

Límbico (estado de mal psicomotor)

Hemiconvulsivo com hemiparesia

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CIA O EME tônico-clônico generalizado, que representa a forma mais comum e

drástica, é o que tem servido de base para os estudos fisiopatológicos eterapêuticos43. O diagnóstico e o tratamento precoces são fundamentais no sentidode ser obtido prognóstico favorável. Maytal et al.51 avaliaram 193 crianças comEME, sendo que 133 pacientes apresentaram crises TCG primariamente genera-lizadas, e 46, crises parciais com generalização secundária; portanto, 93% das criançasapresentavam formas convulsivas generalizadas. As formas não-convulsivas de EME,mais raras, podem apresentar quadros clínicos de coma ou depressão deconsciência, ou ainda, estados confusionais agudos, e, nestes casos, o EEG éfundamental no diagnóstico diferencial com quadros de intoxicação, psicose,encefalopatias metabólicas e lesões estruturais, ou ainda quadros de histeria.

O EME mioclônico não apresenta início parcial, sendo representado porcontrações musculares de curta duração, repetidas, simétricas ou não, acometendoas extremidades, a face e até o tronco, sem alteração da consciência. Estas crisespodem evoluir para crise TCG.

O EME tônico é pouco freqüente e geralmente ocorre em crianças e adolescentescom encefalopatia crônica e síndrome de Lennox-Gastaut. As crises tônicasgeralmente ocorrem no sono, com duração de poucos segundos, porém se repeteminúmeras vezes.

O EME clônico é mais raro, predominando em crianças pequenas, estandoassociado principalmente à crise febril ou em outras situações em que a febre é odesencadeante, como nas fases iniciais da epilepsia mioclônica severa.

O EME parcial simples convulsivo é a segunda forma mais freqüente e geralmenteestá associado às epilepsias sintomáticas. A consciência está sempre preservada eestá associada mais comumente a alterações do lobo frontal.

Os EME do tipo não-convulsivo, assim como as formas convulsivas, tambémpodem estar relacionados às crises epilépticas generalizadas ou parciais. Asprimeiras são representadas pelo EME de ausência, que pode se caracterizar poralteração mantida do estado de consciência, podendo haver movimentos rítmicosde pálpebras, automatismos e discretos abalos mioclônicos da face ou de membros.As formas não-convulsivas de EME, do tipo parcial, correspondem às crises parciaiscomplexas, cujo quadro clínico principal inclui alteração do nível cognitivo73, comdistúrbio da capacidade de resposta, e geralmente estão associadas a automatismosmotores, que podem apresentar comportamentos bizarros.

Algumas síndromes epilépticas também estão associadas ao EME como asíndrome de Kojewnikow, também denominada de epilepsia parcial contínua, queé caracterizada pela presença de crises somatomotoras, comumente com marchajacksoniana e mioclonias que afetam a extremidade contralateral. Esta tem sidoclassificada em dois tipos2: (1) o que ocorre em crianças e adultos, estando associado

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às lesões de caráter vascular ou neoplásico, sem evolução progressiva e comprognóstico dependente da etiologia; (2) o reconhecido como encefalite deRasmussen, que ocorre em crianças e adolescentes com etiologia não definida eevolução progressiva.

ETIOLOGIA

As causas do EME são muito variáveis de acordo com a casuística estudada,dependendo de alguns fatores como faixa etária, nível de complexidade do hospitalreferido, etc.69. A tabela 3 apresenta as casuísticas de vários autores.


Tabela 3Etiologia do EME em adultos e crianças

Diagnósticos Aicardi Rowan Zhang Aminoff

Doença cerebrovascular - 3 33 15

Infecções 29 4 15 4

Traumatismo craniencefálico 7 5 10 3

Tumores cerebrais - 2 5 4

Distúrbios metabólicos 27 1 5 8

Anoxia neonatal 14 7 3 2

Intoxicação medicamentosa - - 2 10

Encefalopatias 10 - 5 -

Idiopáticas 126 9 9 15

Retirada de DAE - 13 40 27

No total de casos 239 42 100 98Modificado de Tasker et al.70

Enquanto nas crianças maiores e nos adultos a retirada abrupta de DAE e asintoxicações são as causas mais comuns de crises epilépticas prolongadas, nascrianças com menos de dois anos, as etiologias estão relacionadas a crises febrisou causas agudas sintomáticas, e por isso a busca da etiologia deve ser semprecuidadosa44,64,67,.

DeLorenzo et al. 26 relataram que em pacientes adultos as principais etiologiasforam: baixo nível sérico das DAE (34%), acometimento prévio do SNC (23%) e doençacerebrovascular (22%); enquanto nas crianças 52% dos casos estavam associados ainfecções sistêmicas, 21% a baixos níveis plasmáticos de DAE e 38% a insultos préviosdo SNC. A tabela 4 sintetiza as principais etiologias quanto às crises epilépticas deinstalação aguda e ao EME.

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As crises epilépticas associadas ao EME podem ainda ser devidas a causas menoscomuns como lúpus eritematoso sistêmico com comprometimento cerebral,tireotoxicose, suspensão abrupta de agentes analgésicos e sedativos, distúrbiosmetabólicos, toxicidade e abstinência de determinadas medicações habitualmenteusadas em UTI15. A tabela 5 assinala as principais drogas relacionadas a crisesepilépticas em UTI.

É necessário estar atento à possibilidade de que na infância os erros inatosdo metabolismo (EIM) se manifestam inicialmente como quadro epiléptico dedifícil controle, muitas vezes com crises incontáveis e que implicam tratamentosemelhante ao EME. As crises epilépticas, nestas situações, costumam ter inícioprecoce, sendo importante estar alerta para a possibilidade deste diagnóstico,já que, alguns destes EIM são passíveis de tratamento específico, que, quandoinstituído precocemente, pode evitar a instalação de complicações, seqüelas eaté o óbito. Constituem exemplos dessas situações a fenilcetonúria, a leucinose,a deficiência da biotinidase, a dependência da piridoxina, a deficiência daproteína transportadora da glicose (doença de DeVivo) e, talvez, a doença deMenkes.

Leucinose (doença do xarope do bordo) – De origem genética com herançaautossômica recessiva, é distúrbio do metabolismo dos aminoácidos de cadeiaramificada, leucina, isoleucina e valina. O quadro clínico é caracterizado pelapresença de crises epilépticas, depressão da consciência, vômitos e odor

Tabela 4Etiologia das crises sintomáticas agudas

Infecções do SNC (meningoencefalites, abscessos)

Distúrbios metabólicos

Eletrólitos

Hiper ou hipoglicemia

Hipoxia

Insuficiência renal

Toxinas/drogas

Cocaína

Aminofilina, teofilina

Antidepressivos

Encefalopatia hipertensiva

Trauma craniencefálico

Acidente vascular cerebral (isquêmico ou hemorrágico)

Neoplasias do SNC

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característico (xarope do bordo). Os pacientes identificados e tratados precoce-mente com dieta específica se desenvolvem normalmente.

Dependência da piridoxina – É caracterizada pelo aparecimento de crises epilépticasnos primeiros 18 meses de vida, sem resposta aos medicamentos habituais. Consistede patologia de origem autossômica recessiva, sem outros sinais clínicos que possamsugerir o diagnóstico. Este é realizado através de terapêutica de prova com apiridoxina, que é o co-fator na síntese do GABA, na dose de 100 a 200 mg por viaendovenosa, a qual controla as crises epilépticas e normaliza o EEG em poucosminutos, devendo ser mantido ulteriormente tratamento por via oral.

Deficiência da proteína transportadora da glicose – Manifesta-se através de crisesepilépticas de início precoce e a evolução natural consiste em DM, microcefalia eepilepsia de difícil controle. O diagnóstico é suspeitado pela detecção dehipoglicorraquia, com a relação da glicorraquia/glicemia menor que 0,35 e tambémqueda no nível de ácido láctico liquórico. A confirmação diagnóstica é realizadapela mensuração em eritrócitos da Glut 1, que é a proteína tranportadora da glicose,tanto na barreira hematoencefálica quanto nas hemáceas. O tratamento é realizadoatravés da introdução de dieta cetogênica.

Tabela 5Principais agentes terapêuticos utilizados em UTI que

podem desencadear crises epilépticas agudas

Grupo Agente ou distúrbio Tratamentofarmacológico

Antiarrítmicos Lidocaína, esmolol Interrupção da droga

Antibióticos Cefalosporinas, penicilinas, Interrupção da droga e

quinolonas metronidazol, administração de DAE

imipenen, sulfonamidas

Sedativos e analgésicos Opióides (dependência e Medidas de suporte; se

abstinência), anestésicos houver abstinência, tratar

locais, BZD (dependência e adequadamente de acordo

abstinência), clorpromazina com o agente

Broncodilatadores Aminofilina, teofilina, Nível sérico e desintoxicação

terbutalina

Outras Nitroprussiato de sódio, Medidas de suporte,

digoxina, cimetidina, específicas e interrupção da

n-acetil-cisteína (IV), droga

ciclosporina, bussulfam,

ciclofosfamida


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CIA Deficiência da biotinidase – É doença pan-étnica, de herança autossômica recessiva,

que se manifesta nos primeiros meses de vida, com crises epilépticas, ataxia, erupçãocutânea e alopécia. Em geral, ocorre paralelamente a quadro de cetoacidose.Eventualmente, qualquer destes sintomas pode surgir isoladamente, mesmo sem apresença do distúrbio metabólico. A terapêutica é muito eficaz, sendo efetuadaatravés da administração da biotina, na dose de 5 a 20 mg/dia por via oral.

Doença de Menkes – Consiste em distúrbio genético, ligado ao cromossomo X,no qual há anormalidade nas proteínas transportadoras do cobre. É observada,freqüentemente, a presença de crises epilépticas e atraso do DNPM a partir doprimeiro mês de vida. Os cabelos geralmente são claros e se quebram comfacilidade, principalmente nas áreas de apoio. Podem ocorrer, associadamente,períodos de hipotermia, osteoporose, atrofia cerebral e alterações nas grandesartérias das vísceras. O diagnóstico é realizado através da observação de níveisbaixos de cobre e ceruplasmina plasmática, sendo que o tratamento com ohistidinato de cobre pode modificar a evolução da doença.

Outros EIM também evoluem com crises epilépticas, porém não são passíveisde terapêutica eficaz e costumam apresentar epilepsia de difícil controle,paralelamente a grave comprometimento neurológico como na hiperglicinemianão-cetótica, deficiência da sulfito-oxidase, deficiência da adenilsuccinato liase,peroxissomopatias, etc. A tabela 6 assinala os principais EIM que evoluem comcrises epilépticas.

É importante salientar que o diagnóstico destas patologias, mesmo as nãopassíveis de terapêutica eficaz, permite, além de orientação genética adequada,maior compreensão por parte dos familiares sobre as dificuldades no controledas crises, o que evita maiores desgastes emocionais e a busca de terapias poucoortodoxas, dispendiosas e sem qualquer base científica.

FISIOPATOLOGIA

O conhecimento da fisiopatologia é fundamental no tratamento das crisesprolongadas e do EME, devido à possibilidade de complicações celulares no SNC,assim como sistêmicas. Assim, as alterações que ocorrem no EME são divididasnaquelas do planos celular e do sistêmico15,66.

Plano celularInicialmente é importante revisar alguns conceitos básicos do funcionamento

cerebral, para a compreensão do fenômeno epiléptico. A propriedade essencialdo neurônio é a sua capacidade de gerar e transmitir impulsos nervosos queocorrem através de alterações do potencial da membrana neuronal. Esta membranaapresenta polaridade com diferença de potencial de 80 mV do interior da célula,

333

negativo em relação ao extracelular. Esta situação é mantida por concentraçãoiônica específica, com predomínio de sódio no espaço extracelular e de potássioe cloro no espaço intracelular e este gradiente é mantido através de bombas (Na-K-ATPase), que consomem energia celular.

Quando o neurônio recebe um estímulo, ocorre alteração na permeabilidadeda membrana neuronal com passagem de íons sódio para o interior celular, levandoao fenômeno denominado despolarização. Ulteriormente ocorre o processo derecuperação, denominado repolarização, com retorno ao estado de repouso.

Tabela 6Principais EIM associados com crises epilépticas

Carboidratos Mitocôndria

Galactosemia Distúrbios da cadeia respiratória

Frutosemia Distúrbios do ciclo de Krebs

Defeitos da gliconeogênese MELAS

MERRF

Doença de Leigh

Aminoácidos

Fenilcetonúria

Homocistinúria Peroxissomopatias

Hiperglicinemia não-cetótica Adrenoleucodistrofia

Defeitos do ciclo da uréia Síndrome de Zellweger

Intolerância protéica lisinúrica

Lisossomos

Organoacidopatias Doença de Gaucher

Acidemia propiônica Doença de Krabbe

Acidemia metilmalônica Leucodistrofia metacromática

Acidúria glutárica tipos I e II Gangliosidose GM1

Defeitos da oxidação dos ácidos graxos Gangliosidose GM2

Deficiência da biotinidase Doença de Niemann-Pick

Leucinose

Miscelânia

Doença de DeVivo

Deficiência da adenilsuccinato liase

Deficiência de sulfito-oxidase

Dependência da vitamina B6

Lipofuscinose ceróide


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CIA Esta seqüência de eventos origina o potencial de ação, que é a expressão elétrica

do impulso nervoso. O neurônio, além de receber e emitir impulsos excitatórios,como o descrito, necessita para o funcionamento normal de estímulos inibitórios,que regulam sua atividade e evitam descargas excessivas. Nestes casos, ocorreprocesso de hiperpolarização, através da passagem de ânions, como o cloro, parao interior celular. O fenômeno epiléptico corresponde à alteração nofuncionamento cerebral caracterizada por descarga excessiva e síncrona de umagrupamento neuronal. A gênese do fenômeno epiléptico pode estar associada atrês situações, apontadas na tabela 7. A primeira possibilidade seria o desequilíbrioentre os impulsos excitatórios aferentes e eferentes, alteração que pode ocorrerpor excesso de estímulos excitatórios (mediados principalmente pelo glutamato)ou ainda, mais comumente, por deficiência nos mecanismos inibitórios (mediadosprincipalmente pelo GABA)18,54.

Tabela 7Causas teóricas de crises epilépticas

Alteração no equilíbrio dos neurotransmissores

Aumento do glutamato (excitatório)

Diminuição do GABA (inibitório)

Alteração na atividade de neuromoduladores (noradrenalina, acetilcolina)

Alteração no equilíbrio iônico

K+

Ca2+

Cl+

Modificação dos circuitos neuronais

Perda de sinapses inibitórias

Aumento de sinapses excitatórias

Simplificação de circuitos que facilitem a sincronização neuronal

A diminuição na habilidade regulatória do meio iônico extracelular tambémtem sido proposta como mecanismo, teoricamente plausível, na geração de crisesepilépticas. O K+ e o Ca2+ são os íons mais importantes, mas o Cl+, o Mg+ e o Zn+

também devem participar desse processo. Estes íons estão envolvidos no processode estabelecimento do potencial transmembrana dos neurônios, regulando aliberação de neurotransmissores e modulando a resposta dos receptores. Qualqueralteração na concentração extracelular de íons específicos pode aumentar ou dimi-nuir a excitabilidade neuronal83.

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O terceiro mecanismo possívelmente responsável pela gênese dos fenômenosepilépticos é baseado na observação da associação de muitas crises epilépticas àsalterações estruturais do SNC, tais como displasias, neoplasias e enfartes do SNC.Alguns estudos sugerem que as lesões do parênquima cerebral podem determinarinterrupções de conexões neuronais originando reorganização sináptica ulteriorque facilitaria o aparecimento de descargas elétricas, através do aumento relativode sinapses excitatórias. É válido lembrar que o aparecimento de descargasepilépticas em neurônio único não costuma ser suficiente para o desencadeamentode uma crise; por outro lado, um agrupamento neuronal pode se comportar comomarca-passo, gerando impulsos com freqüência elevada e recrutando, na seqüência,neurônios vizinhos, provocando reação em cadeia que, não sendo bloqueada,resulta em crise epiléptica. Desse modo, fica claro que no desencadeamento dofenômeno epiléptico, a propagação da descarga excessiva é tão importante comoa gênese da descarga neuronal anormal.

Os principais receptores envolvidos no mecanismo da excitotoxicidade neuronalsão o ácido-α-amino-3-hidroxi-5-metil-5-isoxazolepropiônico (AMPA) e o N-metil-D-aspartato (NMDA)16,37,81,85. A ativação do primeiro determina entrada de íons Na+ noneurônio pós-sináptico, facilitando a despolarização neuronal, que por sua vez levaà entrada de Ca2+ no neurônio pós-sináptico através de canais específicos voltagem-dependentes, e facilitando a atuação do glutamato no receptor NMDA. Quando ascélulas que apresentam canais NMDA são despolarizadas, os íons Mg++ que bloqueiameste canal se difundem e permitem fluxo intracelular de íons Na+ e Ca2+ (figura 1).


Figura 1 – Eventos sinápticos excitatórios e inibitórios.

Na+

Adenosina

Glutamina

Glutamato

MetabotrópicoNMDAAMPAVSCCGABA

CI-Ca2-

IP3

Glia

Ca2+

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CIA Desse modo, através da facilitação da entrada de cátions no neurônio pós-

sináptico, é facilitada a propagação da despolarização para as células vizinhas.

O GABA é sintetizado nos terminais pré-sinápticos através do metabolismooxidativo da glicose, por descarboxilação do ácido glutâmico por meio da enzimaácido glutâmico descarboxilase. Após a liberação, o GABA sofre inativação pelaenzima GABA-transaminase. Os receptores do GABA estão presentes em 30% dassinapses do SNC, e a ativação, através da ligação deste neurotransmissor, produzhiperpolarização do neurônio pós-sináptico, mediada por alteração na permeabi-lidade da membrana ao Cl-. Esse aumento da atividade gabaérgica é importante nocontrole do fenômeno da despolarização neuronal.

Nas crises epilépticas excessivamente prolongadas, como no EME, ocorre aumentona entrada de íons Ca2+ para o interior celular, podendo suplantar os mecanismosnormais de retirada. O aumento de Ca2+ em excesso no interior do neurônio, leva àativação de uma série de enzimas intracelulares, como as fosfolipases, endonucleases,proteases e óxido-nítrico-sintetase, que podem determinar, em última análise, lesãodo neurônio por vários mecanismos como: (1) ação direta sobre o esqueleto celular,(2) desaclopamento da fosforilação oxidativa ou ainda (3) formação de radicais livres,que aceleram este processo18,32. O neurônio lesado libera mais glutamato para oespaço extracelular, facilitando a lesão de neurônios vizinhos (Figura 2).

Figura 2 – Receptor NMDA. A entrada excessiva de cálcio no intracelular determina processo emcascata de lesão neuronal.

GlutamatoGlicina

ATPase

ATPase

ATPase

ATP

FR

Ca2+

Na+

Na+

Ca2+ Na+

PCP

Ca2+

e-

O2

O2

O2 H2O2Superóxidodismutase

ProteasesFosfolipasesEndonucleases

NO2

NOArg.NO-sintetase

ONOO-

OH

Poliaminas

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O dano neuronal direto e a necrose laminar após crises prolongadas estãoassociados diretamente à maior duração da atividade epiléptica e são semelhantesao que ocorre em lesões cerebrais após anoxia e na hipoglicemia prolongada17,18,66.

A compreensão destes fenômenos, além de deixar evidente a necessidade deinterrupção da atividade epiléptica prolongada, tem originado tentativas terapêuticaspara evitar a liberação de glutamato ou inibir a entrada de íons Ca2+ por outrosmecanismos possíveis 68,82. DAE como os BZD facilitariam a transmissão gabaérgica,aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloro, enquanto os barbitúricosaumentariam o tempo de abertura destes canais. O VPA parece atuar aumentando aliberação do GABA, possivelmente nos terminais nervosos e a PHT atua em canais desódio. Nos últimos anos tem sido discutida a importância da utilização no EMEprolongado, de medicações que, atuem em receptores do tipo NMDA, como porexemplo a ketamina, baseado no fato de que durante a crise epiléptica prolongada,ocorreria diminuição de resposta dos receptores gabaérgicos7,20,40,68.

Plano sistêmicoAs alterações sistêmicas observadas no EME podem ser avaliadas dentro de

perspectiva de tempo, caracterizada por fase inicial (20 a 30 minutos), na qual oorganismo tenta suprir as necessidades metabólicas elevadas, e um período ulterior,com possibilidades de lesão neuronal e complicações em múltiplos órgãos,intercalados pelo chamado período de transição9,52,53.

Nos primeiros 20 a 30 minutos de atividade epiléptica, os mecanismos compensa-tórios se desenvolvem com elevação da pressão arterial sistêmica e pulmonar, levandoa aumento de 220% a 600% do fluxo sanguíneo cerebral9,52,53. Este aumento da pressãoarterial sistêmica é devido à liberação de catecolaminas circulantes e à própriacontratura muscular generalizada. Nesta fase, o consumo cerebral de oxigênio podeestar aumentado em até 300%, quando comparado às condições do metabolismobasal8. Nesta fase, desenvolvem-se hipertermia, acidose metabólica devida à glicóliseanaeróbica e acidose respiratória devida à obstrução alta das vias respiratórias porsecreções e por inadequada expansão pulmonar, gerada pela contração musculargeneralizada9,52,53. Após o período de transição (em torno de 30 minutos), osmecanismos compensatórios entram em falência, ocorrendo hipotensão, piora daventilação e da oxigenação sanguíneas, levando a outras complicações encontradasno EME: coagulação intravascular disseminada, insuficiência renal aguda e falênciade múltiplos órgãos e sistemas. A tabela 8 mostra os eventos fisiopatológicosrelacionados ao EME, de acordo com o trabalho clássico de Meldrum et al.53.

A hipertermia, que ocorre freqüentemente, pode se associar à leucocitose ea pleocitose discreta, simulando infecção do SNC. As alterações do LCR fazemparte do próprio processo do EME e ocorrem devido ao aumento da permeabi-


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CIA l idade da barreira hematoliquórica durante o EME, podendo ocorrer

hiperproteinorraquia, além do aumento da celularidade já citada (observada em15% a 20% dos casos, com elevação de até 20 células/mm3), todavia não se observahipoglicorraquia.

Tabela 8Complicações sistêmicas do EME

Parâmetro Precoce Tardio Complicação

-30min +30min

Pressão arterial aum. dim. Hipotensão

PaO2 dim. dim. Hipoxia

PaCO2

aum. variável HIC

pH dim. dim. Acidose

Temperatura 1ºC 2ºC Febre

Ativ. autonômica aum. aum. Arritmias

Fluido pulmonar aum. aum. Atelectasias

K+ sérico aum. aum. Arritmias

CPK sérica normal aum. Insuficiência renal

Fluxo sang. cerebral 900% 200% Sang. cerebral

Consumo O2 cereb. 300% 300% IsquemiaModificado de Meldrum et al.53

A hipercalemia é decorrente da acidose, da necrose muscular e da ação alfa-adrenérgica, levando à disrritmia cardíaca que pode ser acentuada pelasmedicações utilizadas, além de facilitar a propagação da atividade epiléptica.Alterações renais são resultantes da rabdomiólise secundária à atividade musculare hipertermia, e induzem a mioglobinúria excessiva, que, associada à hipotensãoarterial, diminui o fluxo sanguíneo renal. A hiperglicemia inicial é devida à liberaçãode epinefrina e glucagon, porém ulteriormente, com a liberação de insulina e oconsumo excessivo de glicose, ocorre hipoglicemia9,24.

A disfunção respiratória acompanha os distúrbios cardiovasculares. Apnéia,hiperpnéia, respiração de Cheyne-Stockes, aumento da secreção em vias aéreas,risco de aspiração de conteúdo gástrico e das vias aéreas superiores, além decongestão pulmonar, podem levar à hipoxia sistêmica e cerebral. O edema pulmonarneurogênico durante a fase ictal é caracterizado pelo edema pulmonar agudo ricoem proteínas. Este edema ocorre independentemente da hipoxia e da obstruçãodas vias áreas, sendo que os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na gêneseincluem o aumento da pressão hidrostática vascular pulmonar decorrente da

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ativação simpática que leva à vasoconstricção pulmonar, ao aumento da pressãodo átrio esquerdo secundário, ao aumento da resistência vascular sistêmica ou doaumento da permeabilidade capilar pulmonar. Este processo é geralmente associadoà grave depressão miocárdica, podendo ser revertido com agentes inotrópicos15.

Vários modelos experimentais mostram que, mesmo que sejam mantidas aventilação e a oxigenação adequadas, ocorre lesão tissular, mostrando que ohipermetabolismo celular, mesmo isolado, é deletério para o organismo e que ofenômeno da excitoxicidade citado anteriormente é o principal responsável pelasalterações observadas no SNC, decorrentes do EME prolongado9.

É importante comentar que o dano neuronal que ocorre no EME tônico-clôniconão é da mesma intensidade do que ocorre nos casos de EME não-convulsivo,particularmente em relação à crise de ausência, o que implica diretamente o tipoe agressividade do tratamento que deve ser efetuado em cada tipo de crise.

ABORDAGEM INICIAL

O EME é emergência clínica que deve ser interrompida o mais rapidamentepossível. No setor de emergência, a abordagem inicial deve avaliar a integridadecardiorrespiratória. O paciente deve ser colocado em local seguro, protegidocontra traumas decorrentes da própria movimentação e deverá permanecer emdecúbito dorsal horizontal com a face lateralizada, a fim de ser evitado o risco debroncoaspiração.

A aspiração das vias aéreas superiores é realizada, e fornecido oxigênio. Namaior parte das vezes não é necessária a intubação traqueal nessa fase do tratamento,a não ser que haja bradicardia ou depressão respiratória pós-ictal muito evidente.De modo paralelo, deve ser providenciado acesso venoso que servirá para a coletade material para exames laboratoriais, assim como para a administração de DAE.Os exames considerados fundamentais são: hemograma completo, gasometriaarterial, eletrólitos séricos (Na+ e K+), uréia, creatinina, glicemia, além da dosagemde cálcio e magnésio, principalmente nos RN. A dosagem das DAE previamenteutilizadas pela criança, análise de LCR, enzimas hepáticas, bilurrubinas totais efrações, investigação toxicológica ou de outros exames invasivos deverão serponderadas através dos dados obtidos durante a anamnese e o exame físicosumários. Nos casos de EME associados à febre, é realizada a coleta do LCR emcrianças menores de seis meses, independentemente da presença ou não de sinaisde irritação meníngea. Nos maiores de seis meses, a coleta do LCR é feita quandohá presença de sinais meníngeos ou para a exploração do foco infeccioso.Eventualmente são realizados exames de imagem (TC) nos pacientes que apresentamsinais de localização, previamente à coleta do LCR, devido à possibilidade deexistência de processo expansivo. A passagem de cateter venoso central na fase


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CIA inicial de abordagem do EME não é indicada rotineiramente, devido aos riscos

relacionados ao procedimento. Ao mesmo tempo em que está sendo realizada aabordagem inicial da criança, deve ser realizada anamnese sumária, enfatizando:início do quadro, duração, presença de febre concomitante, crises epilépticasprévias, traumatismo craniencefálico recente, uso de DAE, além da história familiarde epilepsia. No exame físico, deve ser observada a presença de sinais dehipertensão intracraniana (HIC), sinais neurológicos de localização, presença deirritação meníngea, hepatomegalia, sinais de intoxicação exógena, edema, sinaisde atraso do DNPM ou doença neurológica prévia e, por fim, a medida da pressãoarterial após estabilização clínica.

Nos casos em que ocorre a rabdomiólise, esta deve ser abordada através dehidratação com solução salina, podendo ser efetuada ainda a alcalinização urinária.

Deve ser salientada a importância da monitorização contínua das freqüênciascardíaca e respiratória, do débito urinário e, principalmente, da pressão arterial,uma vez que o EME pode ser manifestação inicial e isolada de encefalopatiahipertensiva. Entretanto, certo grau de hipertensão ocorre normalmente duranteo EME como resposta fisiológica, e neste caso não deve ser corrigida antes dotérmino do EME; além disso, várias DAE também podem causar hipotensão.

TERAPÊUTICA MEDICAMENTOSA

O tratamento medicamentoso propriamente dito está assinalado de modoesquemático na figura 3, e na tabela 9 há um resumo das principais drogas utilizadas,doses, vias de administração e efeitos colaterais.

Em nosso meio, a droga de escolha para o tratamento inicial do EME é o DZP.Este apresenta meia-vida curta por redistribuição (menor que uma hora) e grandevolume de distribuição 1 a 2 l/Kg e por isto, embora seja droga com penetraçãopraticamente imediata no SNC, a rápida disseminação para outros tecidos leva àqueda acentuada no nível parenquimatoso cerebral, acarretando duração doefeito anticonvulsivante de apenas 15 a 30 minutos9,10,11,25,47,61,78. Portanto, éfundamental a associação de uma segunda droga, com vida média mais longa,após o controle inicial das crises. A eficácia do DZP no controle das crises é deaproximadamente 85% a 90%10,78. A via de utilização preferencial é a endovenosa,na dose de 0,3 mg/kg/dose (máximo 10 mg), podendo ser repetida mais duasvezes, com intervalos de cinco a dez minutos. A medicação deve ser infundidaem dois a três minutos, não sendo necessária a sua diluição, o que inclusivepode predispor à precipitação10. Esta droga atravessa a barreira hematoencefálicaem cerca de dez segundos, podendo controlar a atividade ictal em dois a trêsminutos. Não se deve utilizar esta medicação por via intramuscular, devido aofato de a absorção ser muito lenta, inclusive quando comparada com a utilização

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Figura 3 – Abordagem terapêutica das crises epilépticas prolongadas.

Abordagemdas crisesepilépticas

1a escolhaDiazepam0,3mg/kg/dose, IVou 0,5mg/kg/dose,retal (máx. 10mg)Repetir, se necessário,até mais 2 vezes

Fenitoína18 a 20mg/kg/dose,IV, IO (máx. 1.000mg);veloc. máx. de infusão: 1mg/kg/min

Se as crises não cessam ou há risco de recidiva

2a escolhaMidazolam0,15 a 0,2mg/kg/dose,IM, retal ou OI(Máx. 5mg)

Estabilização,avaliação e tratamento

específico

Fenitoína(mais 2 doses)5mg/kg/dose, IV, IO(máximo 30mg/kg)

Crisespersistentes

Fenobarbital sódico15-20mg/Kg, IV ou IO; veloc. máx. de infusão de 30mg/min (no pronto- socorro dose máxima de 400mg)

2… opçãoMidazolamAtaque: 0,15 a 0,2mg/kg/doseIV contínuo: 1 a 18mcg/kg/min (aumentar atécontrole clínico e eletrográfico das convulsões)

1… opçãoTiopental sódicoAtaque: 3 a 5mg/kg/doseIV contínuo inicial: 10mcg/kg/min (aumentar até controle clínico e eletrográfico da convulsões

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CIA por via oral 10,14,78. Na emergência, e na falta de acesso venoso, pode ser utilizada

com bons resultados por via retal, na dose de 0,5mg/kg/dose10,29,44,78, sendo queo nível sérico adequado é obtido em três a cinco minutos10,14,29. O efeito colateralprincipal do uso de DZP consiste na depressão sensorial e, principalmente,respiratória. A depressão respiratória habitualmente é de curta duração,revertendo através da ventilação manual ou mecânica. No período neonatal podepredispor ao kernicterus, uma vez que é veículada pelo benzoato de sódio, quedesloca a ligação bilirrubina-albumina, aumentando os níveis de bilirrubinalivre14,78. Ao ser utilizada a via endovenosa contínua do DZP, preconizada porvários autores35, deve ser lembrada a interação que costuma ocorrer entre estadroga com o material plástico do equipo de infusão e a incerteza da doseadministrada10. O DZP é eficaz em praticamente todas as formas de EME, incluindoas crises TCG primárias ou secundárias, mioclônicas, ausências e as parciaismotoras. Os BZD podem desencadear ou piorar crises tônicas e por isto devemser evitados nestas situações. Nos últimos anos, outro BZD, o LZP, vem sendopreferido em vários centros, como a droga ideal para a abordagem inicial doEME36,78,80. A via utilizada é a endovenosa, na dose de 0,05 a 0,1mg/kg/dose(máximo 4mg), em infusão de um a dois minutos 36,46,80. A eficácia é de 80% a 100%e os efeitos colaterais são semelhantes aos do DZP. A maior vantagem consistena duração (12 a 24 horas), podendo ser utilizado como DAE única, evitando,assim, os riscos de interação medicamentosa. Até o momento o LZP endovenosonão é comercializado no Brasil.

A droga de escolha, após a utilização do DZP, geralmente é a PHT, que nãoprovoca depressão acentuada do nível de consciência ou do centro respiratório.A eficácia da PHT no controle do EME em crianças é de aproximadamente 70% a75%10,25,77. A via de utilização preferencial é a endovenosa, com dose de ataque de18 a 20mg/kg/dose (máximo 1.200mg), em infusão lenta. Nos casos de EMErefratário, têm sido indicadas doses adicionais de 5mg/kg, até um máximo de 30mg/kg84 . A diluição da medicação, quando necessária, deve ser realizada com águadestilada ou solução fisiológica a 0,9%, pois ocorre precipitação rápida quandoutilizada a solução glicosada6. O início da ação anticonvulsivante é rápido, masatinge atividade máxima somente 20 a 30 minutos após o início da infusão77. Avelocidade para a infusão é de 1mg/kg/min, com máximo de 50mg/min. Em infusõesrápidas, pode ocorrer hipotensão arterial e arritmias, principalmente em pessoasidosas ou com alteração prévia da função cardiocirculatória10,77. Estacardiotoxicidade parece estar relacionada ao veículo, que é o propilenoglicol,porém a droga também age alterando a condutibilidade cardíaca77. Durante ainfusão, deve ser controlado o posicionamento correto da agulha, pois a soluçãotem pH acima de 10, o que poderá acarretar necroses cutâneas extensas quandoinfundida no tecido celular subcutâneo. A PHT também não deve ser utilizada

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através da cateterização da artéria umbilical em RN, pois pode determinar espasmoarterial, com conseqüente isquemia dos membros inferiores10. Após 12 horas, deveser iniciada dose de manutenção de 5 a 7,5mg/kg/dia, dividida em duas infusõesdiárias63. O ajuste adequado da dose deve ser realizado através da monitorizaçãodo nível sérico.

Não havendo resposta à utilização do DZP e da PHT, a terceira droga a serutilizada é o PB sódico, exceto em situações específicas, como o período neonatal,crise pós-anoxia e crise febril, nas quais o PB é a droga de escolha no tratamentoinicial do EME. A dose de ataque depende da idade da criança. É utilizada a dosede 20mg/kg/dose para RN, 15mg/kg/dose para lactentes e 10mg/kg/dose para ascrianças maiores (dose máxima de 300 a 400mg/dose). A forma preferida é o PBsódico, em infusão endovenosa lenta, não devendo ser ultrapassada a velocidadede 30mg/min. Caso não haja controle das crises com esta dose, ou caso ocorrareaparecimento das crises nos lactentes e nas crianças maiores, a dose de ataquedeve ser complementada para 20mg/kg/dose, antes da introdução de uma quartamedicação. Atualmente, em nosso meio, o PB sódico só é comercializado emalgumas farmácias de manipulação. As fórmulas comerciais (Gardenal®) com veículooleoso deverão ser utilizadas somente por via intramuscular, nas mesmas dosespreconizadas para a infusão intravenosa, porém atingirão pico sérico apenas apósquatro horas77. Os principais efeitos colaterais do PB são a depressão do nível deconsciência e respiratória, que é potencializada pelo uso prévio de DZP e estamedicação está contra-indicada em pacientes com hipersensibilidade aosbarbitúricos ou com porfiria10,77. Após 12 a 24 horas, é iniciada dose de manutençãode 3 a 5mg/kg/dia, de preferência por via endovenosa. Alguns autores preconizama utilização de altas doses de PB para o controle das crises em crianças22,37. Crawfordet al.22 obtiveram controle de 100% dos pacientes com EME, através da utilizaçãode doses seqüenciais de PB, atingindo níveis séricos de 70 a 344mcg/ml. Gilmanet al.37, que preconizam a utilização de níveis mais elevados de PB para o controledas crises epilépticas no período neonatal, não observaram índice progressivo nocontrole das crises, que não ocorriam até níveis séricos de 60mcg/ml, e a partirdestes valores os efeitos colaterais sobrepujavam os benefícios. Nos locais ondenão existe a possibilidade da dosagem sérica de DAE de urgência, ficaimpossibilitada a utilização destes esquemas, que podem provocar complicaçõessistêmicas graves.

Não ocorrendo melhora das crises após a utilização do PB, está indicada ainternação da criança em UTI pediátrica, com intubação e ventilação mecânica,antes da próxima etapa do tratamento. Embora possam ser utilizados os anestésicosinalatórios nesta fase do tratamento, é dada preferência à administração dotiopental sódico, na dose de ataque de 3 a 5mg/kg/dose, seguida de infusão contínuade 20 a 40mcg/kg/min, diluído em solução glicosada a 5%. Devido ao fato de o


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ajustada em decorrência da resposta clínica e da avaliação do EEG, que éindispensável nesta fase do tratamento. Através da monitorização pelo EEG, podemser detectadas crises epilépticas subclínicas, assim como inferir a superdosagemmedicamentosa. Neste momento, também é indispensável a obtenção de acessovenoso central, que servirá para a infusão contínua de medicamentos através debombas de infusão, assim como para a monitorização hemodinâmica. O tiopentalse acumula no tecido adiposo e por isto o efeito anestésico pode se manter porvários dias, mesmo após a suspensão do tratamento.

Nesta fase, deverão sempre ser associadas medidas de prevenção e tratamentoda HIC, que poderá estar associada. A criança deverá ser mantida em decúbitohorizontal, com a cabeça elevada a 30 graus, em posição neutra, e receberrestrição hídrica em torno de 60% a 80% das necessidades basais. As aspiraçõesda sonda traqueal ou outros procedimentos dolorosos deverão ser realizadosapós sedação. Deverá ser mantida a hiperventilação, conservando a pCO2 entre25 a 30mmHG e a oxigenação com paO2 em torno de 100mmHg. Não existeconsenso em relação à monitorização da pressão intracraniana, mas, se esta forindicada por outros motivos (traumatismo craniencefálico, por exemplo), deveráser mantida abaixo de 20mmHg.

O MDL, benzodiazepínico que apresenta um anel imidazólico que o torna solúvelem água (pH de 3,5), classicamente utilizado como hipnótico, vem sendo cada vezmais preconizado no tratamento do EME, principalmente quando as crises semostraram refratárias às medicações clássicas, utilizadas por via parenteral,previamente à introdução do tiopental sódico2,30,45,62. Nesta situação, deve serutilizada esta droga, na dose de 0,2mg/kg de peso, por via endovenosa (máximo7 mg), e a seguir infusão contínua de 0,2mg/kg/hora, mantida por 6 a 12 horas.

Esta medicação, devido ao caráter hidrofílico, também pode ser utilizada porvia intramuscular, nasal e sublingual. Chamberlain et al.16, comparando o MDLintramuscular com o DZP endovenoso no controle de crises epilépticas com maisde 10 minutos de duração, observaram que o primeiro determinava controle maisrápido das crises. Scott et al.65 demonstraram a boa absorção do MDL por via orale retal devido ao grande número de vasos sanguíneos e linfáticos. Tem sidoobservada a presença de taquifilaxia com o uso do MDL, sendo necessário muitasvezes elevação escalonada das doses administradas e geralmente não está indicadaa sua manutenção por períodos maiores que 48 horas. Estudo recente, descrevendoa utilização do MDL em 33 episódios de EME refratário, mostrou o controle dascrises em 82% dos casos, porém com recidiva em 56% das vezes, enfatizando anecessidade da introdução de outra DAE para a manutenção do tratamento porperíodos mais prolongados19.

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Tem sido referida nos últimos anos a associação de crises epilépticas a dosesde carga de MDL em RN prematuros, de fácil reversão, não havendo explicaçõespara tal ocorrência55.

Treiman et al.79, avaliando o grau de sucesso na terapêutica do EME com quatrocombinações diferentes, observaram o controle das crises em 64,9% dos casos em quese utilizou o LZP; em 58,2% com o PB; em 55,8% com o esquema DZP-PHT e em 43,6%com a utilização de apenas a PHT. Entretanto, a utilização de uma segunda drogaconvencional, antes de usar medicações mais agressivas como o MDL ou o tiopental,para os que não apresentaram resposta ao primeiro esquema, mostrou acréscimo daordem de apenas 7,3% para a segunda opção e de 2,3% para a terceira. Baseado nisto,tem sido proposta a infusão contínua de MDL nos casos em que não houve resposta aoprimeiro esquema utilizado no tratamento do EME (seja o PB ou a PHT)6.

Após a introdução do tiopental sódico ou MDL contínuo, tem sido discutido omomento de ser iniciada a suspensão da medicação. O tempo sem crises, indicativopara início da suspensão, tem variado de 12 a 96 horas, de acordo com diferentesautores. É sugerido iniciar a suspensão destas medicações após 12 a 24 horas docontrole da atividade epiléptica. Nos casos em que há recidiva das crises durantea retirada dos anestésicos, as doses anteriores são reintroduzidas e efetuadasmodificações nas DAE de longa ação que também estão sendo utilizadas. Em relaçãoao MDL, é indicada a diminuição de 1mcg/kg/min, a cada 15 minutos, após o controleinicial e em relação ao tiopental, procurando reduzir 25% da dose a cada seishoras. Nos casos em que há recorrência do EME, deve ser reintroduzida a drogapor pelo menos mais 24 horas.

Nas formas generalizadas de EME do tipo não-convulsivo, que não apresentam omesmo grau de gravidade que o EME tônico-clônico, o tratamento não é tãoemergencial, podendo ser efetuado eventualmente até com medicações por via oral.De modo geral, alterações dos sinais vitais, acidose e hipoxia não ocorrem nestescasos. O tratamento do EME de ausência é realizado com a utilização de um BZD ouatravés da utilização do VPA. Eventualmente alguns casos de EME não-convulsivo sãoprecipitados pelo uso ou mesmo pela retirada de BZD8,75 ou também por algumasDAE como a CBZ12. O tratamento do EME com crises parciais é semelhante ao dasformas convulsivas generalizadas do tipo tônico-clônicas ou tônicas, já citado.

Outras medicaçõesOutras drogas podem ser utilizadas no tratamento do EME em algumas situações:

paraldeído, lidocaína, VPA, propofol, TPM e a ketamina23,30,45,49,57,62,68,70,76.

O paraldeído, polímero cíclico do acetaldeído, é muito utilizado em outros países.Alguns cuidados devem ser tomados durante o seu preparo, pois, na presença do aratmosférico, pode sofrer oxidação e se transformar em ácido acético, cuja infusão


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CIA endovenosa pode ser letal, mesmo em doses baixas10. Em alguns serviços norte-

americanos, constitui a droga de escolha quando ocorre falha terapêutica após autilização de PHT e PB23. Pode ser utilizado por via retal e intramuscular, mas a viapreferencial é a endovenosa. A dose endovenosa é de 0,2mg/kg/dose, em solução a5%, utilizando sempre seringa de vidro para evitar a interação do medicamento como plástico da seringa23. Os principais efeitos colaterais encontrados são odorrespiratório desagradável pelo fato de a eliminação da droga ser pulmonar, acidoserespiratória, nefrose, hepatite, insuficiência cardíaca direita, edema pulmonar e,principalmente, hemorragia pulmonar.

A lidocaína tem sido utilizada em algumas situações de EME refratário em quenão foi possível controle com medicações classicamente utilizadas, inclusive noperíodo neonatal. De modo paradoxal, esta medicação pode ter ação epilépticaquando empregada em doses elevadas. Está preconizada na dose de 1 a 2mg/kg emdois minutos (25 a 50mg/min), com manutenção de 2 a 3mg/kg/hora, até o máximode 12 horas.

O propofol tem sido também utilizado no tratamento do EME em adultos e emsituações específicas na faixa etária pediátrica. Esta droga de ação rápida (três acinco minutos), determina menor grau de depressão respiratória e tem duração deação de apenas cinco a dez minutos após o término da infusão. Tem sido utilizado nadose de 1 a 15mg/kg/hora, sendo relatadas, raramente, rabdomiólise e descom-pensação de doenças metabólicas que cursam com acidemia71. A retirada abruptadesta medicação deve ser evitada pela possibilidade de desencademento de crises.Devido às qualidades e facilidade de uso, esta medicação tem sido proposta poralguns autores como substituto do MDL contínuo, todavia conforme relatam Prasadet al.59 ocorre maior incidência de óbitos em pacientes com quadro clínico grave eEME tratado com propofol (56%) em relação aos que receberam MDL (17%).

A ketamina, um antagonista NMDA, tem sido considerada no tratamento do EMErefratário, por se acreditar que os pacientes teriam, com o passar do tempo, menorpossibilidade de controle da atividade epiléptica com medicações que atuem emreceptores gabaérgicos. Tem sido preconizada dose inicial de 2mcg/kg, seguido deinfusão de 7,5mcg/kg/hora68. Borris et al.7, em estudo experimental, observaram que,enquanto a eficácia do PB diminuía de maneira acentuada em decorrência do atrasode sua introdução em relação ao tempo de EME, a ketamina se mostrou muito maiseficiente nas situações de crises com mais de 60 minutos em relação àquelas com 15minutos de duração. Este fato tem sido atribuído por vários autores à diminuição dacapacidade de resposta dos receptores GABAA em ativar os canais de cloro com aduração do EME não tratado, como foi demonstrado por Kapur e Macdonald42 emexperimentos in vitro e in vivo. Estes autores, utilizando modelos experimentais deEME induzido por lítio-pilocarpina, demonstraram a diminuição na potência do DZPpara o término da crise quando a droga era administrada tardiamente.

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O TPM também tem sido indicado para o tratamento do EME refratário emalgumas situações especiais. Além de bloquear canais de sódio, potencializa ainibição mediada pelo GABA e ainda eleva os níveis deste neurotransmissor. Estamedicação atua também antagonizando o glutamato, inibindo a ativação de canaisde cálcio e inibindo a anidrase carbônica. Towne et al. utilizaram esta medicaçãopor via oral em pacientes com EME de início focal, com doses variando de 300 a1.600mg/dia76.

Atualmente existem duas medicações para o tratamento das crises epilépticasna emergência, além do LZP citado anteriormente, que ainda não estão disponíveisem nosso meio, porém com possibilidade de implantação em curto prazo de tempo,que são a fosfenitoína e o VPA endovenoso, cuja aplicação pode resultar emvantagens significativas.

A fosfenitoína é uma pró-droga, hidrossolúvel, com pH neutro, completamenteconvertida a PHT em oito a 15 minutos e apresenta vantagens na terapêutica doEME. É metabolizada pelo fígado, apresentando vida média de 14 horas. Pode seradministrada três vezes mais rapidamente que a PHT (3mg/kg/min), sem aumentaro risco de distúrbio cardiovascular. Além de atingir níveis mais rapidamente que aPHT, por ser mais solúvel, pode ser administrada de modo simultâneo a outrasmedicações, inclusive podendo ser utilizada por via intramuscular. A dosepreconizada corresponde a 1,5 vez à da PHT, já que 1,5 mg de fosfenitoínacorresponde a 1 mg de fenitoína 6.

A forma parenteral do VPA apresenta espectro amplo de eficácia e pode serútil também nos casos de EME de ausência e mioclônico38. Tem indicação nassituações em que existe impedimento de administração por via oral. O nível séricodesejado é semelhante ao obtido pela administração por via oral.

O VPA endovenoso foi utilizado por Price60 em 15 pacientes com EME resistenteao DZP: seis pacientes tiveram as crises controladas em duas horas e quatro emquatro horas.

MONITORIZAÇÃO COM EEG

A principal indicação do EEG, no pronto-socorro ou na UTI, é a suspeita de queestejam ocorrendo crises epilépticas sem manifestação clínica. Esta possibilidadedeve ser lembrada nos pacientes que apresentem sinais e sintomas sugestivos deEME, primariamente não-convulsivo, no EME refratário, quando são utilizadasdrogas de intenso poder sedativo como o tiopental e também em situações emque não é possível provocar reação de despertar com estímulos vigorosos, após10 a 15 minutos do término aparente da crise, levando em consideração o efeitodas drogas utilizadas como o DZP, o PB ou a PHT.


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CIA De acordo com o estudo de DeLorenzo et al.26, 48% dos pacientes com EME

convulsivo apresentavam evidências de atividade eletrográfica ictal observadadurante monitorização eletrencefalográfica prolongada. Em 14% dos casos em quefoi observado EME não-convulsivo após o controle clínico da crise, o prognósticofoi muito pior27.

O objetivo dos autores era atingir períodos de supressão da atividade elétricacerebral no EEG, durante a infusão de medicações anestésicas como o tiopental,todavia não há dados que comprovem esta necessidade, e parece ser suficiente ocontrole da atividade ictal.

MORBIDADE E MORTALIDADE

O conhecimento da etiologia e da fisiopatologia, associado ao tratamentoprecoce, diminuíram de maneira importante os índices de morbidade e mortalidaderelacionados ao EME. A mortalidade, que até 1960 era de 50%, diminuiu, sendoainda significativa, principalmente em adultos. O prognóstico do EME estárelacionado com a idade do paciente, etiologia, gravidade da doença de base,tipo e tempo de atividade epiléptica e ainda com as alterações sistêmicas associadas.

Treiman et al.79 relatam incidência de óbitos dentro do período de 30 dias doEME em 27% dos pacientes com crises convulsivas generalizadas e em 65% naquelescom crises não-convulsivas. Estes dados são semelhantes àqueles observados porDeLorenzo et al.26, em Richmond, que observaram evolução fatal em 22% dos casos.Waterhouse et al.81 relataram evolução fatal em adultos de 31,4% para pacientes comEME contínuo e de 19,6% para aqueles com EME com crises intermitentes (sem retornoda consciência entre as crises). Estes autores referem cifras menores quando avaliamapenas crianças, nas quais observaram óbito em 7,4% nas com EME com crises contínuase de 2,1 % nas com EME com crises intermitentes.

Algumas etiologias do EME estão associadas ao maior risco de óbito, como a anoxiaou o acidente vascular cerebral, sendo relatadas morbidade e mortalidade muito baixasnos casos de EME por retirada de DAE e nos idiopáticos, febris ou não58,66,81.

Outras alterações menos graves também têm sido relatadas, como alteraçõesdetectadas no exame de RM de crânio, sugerindo a presença de edema citotóxico,após EME generalizado, focal ou mesmo não-convulsivo. Estas alterações muitasvezes são reversíveis, mas podem corresponder a lesões neuronais definitivas30. Acrise epiléptica exageradamente prolongada pode determinar lesões celularesirreversíveis, predominando em certas populações neuronais mais vulneráveis comoo hipocampo, a amígdala, os núcleos talâmicos mediais, o córtex piriforme eentorrinal e as células de Purkinje do cerebelo. Fujikawa et al.33, através de estudosanatomopatológicos em três pacientes que faleceram entre 11 e 27 dias após EME

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parcial motor prolongado e que não apresentavam história sugestiva de alteraçãocerebral prévia, observaram lesão neuronal no hipocampo, na amígdala, no núcleodorsal do tálamo e nas células de Purkinje do cerebelo.

O papel do EME no desenvolvimento de quadros epilépticos crônicos tem sidodemonstrado nos estudos em ratos28,67 e pode explicar os quadros de epilepsiaque ocorrem após evento agudo de EME prolongado. Epilepsia tem sido relatadaapós episódios de EME em 20% a 36% dos casos3,56, embora possa ser discutida apossibilidade de estes quadros representarem seqüela do EME e, neste caso, ambasas situações estariam associadas à lesão cerebral prévia.


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7

Métodosdiagnósticos

359

Em 1924, Hans Berger registrou pioneiramente a atividade elétrica cerebralem seres humanos, em paciente de 17 anos sem a calota craniana devido àtrepanação realizada para exérese tumoral. Dois anos depois, realizou o primeiroregistro da atividade elétrica cerebral com crânio íntegro, demonstrando serpossível o registro da atividade elétrica cerebral humana com eletrodos de agulhaaplicados sobre o couro cabeludo. Esta seqüência de estudos foi publicada em1929 e tratada, na época, com ceticismo9. Dando continuidade ao seu trabalho,em 1930, Berger descreveu pela primeira vez os padrões da normalidade, alfa ebeta. Em 1931, relatou alterações eletrencefalográficas interictais em pacientecom epilepsia e, um ano mais tarde, as alterações ictais durante crise TCG edurante crise de ausência. Os trabalhos de Berger foram interrompidos peloregime nazista20.

Após anos de indiferença às publicações acima referidas, quase que conco-mitantemente Adrian e Mathews (1934), na Universidade de Cambridge, e Jaspere Carmichael (1935), na Universidade de Brown, confirmaram os achados deBerger. Em 1935, William Lennox demonstrou a presença do complexo deespícula-onda durante as crises de ausência. Pouco tempo depois, Gibbs et al.descreveram a presença de paroxismos epileptiformes focais associados àsepilepsias sintomáticas20.

Após essas publicações e o conseqüente reconhecimento e validação do EEGcomo método, a sua aplicação à epilepsia foi rápida.

Apesar dos inúmeros avanços da neuroimagem estrutural e funcional, oEEG continua a desempenhar papel relevante no diagnóstico e, conse-qüentemente, no tratamento da epilepsia. Tal fato se torna perfeitamentecompreensível se nos lembrarmos de que a epilepsia é decorrente de umdistúrbio da excitabilidade cortical e, portanto, mensurável por métodosneurofisiológicos.

As características eletrencefalográficas clássicas das diversas síndromesepilépticas são descritas nos respectivos capítulos deste livro, sendo tratadas aquide maneira resumida. Passaremos, então, a abordar alguns aspectos sobre o papele a utilidade do EEG no manejo de pacientes com epilepsia.

ELETRENCEFALOGRAMARosa Maria F. Valério, Kette D. R. Valente, Rosi Mary Grossmann

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SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE DO EEG EM PACIENTES COM

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A sensibilidade do EEG em pacientes com epilepsia varia em razão dos critériosmetodológicos utilizados nos diferentes trabalhos e da população por eles ana-lisada. Três estudos de séries amplas em pacientes adultos demonstraram preva-lência de descargas epileptiformes intercríticas que variaram de 29% a 55% noprimeiro EEG e de 80% a 90% na repetição seriada dos exames 2,21,36.

Fatores ativadores como privação de sono, hiperpnéia, fotoestimulação inter-mitente e o despertar são utilizados por serem indutores da atividadeepileptiforme intercrítica e, por vezes, crítica. Registros mais prolongados e ouso do sistema 10-10 também são indicados com o objetivo de tornar o métodomais sensível.

Apesar de todos esses fatores, alguns pacientes com epilepsia não apresentamalterações intercríticas e, por vezes, nem mesmo críticas ao EEG de escalpo. Algumasexplicações prováveis são: a existência de áreas geradoras muito pequenas, aspropriedades resistivas da dura-máter e do couro cabeludo e a presença de áreaepileptogênica distante da superfície onde os eletrodos estão dispostos, comoocorre nas crises originadas da porção basal do córtex cerebral41.

Em relação à especificidade, parece ser amplamente aceito que paroxismosepileptiformes e epilepsia não são palavras sinônimas, daí o preceito amplamentedifundido: não se trata o EEG, mas o paciente. É importante saber, entretanto, quea porcentagem de pacientes com paroxismos epileptiformes intercríticos e semepilepsia é baixa, variando de 0,3% a 3,5%, sendo maior nos estudos com populaçãopediátrica, e que o risco de ocorrência de crises epilépticas nestes pacientes pareceser maior do que na população geral, chegando a 5,3% 3,5,8,15,22,45.

Ainda em relação à especificidade do EEG, é importante salientar que váriosdistúrbios não-epilépticos podem levar à ocorrência de paroxismos epileptiformescomo acontece nos distúrbios metabólicos, na retirada de medicação barbitúrica, nautilização de drogas como a imipramina, o lítio, a clozapina e a clorpromazina.

Alguns dos fatores que devem ser analisados nos pacientes que apresentamparoxismos epileptiformes são: (1) a idade do paciente, visto que em crianças comanormalidades eletrencefalográficas o risco de apresentar crises epilépticas é maiorcomparativamente aos adultos; (2) a condição clínica do paciente, uma vez queparoxismos epileptiformes podem estar presentes em determinadas situações comonas intoxicações, nas infecções do SNC e nos distúrbios metabólicos transitórios;(3) o tipo de anormalidade eletrencefalográfica e (4) o uso de algumas medicações,como as psiquiátricas.

361

CLASSIFICAÇÃO DAS SÍNDROMES EPILÉPTICAS

A classificação internacional das síndromes epiléticas usadas até o momento10 ébaseada na fenomenologia ictal associada aos achados eletrencefalográficos.

Esta classificação apresenta duas dicotomias importantes: (1) em relação à zonade início ictal, dividindo-se em generalizadas e relacionadas à localização ou focais,e (2) em relação à etiologia, quando se classificam como idiopáticas, sintomáticas eprovavelmente sintomáticas (ou criptogênicas).

É fundamental o papel do EEG nessa classificação. Exemplificando de formasucinta, os paroxismos epileptiformes focais sugerem epilepsias focais e a presençade alterações da atividade elétrica cerebral de base, como alentecimento e desor-ganização, sugerem epilepsias sintomáticas.

Walczak e Jayakar41 exemplificam quão importante é o EEG no diagnóstico das crisesepilépticas usando três situações bastante comuns, nas quais a história clínica isolada,muitas vezes, não é suficiente para tal elucidação: (1) a diferenciação entre crises deausência e crises parciais complexas; (2) a distinção entre crises primaria e secundariamentegeneralizadas e (3) a classificação sindrômica das crises noturnas com sialorréia.

É importante ressaltar o papel relevante do EEG no diagnóstico diferencial entrecrises epilépticas e não-epilépticas, nem sempre fácil de ser realizado apenas comdados de anamnese.

Uma nova proposta de classificação das síndromes epilépticas16 foi apresentadaem 2001, com enriquecimento importante de pormenores. Agora, fatores etioló-gicos bem definidos (por exemplo, genéticos/moleculares) são fundamentais, esão introduzidos novos conceitos, como o das encefalopatias epilépticas. Nessanova classificação, as síndromes epilépticas são divididas em grandes grupos:

1) epilepsias focais idiopáticas do lactente e da criança;

2) epilepsias focais familiares;

3) epilepsias focais sintomáticas (ou provavelmente sintomáticas);

4) epilepsias generalizadas idiopáticas;

5) epilepsias reflexas;

6) encefalopatias epilépticas;

7) epilepsias mioclônicas progressivas;

8) crises que não exigem necessariamente o diagnóstico de epilepsia.

Como a abordagem pormenorizada dessa classificação foi realizada em capítulosanteriores, citaremos apenas as características eletrencefalográficas clássicas dealgumas síndromes, especialmente as que possuem características típicas efundamentais para sua determinação.

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CIA Epilepsias focais idiopáticas

Nas crises neonatais benignas não-familiares, o EEG geralmente é normal.

Epilepsia benigna da infância com descargas centrotemporais – A atividade de baseé normal. Anormalidades epileptiformes típicas são constituídas por descargas deondas agudas de voltagem variável (50 a 300µV), geralmente bifásicas, seguidas deonda lenta proeminente. São uni ou bilaterais, síncronas ou assíncronas, comamplitude máxima nas regiões centrotemporais. Uma porcentagem pequena depacientes pode apresentar descargas epileptiformes em regiões variáveis, incluindoparoxismos generalizados. Em crianças com menos de 3 anos de idade, as ondasagudas podem se localizar mais posteriormente, na região parietal. Quando aatividade epileptiforme é muito freqüente, pode-se ter a impressão de pseudo-alentecimento focal. Uma característica importante é a ativação das anormalidadesepileptiformes durante o sono (figura 1), além da observação de dipolos tangenciaisà superfície cortical37,46.

Epilepsia benigna da infância com paroxismos occipitais de início precoce (tipoPanayiotopoulos) ou de início tardio (tipo Gastaut) – A atividade de base é normal. Osparoxismos epileptiformes interictais são registrados em mais de 90% dos pacientese ocorrem nas regiões occipitais, temporal posterior ou temporoparietoccipitaluni ou bilaterais. A morfologia dos paroxismos é variável de um indivíduo paraoutro e até num mesmo indivíduo, de um momento para outro. Geralmenteocorrem complexos de espícula-onda ou longos surtos de ondas agudas e ondaslentas irregulares se repetindo de maneira rítmica ou pseudo-rítmica. O compo-nente espícular é geralmente difásico, apresentando inicialmente polaridadenegativa nas regiões occipitais, seguido por pequeno pico positivo e onda lentade alta amplitude. A amplitude pode variar de 50 a 300µV, geralmente entre 200 a300µV. A reatividade das descargas epileptiformes é peculiar. A abertura e ofechamento dos olhos têm papel importante, já que os paroxismos aparecem aofechamento ocular, com latência de alguns segundos, perduram enquanto os olhosse mantiverem fechados e desaparecem à abertura ocular em ambiente claro(figura 2). Os pacientes não são fotossensíveis30.

Epilepsias focais familiares (autossômicas dominantes)Neste grupo de epilepsias focais, as características clínicas e a confirmação gené-

tica são pontuais para o diagnóstico. Os achados eletrencefalográficos não sãofundamentais para a caracterização sindrômica, uma vez que ou são normais (comonas crises neonatais benignas familiais e na epilepsia do lobo frontal autossômicadominante noturna) ou demonstram paroxismos focais como descargas frontaisdurante o sono na epilepsia do lobo frontal autossômica dominante noturna,

363

Figura 1 – Epilepsia benigna da infância com paroxismos centrotemporais. Em A, as setas indicamdescargas isoladas de ondas agudas de projeção na região parietotemporal esquerda. Em B, nota-seativação dos paroxismos durante o sono.

descargas temporais na epilepsia do lobo temporal familial ou paroxismosfrontotemporais na epilepsia focal familial com focos variáveis48.

Epilepsias focais sintomáticasAs epilepsias focais sintomáticas e as provavelmente sintomáticas compreendem

grupo grande de patologias, uma vez que diferentes fatores etiológicos estão

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Figura 2 – Epilepsia benigna da infância com paroxismos occipitais. Paroxismos epileptiformes deprojeção nas regiões bioccipitais, quando o paciente se mantém com os olhos fechados (B). Com osolhos abertos (A), a atividade epileptiforme desaparece.

365

envolvidos em cada uma delas. Nestas, os fatores etiológicos determinam, habi-tualmente, características clínicas bem definidas e, muitas vezes, a respostaterapêutica e o prognóstico. A descrição das características clínicas, história natural,resposta ao tratamento medicamentoso e prognóstico de várias epilepsiassintomáticas é feita em capítulos específicos.

Do ponto de vista eletrográfico, podemos subdividi-las em temporais eextratemporais. Na epilepsia do lobo temporal mesial, os paroxismos interictaisde espículas, ondas agudas e ondas lentas irregulares se projetam no córtextemporal anterior (figura 3), com máxima eletronegatividade nos eletrodos F7/F8, zigomáticos direito/esquerdo e, quando utilizados, esfenoidais direito/esquerdo e T1/T2. Em alguns casos, podem ocorrer descargas bitemporaisindependentes, e quando 80% a 90% delas predominam no lado concordantecom o a lesão, não implicam pior prognóstico. Na epilepsia temporal neocortical,tipicamente as descargas epileptiformes se projetam nas regiões laterais eposteriores dos lobos temporais, não sendo infreqüente a ocorrência dedescargas com projeção extratemporal. Descargas epileptiformes interictaistambém podem se projetar na região temporal anterior, sendo, portanto,fundamental a análise de muitos fatores como as características semiológicasdas crises epilépticas, EEG ictal e neuroimagem, entre outros, para firmar odiagnóstico de epilepsia temporal neocortical12,27,41.

Figura 3 – EEG mostrando paroxismos de ondas agudas de projeção na região temporal anterior esquerda.

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Figura 4 – EEG mostrando atividade epileptiforme quase contínua, de projeção no hemisfério cerebraldireito em paciente com hemimegalencefalia direita.

Nas epilepsias extratemporais, diferentemente do que ocorre na epilepsia do lobotemporal, a presença de descargas epileptiformes interictais é menos útil na localizaçãoe lateralização da zona epileptogênica. Isso se deve, principalmente, ao fato de queamplas áreas corticais não são acessíveis aos eletrodos aplicados no couro cabeludo,como, por exemplo, o córtex orbitofrontal ou o córtex de toda a superfície mesial doslobos frontais, parietais e occipitais. As descargas podem, ainda, projetar-se para áreasdistantes das geradoras, levando a uma falsa localização e/ou lateralização. Em suma,nas epilepsias sintomáticas extratemporais, os EEG interictais podem se apresentarnormais, mostrar falsa localização da atividade epileptiforme ou localizar ade-quadamente a área epileptogênica11,23. É importante salientar que a etiologia associadaa cada síndrome epiléptica sintomática tem papel fundamental nas suas característicaseletrencefalográficas, como, por exemplo, nas epilepsias associadas às malformaçõesdo desenvolvimento cortical (figura 4)33,40.

Epilepsias generalizadas idiopáticasEpilepsia mioclônica benigna do lactente – A atividade elétrica cerebral de base é

normal para a idade. O EEG interictal em vigília geralmente é normal, podendo serativado por sonolência e sono leve. Fotossensibilidade pode ocorrer em 20% dos

367

Figura 5 – Epilepsia com crises mioclono-astáticas. EEG mostrando predomínio de ondas na freqüênciateta, mais evidentes nas regiões posteriores cerebrais.

casos. Podem ser registradas anormalidades epileptiformes concomitantementeas mioclonias, sendo caracterizadas por paroxismos generalizados de complexosde multispícula-onda e espícula-onda em torno de 3/s, com duração de 1 a 3segundos17.

Epilepsia com crises mioclono-astáticas – A atividade elétrica cerebral de base élenta, caracterizada por atividade teta monorrítmica (ritmo de Doose), máximanas regiões parietais (figura 5). Anormalidades epileptiformes são caracterizadaspor paroxismos de complexos de espícula-onda e multispícula-ondageneralizados. O registro ictal durante crises mioclônicas e atônicas écaracterizado por paroxismos de complexos de multispícula-onda e espícula-onda ritmados a 3/s ou mais1,13.

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CIA Epilepsia ausência da infância – A atividade elétrica cerebral de base é normal.

Alguns pacientes podem apresentar ritmo delta posterior, sinusoidal, de elevadavoltagem, com freqüência em torno de 3 Hz, que aumenta com a hiperpnéia e ébloqueado pela abertura ocular. A atividade paroxística intercrítica se caracterizapor descargas isoladas ou surtos breves de complexos de espícula-onda ritmadosa 3/s, ocorrendo espontaneamente ou durante hiperpnéia. Essa atividade podesofrer alguma modificação durante o sono, se tornando mais lenta e irregular. OEEG ictal (figura 6) é caracterizado por paroxismos de complexos de espícula-onda, ritmados a 3/s, bilaterais, síncronos e simétricos, com máxima amplitude nasregiões frontocentrais, e com início e fim abruptos29.

Epilepsia com ausências mioclônicas – A atividade de base é normal e o EEG ictalconsiste de paroxismos de espícula-onda ritmados a 3/s, bilaterais, síncronos esimétricos, semelhantes aos observados na epilepsia ausência da infância.

Epilepsia ausência juvenil – O padrão eletrencefalográfico é muito semelhanteao encontrado na epilepsia ausência da infância, apenas com pequenas diferenças.A atividade elétrica cerebral de base é normal. Os paroxismos epileptiformesconstam de complexos de espícula-onda mais rápidos, em torno de 3,5-4/s (figura 7).As descargas ictais geralmente são mais prolongadas do que as da ausência dainfância e podem ser fragmentadas34.

Figura 6 – Crise de ausência típica, caracterizada por paroxismos de complexos de espícula-ondaritmados a 3/s, de projeção generalizada.

369

Figura 7 – Epilepsia ausência juvenil. O EEG demonstra paroxismos de complexos de espícula-ondaritmados em torno de 3,5-4/s.

Epilepsia mioclônica juvenil – A atividade elétrica cerebral de base é normal. OEEG interictal demonstra complexos de multispícula-onda ou complexos de espícula-onda a 3,5-4,5/s, geralmente com predomínio nas regiões anteriores, fragmentadose com freqüência instável. É observada fotossensibilidade em até 40% dos casos(figuras 8 e 9). Alguns pacientes podem apresentar anormalidades focais. O EEGdurante as crises mioclônicas se caracteriza por descargas de complexos demultispícula-onda, bilaterais, síncronos e simétricos. Privação de sono, hiperpnéiae obtenção do EEG ao despertar constituem métodos importantes de ativação47.

Epilepsia com crises generalizadas tônico-clônicas – São registrados paroxismosde complexos de espícula-onda e multispícula-onda variando entre 2,5 e 4/s.

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Figura 8 – Epilepsia mioclônica juvenil. Em A, paroxismos de complexos de espícula-onda irregular eem B, complexos de multispícula-onda durante os quais o paciente apresentou crise mioclônica.

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Figura 9 – Resposta fotoparoxística, durante a qual o paciente apresentou crise mioclônica.

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CIA Encefalopatias epilépticas (Tabelas 1 e 2)

Tabela 1Principais características eletrencefalográficas nas encefalopatias

epilépticas14,19,26,31,37

Síndrome Anormalidade Atividade elétricaepiléptica epileptiforme cerebral de base

Encefalopatia mioclônica Surto-supressão Atenuada, alentecida

precoce

Ohtahara (Figura 10) Surto-supressão Atenuada, alentecida

West (Figuras 11 e 12) Hipsarritmia com fragmentação Desorganizada

durante o sono; hipsarritmia

modificada (Tabela 2)

Lennox-Gastaut Complexos lentos de espícula- Alentecimento,

(Figura 13) onda na vigília e ritmo desorganização

recrutante durante o sono

Dravet (epilepsia Complexos de espícula-onda e Alentecimento

mioclônica severa da multispícula-onda, generalizados,

infância) irregulares. Anormalidades focais.

POCS Complexos de espícula- Lenta para a idade

onda lenta, generalizados, presentes

em 85% do registro em sono

Landau-Kleffner Paroxismos de ondas agudas e Lenta para a idade

ondas lentas com projeção

nas regiões temporais

posteriores, independentes, que

aumentam intensamente

durante o sono.

Tabela 2Cinco variedades de hipsarritmia modificada26

Hipsarritmia com aumento da sincronização inter-hemisférica

Hipsarritmia assimétrica

Hipsarritmia com persistente anormalidade focal

Hipsarritmia com episódios de atenuação focal, regional ou generalizada

Hipsarritmia com atividade lenta de alta voltagem

373

Figura 10 – Síndrome de Ohtahara. EEG mostrando padrão de surto-supressão.

Figura 11 – Padrão hipsarrítmico.

Epilepsias reflexas e epilepsias mioclônicas progressivasAs características eletrencefalográficas destes grupos de epilepsias serão

abordadas em capítulos específicos.

LOCALIZAÇÃO DA ZONA EPILEPTOGÊNICA NAS EPILEPSIAS

REFRATÁRIAS

O EEG faz parte da avaliação pré-cirúrgica não-invasiva das epilepsias refratárias.Os pacientes a serem considerados como candidatos à intervenção cirúrgica devem,

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Figura 12 – Padrão hipsarrítmico.

no mínimo, realizar EEG ictais e interictais, possuir avaliação farmacológica efarmacocinética e exames de neuroimagem de boa qualidade. Anormalidadeseletrencefalográficas focais muitas vezes podem sugerir áreas prováveis de anorma-lidades estruturais focais e, conseqüentemente, serem úteis para o direcionamentodos estudos de imagem, com conseqüente detecção de lesões sutis como asdisplasias corticais focais.

A epilepsia do lobo temporal representa a principal causa de epilepsia refratáriaem adultos, com indicação cirúrgica precisa. Nesses pacientes o EEG interictaldemonstra paroxismos de ondas agudas seguidas de ondas lentas de projeção nasregiões temporais anteriores, mais bem evidenciados através de eletrodos zigo-máticos ou dos eletrodos T1 e T228. Observa-se que 25% a 33% dos pacientesapresentam atividade epileptiforme temporal bilateral independente, porém comocorrência mais freqüente ipsilateral à área de origem das crises4,32,42.

O estudo de Hirsch et al.25 demonstrou a limitação do registro interictal isolado,visto que 25% dos seus pacientes que apresentavam descargas exclusivamenteunilaterais no EEG de superfície manifestavam crises originadas em ambos os lobostemporais quando estudados através de eletrodos implantados, enfatizando aimportância da complementação da investigação pré-cirúrgica com registros ictais.

Nas epilepsias extratemporais, a utilização do EEG é mais restrita para deter-minação da zona epileptogênica. As crises de lobo frontal raramente apresentam

375

Figura 13 – Síndrome de Lennox-Gastaut. EEG mostrando complexos lentos de espícula-onda navigília (A) e ritmo recrutante durante o sono (B).

alterações localizatórias ao EEG interictal (9% dos casos)35. O registro ictal tambémpode ser pouco útil, podendo oferecer dados mais lateralizatórios do quelocalizatórios43. Da mesma forma, não é infreqüente o registro de paroxismosepileptiformes nos quadrantes anteriores em pacientes com epilepsias dos lobos

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CIA parietal e occipital, devido ao espraiamento através de estruturas como o fascículo

longitudinal lateral7,44.

O mesmo princípio observado para a abordagem medicamentosa é aplicávelà abordagem cirúrgica. O EEG é importante, mas nunca usado isoladamente.A congruência de dados de anamnese, EEG interictal e ictal, avaliação neuropsico-lógica, neuroimagem estrutural e funcional é essencial para o melhorplanejamento cirúrgico.

ABORDAGEM TERAPÊUTICA

O papel importante do EEG no início e na interrupção do tratamentofarmacológico é indiscutível. Permanece, entretanto, controverso se o EEGforneceria informações únicas ou se estas somente têm valor dentro docontexto clínico.

Início do tratamento após a primeira crise epilépticaA decisão de iniciar o tratamento medicamentoso após a primeira crise epiléptica

é baseada em diferentes aspectos, todos relacionados à maior ou menor chancede recorrência.

A importância da presença de anormalidade eletrencefalográfica na decisão deiniciar o tratamento medicamentoso foi resumidamente abordada por Walczak eJayakar41. Ao realizar revisão de seis trabalhos, estes autores concluíram que emcinco deles, a presença de anormalidades ao EEG representa um fator indicadorde recorrência, com predomínio das alterações epileptiformes sobre as alteraçõesinespecíficas (alentecimento da atividade de base).

Há, entretanto, discrepância em relação ao tipo de paroxismo epileptiformepreditivo de recorrência. Segundo Hauser et al.24, somente os paroxismosgeneralizados seriam determinantes de recorrência, ao contrário do relatado porShinnar et al.39, segundo os quais anormalidades epileptiformes generalizadas efocais são igualmente importantes.

Interrupção do tratamento após período livre de crisesÉ razoável imaginar que alterações eletrencefalográficas presentes no momento

da descontinuidade do tratamento tenham a mesma importância que sua presençano início.

Em pacientes controlados, a presença de anormalidades eletrencefalográficasestá relacionada à maior chance de recorrência após a retirada da medicaçãoantiepiléptica; estudos diversos referem que esse risco varia de 35% a 70%6,38.Realizando análise multivariada, Shinnar et al.38 relataram que outras variáveis

377

associadas ao EEG são preditoras de recidiva importantes, tais como, a associaçãoentre a idade de início e a presença de alentecimento, a presença de paroxismosepileptiformes intercríticos, a presença de alentecimento no momento da retiradadas DAE e a melhora do EEG durante o período do tratamento.

Esses achados somente demonstraram ou enfatizaram a necessidade de seconhecer a síndrome epiléptica, sendo multifatorial a decisão da parada damedicação.

DECLÍNIO COGNITIVO NOS PACIENTES COM EPILEPSIA

Algumas etiologias distintas podem levar ao declínio cognitivo de pacientes comepilepsia, tais como: (1) presença de doença degenerativa/metabólica,predominantemente em neonatos e lactentes; (2) a toxicidade farmacológica, sugeridapelo alentecimento da atividade de base, e (3) estado de mal subclínico, como os deausência atípica e crises parciais complexas sem manifestações motoras41.

Ainda, como provável etiologia da presença de declínio cognitivo, oagravamento farmacológico, caracterizado pela piora das crises epilépticas e/oupelo EEG diante do uso de uma DAE apropriada, mesmo em doses adequadas18;portanto, a realização do EEG é obrigatória na piora clínica de paciente comepilepsia.


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381

INDICAÇÕES DA MONITORIZAÇÃOPOR VÍDEO-EEGLuiz Henrique Martins Castro

7.2

O sistema de monitorização por vídeo-EEG é método utilizado para diagnósticode fenômenos paroxísticos em adultos e crianças. No entanto, é pouco utilizado,em parte porque muitos médicos não estão completamente familiarizados comsuas indicações e, em parte, pela pouca disponibilidade deste recurso em muitosserviços de saúde12,13,21.

Seu emprego é particularmente útil em crianças, tanto para diagnósticodiferencial de eventos paroxísticos não-epilépticos quanto no diagnóstico etratamento de crises epilépticas e epilepsia.

A UNIDADE DE MONITORIZAÇÃO POR VÍDEO-EEG

O registro por vídeo-EEG consiste na monitorização contínua e sincronizadado traçado de EEG e da imagem do paciente por vídeo13.

A duração do exame é variável para cada caso. De modo geral, são registradostodos os tipos de eventos que o paciente refere clinicamente, em número suficientepara o diagnóstico. Em alguns pacientes, os eventos podem ser provocados quandoexiste fator precipitante bem definido ou na eventualidade de crises não-epilépticasatravés de sugestão2. Ainda, no registro de crises epilépticas, um dos recursos quepode ser empregado é a retirada, parcial ou completa, das DAE.

Os aparelhos atuais de vídeo-EEG empregam tecnologia digital tanto para o vídeoquanto para o aparelho de EEG. Sistemas um pouco mais antigos empregam vídeoanalógico e EEG digital. A grande vantagem do emprego de tecnologia digital para oEEG é a possibilidade de reformatação e análise do traçado em diversas montagens,podendo também ser empregados diversos tipos de referência para análise, inclusivereferências virtuais (combinação de dois ou mais eletrodos) e referências promediadas,além do emprego de diferentes parâmetros de filtros e amplificação, que podemser ajustados de acordo com a necessidade do profissional que interpreta o exame.

ESTAÇÕES DE AQUISIÇÃO E REVISÃO

A maioria dos sistemas de vídeo-EEG é composta de duas estações: a de aquisiçãoe a de revisão. A estação de aquisição fica sob o cuidado de técnicos e da enfermageme a de revisão é operada pelo médico. Deste modo, a unidade de monitorizaçãoestá dividida em três ambientes: o quarto do paciente, a sala técnica e a sala médica.

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CIA No quarto do paciente estão localizados a câmera de vídeo (registro de imagem),

o microfone (registro sonoro), o cabeçote onde são conectados os eletrodos(colocados no couro cabeludo do paciente) para o registro do traçado do EEG e obotão sinalizador de eventos. Este botão assinala no traçado a ocorrência deeventos, de modo que sejam tomadas as medidas necessárias.

Na sala da enfermagem, a estação de aquisição consiste nos monitores do EEGe do vídeo. Deste modo, o técnico controla continuamente a qualidade do traçado,recolocando os eletrodos quando necessário e a do vídeo, ajustando a imagem deacordo com a movimentação do paciente no quarto. Além disso, o técnico, quandobem treinado, deve reconhecer as anormalidades epileptiformes no EEG, pois aidentificação precoce do início da crise permite que ele perceba crises sutis bemcomo avalie a interação do paciente com o meio, quantificando a consciência.

Na estação de revisão, o médico analisa o exame sob os aspectos clínicos (vídeo)e de EEG, com especial atenção para os eventos sinalizados pelo paciente,acompanhantes e enfermagem, procurando estabelecer o diagnóstico acerca danatureza epiléptica ou não do evento e, no caso de crises epilépticas, correlacionandoo padrão eletrográfico com o quadro clínico, de modo que seja estabelecido o tipode crise e identificada a região em que ocorre o início da atividade crítica.

A revisão completa de todo o traçado seria impraticável e pouco produtiva.Portanto, a maioria dos equipamentos de vídeo-EEG possui programas de detecçãode descargas e de crises, os quais assinalam as variações (definidas por algoritmosmatemáticos) que são suspeitas de descargas epileptiformes e crises eletrográficas.Estes programas, caracteristicamente, apresentam alta sensibilidade e baixaespecificidade, ou seja, detectam muitas variações que não correspondem aanormalidades epileptiformes. Os programas de detecção de descargas auxiliamo examinador, selecionando fragmentos de maior probabilidade de anormalidades,mas de forma alguma substituem o olhar treinado do examinador na identificaçãode anormalidades e interpretação do traçado. Assim, é conveniente que fragmentosdo EEG, através de amostragem periódica, sejam avaliados pelo médico. Existemestudos que alertam para a dificuldade destes programas em detectar algunspadrões eletrográficos associados a crises, principalmente no primeiro ano devida. Além disso, porções extensas do EEG interictal podem ser revistas, para quese identifiquem o tipo e a localização das descargas, que são quantificadas eanalisadas quanto às suas variações ao longo do período de registro.

INDICAÇÕES DA MONITORIZAÇÃO POR VÍDEO-EEG

As principais indicações do registro por vídeo-EEG são: o diagnóstico diferencialde eventos paroxísticos; a caracterização clínica e eletrográfica de crises epilépticas;a quantificação de crises e detecção de crises subclínicas (principalmente durante

383

o sono); a avaliação pré-cirúrgica para epilepsias refratárias; e registro prolongadodo EEG9,11,12,13. Esta última pode eventualmente ser substituída pela monitorizaçãoprolongada ambulatorial do EEG que dispensa a internação hospitalar, mas quenão permite a realização de correlações eletroclínicas.

Diagnóstico diferencial entre eventos paroxísticos epilépticose não-epilépticos

Uma das maiores dificuldades que se apresentam para o clínico que éconfrontado com fenômenos paroxísticos de curta duração é o fato de queraramente estes eventos são presenciados pelo médico e, para a caracterizaçãoclínica mais pormenorizada, existe apenas o relato do paciente, nem sempreimparcial, e do acompanhante no caso de episódios com perda de consciência33,36.

Os exames de neuroimagem e de EEG ambulatorial permitem o diagnóstico emmuitos desses casos. Entretanto, em outras situações, a incerteza diagnósticadificulta as decisões terapêuticas e a interpretação dos resultados, especialmentequando insatisfatórios, sendo então útil o registro por vídeo-EEG.

É importante ressaltar que o diagnóstico diferencial entre eventos epilépticosnão se limita à observação quanto à presença ou ausência de anormalidadesepileptifomes ao EEG durante o evento. É verdade que virtualmente todas as crisesTCG cursam com descargas eletrográficas ictais, assim como mais de 90% das crisesparciais complexas, mas apenas 30% das crises parciais simples demonstram estacorrelação ictal. Além disso, em algumas situações, como nas crises hipermotoras,o traçado eletrencefalográfico pode ser encoberto por artefatos musculares e demovimento, sendo impossível, mesmo com o uso de filtros e de reformataçãodigital, a interpretação do traçado28,29,37.

Na ausência de nítida correlação eletrográfica durante o quadro ictal, oexaminador deve recorrer a outros dados para definir se o evento em questão éde etiologia epiléptica ou não, como, por exemplo, a natureza estereotipada doevento, o estágio fisiológico em que ele ocorre (crises não-epilépticas psicogênicastipicamente não ocorrem durante o sono), além de análise detalhada dafenomenologia clínica31,33,37,47.

O diagnóstico obtido através da monitorização por vídeo-EEG resulta da análisecombinada dos dados clínicos e dos registros eletrográficos ictal e interictal, quepodem ser complementados por aqueles dos exames de neuroimagem estrutural,SPECT ictal e PET. Mesmo assim em alguns pacientes, o processo diagnóstico podeser extremamente difícil30,32.

É comum que eventos não-epilépticos, fisiológicos ou mesmo psicogênicossejam diagnosticados erroneamente como epilepsia. Muitas vezes este erro ocorre


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CIA porque o médico toma como verdadeira a interpretação dos fatos fornecida pelo

paciente, familiares ou enfermeiros. Diagnóstico errôneo é particularmente comumem pacientes com deficiência mental nos quais movimentos estereotipados sãofreqüentemente interpretados como crises epilépticas. É observado ainda que emalguns pacientes com queixa de crises freqüentes a investigação diagnósticademonstra que está ocorrendo interpretação errônea de uma sensação fisiológicanormal6,14,15,17,36.

Outra situação que pode determinar erro diagnóstico é aquela decorrente dainteração inadequada entre o médico e o paciente. Em alguns casos, o profissionalfaz o diagnóstico de crise epiléptica baseado em dados insuficientes, e, a partirdaí, o paciente passa a aceitar este diagnóstico, empregando o termo crise paradescrever um evento não-epiléptico, com conseqüências sérias para o tratamento.

Os eventos fisiológicos não-epilépticos constituem importantes diagnósticosdiferenciais com epilepsia, principalmente na infância. Diversos deles se manifestamde forma paroxística, cursando com ou sem perda de consciência. No entanto, namaioria das vezes, a anamnese cuidadosa com descrição precisa das característicasque ocorrem antes, durante e após o evento, a faixa etária, a existência de doençaneurológica preexistente como paralisia cerebral ou DM, a ocorrência emdeterminadas situações, incluindo o estado de vigília ou sono, sugerem odiagnóstico5,14. Também o EEG de rotina e, por vezes, a polissonografia podem,em alguns casos, conduzir ao diagnóstico5,14. Finalmente em outros, é necessário oregistro por vídeo-EEG do evento para melhor caracterização clínica de modo apermitir o diagnóstico de certeza.

Uma das maiores dificuldades no registro por vídeo-EEG desses eventos é afreqüência de sua ocorrência espontânea. Eventos que se repetem esporadicamentepodem não ser observados na monitorização por vídeo-EEG, mesmo queprolongada, e dificilmente podem ser induzidos por manobras desencadeantes. Amonitorização por vídeo-EEG é particularmente útil naqueles casos em que o eventoocorre freqüentemente ou quando existe claro fator desencadeante que possa serreproduzido nas condições de registro9.

Os eventos paroxísticos não-epilépticos mais comumente observados variamde acordo com a faixa etária (tabelas 1 e 2)6,9,36,39,44,45. É observado que, em cada umdeles, o diagnóstico depende da caracterização clínica cuidadosa e da experiênciado examinador em interpretar corretamente os dados obtidos pela monitorizaçãopor vídeo-EEG.

Crises não-epilépticas psicogênicasUm dos maiores desafios na avaliação de pacientes com epilepsia é o diagnóstico

de certeza de eventos não-epilépticos psicogênicos, cujo diagnóstico preciso possui

385

grande importância. A apresentação de crises de origem psicogênica é variável efreqüentemente são confundidas e tratadas como crises epilépticas, por vezes atécom medidas agressivas, como a indução de coma barbitúrico em casosdiagnosticados erroneamente como EME15,37,39,40.

Tabela 1Principais eventos paroxísticos não-epilépticos que ocorrem no

RN, lactente e pré-escolar

Tremores – fisiológicos e associados a distúrbios hidroeletrolíticos6

Spasmus nutans e opsoclonus

Apnéia

Síncope (vaso-vagal e cardíaca)

Crises de perda de fôlego (cianóticas e pálidas)

Refluxo gastroesofágico

Cólicas do lactente

Comportamentos de auto-estimulação, incluindo masturbação infantil

Hipereplexia

Mioclonias fisiológicas do sono

Estereotipias17,18,22

Espasticidade e clônus17,22

Tabela 2Principais eventos paroxísticos não-epilépticos que ocorrem

no escolar e adolescente

Síncope e pré-síncope (vaso-vagal, reflexa, cardíaca, etc.)45

Distúrbios do movimento (coréia, coreoatetose e distonia paroxística, distonia)

Tiques

Atenção (staring spells)

Distúrbios do sono (pesadelos, terror noturno, sonambulismo, narcolepsia-cataplexia)

Quadros confusionais agudos (encefalopatias tóxico-metabólicas)

Enxaqueca, enxaqueca basilar

Vertigem paroxística posicional benigna

Crises de pânico e de hiperventilação8

Episódios isquêmicos transitórios


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CIA Essas situações são compreensíveis pois, na maioria das vezes, não é possível de

ser estabelecido o diagnóstico de certeza apenas pela observação do evento. Oserros são passíveis de ocorrer em duas situações: (1) crises com sintomas bizarros,como as que ocorrem nas epilepsias do lobo frontal, que são tidas como não-epilépticas, e (2) eventos de origem psicogênica, confundidos com crises epilépticas.

Um fator complicador é que com freqüência os dois tipos de crise podem co-existir em um mesmo paciente de modo que o diagnóstico de certeza não deveser estabelecido apenas pelo registro ictal de um evento típico durante o EEG derotina. Estudos realizados em centros de avaliação de pacientes com epilepsia dedifícil controle sugerem que a co-existência de ambos os tipos de crise possaocorrer em até 20% dos casos15,20,35,37,39,40. Nestes pacientes, a monitorizaçãoprolongada por vídeo-EEG é de extrema importância para estabelecer o diagnósticoe orientar a terapêutica. É importante lembrar que nesta monitorização deve serevitada a retirada de DAE, o que poderia piorar as crises epilépticas e nãodemonstrar as não-epilépticas, para as quais pode ser utilizada a técnica de induçãopor sugestão20,35.

Diagnóstico das crises psicogênicas – O estudo de pacientes em que existe asuspeita da ocorrência de crises não-epilépticas deve, necessariamente, observaros seguintes princípios:

1) registro de evento típico habitualmente apresentado pelo paciente, eventoeste que deve ser confirmado pelo paciente e pelas pessoas que normalmentetestemunham as crises habituais2,20,26,33;

2) registrar mais do que um evento típico, pois paciente epiléptico no contexto damonitorização por vídeo-EEG pode apresentar evento de natureza psicogênica,muitas vezes motivado pela necessidade e desejo inconsciente de que sejaobservada a crise para estabelecer o diagnóstico e completar o exame4;

3) ser excluída, com o maior grau de segurança possível, a co-existência de epilepsia,lembrando sempre que a ausência de anormalidades epileptiformes no EEGprolongado, associada à falta de outros tipos clínicos de crises, permite que sejaafastada esta possibilidade diagnóstica com razoável grau de segurança26;

4) caracterização clínica de sugestionabilidade, tanto na indução como noabortamento de eventos típicos através, por exemplo, da infusão endovenosade solução salina, o que permite reforçar o diagnóstico16.

Caracterização clínica das crises psicogênicas – As crises psicogênicas raramenteocorrem antes dos 8 anos de idade e têm prevalência maior em mulheres.Clinicamente costumam ter duração mais prolongada que as crises epilépticas e seapresentam com sintomas flutuantes, ou seja, que vão e voltam, sendo por vezesinterpretados erroneamente como crises epilépticas subentrantes ou EME26.

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Embora nem sempre seja fácil distinguir as crises não-epilépticas das epilépticaspela simples observação, estudos demonstram que existem alguns fenômenosclínicos que permitem caracterizá-las como movimentos assíncronos dos membrossuperiores e inferiores, laterais repetitivos da cabeça, de opistótono e de propulsãoda pelve. Liberação esfincteriana e ocorrência de lesões traumáticas, embora tidascomo indicativas da natureza epiléptica do evento, podem também ocorrer emcrises não-epilépticas25,26.

Outro dado clínico útil é que crises não-epilépticas nunca se iniciam durante osono, embora possam ocorrer em estado de sono aparente, em que o indivíduoestá acordado, com olhos fechados ou logo após o despertar5,7,34.

A ocorrência de crises não-epilépticas deve ser suspeitada em pacientes comepilepsia de difícil controle, em que os exames de EEG e de RM sejam repetidamentenormais. Em nossa experiência, os casos de maior dificuldade diagnósticas são aquelesem que ocorrem anormalidades aos exames de imagem e do EEG.

Etiologia das crises psicogênicas – As crises não-epilépticas psicogênicas sãotambém conhecidas como pseudocrises, pseudoepilepsia ou histeroepilepsia. Estasdenominações, além de imprecisas, são preconceituosas e devem ser evitadas.

Na maioria dos casos, as crises não-epilépticas psicogênicas ocorrem em distúrbiosconversivos, ficando claro que o paciente não desencadeia as crises de formaconsciente ou intencional. Traços histriônicos de personalidade são comuns, porémnão estão presentes de modo uniforme. Devido à alta prevalência de psicopatologiaem pacientes epilépticos, esta co-morbidade psiquiátrica nem sempre permite quese discriminem as duas condições clínicas. Existem evidências na literatura de queproporção significativa dos pacientes com crises não-epilépticas, especialmente dosexo feminino, têm antecedentes de abuso sexual ou físico20,23.

É incomum que eventos não-epilépticos psicogênicos ocorram em distúrbiofactício, como na síndrome de Munchhausen, em que, embora os sintomas sejamproduzidos conscientemente pelo paciente, a motivação permanece inconsciente20.

É também relativamente raro que pacientes que simulem crises sejam vistos emcentros especializados em epilepsia. Nestes casos, tanto o fenômeno quanto amotivação do fenômeno são conscientes. Nesta forma, o exemplo clínico maiscomum é o de prisioneiros ou pessoas sob cautela judicial que simulam crises comobjetivos evidentes. Estes pacientes podem ser extremamente sofisticados nasimulação de crises, dificultando o diagnóstico20,21.

Crises psicogênicas podem ocorrer também em pacientes epilépticos, nos quaiscrise não-epiléptica mais elaborada segue uma crise parcial simples, motora ousensorial. Nestes casos, a exacerbação dos sintomas está associada a medo,dependência, busca de atenção ou resposta condicionada. Esta situação deve serreconhecida e abordada de forma adequada19.


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CIA Crises não-epilépticas podem ser observadas ainda em indivíduos com DM de

vários graus, por vezes institucionalizados. Nestes casos, os sintomas são atribuíveisa mecanismos inadequados de ajuste17,18,22.

Abordagem terapêutica nas crises psicogênicas – Para que o tratamento das crisespsicogênicas seja eficaz, é necessário que o médico e a equipe envolvida estejamfamiliarizados e habilitados para abordar a sintomatologia de modo sério e sempreconceitos. Todos devem ter em mente que estas crises representam um pedidode ajuda de forma não-verbal.

O distúrbio psicogênico deve ser abordado com extrema cautela. É importanteque o diagnóstico seja apresentado de forma positiva, comunicando ao pacienteque os exames permitiram concluir que ele não tem epilepsia, ressaltando, no entanto,que ele tem crises, porém de outra natureza, que não a decorrente de anormalidadesda atividade elétrica cerebral. Informar simplesmente ao paciente que as crises nãosão de natureza epiléptica não é suficiente. É esperado que ocorram resistência enegação, reação esta normal e necessária para que alguns pacientes possam assimilaro novo diagnóstico. Retirar do paciente seu meio de defesa, sem fornecer mecanismosalternativos para que perceba a realidade pode ser catastrófico. Em alguns pacientes,as crises não-epilépticas são um mecanismo de defesa extremamente eficiente,embora patológico, e nem toda a certeza diagnóstica pode convencê-los dodiagnóstico. O médico deve transmitir segurança, empatia e compreensão pelasdificuldades e sofrimento que afligem o paciente, e ter atitude de apoio no processode assimilação do diagnóstico. O ideal é que o tratamento nestes pacientes sejaconduzido por profissional habilitado a abordar as questões psicogênicas emtratamento psicoterapêutico ambulatorial1. É necessário também que se reconheçamas co-morbidades psiquiátricas (depressão, distúrbios de personalidade, por exemplo)e, quando necessário, instituir o tratamento medicamentoso adequado46. A retiradadas DAE, quando indicada, deve ser realizada pelo neurologista, que deve levar emconta a certeza diagnóstica e a possibilidade de sintomas de abstinência das drogas,especialmente barbitúricos e BZD. É conveniente seguimento neurológico a longoprazo para evitar que DAE sejam reintroduzidas inadvertidamente, como, porexemplo, em visitas a pronto-socorros1,26,41.

O prognóstico para desaparecimento dos sintomas é bom, especialmente noscasos agudos, naqueles associados a distúrbio conversivo e em pacientes mais jovens.O prognóstico não é tão bom nos casos crônicos, quando se associa distúrbio depersonalidade e em pacientes mais velhos46.

Caracterização de crises epilépticasCrises epilépticas são raramente presenciadas pelo médico, que dependerá

então da descrição clínica do evento fornecido pelo paciente e por testemunhas.

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Mesmo pacientes com melhor nível cultural podem empregar terminologia médica,contribuindo para confusão diagnóstica. Além disso, o recurso auxiliar maisempregado para diagnóstico da epilepsia, o EEG ambulatorial, fornece informaçõesrelacionadas ao período interictal e, em alguns pacientes, pode ser normal. Emdeterminados casos, a monitorização por vídeo-EEG é útil na caracterização clínico-eletrográfica das crises, afastando eventos não-epilépticos associados epossibilitando a análise do EEG interictal por períodos mais prolongados28,29,30.

A limitação da monitorização por vídeo-EEG é a freqüência espontânea doseventos. Para facilitar a ocorrência das crises, muitas vezes se procede à retiradaparcial ou completa das DAE. Deve ser levado em conta, nesta situação, apossibilidade de serem observadas crises não-habituais ou modificadas pela retiradade drogas de forma relativamente abrupta2,48,49.

Várias são as situações observadas na prática clínica nas quais a monitorizaçãopor vídeo-EEG é útil.

Existem pacientes nos quais a caracterização clínica e a eletrencefalográfica interictalnão permitem a identificação adequada do tipo de crise e, conseqüentemente, dasíndrome epiléptica. Esta dificuldade ocorre principalmente na epilepsia da infância.

Clinicamente, a diferenciação entre crises de ausência e crises parciais complexaspode ser difícil. Embora as crises de ausência típica sejam facilmente diferenciadas dascrises parciais complexas do lobo temporal através da anamnese (faixa etária, duraçãoda crise, tipo de automatismos, presença de crise parcial simples precedendo o evento)e do EEG de rotina, a diferenciação com crises parciais complexas extratemporaispode ser difícil, com implicações terapêuticas significativas. As crises parciais complexasoriginadas em estruturas extratemporais e, por vezes, nas temporais podem secaracterizar por breve perda de contato com o meio e automatismos discretos,lembrando as crises de ausência. O EEG ictal em geral é característico, porém emalgumas situações as descargas ictais se assemelham às descargas de complexos deespícula-onda a 3/s observados nas crises de ausência3,10,27.

Na rotina, pode ser difícil a diferenciação entre as crises tônicas primariamentegeneralizadas, como, por exemplo, as que ocorrem na síndrome de Lennox-Gastaut,e as crises parciais complexas com postura tônica bilateral, como ocorre nas crisesque envolvem a área motora suplementar3,28. Do mesmo modo a diferenciaçãoentre crises mioclônicas e parciais motoras pode, por vezes, implicar necessidadeda realização de EEG ictal28.

Caracterização de início ictal focal em pacientes com crises generalizadas – CrisesTCG sem início focal aparente podem ser confundidas com crises parciais simplescom rápida generalização. Nestes pacientes não é raro que o EEG interictal mostreanormalidades focais, anormalidades de projeção generalizada, que na realidaderepresentam a rápida difusão de descargas focais (bissincronia secundária), ou ambas.


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CIA Diagnóstico correto da epilepsia dependerá, então, do registro ictal que permitirá

a diferenciação entre crises primária ou secundariamente generalizadas. Asimplicações terapêuticas nestes casos são importantes, uma vez que algumas DAEutilizadas em crises epilépticas de início focal, como CBZ e PHT, podem agravarcrises primariamente generalizadas43.

Caracterização de cada crise epiléptica apresentada pelo paciente – Determinadospacientes, em especial crianças e adolescentes, podem apresentar mais de umtipo de crise. O estudo por vídeo-EEG prolongado reconhecerá todos os tipos decrises, permitindo o diagnóstico síndrômico e conseqüentemente a orientaçãoterapêutica e o prognóstico11,12,26.

Diagnóstico de crises subclínicas ou com manifestações sutisO registro prolongado e o auxílio de programas de detecção de crises tornam

mais fácil a identificação de crises subclínicas com manifestações sutis e aquelasque ocorrem durante o sono. Além disso, o registro por vídeo-EEG é útil na inves-tigação do estado confusional determinado por crises subclínicas freqüentes26.

Outra situação em que o registro por vídeo-EEG está indicado é no seguimentode pacientes com crises que se modificam após início do tratamento, as quais setornam mais sutis. Esta situação ocorre tipicamente nas crianças com espasmos enas com ausência28.

Avaliação pré-cirúrgica para epilepsia (não-invasiva e invasiva)A monitorização por vídeo-EEG é exame fundamental na avaliação de pacientes

candidatos à cirurgia para tratamento de epilepsia de difícil controle medicamen-toso, especialmente as focais sintomáticas ou criptogênicas. O registro não invasivoé um dos principais componentes de um conjunto de exames de naturezamultidisciplinar, que visa identificar a zona epileptogênica. O registro ictal não-invasivo habitualmente permite localizar a área de início ictal em pacientes comepilepsia do lobo temporal, principalmente nas crises originadas na porção mesialdo lobo temporal. Em outras situações, como nas crises de origem extratemporal,a interpretação dos achados é mais complexa, podendo ocorrer erros delocalização e lateralização. Conseqüentemente, o registro ictal por vídeo-EEGutilizando eletrodos de superfície deve ser sempre interpretado juntamente comoutros exames utilizados na avaliação pré-cirúrgica24,38,42.


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NEUROIMAGEM ESTRUTURALMarcelo Valente, Cláudia da Costa Leite

7.3

INTRODUÇÃO

Nas últimas décadas, o surgimento, o desenvolvimento e a utilização de técnicasde neuroimagem cada vez mais sofisticadas determinaram impactos substanciaisna compreensão e no tratamento da epilepsia18. Tais técnicas compreendem doistipos fundamentais: (1) neuroimagem estrutural, cujo objetivo é encontraranormalidade morfológica na estrutura cerebral, e (2) neuroimagem funcional quevisa identificar anormalidades na função cerebral, tais como hipo ou hipermeta-bolismo, ou alterações nos níveis de neurotransmissores. Ambas estão sedesenvolvendo rapidamente e são alvo de atualizações constantes9,12. A eficáciade novas técnicas de imagem leva à redução na proporção de pacientespreviamente diagnosticados com epilepsia generalizada, sendo cada vez maisfreqüente a caracterização da origem focal13. Concomitantemente, há redução naproporção de pacientes com epilepsia criptogênica (ou provavelmentesintomática), sendo cada vez maior a capacidade de ser estabelecida relação causalmorfo-estrutural adequada20.

Desde 1870, com os relatos de Jackson, tem sido discutida a relação de causa-efeito entre as alterações patológicas das estruturas cerebrais e a epilepsia. Nãoobstante à falta de conhecimento dos mecanismos precisos pelos quais as alteraçõesestruturais produzem crises epilépticas, é reconhecida a associação entre aspatologias estruturais e o início focal das crises. No entanto, ainda são desconhe-cidos os pormenores que caracterizam as bases patológicas estruturais das epilepsiasgeneralizadas primárias7.

Portanto, a neuroimagem estrutural busca, através de avaliações morfológicas,caracterizar os substratos histopatológicos relacionados com crises focaissintomáticas8.

Nas manifestações epilépticas da infância, a interação entre os profissionaisenvolvidos é importante para o sucesso do diagnóstico. Na abordagem diagnósticadas epilepsias na infância, a indisponibilidade da neuroimagem é fator limitanteno diagnóstico.

Esta afirmação é baseada na observação de que as doenças neurológicaspediátricas geralmente são acompanhadas de certo misticismo por parte dosmédicos, especialmente os generalistas, envolvidos usualmente no atendimento

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CIA primário. Para tais profissionais, a falta de intimidade com o exame neurológico

infantil e com os diagnósticos diferenciais envolvidos nestas condições épotencializada pelo medo de deixar passar algo. O conjunto desses fatores servecomo motivação para a solicitação dos exames de neuroimagem. Assim, qualquercriança que apresente algo parecido com crise convulsiva é rastreada por estudosde neuroimagem, sendo os exames clínico e neurológico sobrepujados pelosexames de imagem.

Essa realidade é mantida com a investigação por imagem dos pacientes queapresentem quaisquer quadros convulsivos, mesmo considerando que em grandeparte dos casos a informação obtida com a realização desse procedimento poucoou nada altera a conduta ou o curso natural da doença. Ainda, a eventuallocalização de anomalia estrutural não estabelece necessariamente o vínculoadequado com a manifestação neurológica8, pois nos pacientes com epilepsiaparcial (focal), a identificação de anomalia estrutural pode não corresponder aosubstrato etiopatogênico que gera as crises epilépticas, ou seja, a zonaepileptogênica nem sempre se superpõe à lesão e nem sempre está relacionadaà lesão maior ou mais evidente.

Tal assertiva pode ser evidenciada no estudo realizado com 613 crianças, quedemonstrou que 488 (79,6%) realizaram exames de imagem em situação emergencial,sendo 388 (63,3%) estudadas pela RM, 197 (32,1%) pela TC e 97 (15,8%) por ambas,tendo sido encontradas anormalidades significativas em 62 (12,7%), das quais 14possuíam histórias inespecíficas. Nesses casos, as anomalias encontradas foram:esclerose tuberosa (n=4), tumores (n=2), angioma cavernoso (n=1), malformaçõescerebrais (n=3) e outras alterações (n=4). Treze dos 14 pacientes apresentavamcrises focais e 12, EEG focal. Portanto, somente em um desses pacientes não haviaevidências de crises focais4. Esse estudo demonstrou também que, mesmo noscasos em que foi estabelecida estreita relação de causa–efeito, são esparsas assituações em que este fato modifica substancialmente a orientação terapêutica e/ou o prognóstico, salvo algumas exceções, associadas a neoplasias ou amalformações vasculares, nas quais conduta adequada ou intervenção cirúrgica sefaz imperativa10.

Por outro lado, em quadros específicos, tais como facomatoses, EMT e distúrbiosda organização cortical, os achados de neuroimagem podem ser úteis, antecipandoquestões importantes na orientação e conduta neurológica, permitindo melhoracompanhamento do processo de desenvolvimento e, conseqüentemente, melhorprognóstico12.

Entretanto, pacientes que se apresentam nos serviços de emergência com oprimeiro episódio convulsivo acabam sendo avaliados por neuroimagem, a despeitodo baixo número de estudos com resultados significativos. Além disso, os exames

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nos quais foram identificadas alterações mostram que as anormalidades nãocaracterizam condições emergenciais, e quase nunca se associam a intervençãocirúrgica ou alteração da conduta proposta antes da avaliação. Estudo retrospectivo,realizado pelo período de um ano, que avaliou as crianças atendidas no pronto-socorro de um hospital pediátrico com queixas de crises convulsivas recentes eque realizaram TC de crânio (excluídas as crianças com crises febris), mostrou que,de 66 pacientes avaliados, em 52 (78,8%) a TC foi normal e em 14 (21, 2%), alterada.As crises foram consideradas criptogênicas em 33 pacientes nos quais em dois (6%)a TC era anormal. As crises sintomáticas foram diagnosticadas em 20 pacientes, 12(60%) dos quais apresentaram TC alterada. Em dois pacientes (ambos com quadrossintomáticos agudos), os achados de imagem determinaram intervenção terapêuticaimediata, porém em ambos tal conduta já era esperada pelos dados de história eexame clínico. Em nenhum dos 13 pacientes avaliados com convulsões febriscomplexas foram evidenciadas alterações de imagem16.

A investigação por imagem na epilepsia da infância deve ser moldada em relaçãoao contexto no qual o paciente esteja inserido no momento da manifestação e quedeve levar em consideração as condições sociais, a disponibilidade dos métodosde imagem, de tecnologias novas, o contexto médico-clínico e o estádio doprocesso diagnóstico do paciente21.

Assim, podem ser estabelecidos quatro níveis distintos de investigação paraos quais também serão propostos métodos de investigação diferentes e intera-tividade diagnóstica.

Nível I: Condição elementar – Pacientes que apresentem quadros inaugurais,são atendidos por médicos com formação geral. Esta é a condição mais freqüentee deve ser considerada fundamental. Para este momento o enfoque deverá ser aavaliação clínica adequada e orientação familiar pormenorizada. Nas poucassituações em que o estudo de neuroimagem está indicado, deverá ter o perfil derastreamento, sendo mais indicada a TC sem administração do meio de contraste(tabela 1).

Nível II: Condição intermediária – Nos pacientes com manifestações recidivantesou quadros definidos de epilepsia com manuseio clínico mais específico, devem serconsiderados quadros subdiagnosticados, manifestações focais, quadros progressivosou involutivos. A avaliação desses pacientes deverá incluir, além do atendimentoemergencial, avaliação por profissionais especializados, ambulatorialmente ou emcentros de atendimento secundário. Muitas vezes a avaliação especializada é suficientepara corrigir algumas distorções que possam ter ocorrido no diagnóstico elementar.Esporadicamente, podem ser necessários estudos de imagem que devem serconsiderados sob a forma de escrutínio e disponibilidade técnica em função dacaracterização adequada do processo (tabela 1).

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Nível III: Condição diagnóstica avançada – Nos pacientes refratários aostratamentos convencionais, a despeito da boa investigação e orientação clínica, ainteração do neurologista infantil ou epileptólogo com o neurorradiologista éfundamental para a melhor orientação do caso. Normalmente os estudos conven-

Tabela 1Orientação para os estudos de neuroimagem estrutural em função das

características da epilepsia na infância

Epilepsia recém- Epilepsia não-controladadiagnosticada com DAE – Casos

potencialmente cirúrgicos

Objetivos primários Identificação de lesões Estabelecer relação causa–efeito

passíveis de tratamento entre a lesão e a epileptogênese

específico (ex.: tumores)

Objetivos secundários Classificação e definição Detecção de

sindrômica anomalias associadas

Delineamento de áreas

funcionalmente importantes

Técnica

- Exame apropriado RM é preferível à TC RM

- Considerações técnicas Melhor sensibilidade e A adequação do protocolo

especificidade; depende depende da característica da

da disponibilidade síndrome em questão

Contraste intravenoso Não Usualmente não é necessário

TC Limitações para fossa Uso limitado

posterior e fossa média

temporal

RM Boas imagens anatômicas Seqüências especiais devem ser

nas ponderações T1 e T2 empregadas (FLAIR, volumetria,

e nos 3 planos ortogonais reconstruções, difusão)

Considerações Caso a opção pela TC O estudo de neuroimagem

importantes evite a sedação, esta estrutural é apenas uma parte

possibilidade deve ser pequena da avaliação que deverá

considerada incluir história, exame físico,avaliações laboratoriais, EEG, etc.

Obs.: Devido às condições maturacionais, a avaliação nos dois primeiros anos de vida pode serlimitada, sendo necessária avaliação evolutiva após 18 meses

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cionais não apresentam alterações significativas e devem ser realizados estudosespecializados com técnicas específicas (tabela 1).

Nível IV: Condição diagnóstica específica e pré-operatória – Tal estádio doprocesso diagnóstico é raro, e a investigação clínico-laboratorial somente épossível em ambiente terciário especializado, devendo contar com especialistasem neuropediatria, epileptologia, neurocirurgia de epilepsia e neurorradiologia(tabela 1).

Se os métodos empregados em determinado momento não forem adequadose compatíveis com o nível de atendimento e condições estruturais, existe possibi-lidade de erros diagnósticos, além de gerar quantidade grande de exames desne-cessários com grandes prejuízos materiais e clínicos. Assim, é fundamental quenão haja atropelamento dos passos a serem seguidos, pois a adoção de atalhosdiagnósticos na epilepsia nem sempre é inócua ou vantajosa25.

INDICAÇÕES PRINCIPAIS DA NEUROIMAGEM ESTRUTURAL NAS

EPILEPSIAS DA INFÂNCIA

São inúmeras e distintas as anormalidades plausíveis de identificação pelaneuroimagem estrutural associadas ao substrato etiopatogênico das epilepsias.Estas condições incluem distúrbios do desenvolvimento cortical2, neoplasias,infecções, doença cerebrovascular, traumatismos craniencefálicos, doençasimunomediadas, além de distúrbios tóxicos e metabólicos.

Além dessas condições, outras patologias cerebrais, intrinsecamente associadasa quadros epilépticos, são: alterações da região do hipocampo e amígdala que seexpressam preferencialmente sob a forma de esclerose mesial temporal (EMT),doenças que acometem a substância branca, alterações com hiperplasia ouhipertrofia das células gliais, além de outras condições que envolvam estruturascerebelares, talâmicas e neocorticais frontais e occipitais.

As condições para o emprego adequado da neuroimagem estrutural na avaliaçãoda epilepsia na faixa etária pediátrica têm papel primordial na definição eclassificação das epilepsias, no reconhecimento dos principais substratosetiopatogênicos e na programação cirúrgica.

O papel atual da neuroimagem na classificação das síndromesepilépticas

A classificação individual das crises epilépticas usualmente é baseada nos dadosclínicos e nos resultados do EEG interictal. A localização precisa pode ser incerta,como em crises de início focal com rápida generalização, que podem ser


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epileptogênica através da neuroimagem estrutural, principalmente RM, podeauxiliar na classificação da síndrome em questão.

A sensibilidade do método de imagem empregado para a identificação dosubstrato epileptogênico é determinada por inúmeras variantes, entre as quaispodem ser destacadas as condições técnicas (protocolos de aquisição), tecnológicas(qualidade do aparelho e dos softwares utilizados), e a inter-relação precisa dosprofissionais (clínico e radiologista).

Caracterização e planejamento cirúrgicoMuito além do escopo puramente diagnóstico e etiológico, a neuroimagem

estrutural é fundamental no delineamento terapêutico, caracterizado especialmentepela identificação de potenciais candidatos cirúrgicos, e, após a caracterização destes,na definição da melhor estratégia e do planejamento cirúrgico a serem empregados8.

A natureza e a localização da anomalia epileptogênica freqüentementedeterminam a viabilidade cirúrgica. Antes da ressecção cirúrgica de uma lesãoepileptogênica, é primordial a definição das relações anatômicas e funcionais emrelação à zona-alvo, além de permitir definir o melhor acesso e o volume mínimonecessário de tecido a ser ressecado6.

Delineamento dos fatores prognósticosUm dos fatores nevrálgicos do manuseio clínico das epilepsias em seu espectro

social e familiar diz respeito à definição e ao esclarecimento dos fatoresprognósticos envolvidos. É conhecido que a caracterização de algumas condiçõespatológicas se associa ao melhor prognóstico cirúrgico9 (ex.: EMT e cavernomas),ao contrário de outras patologias cujo prognóstico tende a ser pior (ex.: anomaliasdo desenvolvimento cortical e outras condições malformativas que geralmentecursam com menor índice de controle pós-operatório), além de auxiliar noestabelecimento de índices risco-benefício para alterações seqüelares sensoriais,motoras ou cognitivas12.

ADEQUAÇÃO DA NEUROIMAGEM ESTRUTURAL NA ABORDAGEM

DAS EPILEPSIAS NA INFÂNCIA

Os métodos de neuroimagem estrutural mais empregados na abordagem daepilepsia na infância são a TC e a RM. Radiografias do crânio, pneumoencefalogra-fias e cisternografias não são mais utilizadas15. Exames como a angiografia e a USpossuem indicações restritas, porém, precisas. Inúmeras tentativas de otimizaçãodo emprego da neuroimagem na avaliação da epilepsia, resultaram nos seguintesparâmetros e recomendações:

401

1) Recomendações sugeridas pela comissão de neuroimagem da ILAE, queobjetivam condições específicas para imagem em epilepsia19.

2) Recomendações para neuroimagem de pacientes com epilepsia não controladae pacientes potencialmente cirúrgicos11.

3) Recomendações para neuroimagem funcional em pacientes com epilepsia11

(tabela 1).

As condições mínimas e ideais para a indicação de RM estão apresentadas nosquadros 1, 2 e 3.

Quadro 1Indicações de RM – Situação ideal

• Quadros inaugurais, em qualquer idade, com sinais clínicos ou eletrográficos focais

• Aparecimento de crises não classificadas ou aparentemente generalizadas no primeiroano de vida

• Déficit neurológico evidente na avaliação neurológica e/ou neuropsicológica

• Dificuldade de controle terapêutico com DAE de primeira linha

• Perda do controle das crises e/ou mudanças dos padrões críticos

Quadro 2Indicações de RM – Condições mínimas (são específicas e diferem em

relação à instituição e ao contexto social, geográfico e econômico)

• RM deve ser considerada como preferencial

• TC deve ser considerada como procedimento alternativo

• Crises parciais (focais)

• Crises secundariamente generalizadas ou aparentemente generalizadas, refratáriasaos tratamentos convencionais

• Sinais de progressão das manifestações ou déficits neuropsicológicos

Quadro 3Síndromes epilépticas – Abordagens específicas

• Epilepsias parciais ou focais: direcionar o protocolo em função da suspeita eletroclínica

• Epilepsia refratária associada a EMT – com RM prévia não-específica: considerar apossibilidade de estudo funcional

• Epilepsia temporal neocortical: considerar estudos multimodais e funcionais;

• Espasmos infantis: investigar alterações no quadrante posterior

• Lennox-Gastaut: tentar estabelecer a etiologia

• Controle pós-operatório: é útil quando realizado pelo menos três meses após a cirurgia,particularmente nos casos de complicações ou insucesso terapêutico


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Na avaliação por neuroimagem, deve ser considerado que as alteraçõesmorfológicas podem ter proporções anatômicas mínimas, não obstante agravidade da manifestação clínica. Exceto em raras situações, como, por exemplo,os quadros tumorais, a identificação do quadro focal não altera necessariamentea conduta terapêutica, sendo que o tratamento farmacológico deve ser exploradoao máximo antes da consideração de tratamento cirúrgico. Nos quadros em que

RECOMENDAÇÕES PARA REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE NEUROIMA-GEM ESTRUTURAL EM FUNÇÃO DA CLASSIFICAÇÃO DAS CRISES

Crises parciais (focais) na infânciaAs crises parciais (focais) costumam estar associadas à lesão plausível de

identificação pelos estudos adequados de neuroimagem13. Tais alterações variamdesde anomalias focais da migração ou da organização cortical, como é o caso daspaquigirias (figura 1) ou polimicrogirias, até processos neoplásicos como asneoplasias corticais de baixo grau (figura 2). Eventos pregressos, como traumatismoscraniencefálicos, lesões hipóxico-isquêmicas ou infecções, podem determinarlesões em áreas de maior vulnerabilidade como os lobos frontais, região mesialdos lobos temporais (hipocampo) e córtex occipital (figura 3).

Figura 1 – Paquigiria – RM nos três planos ortogonais (sagital, axial e coronal) ponderadas em T1 eT2. Imagens demonstram simplificação da giração e espessamento cortical difuso, caracterizandoaspecto paquigírico.

403


Figura 2 – DNET – A RM no plano coronal identifica a presença de estrutura de margens precisas cujoefeito expansivo determina uma adaptação das estruturas temporais à direita, que apesar de “moldadas”não apresentam sinais de infiltração. O procedimento cirúrgico realizado nesta criança aos 6 anos deidade foi eficaz no controle de suas crises, e o resultado do exame anatomopatológico confirmou asuspeita clínica e radiológica de DNET.

Figura 3 – EMT à esquerda. RM (plano coronal) T1 e T2. Redução volumétrica e hipersinal das estruturasmesiais do lobo temporal esquerdo.

a cirurgia é indicada devido à refratariedade clínico-farmacológica, o estudo deimagem é imperativo, sendo a RM o exame de escolha, e os exames funcionaisadjuvantes7,8.

Algumas situações específicas, como é o caso das crises gelásticas, possuemsubstrato anatômico definido, o hamartoma hipotalâmico, que pode seridentificado claramente através da RM (figura 4).

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Crises generalizadas na infânciaPelo fato de a semiologia crítica na infância precoce não ser suficiente para a

definição entre a epilepsia focal e a generalizada, nessa faixa etária se faz necessárioestender a investigação com estudos de neuroimagem estrutural na busca deanormalidades. Tais alterações podem ser muito evidentes ou sutis, inclui desdeanomalias da migração e organização cortical, processos tumorais e também insultospregressos traumáticos, hipóxico-isquêmicos ou infecciosos (figura 5). Novamentea RM é a modalidade de escolha, devido a sua maior resolução, possibilitando aidentificação de lesões mais tênues.

Figura 4 – Hamartoma – RM nos planos sagital mediano (pós-contraste) e coronal ponderadas em T1.O estudo por RM desta menina de 6 anos com crises gelásticas foi capaz de identificar a presença deum hamartoma hipotalâmico.

Figura 5 – Neurocisticercose – RM nos planos axial e coronal pós-contraste. Miríades de lesõespredominantemente distribuídas junto à transição córtico/subcortical por todo compartimentosupratentorial. Provas sorológicas e dados de história confirmaram a suspeita de neurocisticercose.

405

Alguns quadros generalizados, como as crises de ausência, raramente estãoassociados a anormalidades identificáveis nas condições atuais do desenvolvimentotecnológico dos exames de imagem disponíveis no exercício da prática clínica.Cabe salientar, ainda, que tal raciocínio não se aplica quando há suspeita de quadrosde ausência atípica ou ao quadro de ausência associada a outros tipos de crisescomo as crises astáticas, mioclônicas ou tônico-clônicas. Conforme destacado nosquadros parciais (focais) (exceto nos processos tumorais) a identificação de lesãoestrutural não altera necessariamente a orientação da conduta terapêutica5.

EMEEstudos de neuroimagem não são apropriados para a avaliação dos quadros de

EME até que o mesmo seja controlado clinicamente. O gerenciamento clínico destassituações deve contar com a avaliação clínica e neurofisiológica. Tais assertivas sedevem ao fato, anteriormente destacado, de que em situações raras a identificaçãode alguma anomalia estrutural poderá alterar a condução clínico-terapêutica oumodificar o prognóstico. Nos quadros em que houver risco de vida devido à lesãoestrutural, a abordagem deverá ser feita em conjunto com as condições clínico-cirúrgicas, devendo avaliar, além das alterações relacionadas ao estado convulsivo,também as relacionadas ao aumento da pressão intracraniana12. A avaliação porneuroimagem destes pacientes será baseada primariamente no estudo por TC.Este exame geralmente é suficiente para fornecer as informações necessárias aoscuidados críticos destas crianças. A RM, em tais quadros, somente deverá serconsiderada em avaliações pormenorizadas de formações expansivas de abordagemcomplexa ou nos quadros em que haja suspeita de encefalite difusa3.

Crises neonataisA avaliação por imagem no período neonatal deve ser adequada às manifestações

clínicas e à idade gestacional. Nos RN pré-termo a US deve ser a modalidade deescolha, sendo este o exame indicado para a identificação das hemorragiasintracranianas. Este método também está indicado na avaliação da leucomalaciaperiventricular, podendo não ser identificados em um terço desses quadros naavaliação ultra-sonográfica inicial. Portanto, a indicação da US neste contexto éfeita pela maior facilidade de emprego, menor risco e menor custo, a despeito damenor sensibilidade do método1.

A avaliação do RN termo está normalmente associada a insulto hipóxico-isquêmico ou a alterações do equilíbrio metabólico (ex.: hipoglicemia, hipocal-cemia). Assim, TC é o melhor método para a identificação dessas alterações, sendomais específica para as anormalidades da encefalopatia hipóxico-isquêmica, quandocomparada a US. A RM também pode ser empregada nesse tipo de estudo, porém,


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CIA as condições de transporte, suporte e monitorização do neonato em sala de RM

são fatores limitantes, sendo a TC o método mais indicado nessas situações.

Espasmos infantisA neuroimagem é útil na avaliação das patologias que evoluem com espasmos

infantis. A RM é indicada para a identificação das lesões que ocorrem na esclerosetuberosa (figura 6); somente as calcificações são melhor visibilizadas pela TC.A administração do meio de contraste é útil na identificação de complicaçõesneoplásicas23.

Epilepsias parciais (focais) benignas da infânciaNeste grupo é destacada a epilepsia benigna da infância com paroxismos

centrotemporais e as epilepsias occipitais benignas. Como a maioria destes quadrosnão está associada a lesões anatômicas identificáveis, não há indicação precisapara os exames de neuroimagem14.

Síndromes epilépticas generalizadasA epilepsia ausência da infância, a epilepsia ausência juvenil e a epilepsia

mioclônica juvenil não possuem substrato anatômico identificável pelos examesde neuroimagem17, que devem ser restritos aos casos em que existiremmanifestações atípicas. O mesmo raciocínio deve ser empregado na conduçãodiagnóstica das crises convulsivas febris, em que a avaliação por imagem deveser restrita aos quadros em que há suspeita de complicações associadas aquadros de infecção. Entretanto, em casos específicos como na afasia epilépticaou síndrome de Landau-Kleffner a avaliação por neuroimagem deve serconsiderada3.

Figura 6 – Esclerose tuberosa – TC de crânio. Menino de 3 anos de idade com angiofibroma facial ehistória clínica de espasmos, cuja avaliação por TC foi capaz de identificar a presença de nódulossubependimários calcificados, túberes corticais com calcificações e a presença de lesão captantemuito próxima ao III ventrículo podendo sugerir a presença de astrocitoma de células gigantes.Alterações características da esclerose tuberosa.

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Eventos não-epilépticos e quadros que mimetizam manifestaçõesepilépticas

Dentre as principais alterações incluídas neste grupo são destacados quadrosde enxaqueca complicada ou equivalentes enxaquecosos, vômitos cíclicos, doresabdominais, vertigens paroxísticas ou disfunções vestibulares, quadros de perdade fôlego, síncopes cardiogênicas, distúrbios do movimento, distúrbioscomportamentais e distúrbios do sono22,24. Essas manifestações raramente estãoassociadas a alterações morfo-estruturais do SNC, e alguns achados de imagempodem ser considerados incidentais.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os métodos de neuroimagem estrutural, embora fundamentais, devem sersempre complementares ao processo de investigação clínica e neurofisiológica.O sucesso e a adequação deste processo está diretamente relacionado ao grau deinteratividade entre os especialistas envolvidos, a fim de garantir ao paciente odiagnóstico melhor, mais rápido e mais preciso.


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TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA POREMISSÃO DE FÓTON ÚNICO E TOMOGRAFIAPOR EMISSÃO DE PÓSITRONSCarlos Alberto Buchpiguel, Carla Rachel Ono

7.4

INTRODUÇÃO

Epilepsia é uma das condições mais comuns para o neurologista infantil29.

A maioria das crianças com crises epilépticas entra em remissão espontânea, porémcerca de 20% a 25% são resistentes ao tratamento clínico29,30,36. Novos medicamentosoferecem esperança de controle, mas, quando falham, a cirurgia deve serconsiderada16,29. O objetivo da cirurgia é controlar as crises epilépticas, possibi-litando melhor desenvolvimento neuropsicomotor e social16,29.

O sucesso cirúrgico depende basicamente da indicação correta e requer estudoem centros especializados com equipe multidisciplinar. Desse estudo, além dasavaliações clínica e psicológica, fazem parte os exames estruturais como a RM efuncionais como o vídeo-EEG, que visam à localização do foco epileptogênico29,36.

Em determinadas circunstâncias, outros procedimentos de imagem incluindo oestudo de perfusão cerebral com tomografia por emissão de fóton único (SPECT)durante o período ictal e o estudo de metabolismo de glicose marcada com 18-fluoro-deoxiglicose (FDG), bem como a tomografia por emissão de pósitrons (PET)no período interictal, fornecem informações úteis adicionais. Resumidamente podeser dito que a TC e a RM detectam anormalidades anatômicas no cérebro5,36, en-quanto a PET e a SPECT, distúrbios funcionais.

O estudo com PET pode auxiliar na definição de regiões cerebrais com meta-bolismo alterado correlacionadas ao foco epileptogênico mesmo quando a RM énormal ou não-conclusiva29.

A PET realizada com FDG durante o período interictal delineia zonas de menorutilização de glicose, que correspondem anatômica e patologicamente à localizaçãoepileptiforme detectada por EEG com eletrodos profundos4. A PET é muito sensívelna identificação do distúrbio funcional associado à desorganização neuronalmicroscópica que resulta em epilepsia, enquanto a TC e a RM podem identificaralterações grosseiras nos estágios mais avançados4. Mesmo quando a TC e a RMidentificam lesões estruturais unilaterais correspondentes à localização eletrográficaem crianças com epilepsia focal refratária, a PET ainda é útil na determinação daintegridade funcional do hemisfério normal ou das outras áreas, que são substratos

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CIA importantes para o desenvolvimento da reorganização e da recuperação funcional

após a cirurgia4,14,29,36.

TÉCNICAS DE NEUROIMAGEM FUNCIONAL

Os métodos funcionais que empregam o uso de radioisótopos podem ser divididos,conforme o princípio de detecção e o tipo de emissão específica, em PET e SPECT.

Inicialmente essas duas técnicas podem ser diferenciadas pela duração da atividadedo radioisótopo empregado. A PET se caracteriza por empregar isótopos de meia-vidaultracurta, como o flúor-18 (T½: 110 minutos), carbono-11 (T½: 20 minutos), nitrogênio-13 (T½: 10 minutos) e oxigênio-15 (T½: 2 minutos). A SPECT emprega comumente isótoposde meia-vida física mais longa como o tecnécio-99m (6,04 horas) e o iodo-123 (13 horas).

A PET fornece imagens de melhor resolução temporal e anatômica, importantes nosestudos de ativação e na avaliação de pequenas estruturas cerebrais, além de permitiranálise quantitativa dos achados. Entretanto, há necessidade de um acelerador de partículas(ciclotron) próximo ao tomógrafo e equipe altamente especializada, o que encarece oexame, tornando-o limitado a poucos centros médicos. A SPECT possui maior limitaçãoquanto à resolução espacial e ao mesmo tempo não permite fornecer dados quantitativos,sendo os resultados apenas semi-quantitativos, acompanhando a atividade cortical paraáreas que teoricamente seriam menos comprometidas em processos patológicos comoo cerebelo e a ponte.

Tomografia por emissão de pósitronsA PET utiliza isótopos de meia-vida física ultra-curta, produzidos em aceleradores

de partículas, que emitem partículas positivas denominadas pósitrons. Estes pósitrons,quando em determinado órgão, após incorporação interna através de injeçãoendovenosa, irão colidir com elétrons situados na eletrosfera de átomos adjacentes,provocando processo de aniquilação, que possibilita a liberação energética na formade dois fótons (raios gama de 511 keV cada) que se deslocam em sentidos opostos5,6,9,16.Através de detectores situados ao redor do paciente é possível localizar exatamente aorigem desta aniquilação, permitindo através de processos matemáticos definir porimagem o órgão ou a estrutura funcional que concentrou o determinado marcador.Com os sistemas atuais de detecção é possível obter resoluções espaciais da ordem de3 a 3,5 mm. É importante salientar que neste processo são utilizados isótopos deátomos que comumente participam da composição de diversas moléculas orgânicasutilizadas normalmente em processos fisiológicos orgânicos. Entre os mais importantesdestacam-se oxigênio-15, carbono-11, nitrogênio-13 e flúor-18. Com estes isótopospodem ser utilizados marcadores de fluxo sanguíneo com água marcada com oxigênio-15, gás carbônico marcado com carbono-11, amônia marcada com nitrogênio-13,marcadores de metabolismo da glicose (flúor-18) e o oxigênio (15O2).

411

A análise das diversas interações funcionais pode ser realizada com marcadoresmetabólicos e preferencialmente aqueles de fluxo19,21,24,31.

A glicose marcada com 18F (FDG) é o marcador metabólico mais utilizado emestudos funcionais do cérebro. Administrada por via endovenosa, a FDG étransportada para o meio intracelular de forma análoga à glicose propriamentedita. Contudo, após a fosforilação, a seqüência metabólica é interrompida e afluorodeoxiglicose-6-fosfato permanece no meio intracelular em tempo suficientepara que sejam adquiridas imagens tomográficas. Entretanto, há necessidade deserem aguardados 40 minutos após administração da glicose marcada para que aatividade intracerebral entre em equilíbrio, tempo este que limita de formasubstancial estudos de ativação cerebral.

Este método pode, em condições basais, ser utilizado na avaliação de certosdistúrbios funcionais, verificando a redução do consumo regional de glicose emgrau suficiente para ser detectado por imagem.

Tomografia por emissão de fóton únicoA informação fundamental fornecida pelo SPECT é relacionada ao fluxo

sanguíneo cerebral regional (FSCr). Como existe freqüentemente acoplamento entrefluxo e metabolismo cerebral, a informação qualitativa e semiquantitativa dadistribuição regional do fluxo sanguíneo poderia refletir indiretamente o estadofuncional e metabólico do cérebro.

Os radiofármacos mais utilizados atualmente para a realização da SPECT sãolipofílicos, o hexametil-propilenoaminaoxima (HM-PAO) e o ECD (dímero de etil-cisteinato), que são marcados com tecnécio (Tc-99m) e se distribuem de acordo como FSCr, após atravessarem a barreira hematoencefálica intacta, permanecendo fixosno cérebro por tempo suficiente para a aquisição das imagens. A SPECT registra aperfusão cerebral regional durante o período imediatamente após a administraçãodo radiofármaco. Este comportamento cinético é útil na avaliação de diferentesestados de ativação cerebral.

O HM-PAO é uma amina lipofílica, que entra e sai livremente da célula nervosa.Entretanto, através de reação com a glutationa intraneuronal e possivelmente comoutras substâncias, ocorre transformação dela em um complexo hidrofílicosecundário, que não é mais capaz de entrar e sair livremente da célula nervosa.Portanto, embora o mecanismo de concentração seja passivo e mediado porcarreador, deve existir certo grau de integridade de membrana para que ocorramconcentração e fixação neuronal1,16,27,36. A captação cerebral é de 3,5% a 7% da doseinjetada no primeiro minuto após a administração. A captação extracerebral édistribuída pelo corpo, particularmente para músculos e partes moles. Poucosminutos após a injeção, aproximadamente 30% da dose é encontrada no trato

TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA POR EMISSÃO DE FÓTON ÚNICO E TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRONS

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CIA gastrointestinal, que em 24 horas elimina cerca de 50% e, em 48 horas, 40% são

eliminados pela urina36.

O ECD é um agente lipofílico que se concentra rapidamente no cérebro apósadministração EV (cerca de 6% da dose administrada). A retenção no cérebro sedeve à estero-hidrólise in vivo, modificando o componente em uma forma quenão se difunde para fora do cérebro. Os órgãos de maior retenção são cérebro,rins e fígado. A excreção é principalmente urinária, sendo que aproximadamente50% são excretados pelos rins nas duas primeiras horas. Aproximadamente 11% sãoeliminados pelo trato gastrointestinal em 48 horas36.

Como estes radiofármacos representam o estado funcional cerebral no momentoda injeção, permitem por sua vez o estudo em pacientes epilépticos durante osestados ictal, interictal e pós-ictal.

MATURAÇÃO NORMAL DO SNC

Para que se compreenda como os métodos funcionais podem ser aplicados nainfância, é fundamental que se conheça como o tecido neuronal evolui do pontode vista funcional nas diversas faixas etárias.

A aplicação de estudos de perfusão cerebral com agentes lipofílicos em criançasmuito jovens é difícil, devido às alterações nos padrões de FSCr decorrentes doprocesso de maturação cerebral. Portanto, é necessário que se conheça a evoluçãodo padrão durante os primeiros meses de idade. Seis padrões típicos de SPECTforam relatados:

• Padrão 1 – antes de 40 semanas de gestação; proeminente FSCr no tálamo;pequena atividade em regiões parietal e occipital; pouca visibilização da regiãofrontal.

• Padrão 2 – em torno de 40 semanas de gestação; proeminente atividade notálamo; importante atividade no córtex parietal; pequena atividade no córtexoccipital; pouca visibilização da região frontal.

• Padrão 3 – em torno de um mês de vida; proeminente atividade no tálamo ecórtex parietal; importante atividade no córtex occipital; pouca visibilizaçãoda região frontal.

• Padrão 4 – em torno de dois meses de vida; FSCr com pequeno predomíniono córtex parietal e occipital; atividade frontal ainda pequena.

• Padrão 5 – em torno de seis meses de vida; predomínio marcante de FSCr nocórtex; aumento da atividade frontal que, no entanto, se mantém menor quea do parietal e do occipital.

Padrão 6 – em torno de um ano de vida; importante atividade em todas asáreas corticais.

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Essas alterações de FSCr estão de acordo com a evolução comportamental queocorre durante a primeira infância. O comportamento dos dois primeiros mesesde vida é dominado por reflexos e automatismos mediados por estruturas dotronco e diencéfalo, porém duas regiões corticais, a sensório-motora e a áreaoccipital, já estão funcionantes, como indicado pela habilidade de discriminar pelotato estímulos dolorosos16,32,36.

A análise quantitativa da taxa de metabolismo de glicose cerebral regional em criançasnormais revela as alterações dinâmicas da maturação: baixos valores neonatais, cercade 30% da dos adultos, que aumentam rapidamente atingindo os valores do adulto nosegundo ano de vida. Após esta idade, essa taxa continua a aumentar e excede osvalores do adulto aos 3 anos, atingindo um platô aos 4 anos, que se mantém até o nonoano de vida, quando ocorre declínio gradual até os valores do adulto, no final dasecunda década de vida. O aumento relativo da taxa é mais pronunciado nas regiõesneocorticais e de valor intermediário nos núcleos da base e tálamo.

APLICAÇÕES DA NEUROIMAGEM FUNCIONAL NA EPILEPSIA DA

INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA

É esperado que imagens de perfusão e metabolismo de glicose estejamalterados no foco epiléptico8,10,15,20,30. Penfield et al., em 1939, observaram emseres humanos aumento no FSCr durante a fase ictal. Mais tarde, Plum et al.demonstraram, durante crises experimentais em animais, aumento no fluxosanguíneo médio cerebral. Estas observações foram seguidas por várias outras,utilizando xenônio marcado (133Xe), que confirmaram aumento de fluxo sanguíneona fase ictal e decréscimo na interictal, no local do foco epileptogênico,demonstrado pelo EEG10,15,30.

Na fase ictal ocorre na zona epileptogênica hiperfluxo sanguíneo cerebral queprogressivamente se transforma em hipofluxo após o término da crise8.

No período pós-ictal precoce há elevação transitória do metabolismo cerebral,devido ao aumento das necessidades energéticas e ao retorno à homeostaseeletroquímica. Com o passar do tempo, após o término da crise, o metabolismocerebral declina16. Ainda na fase pós-ictal, observa-se que o fluxo sanguíneo cerebralsofre um desacoplamento do metabolismo de glicose: o FSCr continua elevado,enquanto o metabolismo de glicose declina rapidamente. É possível que um doscomponentes das imagens obtidas com agentes lipofílicos traçadores do FSCr sejaafetado pelo desacoplamento ou pela ativação secundária de regiões do cérebro.Entretanto, o componente dominante da imagem deve ser o foco ictal. Em geral,estudos ictais com agentes perfusionais têm se mostrado de maior sucesso naidentificação do foco epileptogênico que os estudos interictais10.


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CIA No período interictal, o metabolismo e o fluxo sangüíneo cerebral estão

geralmente diminuídos na região do foco epileptogênico. É questionado se estasdiminuições seriam devidas à perda neuronal decorrente da lesão ou à presençade regiões de inibição neuronal crônica. Algumas regiões de hiperperfusão foramobservadas na fase interictal e foram interpretadas como crises subclínicas8,10.

Para melhor compreensão dos resultados da SPECT, o exame deve ser repetidomuitas vezes com o controle de EEG8,25. Essa repetição talvez possibilite a distinçãoentre o foco epileptogênico e as outras áreas funcionalmente conectadas, assimcomo pode demonstrar a transição da perfusão patológica8.

Pode ser concluído que, em pacientes com epilepsia, quando em conjunto comoutras modalidades de imagem e com o EEG, a localização de alterações perfusionaiscerebrais, tanto ictais quanto pós-ictais, tem sido útil na identificação do focoepileptogênico. Assim, em muitos pacientes com crises focais, ela pode ser umaalternativa à utilização de eletrodos profundos para a confirmação dos achadosde EEG de superfície1,2.

Estudos com PET demonstram que aproximadamente 70% dos pacientes comcrises focais refratárias mostram discreto foco de hipometabolismo de glicoseque apresenta forte correlação com a anormalidade eletrofisiológica3,10,13 30. Noentanto, os estudos ictais de metabolismo não são uniformes devido à pobreresolução temporal desta técnica. A captação de glicose cerebral dura de 20 a 40minutos, excedendo a atividade ictal que geralmente não ultrapassa dois minutos10.Durante as crises, o metabolismo é elevado em áreas circunscritas, onde nas fasespós-ictal e interictal, o metabolismo de glicose é reduzido8.

Epilepsia do lobo temporalTanto a PET quanto a SPECT são úteis na avaliação de epilepsia do lobo temporal

(ELT), especialmente quando as imagens da RM não são diagnósticas29.

Na criança com ELT, como no adulto, a PET com FDG, durante o períodointerictal, demonstra zona de diminuição do metabolismo da glicose quecorresponde à localização do foco epileptogênico determinada pelo EEG profundoe anatomicamente aos achados patológicos. Estudos referem sensibilidade da PETcom FDG na demonstração do hipometabolismo de glicose na ELT de 70%23,32 a90%9,12,27. Esta sensibilidade em identificar o foco epileptogênico é a mesma que oEEG de profundidade, superando a da TC e a da RM, porém a PET tem custoelevado5,6. A RM, apesar da melhor resolução espacial, pode por vezes nãoidentificar microdisgenesia, presente em até 42% dos lobos temporais6.

Na Universidade da Califórnia, em Los Angeles, a PET foi estudada em criançascom epilepsias temporal e extratemporal, sendo verificadas anormalidades focaisde metabolismo (geralmente hipometabolismo) nas regiões da atividade

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epileptiforme em todos os pacientes, mesmo quando a TC e a RM falharam nademonstração de alterações estruturais. Nas crianças com ELT a PET foi mais sensívelque a RM, mostrando áreas de hipometabolismo mais extensas que as lesõesestruturais e do que as referidas em adultos22.

Atualmente com os avanços da RM, a PET não acrescenta dados relevantes naavaliação de pacientes com ELT. No entanto, ela pode ser útil no seguimento apósa lobectomia, em que a presença de hipometabolismo unilateral na porção medial,mas não na lateral, é correlacionada com o sucesso cirúrgico da ressecção temporalanterior12. É observada ainda correlação entre o grau de hipometabolismo e aresposta ao tratamento cirúrgico da ELT, assim pacientes com maior hipometa-bolismo temporal obtiveram melhor resposta terapêutica28.

Em relação a SPECT, estudos indicam sensibilidade de 97% no período ictal e de50% a 71% no pós-ictal23. O valor prognóstico da localização unilateral correta é de97% no SPECT interictal28,38. Falsa lateralização ocorre em 4% a 10%12,22 no SPECTinterictal e 0% no ictal16.

Basicamente existem dois padrões de SPECT ictal na ELT: hiperfluxo temporalglobal com hipoperfusão relativa de outras áreas corticais, ou hiperfluxocircunscrito à porção mesial temporal, associado geralmente ao hipofluxoneocortical. Os gânglios da base ipsilaterais podem apresentar hiperfluxo,correlacionado com a postura distônica do membro superior contralateral16,22. Opadrão ictal persiste geralmente por 30 segundos após o término da crise, porémcrises fugazes apresentam alterações metabólicas e circulatórias que não persistempor muito tempo, necessitando que a injeção seja feita no período ictal.

Estudo realizado no Royal Children’s Hospital em crianças com ELT demonstrouconcordância do hiperfluxo temporal com EEG, imagem estrutural e achadopatológico em 94% dos casos16.

A SPECT ictal é útil ainda na avaliação do padrão de propagação da crise. Estudosparecem mostrar que a extensão do hiperfluxo ictal não significaria piorprognóstico, mas representaria uma via de propagação da crise17. Também, doponto de vista clínico, a progressão semiológica das crises na ELT foi correlacionadacom a propagação do hiperfluxo do lobo temporal comprometido para ocontralateral, ínsula, gânglios da base e lobo frontal. É observado que não somenteo tempo da injeção do radiofármaco, mas também a semiologia da progressão dacrise após a injeção, é importante na determinação do padrão do hiperfluxo noSPECT ictal34.

No período pós-ictal precoce ocorre hiperfluxo localizado na porção mesialcom hipofluxo acentuado no neocórtex lateral. Já no pós-ictal tardio, o hiperfluxopode não estar presente, sendo observadas grandes áreas de hipofluxo na áreaepileptogênica.


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CIA Epilepsia extratemporal

A maioria dos estudos sobre o uso da neuroimagem funcional em epilepsiaé relacionada ao lobo frontal, onde ocorre aumento do FSCr em 91% dospacientes. Foi observado ainda hiperfluxo nas seguintes regiões: gânglios dabase ipsilaterais em 73% dos pacientes; tálamo ipsilateral em 36% e gânglios dabase contralaterais em 64%. É reconhecido que o aumento de fluxo em regiõessubcorticais representa a propagação da crise pela via córtico-estriato-ponto-cerebelar descendente. Por vezes na criança é visto hiperfluxo cerebelarcontralateral, que tem sido associado a crises com origem na convexidade ouregião medial do lobo frontal e que ocorreria devido à abundância das viaseferentes córtico-ponto-cerebelares das regiões motoras primárias esuplementares16,26.

A SPECT ictal em epilepsia do lobo frontal localiza o foco em 91% dos pacientes,sendo que a maioria deles apresenta correspondência com os exames clínicos ede EEG9,12,22,36. O estudo de SPECT ictal é útil ainda na avaliação do padrão depropagação. Nas crises frontais mesiais as áreas de ativação freqüentementeenvolvem gânglios da base ipsa ou bilaterais e hemisfério cerebelar contralateral.Nas crises frontais dorsolaterais, os gânglios da base ipsilaterais e o hemisfériocerebelar contralateral são ativados. Em crises parietais ou occipitais a ativaçãocerebelar não é observada22.

A SPECT interictal na epilepsia do lobo frontal é menos sensível, demonstrandohipofluxo bilateral ou áreas pobremente localizadas em 30% dos pacientes, porém,destes, somente 9% apresentam correspondência clínica com o EEG e a RM.

Espasmos infantisEm alguns pacientes com crises de espasmos criptogênicos são observadas

no estudo por PET, durante o período interictal, regiões focais de diminuiçãode metabolismo de glicose que correspondem às anormalidades focais do EEG.Em algumas destas crianças com crises refratárias foram realizadas ressecçõescirúrgicas do foco cortical identificado pela PET e aproximadamente 75% ficaramsem crises. Portanto, a PET, sempre que possível, deve ser realizada em criançascom espasmos infantis criptogênicos refratários, pois pode identificar áreasde displasia cortical não visibilizadas pela RM possibilitando o tratamentocirúrgico4-7,9,16,22,28,35.

Do mesmo modo que a PET tem revelado córtex malformado ou displásicoassociado com hipometabolismo, também a SPECT tem demonstrado alteraçõesfocais de perfusão. Portanto, quando correlacionada com os dados clínicos e deEEG, a SPECT pode auxiliar na indicação e no planejamento cirúrgico36.

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Síndrome de Lennox-GastautO estudo do metabolismo de glicose com PET em crianças com síndrome de

Lennox-Gastaut permite classificá-las em quatro padrões: de hipometabolismounilateral focal, hemisférico, bilateral difuso e, ainda, normal. Estes padrões,segundo alguns autores, poderiam auxiliar na escolha da conduta cirúrgica a seradotada nos pacientes com crises refratárias. Crianças com área de hipometabolismofocal na PET, correspondente às descargas epileptiformes no EEG, devem seravaliadas para a ressecção focal. Quando a área de hipometabolismo forhemisférico, correspondendo ao lado das descargas epileptiformes no EEG, deveser questionada a hemisferectomia cerebral ou a calosotomia, dependendo dapresença ou não de hemiparesia. Nos pacientes com área de hipometabolismodifuso bilateral, a cirurgia é contra-indicada a não ser que predominem crises tônicasou atônicas, quando a calosotomia pode ser efetiva4,5,6,9,10,12,16,22,28,37.

A avaliação da perfusão cerebral com SPECT em epilepsias generalizadas, comoa síndrome de Lennox-Gastaut, mostra resultados semelhantes aos da PET-FDG16.

Síndrome de Sturge-Weber Na síndrome de Sturge-Weber a PET-FDG demonstra hipometabolismo unilateral

ipsilateral ao nevus facial, podendo ser mais sensível que a TC e a RM na detecçãoprecoce do envolvimento cerebral, auxiliando na avaliação pré-cirúrgica. Em criançascom menos de 1 ano, porém, a PET-FDG interictal freqüentemente mostra padrãocortical paradoxal de hipermetabolismo ispilateral ao nevus facial. Segundo Chugani,a PET-FDG permite acompanhar não somente a medida do envolvimento cerebralde forma precoce, mas também a progressão da doença4-7.

A SPECT com 133Xe, do mesmo modo que a PET, mostra diminuição do FSCr naregião do angioma. Em crianças com epilepsia focal e síndrome de Sturge-Webera SPECT interictal mostra hipofluxo regional ou hemisférico concordante com osresultados do EEG e da RM; no entanto, as alterações perfusionais são geralmentemaiores que as lesões correspondentes23.

Encefalite de Rasmussen, hemimegalencefalia e esclerose tuberosaNas síndromes epilépticas hemisféricas como a síndrome de Rasmussen e a

hemimegalencefalia, a PET mostra grandes áreas de anormalidade metabólica quese correlacionam às lesões estruturais16,22. Na esclerose tuberosa são observadas,nas regiões correspondentes aos túberes corticais, áreas de hipometabolismo noperíodo interictal e de aumento do metabolismo no ictal6.

A hemimegalencefalia pode ainda fornecer informações prognósticas impor-tantes no pré-operatório6. Assim, é verificada pior evolução pós-cirúrgica em


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CIA pacientes com zonas de hipometabolismo focal no hemisfério remanescente que

poderiam representar disfunção em áreas corticais.

A SPECT em crianças com síndromes hemisféricas mostra no período interictalhipofluxo regional ou hemisférico concordante com os achados de EEG e RM,porém as alterações perfusionais são geralmente maiores que as lesões funcionaiscorrespondentes16.

Síndrome de Landau-KleffnerO estudo de PET na síndrome Landau-Kleffner não demonstra padrão típico de

metabolismo, podendo ocorrer hiper e hipometabolismo no lobo temporal, deforma uni ou bilateral6.

Monitoração eletrográfica intracraniana e PETA PET pode, em crianças com epilepsia refratária extratemporal e com RM normal,

auxiliar na delimitação na área para colocação de eletrodos profundos ou mesmo nadecisão da área a ser ressecada, eliminando por vezes a monitoração invasiva4, 5.

Avaliação pré-operatóriaExistem situações, além das referidas, em que a PET pode ser útil na avaliação

pré-operatória. Nas displasias é comum serem observadas áreas de menormetabolismo que correspondem àquelas observadas nos exames estruturais. Estainformação pode ser decisiva em crianças, em especial no período neonatal, emque a TC e a RM demonstram somente atrofia cerebral difusa5,9. Além disso, éobservado que a presença de áreas de hipometabolismo fora da área epilepto-gênica é correlacionada com desenvolvimento pior, após a ressecção cirúrgica adespeito do controle das crises9.

Crises gelásticasEpilepsia gelástica é uma manifestação rara freqüentemente associada a hamartoma

hipotalâmico, na qual a SPECT pode demonstrar aumento de captação na área dotumor durante a crise com normalização durante a fase pós-ictal11.

HeterotopiaEstudos de PET têm demonstrado que a banda heterotópica pode ter grau

diferente de metabolismo de glicose comparada com o restante do córtex.Imagens de SPECT têm demonstrado que a perfusão da lâmina heterotópica podeser idêntica, aumentada ou diminuída em comparação ao restante do mantocortical18.

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Figura 1 – SPECT cerebral realizado com 99mTc-ECD. Imagens nos planos coronal e axial. Estudorealizado no período interictal demonstra diminuição do FSCr no lobo temporal direito com inversãode fluxo no período ictal, ou seja, hiperfluxo nessa região. Padrão clássico descrito em ELT.

Figura 2 – SPECT cerebral realizado com 99mTc-ECD. Imagens no plano axial. Estudo demonstra discretohiperfluxo na porção polar anterior do lobo temporal esquerdo, com hipofluxo relativo no restantedesse lobo. Achados cintilográficos compatíveis com injeção no período pós-ictal em paciente comELT à esquerda.

INOVAÇÕES TECNOLÓGICAS

Imagens de co-registro entre SPECT e RM têm sido utilizadas para somar dadosfuncionais e estruturais. Neste caso a sensibilidade pode ser melhorada com asubtração de imagens ictal-interictal e com o co-registro com RM Subtraction ictalSPECT co-registered to MRI (SISCOM). Nesta técnica as imagens de SPECT interictalsão subtraídas das ictais e o resultado é sobreposto à imagem de RM38. Estudosdemonstram melhor valor de localização da SPECT com a SISCOM33,35.

As figuras de 1 a 12 mostram exemplos de estudos de SPECT em pacientes comepilepsia.


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Figura 3 – SPECT cerebral realizado com 99mTc-ECD. Imagens nos planos axial, sagital e coronal.Estudos realizados durante o período interictal e ictal mostrando no interictal assimetria hemisférica,sendo o esquerdo menor e com diminuição discreta do FSCr na região frontal. No período ictal, háhiperfluxo na região frontal esquerda, onde há displasia.

Figura 4 – SPECT cerebral realizado com 99mTc-ECD. Imagens nos planos axial, sagital e coronal.Estudos realizados durante o período interictal e ictal mostrando no interictal discreta assimetria doFSCr nas regiões frontais, com diminuição à esquerda. É observado no estudo ictal hiperfluxo naregião frontal esquerda, onde há displasia.

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Figura 5 – SPECT cerebral realizado com 99mTc-ECD. Imagens nos planos coronal, axial e sagital. Estudorealizado durante o período ictal. Há aumento do FSCr na região occipital esquerda em paciente comdisplasia nessa região.

Figura 6 – SPECT cerebral realizado com 99mTc-ECD. Imagens nos planos axial, sagital e coronal. Estudorealizado durante o período interictal e ictal mostra no interictal hipofluxo discreto relativo na regiãoparietal direita e no estudo ictal, hiperfluxo na mesma região, onde há displasia.


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Figura 7 – SPECT cerebral realizado com99mTc-ECD. Imagens nos planos coronal, sagital e axial. Estudorealizado durante o período interictal, no qual são observadas áreas focais bilaterais de diminuição doFSCr em paciente com esclerose tuberosa.

Figura 8 – SPECT cerebral realizado com 99mTc-ECD. Imagens no plano axial demonstram diminuiçãodo FSCr no hemisfério cerebral esquerdo predominando na região temporal e parietal em pacientecom síndrome de Sturge-Weber.

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Figura 9 – SPECT cerebral realizado com 99mTc-ECD. Imagens no plano frontal demonstram diminuiçãodo FSCr no hemisfério cerebral esquerdo predominando nas regiões temporal e parietal em pacientecom síndrome de Sturge-Weber.

Figura 10 – SPECT cerebral realizado com 99mTc-ECD. Imagens no plano sagital demonstram diminuiçãodo FSCr no hemisfério cerebral esquerdo predominando nas regiões temporal e parietal em pacientecom síndrome de Sturge-Weber.


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Figura 11 – SPECT cerebral realizado com 99mTc-ECD. Imagens no plano axial. O estudo realizado noperíodo interictal demonstra diminuição do FSCr nos lobos frontal e temporal direitos, com normalizaçãono período ictal, em paciente com encefalite de Rasmussen acometendo regiões frontal e temporaldireitas.

Figura 12 – SPECT cerebral realizado com 99mTc-ECD. Imagens no plano coronal. O estudo realizadono período interictal demonstra diminuição do FSCr nos lobos frontal e temporal direitos, comnormalização no período ictal, em paciente com encefalite de Rasmussen acometendo regiões frontale temporal direitas.

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429

RESSONÂNCIA MAGNÉTICAFUNCIONALPaula Ricci Arantes, Maria da Graça Moraes Martin, Edson Amaro Jr.

7.5

Os métodos de imagem estruturais são classicamente usados na investigação dealterações anatômicas da epilepsia. No entanto, existem outras modalidades deimagem que oferecem informações funcionais. Algumas delas dependem dautilização de radiofármacos, como, por exemplo, a SPECT e a PET, ou de outrosagentes externos para contraste, como estudos de perfusão cerebral por TC comxenônio ou contraste iodado, e ainda RM com gadolínio. Outras técnicas menosinvasivas têm se destacado pela utilização de contrastes endógenos, como NearInfra Red e RMf. Esta última apresenta vantagens para uso clínico como resoluçãoespacial, duração do exame e aquisição de informação anatômica na mesma sessão,além da disponibilidade pela quantidade de aparelhos de RM já instalados.Entretanto, como é procedimento multidisciplinar, requer curva de aprendizadoe normatização, testes de reprodução em cada local, além de aferição constantede controle de qualidade.

A RMf tem participado cada vez mais da investigação por imagem dos pacientesepilépticos como método de estudo de funções cerebrais.

Existem algumas técnicas diferentes de aquisição das imagens para estudos deRMf. A mais usada é a baseada no contraste blood oxigen level dependent(BOLD)27,28. Esta técnica utiliza estados diferentes de oxigenação das moléculas dehemoglobina como contraste paramagnético endógeno. É baseada na diferençada concentração de oxigênio (relação entre oxi e desoxi-hemoglobina), nas regiõesdo cérebro que estão em atividade, sendo também influenciada pelo fluxo e volumesanguíneos cerebrais regionais.

A RMf é um exame que visa à localização das funções cerebrais. O paciente éinstruído a desempenhar determinada tarefa (atividade cognitiva) a ser estudadaenquanto as imagens são adquiridas. Estas etapas são alternadas a outras em que serealiza outra tarefa. Para o exame de RMf deve haver modulação da função cerebralde interesse. Não é possível realizar um exame sem que sejam comparadosmomentos diferentes de atividade neuronal.

É conhecido que, após um estímulo neural, há vasodilatação com aumento do fluxosanguíneo cerebral local maior do que o aumento da taxa de consumo de oxigênio,resultando em redução da desoxi-hemoglobina local e conseqüente aumento dahomogeneidade do campo magnético. Tal efeito paramagnético da desoxi-hemoglobinapode ser medido por técnicas convencionais de imagem em T2 que mostram discreto

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CIA aumento de sinal de RM na região estudada, cerca de 3% em aparelhos de 1.5T. Devido

à baixa amplitude da variação, é necessário processamento estatístico das imagens,com análise temporal individual de cada unidade de imagem (voxel).

É desconhecida a exata magnitude da correlação entre o sinal BOLD e a atividadeneuronal. Recentemente, Kim et al.23 realizaram estudo que correlaciona o sinalBOLD e a atividade neuronal através de RMf e registro com microeletrodoimplantado na mesma área cortical. Os dados sugerem que há relação linear entreas respostas BOLD e neuronal somente quando grande número de áreas de registroé considerado. Em registros individuais, as correlações variam acentuadamente,mostrando que o sinal BOLD convencional é indicador fidedigno da atividadeneuronal somente para escalas espaciais supramilimétricas. Logothetis et al.26, emestudo com registro simultâneo da atividade neural (com microeletrodointracortical) e resposta BOLD no córtex visual de macacos, concluíram que omecanismo de contraste BOLD reflete diretamente a resposta neural desencadeadapor um estímulo. As respostas neural e BOLD parecem ter relação linear paraestímulos de curta duração. Os sinais neurais têm relação sinal-ruído muito maiorque a resposta hemodinâmica, sugerindo que a extensão da área de ativação emestudos de RMf seja subestimada em relação à atividade neural.

A formulação mais simples de um exame de RMf requer a existência de pelomenos dois tipos de estados cognitivos durante a aquisição das imagens. O conjuntodas atividades realizadas (passivas ou ativas) pelo paciente durante o exame deRMf e controladas pelo experimentador é denominado paradigma27.

Na maioria das investigações, esses estados devem variar apenas quanto à funçãoem estudo, todos os outros componentes cognitivos devem ser semelhantes em ambosos estados. Este desenho é baseado no princípio da inserção pura e, embora sujeito acríticas, tem sido reproduzido para diversas funções cerebrais investigadas por RMf.

O desenho do paradigma é mais simples quando o objetivo é o mapeamento dasáreas primárias: visuais, auditivas e sensitivo-motoras. Nesses casos a presença deprojeção no campo visual, sons ou ordens de movimentação pode ser comparadacom o repouso. A pesquisa de áreas associativas necessita de integração multimodal, oque requer controle que também envolva as mesmas modalidades. Por exemplo, apesquisa de áreas relacionadas à linguagem ou memória pode ser apresentada atravésde estímulos visuais ou auditivos, iguais para a tarefa e para o controle, a fim de queáreas occipitais ou temporoparietais não sejam erroneamente interpretadas como partedo circuito de linguagem ou memória. Algumas tarefas que envolvam movimentosexcessivos da cabeça dificultam o processamento das imagens e podem levar a resultadosimprecisos, por não permitir a comparação dos mesmos pontos ao longo do tempo.

É importante ressaltar que não é o sinal absoluto que determina as áreas deativação, mas sim a sua variação no tempo. Dessa forma, não basta a movimentação

431

dos dedos para a caracterização da área ativada. É necessária a aquisição de imagensnas quais a diferença seja a movimentação dos dedos. Por exemplo, em estudo demovimentação seqüencial de oposição do polegar aos demais dedos, denominadofinger tapping em bloco, o paciente movimenta os dedos durante 30 segundos,seguidos por 30 segundos de repouso. Em seguida, as imagens adquiridas sãosubmetidas a processamento para correlação com as etapas ativas e de repouso, afim de determinar quais áreas tiveram variação de sinal da imagem correspondenteà variação temporal da tarefa7,13.

A avaliação de processos cognitivos mais elaborados também é possível atravésda RMf, porém a complexidade e a reprodutibilidade variável dos paradigmaspodem limitar as aplicações clínicas.

APLICAÇÕES CLÍNICAS DA RMF EM EPILEPSIA

Apesar das vantagens oferecidas pela RMf, o seu emprego na prática clínicadiária ainda é restrito. Entre os vários fatores limitantes são destacadas asdificuldades quanto à exata interpretação dos resultados. O conhecimentoinsuficiente do funcionamento cognitivo normal detectado pela RMf e a falta depadronização da sensibilidade e especificidade não permitem a comparação dosdados de resultados individuais com os de um grupo de pacientes.

A obtenção do exame tem a influência de várias fontes de artefatos demovimentação, especialmente em crianças, que podem ser minimizadas commedidas preparatórias com o processamento das imagens. Assim, devem seravaliadas as condições para realização do exame, como, por exemplo, acapacidade do paciente em permanecer imóvel deitado no aparelho e em executara tarefa. Desse modo, deve haver participação de equipe multidisciplinar ereserva de horários destinados à experimentação de aparelhos, o que restringeo seu uso na prática.

Apesar dessas limitações a aplicação clínica da RMf tem avançado. Nas epilepsiasrefratárias ao tratamento medicamentoso, em que se opta pela cirurgia, o sucessoterapêutico depende do esmero na localização do foco epileptogênico e daproximidade deste às áreas eloqüentes, que podem ser avaliadas pela RMf. Talprocedimento é mais fácil para áreas primárias como a motora e a visual, tanto porserem tarefas mais bem estabelecidas como por ser menor a variação interindividualdo padrão de ativação.

Assimetrias nos processos cerebrais podem ajudar a determinar a lateralidadedo foco epileptogênico. A pesquisa do hemisfério dominante é essencial em muitoscasos cirúrgicos, especialmente na determinação da lateralidade da linguagem eda memória em pacientes que devem ser submetidos à lobectomia temporal.

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CIA Para a localização direta do foco, há pesquisas com bons resultados, baseados

na comparação das fases ictal e interictal e com EEG simultâneo31.

Mapeamento pré-operatório - Quando a epilepsia refratária a tratamento medica-mentoso tem foco definido, a possibilidade de remoção cirúrgica deve serconsiderada, pois displasias corticais, lesões residuais com gliose ou calcificação,cistos infecciosos ou até mesmo encefalomalácia pós-isquêmica podem ser focosde descargas elétricas anômalas.

Pacientes no período pré-operatório podem ter avaliação do risco pós-cirúrgico,em virtude da proximidade entre a lesão e a área eloqüente, sendo que a distânciaprecisa não está estabelecida. Yetkin et al.33 mostraram que todas as áreas de ativaçãoencontradas na RMf estavam dentro de 2cm do local determinado poreletroestimulação intra-operatória. Algumas áreas foram melhor estudadas, comoa área motora suplementar (AMS). Haughton et al.16 mostraram que lesões quedistem mais de 5cm das bordas da AMS têm menor risco de produzir seqüelaneurológica no pós-operatório, dependendo também da via cirúrgica realizada.

O conhecimento das áreas funcionais, antes do procedimento cirúrgico, podeauxiliar o neurocirurgião, entretanto, a sensibilidade e a especificidade não estãodeterminadas inidividualmente, e a não-detecção de alguma área pode refletiruma abordagem estatística e não a ausência dessa função.

LATERALIDADE DE LINGUAGEM E MEMÓRIA

Lateralidade de linguagemA linguagem é função cognitiva predominantemente unilateral e está relacionada a

estruturas do hemisfério cerebral esquerdo na maior parte dos indivíduos. Diversosestudos mostram que o hemisfério esquerdo é dominante para linguagem, tanto emindivíduos destros quanto na maioria dos sinistros. Nos pacientes com indicaçãoneurocirúrgica em áreas próximas a regiões potencialmente relacionadas à linguagem,é essencial a exata determinação do hemisfério dominante.

Atualmente, o exame mais utilizado para a verificação da lateralidade em linguageme memória é o teste de Wada ou do amobarbital intracarotídeo. Através de um cateteré injetado barbitúrico de ação ultra-rápida na artéria carótida interna, que anestesiatemporariamente o território vascular, usualmente da cerebral média, anterior e dasartérias comunicantes anterior, posterior e coróidea anterior. Durante este períodoé realizada avaliação do hemisfério contralateral através de testes de linguagem ememória. Este teste apresenta como desvantagens o fato de ser procedimentoinvasivo, que não localiza as áreas relacionadas à linguagem e apenas compara osdois hemisférios. Além disso, não há consenso sobre a bateria de testes a ser utilizada.

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A ressonância oferece alternativa para o teste de Wada, com estudos de RMfpara pesquisa do hemisfério dominante principalmente quanto à linguagem, masainda não tão estabelecido quanto à memória, com a vantagem de não ser invasivoe poder determinar não somente o hemisfério dominante, mas também as áreasdo córtex eloqüente2,3,5,6,7,9,22,24.

Muitos estudos comparativos entre RMf e teste de Wada mostram concordânciade 81% a 100%, com a utilização de até 40 pacientes (tabela 1). No entanto, para queum novo teste seja adotado, é necessário que os resultados sejam melhores doque os do existente. Também deve ser aplicável à população em geral, oferecendoresultados com bases individuais.

As áreas de ativação cerebral podem variar conforme o tipo de estudo utilizado.A distribuição da linguagem em estudos diferentes não tem sido consistente, oque se deve a diversos fatores, como tipos e controle de tarefas, técnica de aquisiçãoe processamento das imagens.

Os estudos para determinação de lateralidade na linguagem têm dois paradigmasmais aceitos: geração espontânea de palavras (fluência verbal) e decisão semântica.O primeiro tende a mostrar ativação consistente nas áreas anteriores da linguageme o segundo, rede mais ampla, incluindo áreas anteriores e posteriores.

Tabela1Estudos que comparam RNMf e teste de Wada

Estudo n Paradigma: Concordânciatarefa vs. controle com Wada

Desmond 7 Decisão semântica de palavras por 100%

et al. 19959 categoria vs. decisão maiúsculas e minúsculas

Binder 22 Decisão semântica de palavras por categoria 100%

et al. 19966 vs. monitorização de seqüências de tons

Bahn 7 Geração silenciosa fonológica das palavras 100%

et al. 19972 vs. repouso

Benson 12 Geração silenciosa semântica de palavras 100%

et al. 19995 vs. repouso

Lehericy 10 Geração silenciosa semântica de palavras Boa para geração

et al. 200024 vs. repouso de palavras

Repetição silenciosa de sentenças vs. repouso Ruim para demais

Escuta passiva de sentenças vs.

escuta passiva de não-palavras

Okujava 40 Fluência verbal fonética e semântica 81%

et al. 200116


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CIA A tarefa de fluência verbal geralmente é realizada através de um paradigma de

geração espontânea de palavras, mas também pode ser realizada com palavras dedeterminada categoria (animais, verbos, antônimos). Alguns trabalhos têm mostradoque as regiões envolvidas na geração de verbos e substantivos podem ser diferentes.

As tarefas de decisão semântica podem ser realizadas tanto por estímulos visuaiscomo auditivos. É interessante notar que a apresentação de figuras confunde o resultado,uma vez que a representação visual de objetos utiliza regiões do hemisfério direito.

A maior parte dos estudos foi realizada com tarefas silenciosas, devido aosartefatos de movimentação. A fim de se certificar que o paciente seja capaz deexecutar a tarefa reduzindo o risco de erro, o teste pode ser realizado previamentefora do magneto, simulando o exame real. Além disso, já é possível a utilização detécnicas que permitem o estudo com articulação das palavras.

Mesmo assim, apesar de a maior parte dos estudos mostrar boa correlaçãoentre o teste de Wada e o estudo de fluência verbal ou decisão semântica, éaconselhável a realização de mais de um tipo de paradigma para cada indivíduo.

A tarefa de determinação de rimas tem boa lateralidade e é mais específicapara linguagem do que a geração espontânea de palavras, por ter controle maisfino. A nomeação de objetos tem representação menos rígida do que a fluênciaverbal, mas apresenta lateralidade satisfatória principalmente nas áreas posteriores.

Lehéricy et al., ao estudarem tarefas múltiplas (fluência verbal semântica, audiçãode histórias e repetição silenciosa de palavras), compararam a lateralidade em cadaárea e tarefa com o resultado do teste de Wada24. A audição de histórias mostrouassimetria na região frontal, mas não na temporal e foi concordante com os índicesde lateralidade do Wada. A repetição silenciosa de sentenças não teve correlação. Afluência verbal semântica mostrou assimetria frontal condizente com o teste de Wada,mais acentuada nas áreas pré-central, giro frontal médio e giro frontal inferior.

Okujava et al. realizaram estudo mais amplo, com o teste de Wada obtendopadrões atípicos de ativação individual, em relação aos estudos anteriores29. Estefato pode estar relacionado não só à diversidade do paradigma, mas também emrazão de o tamanho da amostra ser maior.

Em estudo recente, Ramsey et al. mostraram bom resultado com análise combinadade tarefas, utilizando decisão semântica, geração de antônimo e de verbo30. A análisecombinada de tarefas mostrou melhor resultado do que a de cada tarefa individualmente,em termos do grau de lateralidade em cada imagem de ativação. Comparando umatarefa a outra, a geração de verbo e de antônimo mostrou maior grau de lateralidade doque a tarefa de decisão semântica. Em um terceiro experimento, esta foi então substituídapela pronúncia reversa das palavras, com resultados semelhantes.

Holland et al. publicaram estudo com 17 indivíduos de 7 a 18 anos que comple-taram satisfatoriamente a tarefa de fluência verbal num magneto de 3T19. As

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regiões de ativação foram coincidentes com aquelas relatadas em estudos comadultos. Entretanto, houve associação estatisticamente significativa entre o graude lateralidade e a idade.

Lateralidade da memóriaA determinação da dominância hemisférica para memória é fundamental para a

realização da ressecção das estruturas mesiais do lobo temporal. Os estudosrealizados até o momento não mostram resultados satisfatórios para aplicaçãoindividual e ainda não existem testes de memória considerados adequados.

O déficit de memória é um sintoma comum nas epilepsias do lobo temporal,que resulta de um conjunto de fatores que englobam a lesão estrutural (lateralidadeda esclerose do hipocampo), o processo fisiopatológico (início, duração, freqüênciae propagação das crises) e os efeitos cognitivos adversos à medicação. Estudoslesionais relatam que o déficit de memória verbal está relacionado à disfunção dohipocampo esquerdo, enquanto déficits de memória visuoespacial, do direito17,18.

O conceito de epilepsia do lobo temporal com acometimento hipocampalexclusivamente unilateral foi questionado por Dupont et al., que avaliaram amemória verbal através de codificação e recuperação, testando o reconhecimentoimediato e após 24 horas de uma lista de palavras10-12. Os pacientes com epilepsiado lobo temporal direito tiveram redução global da ativação no hemisfério esquerdoe desempenho inferior aos controles e aos pacientes com esclerose do hipocampoesquerdo. Este resultado demonstra dano bilateral nos circuitos de memória, pelomenos em algum grau, e confirma estudos anteriores32. A avaliação da memória derecuperação tardia, com o teste após 24 horas11, mostra ativação frontotem-poroccipital esquerda, assim como nos controles, além de grandes áreas parietaise do hipocampo à direita, sem destaque para hipocampo ou regiões para-hipo-campais à esquerda, sugerindo dificuldade na reativação de áreas esperadas noresgate da informação armazenada.

No estudo da memória episódica de Dupont et al.12, pacientes com epilepsia dolobo temporal esquerdo tiveram ativação anômala neocortical e do córtex pré-frontaldorsolateral à esquerda, e ainda redução da ativação para-hipocampal à direita. Nãofoi caracterizada ativação do hipocampo direito. Esses fatos são evidências de que alesão hipocampal esquerda está relacionada à disfunção do hipocampo direito.

O teste de Wada, que foi delineado para avaliação da linguagem, também ofereceinformações sobre as áreas envolvidas na memória. Este teste tenta reproduzircondição pós-cirúrgica (hemisfério anestesiado), o que não é possível com a RMf.Nesta, são detectados circuitos ativados, mas sem a informação de quais sãoessenciais. A RMf é teste localizatório, não de exclusão. No entanto, nenhum delesdetermina de forma fidedigna qual o risco de déficit.


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CIA Bellgowan et al. estudaram 28 pacientes com a tarefa de decisão semântica,

encontrando assimetria da ativação das áreas mesiais do lobo temporal, sendomaior nos pacientes com esclerose mesial temporal à direita do que à esquerda4.

Golby et al. estudaram a memória de codificação em voluntários normais, coma apresentação de quatro tipos diferentes de estímulos: faces, padrões texturais,palavras e cenas, a fim de acessar estímulos verbais e não-verbais14. Mostraram queé necessária maior codificação para estímulos novos do que para informaçõesfamiliares, com ativação de áreas pré-frontais. A memória verbal de codificaçãoenvolve a área mesial do lobo temporal esquerdo, enquanto a não-verbal estárelacionada ao direito. Utilizando o mesmo paradigma validado, este grupo estudoupacientes com epilepsia do lobo temporal e estabeleceu que o lado do focoinfluencia na lateralidade da ativação relacionada à codificação, de formaconcordante com o teste de Wada. Os achados também são sugestivos dereorganização da memória de codificação das estruturas temporais mesiaiscontralaterais, também concordante com os testes neuropsicológicos.

Os distúrbios de memória podem também aparecer ou mesmo piorar após ressecçãoda lesão. Estudos clínicos mostram no pós-operatório de lobectomias temporais, variaçãodo aprendizado em função do grau de comprometimento da amígdala15.

Deve ser levado em conta que o tratamento com DAE pode causar efeitoscolaterais. Não está estabelecida a influência da CBZ no acoplamento neurovasculare conseqüentemente no efeito BOLD. Jokeit et al. estudaram 21 pacientes comepilepsia temporal, refratários e sintomáticos, usando níveis diferentes de CBZ,com tarefa baseada na recuperação de conhecimento familiar visuoespacial.Observaram que a extensão das áreas ativadas pela RMf tem correlação negativacom os níveis séricos da droga. Em pacientes com esclerose hipocampal, a CBZreduz a ativação temporal mesial, como aquela induzida por tarefa que requermaior esforço na recuperação das informações20,21.

Identificação do foco epileptogênicoEsta é uma aplicação da RMf nova e promissora. O estudo combinado de RMf

com EEG permite a avaliação de possíveis alterações neurovasculares detectadasatravés da seqüência BOLD concomitantemente ao registro de EEG.

Esses estudos têm sido realizados de três maneiras: avaliação de pacientes comdescargas freqüentes até que as crises ocorram, desencadeamento de crises empacientes com epilepsia reflexa ou ainda correlação de descargas interictais com aintensidade de sinal da RMf.

Esta estratégia de localização do foco e da distribuição anormal das descargaselétricas é utilizada principalmente em pacientes durante a crise. A detecção deeventos neuroelétricos subclínicos constitui perspectiva de aplicação desta avaliação.

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Os artefatos gerados pelo pulso de radiofreqüência obscurecem o EEG. Poresta razão, inicialmente os estudos eram realizados com observação do traçadodo EEG e aquisição periódica da RMf logo após o início das descargas. Existemvárias contestações deste tipo de estudo, tanto pela insuficiência de dadosrelacionados ao acoplamento eletroneurovascular, quanto pela ausência deregistros eletrencefalográficos durante a aquisição das imagens.

Allen et al. descreveram novo método para redução do artefato gerado pelaRMf, possibilitando pela primeira vez a aquisição de dados com EEG simultâneo1.

A partir de então, foram publicados alguns trabalhos25,31 preliminares correla-cionando EEG contínuo com RMf, possibilitando o estudo do foco epileptogênicoe a propagação com melhor resolução temporal e espacial25,31. Apesar de estarainda em estágio inicial, esta técnica apresenta boas perspectivas futuras.

As principais limitações desses estudos combinados são a necessidade de descargasfreqüentes e a exclusão de pacientes com generalização precoce, devido aos artefatosde movimento e à dificuldade da interpretação do foco de origem na presença demúltiplas áreas ativadas, por causa da baixa resolução dos eletrodos temporais.

Acompanhamento da plasticidade neuronalA localização das áreas eloqüentes e o acompanhamento em termos de extensão,

localização e intensidade de ativação podem ser úteis na avaliação da epilepsia, afim de auxiliar a escolha do melhor momento cirúrgico. Um exemplo é a encefalitede Rasmussen, na qual os melhores resultados pós-operatórios são obtidos quandoa desconexão cerebral é feita precocemente, após a reorganização corticalcontralateral da área eloqüente.

As figuras de 1 a 6 mostram exemplos de estudos com RMf.

Figura 1 – Imagem obtida após processamento estatístico: (A) mostra as áreas de correlação com atarefa, como demonstrado em (B), onde o gráfico em preto é o esperado para a tarefa e em vermelho,a variação de sinal obtida do voxel.


AB

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Figura 3 – Paciente de 18 anos, com epilepsia sintomática por lesão vascular, apresentando crisespredominando no membro superior direito. A RM mostra área de encefalomalácea frontoparietalesquerda (A) e (B). O estudo de RMf com oposição dos dedos mostrou padrão normal de ativação damão esquerda (C). Contudo, não foi possível caracterizar ativação significativa na movimentação damão direita (D) que já era clinicamente muito reduzida.

Figura 2 – Paciente com cisto porencefálico frontotemporal direito apresentando crises desde os 13anos, com exame físico e neurológico normais. O estudo de RMf com tarefa de oposição dos dedos damão esquerda mostra área relacionada à tarefa no bordo posterior da lesão. Imagem de ativaçãocerebral: XBAM, Iop, UK. Rendeking 3D Braintools, Aston Univ., UK, Dr. Krish Singh8.

A

DC

B

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Figura 4 – Paciente com crises desde os 6 anos de idade, parciais simples e complexas, clinicamentesugestivas de origem próxima à área motora direita (face e membro superior). As imagens estruturais(A) mostram áreas de alteração cortical envolvendo os giros pré e pós-centrais. Foi realizada RMf comoposição dos dedos da mão direita (B), mão esquerda (C) e ambas as mãos (D). O paciente foi submetidoà monitorização invasiva para identificação da relação da área motora e sensitiva (E). As crises mostraramorigem nas áreas sensitivo-motora da hemiface e mão direitas e a ressecção cirúrgica não foi amplapara que se preservasse o movimento da mão. A análise anatomopatológica revelou malformaçãocortical. O paciente ainda mantém crises no pós-operatório. Imagens estruturais gentilmente cedidaspelo Dr. Fernando Cendes, da Unicamp.

C D

E


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Área motoraÁrea sensitiva

Início critica

Propagação precoce Lesão

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Figura 5 – Paciente de 20 anos, com início precoce de epilepsia. A RM mostra uma lesão extensa eheterogênea frontotemporal esquerda, possivelmente hamartomatosa (A) e (B). As crises eram originadasna região temporal posterior esquerda (EEG e SPECT ictal). O teste de Wada sugere linguagem nohemisfério esquerdo. O estudo de RMf mostra padrão normal de ativação à movimentação da mãoesquerda (C) e padrão com menos áreas ativadas na movimentação da mão direita (D). O estudo degeração espontânea de palavras (fluência verbal) mostra maior número de unidades ativadas no hemisfériocerebral esquerdo, padrão atípico (E), estando de acordo com o teste de Wada. Imagens estruturaisgentilmente cedidas pelo Dr. Luiz Alberto Bacheschi, do Departamento de Neurologia do HC-FMUSP.

A B

C

D

E

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Figura 6 – Paciente com encefalite de Rasmussen pós-hemisferectomia funcional esquerda,apresentando ativação no hemisfério direito, na tarefa de oposição dos dedos da mão esquerda,relacionada a evento (A) e em bloco (B). Durante a movimentação da mão direita (C) a ativação tambémfoi à direita. A função motora era assimétrica, com déficit já presente no pré-operatório.


A

B

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CIA Agradecemos ao professor Michael Brammer, do Instituto de Psiquiatria do King’s

College, em Londres, o programa de análise dos dados de RMf e seu constantesuporte, assim como a todas as pessoas do grupo de RMf do Instituto de Radiologiado Hospital das Clínicas da FMUSP que contribuíram para a realização destes estudos.


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Tratamento

8

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CARACTERÍSTICAS DO CÉREBRO IMATURO

O cérebro imaturo difere do cérebro adulto em numerosos aspectos e, comoressaltou Moshé28, não deve ser considerado como simples miniatura do cérebrocompletamente desenvolvido. No cérebro imaturo ocorrem alterações rápidas,aparecendo células novas, migração celular, estabelecimento de sinapses e mortecelular, até que a maturidade seja alcançada. Este processo de maturação influenciatanto a geração de crises como a expressão clínica. As crises epilépticas sãofreqüentes na infância e geralmente idade-dependentes, parecendo mostrar queo padrão das crises reflete mais a fase evolutiva do SNC do que a etiologia dadoença. Assim, as síndromes epilépticas da infância em uma determinada faixaetária apresentam expressão clínica semelhante.

Além dessas características das crises e síndromes epilépticas, vários outrosfatores determinam que a conduta terapêutica adotada na infância seja diferentedaquela do adulto4,17,28.

CRISES E SÍNDROMES EPILÉPTICAS

As crianças apresentam crises e síndromes epilépticas com maior freqüênciaque adultos, requerendo tratamento diferenciado, no qual a escolha da medicaçãoé fundamental, pois pode ser ineficaz ou piorar o quadro clínico. As crises deespasmos, comuns nas síndromes epilépticas do primeiro ano de vida, podem sercontroladas com número limitado de DAE, como VGB, VPA, BZD, além decorticosteróides1,40. As crises de ausência devem ser medicadas com VPA, ESM eLTG, devendo ser evitadas medicações como CBZ, OCBZ e PHT que podemexacerbar as manifestações críticas. Crises mioclônicas, observadas emdeterminadas síndromes da infância, exigem os mesmos cuidados.

Além disso, as crianças apresentam mais freqüentemente síndromes epilépticasde difícil controle medicamentoso, das quais fazem parte vários tipos de crises,sendo necessária a politerapia. Nestas síndromes, é comum a ocorrência de outrossintomas clínicos como DM e distúrbios do comportamento, dificultando o manejoterapêutico1,40.

Outra particularidade do tratamento de crianças com epilepsia é a possibilidadeda evolução de uma síndrome epiléptica para outra, como ocorre na síndrome de

PARTICULARIDADES DO TRATAMENTOMaria Luiza G. De Manreza, Maria Joaquina Marques-Dias

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CIA West, em que 40% das crianças evoluem para a de Lennox-Gastaut, determinando a

mudança na conduta terapêutica9, 22.

EtiologiaEm relação à etiologia, é observado que, enquanto no adulto a epilepsia

sintomática, lesional, é mais comum do que a idiopática, na criança ocorre oinverso1,40. A incidência das formas hereditárias ou genéticas é maior na infância,em especial do período pré-escolar à adolescência. Por outro lado, tumores, dis-túrbios vasculares, comuns na epilepsia do adulto, são pouco freqüentes na criança.Entre as formas sintomáticas, as malformações cerebrais constituem a etiologiamais freqüente na infância37, e ainda embora menos comuns, devem ser lembradosos erros inatos do metabolismo32.

DROGAS ANTIEPILÉPTICAS

Farmacocinética e farmacodinâmicaDe acordo com a farmacocinética na criança podem ser definidos três períodos:

neonatal, pré-escolar e escolar, e puberdade.

A depuração das DAE e o índice de ligação protéica são idade-dependentes. ORN apresenta absorção pobre e errática, meia-vida prolongada e índice baixo deligação protéica, devido à hipoalbuminemia própria da idade, o que determinaconcentrações altas de drogas como CBZ, PHT e VPA, e conseqüentemente sinaisde toxicidade. Ainda devido à imaturidade, parte da metabolização hepática élentificada, ocorrendo velocidade de excreção baixa. Estes fatores estão acentuadosna vigência de prematuridade, processos infecciosos e anoxia1,3.

Após o período neonatal são observadas duas diferenças entre a farma-cocinética da criança e do adulto. As crianças têm depuração bem maior que oadulto e apresentam cinética de eliminação variável. As drogas são absorvidasmais rapidamente na infância do que no período neonatal e em adultos. Estasdiferenças fazem com que em crianças, embora a resposta terapêutica possa sermais rápida para manter a mesma concentração do adulto, a dose deva ser maisalta em relação ao peso corpóreo. Além disso, devido à aparente meia-vida maiscurta das DAE em crianças, são necessárias doses mais freqüentes do que emadultos.

Na adolescência apesar de o desenvolvimento físico ser rápido, os níveis dasDAE permanecem relativamente estáveis, não sendo necessários ajustes constantes.De modo geral, nesta idade, níveis séricos baixos mais comumente refletem faltade adesão ao tratamento do que dificuldade farmacocinética3.

449

A farmacodinâmica e os efeitos clínicos também podem não ser iguais na criançae no adulto; exemplo clássico é o efeito paradoxal do PB, que em crianças pequenasdetermina mais freqüentemente hiperexcitabilidade do que sedação1.

Efeitos colateraisEmbora a maioria dos efeitos colaterais seja comum em adultos e crianças,

ocorrem algumas diferenças na infância.

A neurotoxicidade é um dos efeitos colaterais mais freqüentes das DAE, quenos adultos se manifesta por dificuldade de concentração, sonolência, apatia,distúrbio da coordenação e movimentos anormais como tremor, e na infância,além destes sintomas, ocorrem distúrbios cognitivos e do comportamento quegeram dificuldades escolares6,37,40.

Nas crianças com encefalopatia as drogas sedativas podem dificultar ainda maiso desempenho, e algumas delas, como BZD, aumentam a secreção pulmonarpodendo causar distúrbios respiratórios40.

As reações idiossincrásicas, embora de fisiopatologia não muito bem esclarecida,apresentam por vezes diferenças clínicas em relação à idade. Anemia aplástica,agranulocitose e pancitopenia são mais comuns em adultos. Por outro lado, reaçõesdermatológicas são mais freqüentes na infância, como ocorre com LTG6,37,40.

A ocorrência de hepatotoxicidade associada ao uso de DAE pode ser devida atrês mecanismos diversos: (1) necrose hepática dose-dependente, que geralmentefaz parte da reação de hipersensibilidade generalizada e que ocorre nas primeiras10 semanas de tratamento; (2) falência hepática, aguda ou subaguda, que leva asangramento, estupor e coma, além de outros sinais de comprometimento hepático,como o que ocorre com VPA geralmente nos primeiros 90 dias de tratamento; (3)hepatite crônica, que surge após tratamento prolongado. Destes, o segundomecanismo que é mais relacionado à idade, conforme alguns autores, envolvedistúrbio metabólico de provável caráter genético1,6,40.

Distúrbios psicológicosSegundo Aicardi1, o impacto da epilepsia na infância é bem diferente do adulto.

Crescer tendo crises e usando DAE pode afetar a personalidade emdesenvolvimento e ao mesmo tempo interferir em vários aspectos da vida diária,principalmente a escola. Assim, o suporte psicológico a pacientes e familiares devefazer parte do tratamento de crianças com epilepsia.

Resumindo, o tratamento medicamentoso da epilepsia na infância exigeconhecimento das características das crises e síndromes epilépticas que ocorremnestas faixas etárias, assim como particularidades da farmacocinética e farmaco-

PARTICULARIDADES DO TRATAMENTO

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CIA dinâmica das DAE e alternativas terapêuticas, como corticosteróides e dieta

cetogênica (DC).

TERAPIAS ESPECÍFICAS DA INFÂNCIA

CorticoterapiaO mecanismo de ação do ACTH é desconhecido e parece diferente daquele das

DAE. O controle das crises e a normalização do EEG em crianças com síndrome deWest parecem seguir a lei do tudo ou nada; além disso, a eficácia persiste após asuspensão. Estas observações sugerem que o ACTH seja capaz de restabelecer oequilíbrio cerebral aumentando o limiar epileptogênico27,35.

Estudos fisiológicos e farmacológicos mostram que o ACTH: (1) aumenta ocrescimento dendrítico e a mielinização em animais imaturos; (2) regula a síntese,liberação, recaptação, metabolismo da dopamina, norepinefrina, acetilcolina,serotonina e GABA; (3) regula os receptores glutamatérgicos, serotoninérgicos,muscarínicos tipo I, opiáceos e dopaminérgicos; (4) altera a fluidez, permeabilidadee transdução da membrana neuronal35. O ACTH parece agir ainda sobre outrosneurotransmissores. A falta de identificação de receptores específicos para ACTHdificulta a compreensão sobre os mecanismos de ação35.

Em modelos animais o ACTH é convulsivante, através de mecanismo excitatório.A ação sobre a função neuronal independe da corticotrófica, pois a administraçãosistêmica de altas doses parece influenciar diretamente o sistema límbico. Estudosem ratos demonstram que doses altas de ACTH determinam redução do hormônioou fator liberador-cortrofina, convulsivante potente, mesmo em animaisadrenalectomizados. Este efeito parece ser devido a frações do ACTH, quepoderiam ser empregadas diminuindo a incidência de efeitos colaterais35.

Do ponto de vista clínico ainda não foi definido qual o melhor esquematerapêutico de ACTH, se doses altas em período de tempo curto ou doses baixasem tempo longo1,21,27,35.

Corticosteróides, por via oral, são utilizados também em síndromes epilépticasgraves da infância como Doose, West e Lennox-Gastaut e, do mesmo modo ao queocorre com ACTH, o mecanismo de ação é desconhecido. A eficácia parecesemelhante à do ACTH, porém não existem estudos suficientes que comprovem asuperioridade de um deles1. Assim, alguns autores preferem a prednisona, pelamaior comodidade do uso e menor ocorrência de efeitos colaterais37.

Dieta cetogênicaA DC é rica em gorduras, pobre em carboidratos e apresenta níveis adequados

de proteínas, sendo utilizada no tratamento de epilepsias que não respondem às

451

DAE. A história da DC ilustra a luta da medicina na busca de alternativas terapêuticas,bem como a criação de esquemas baseados na experiência.

Na antigüidade são encontradas referências ao jejum como tratamento para aepilepsia. No início do século XX foi observado que pacientes epilépticos, quandointernados por problemas infecciosos, necessitando de jejum, melhoravam dascrises, levando à suposição de que a restrição alimentar teria efeito terapêuticosobre elas.

Essa observação levou à especulação de que provavelmente o efeito benéficodo jejum seria devido à cetose provocada pela restrição alimentar, sendo criadoregime alimentar que pudesse reproduzir o estado de cetose sem o jejum,surgindo então, entre 1911 e 1920, a DC para pacientes epilépticos13,36. Cabelembrar que nessa época o PB e os brometos eram as únicas opções terapêuticasdisponíveis. Assim sendo, a DC tem também a vantagem do longo tempo deexperiência de uso.

O desenvolvimento de novas DAE permite atualmente o controle da maioriadas crises epilépticas em esquemas de mono ou politerapia. Entretanto, ainda assimem cerca de 20% das crianças com epilepsia de difícil controle, as crises resistemaos diferentes esquemas terapêuticos com DAE. A falta de controle das crisesprejudica o DNPM e muitas vezes impõe restrições importantes à vida dessascrianças; por sua vez, o uso de várias DAE acarreta freqüentemente efeitos colaterais,que também limitam a qualidade de vida dos pacientes.

Nas últimas décadas a DC está restrita às epilepsias de difícil controle e representaalternativa no tratamento, pois, além de reduzir a freqüência das crises, possibilitaa redução ou mesmo suspensão das DAE.

Embora seja interessante a aplicação da DC, há necessidade de equipe multidis-ciplinar para sua instalação e seguimento, além do preparo e compreensão defundamentos desta pelos pais. É importante que eles sejam bem informados, vistoserem os responsáveis pelos controles rígidos diários e monitorização dos níveisde cetose, pelas limitações dietéticas impostas em função do novo padrãoalimentar, e ainda pela confecção do cardápio elaborado individualmente. Aanuência e participação da família são indispensáveis ao sucesso da DC.

A DC elimina o uso do açúcar, restringe o de hidratos de carbono e aumenta ode gorduras, devendo ser lembrada a necessidade fundamental de proteínas parao desenvolvimento normal do paciente.

Implantação da DC – Na forma clássica, a DC requer internação de cinco dias, quese destina a induzir rapidamente a cetose, através de jejum de 18 a 36 horas10. Essafase inicial requer supervisão e vigilância constante pela equipe médica e deenfermagem, sendo os níveis de glicemia e de cetonúria aferidos várias vezes ao dia.


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CIA Assim que o paciente entre em cetose, começa a receber gradualmente a dieta

calculada previamente de acordo com idade e dados antropométricos.

Em alguns serviços o regime de cetose é alcançado através de cardápios queutilizam triglicérides de cadeia média ao invés de gordura animal18,19. Nessesesquemas os resultados costumam ser semelhantes aos da DC clássica, com avantagem de ser mais saborosa e volumosa. Entretanto, a DC com triglicérides decadeia média, além de onerosa, leva à dificuldade de aceitação de grandes volumesde óleo.

Alguns serviços têm tentado a DC clássica, sem o jejum inicial. A dieta éintroduzida de forma gradativa, porém oferece dificuldades, pois as criançasestranham a passagem de um nível ao outro, podendo facilitar a intolerância à DCantes mesmo que a cetose seja atingida, impossibilitando avaliar, portanto, os efeitossobre as crises epilépticas.

Não é possível definir quais tipos de crises respondem melhor à DC. Em geral,é indicada para pacientes com crises generalizadas, principalmente dos tiposmioclônico, astático e ausência, embora possa ser usada também em crises focais.Alguns autores acreditam que as epilepsias sintomáticas seriam mais susceptíveis,enquanto outros consideram exatamente o oposto. Também em relação ao tipode crise, alguns autores encontraram maior eficácia em crises generalizadas,enquanto outros reconheceram a ação nas focais23,29.

É importante que, antes de iniciar a DC, o paciente tenha sido avaliado do pontode vista metabólico, pois em algumas encefalopatias crônicas aparentemente não-progressivas, a descoberta de etiologia metabólica pode contra-indicar a dieta.

Várias séries de crianças com epilepsia de difícil controle tratadas com DC têmsido referidas nos últimos anos7,13. Embora os estudos sejam metodologicamentedistintos, a maioria mostra resultados muito bons: 25% dos pacientes com controlecompleto das crises e suspensão das DAE; 50%, com controle de mais de 50% dascrises; e apenas 25% com pouca ou nenhuma melhora11,20,23,30.

No Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina daUniversidade de São Paulo, o programa de DC, de 1992 a 2002, foi aplicado em 70pacientes, utilizando exclusivamente a dieta clássica. Dados preliminares dosresultados com um ano de DC mostraram resultados considerados muito bons,com redução maior do que 90% das crises, em 68% dos pacientes; bons, com reduçãode crises de 75% a 90%, em 25,5% deles; precários, com redução menor do que 50%em 5,7%12.

Desde que os resultados, após dois a seis meses de tratamento, sejam muitobons ou bons, a DC pode ser mantida por um período que varia de dois a trêsanos, aos quais se segue um abrandamento progressivo em seis a oito meses, antesdo retorno ao regime alimentar normal.

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CONDUTA TERAPÊUTICA

Atualmente existe tendência a evitar, sempre que possível, o uso de DAE,pois é sabido que estas drogas evitam crises, mas na maioria das vezes nãomodificam a epileptogênese, e freqüentemente produzem efeitos colateraispor vezes graves, que podem influenciar o desenvolvimento5,6,34. Além disso, éreconhecido que o diagnóstico de epilepsia e o tratamento crônico podemdeterminar efeitos psicossociais importantes. Assim, esta terapêutica só deveser instituída quando for imprescindível e deverá ser mantida enquanto fornecessária.

Epilepsia em que o tratamento crônico com DAE pode serevitado

O uso de DAE pode ser evitado em determinadas síndromes epilépticasidiopáticas. Na convulsão neonatal benigna idiopática, as crises, apesar defreqüentes, desaparecem espontaneamente após alguns dias. Assim, as DAE devemser usadas em doses baixas ou mesmo evitadas, a fim de não comprometerem aevolução benigna31.

Na epilepsia benigna da infância com ondas agudas centrotemporais (epilepsiarolândica), a maioria dos autores acredita que não se deva tratar com DAE aquelascrianças que têm poucas crises, especialmente noturnas. Quando é necessário otratamento medicamentoso, recomenda-se utilizar doses baixas8, 24, 31.

Em princípio, na epilepsia mioclônica juvenil poderiam não ser usadas DAE nosraros pacientes que têm apenas crises mioclônicas e que possam evitar os fatoresdesencadeantes das crises38,39. Tal situação é excepcional, lembrando que estasíndrome ocorre na adolescência, época em que os pacientes freqüentementedormem pouco39.

Tratamento temporário ou intermitenteAs crises sintomáticas agudas devem ser tratadas apenas durante a fase aguda

da doença, quando, devido à presença do fator etiológico, podem se repetir.

Dentro deste conceito devem ser ressaltadas as crises neonatais, as devidas àfase transicional da neurocisitcercose e as crises febris. As crises neonatais comfreqüência são sintomáticas agudas na dependência de distúrbios eletrolíticos oumesmo da encefalopatia hipóxico-isquêmica, sendo o tratamento suspenso porocasião da alta do berçário ou logo depois.

Em relação à neurocisticercose, existe tendência atual a considerar as crisesassociadas ao granuloma como sintomáticas agudas. Assim, nos pacientes com aforma transicional da neurocisticercose, o tratamento com DAE deve ser mantido


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CIA apenas enquanto persistir o processo inflamatório. Já as crises que ocorrem na

fase inativa com calcificações devem ser tratadas como forma de epilepsiasintomática.

A crise febril, protótipo das crises sintomáticas agudas, é tratada apenas duranteo período de febre, com antitérmicos ou BZD14,25.

Crise epiléptica que não se deve tratarNa maioria das crianças que apresentam a primeira crise epiléptica espontânea

não se deve introduzir tratamento com DAE2,15,16,26,33.

Distúrbios não-epilépticosGrande número de eventos com sintomas recorrentes, os chamados

distúrbios paroxísticos não-epilépticos, pode sugerir ou ser erroneamenteinterpretado e tratado como crises epilépticas. Segundo Pellock32, podem serclassificados como: (1) movimentos anormais – tremores, masturbação,mioclonias do sono, sobressaltos, torcicolo paroxístico, auto-estimulação,tiques, distonia ou coreoatetose paroxística, pseudocrises, movimentosoculares ou da cabeça; (2) perda do tonus ou da consciência – síncope,cataplexia, déficit de atenção, hemiplegia aguda; (3) distúrbios respiratórios –apnéia, perda de fôlego, hiperventilação; (4) distúrbios sensoriais – tontura,vertigem, cefaléia, dor abdominal; (5) distúrbios relacionados a doençasespecíficas – arritmias cardíacas, hipoglicemia, hipocalcemia, paralisiaperiódica, hipertireoidismo, refluxo gastroesofágico, eventos cerebrovas-culares; (6) distúrbios do sono e/ou comportamento - narcolepsia, terrornoturno, pesadelos, sonambulismo, medo, estados confusionais; (7) sintomaspsicóticos agudos – fobia, ataques de pânico, alucinações; (8) síndrome deMünchausen.

Nesses eventos a história clínica minuciosa descrevendo não somente o sintoma,mas o que ocorreu antes e depois, além de pormenores como hora do dia, relaçãocom alimentação, postura, proximidade com situação de estresse e contrariedade,assim como exames complementares como EEG, ECG e avaliação metabólica, podemauxiliar no diagnóstico. Em caso de dúvida, é recomendado realizar vídeo-EEG,sendo preferível não medicar com DAE inicialmente.

Deve ser lembrado que, além dos distúrbios paroxísticos não-epilépticos, osdo comportamento e da escolaridade também não devem ser tratados com DAE,mesmo que existam alterações no EEG. Finalmente, não devem ser tratados comDAE pacientes que apresentem alterações epileptiformes no EEG semsintomatologia clínica.

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DAE USADAS NA INFÂNCIA5

CARBAMAZEPINA

Dose inicial: 5 a 10mg/kg/dia, divididos em duas doses

Aumentos de: 5 a 10mg/kg/dia, semanalmente

Manutenção: 15 a 45mg/kg/dia, divididos em duas ou três doses

ETOSSUXIMIDA

Dose inicial: 10mg/kg/dia, divididos em duas doses



FELBAMATO

Dose inicial: 15mg/kg/dia, divididos em três doses

Aumentos de: 15mg/kg/dia, semanalmente

Manutenção: 45 a 60mg/kg/dia, divididos em três doses

GABAPENTINA


Aumentos de: 10mg/kg/dia, diariamente

Manutenção: 30 a 100mg/kg/dia, divididos em três doses

OXCARBAZEPINA


Aumentos de: 10mg/kg/dia, semanalmente

Manutenção: 20 a 45mg/kg/dia, divididos em duas doses

FENOBARBITAL

Dose inicial: 2 a 6mg/kg/dia, dose única ou dividida em duas doses

Aumentos de: 1 a 2mg/kg/dia, cada duas semanas

Manutenção: 2 a 6mg/kg/dia, dividida em duas doses

FENITOÍNA



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CIA PRIMIDONA

Dose inicial: 1 a 2mg/kg/dia, por quatro a cinco dias

Aumentos de: 1 a 2mg/kg/dia, cada três dias

Manutenção: 5 a 20mg/kg/dia, divididos em três ou quatro doses

TIAGABINA

Dose inicial: 0,1mg/kg/dia

Aumentos de: 0,1mg/kg/dia, cada uma ou duas semanas, divididos em três doses

Manutenção: 0,6 a 1mg/kg/dia, divididos em três doses

TOPIRAMATO

Dose inicial: 0,5 a 1mg/kg/dia, divididos em duas doses

Aumentos de: 0,5 a 1mg/kg/dia, divididos em duas doses, cada uma ou duas semanas


ÁCIDO VALPRÓICO




LAMOTRIGINA SEM VALPROATO

Pacientes com mais de 12 anos de idade

Dose inicial: 50mg, dose única, por duas semanas

A seguir: 100mg, divididos em duas doses, por duas semanas

Aumentos: 100mg/dia, divididos em duas doses, cada uma a duas semanas

Manutenção: 300 a 500mg, divididos em duas doses

Pacientes com menos de 12 anos de idade

Dose inicial: 0,6mg/kg/dia, divididos em duas doses, por duas semanas

A seguir: 1,2mg/kg/dia, divididos em duas doses, por duas semanas

Aumentos: 1,2mg/dia, divididos em duas doses, cada uma a duas semanas


LAMOTRIGINA COM VALPROATO

Pacientes com mais de 12 anos de idade

Dose inicial: 25mg, em dias alternados, por duas semanas

A seguir: 25mg, dose única, por duas semanas

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Aumentos: 25 a 50mg/dia, divididos em duas doses, cada uma a duas semanas

Manutenção: 100 a 400mg, divididos em duas doses

Pacientes com menos de 12 anos de idade e mais de 17 kg

Dose inicial: 0,15mg/kg/dia, dose única ou dividida em duas doses, por duas semanas

A seguir: 0,3mg/kg/dia, dose única ou dividida em duas doses, por duas semanas

Aumentos: 0,3mg/dia, divididos em duas doses, cada uma a duas semanas

Manutenção: 1 a 5mg/kg/dia, divididos em duas doses.


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INTRODUÇÃO

O tratamento cirúrgico da epilepsia, embora apresente altos índices de sucesso,ainda é pouco utilizado mesmo em países desenvolvidos. Este fato deve-se emparte à escassez de recursos especializados e em outra parte ao pouco conheci-mento sobre as situações clínicas nas quais o tratamento cirúrgico apresenta altastaxas de sucesso. Infelizmente, muitas vezes há demora no encaminhamento acentros especializados porque se insiste no tratamento farmacológico1,2,13.

Um dos erros mais comuns é a noção de que a cirurgia para epilepsia deva serutilizada apenas em pacientes em que tudo foi tentado, sem sucesso. Outro errocomum é o temor de seqüelas neurológicas (somáticas ou na esfera cognitivo-comportamental). Este tipo de raciocínio leva freqüentemente ao atraso na indicaçãocirúrgica em situações em que esse tratamento apresenta altos índices de sucesso,permitindo o retorno do paciente à vida normal24,25,26.

É importante, portanto, que todos os profissionais envolvidos no atendimentode pacientes epilépticos, particularmente os médicos, conheçam as indicaçõespara o tratamento cirúrgico da epilepsia.

Estudos epidemiológicos mostram que a maioria dos pacientes com epilepsia(60% a 65 %) fica sem crises com a primeira DAE empregada, 15% com a segunda eapenas 5% com a terceira. Possivelmente cerca de 25% a 50% destes pacientes comepilepsia resistente ao tratamento farmacológico poderiam se beneficiar com otratamento cirúrgico24,25,26,47.

Na situação clínica de dificuldade no controle de crises é importante que seadotem alguns parâmetros. O primeiro é reavaliar o diagnóstico de epilepsia,questionando a possibilidade de crises não-epilépticas psicogênicas, associadas àepilepsia ou ocorrendo isoladamente, especialmente em crianças e adolescentesa partir dos 10 anos de idade, ou ainda, de se tratar de evento fisiológico, comumna infância7,43. Em seguida, devem ser reavaliadas a dose e a indicação das DAEutilizadas. É importante verificar a indicação correta da medicação utilizada paraaquele tipo de crise e síndrome epiléptica, pois algumas drogas são ineficazespara determinados tipos de crises, enquanto outras podem até agravar certos tiposde crise, especialmente as primariamente generalizadas8,19. Em terceiro lugar, énecessário observar a adesão ao tratamento, que pode ser facilitada pela prescrição

AVALIAÇÃO PRÉ-CIRÚRGICALuiz Henrique Martins Castro

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CIA de dose correta, minimizando efeitos colaterais e esquemas posológicos

simplificados, facilitando a vida do paciente. Para isto é necessário conhecimentodas características das diversas drogas empregadas8.

O não-controle, ou controle incompleto das crises após o uso de pelo menosduas DAE consideradas de primeira linha, sendo uma delas a CBZ ou a PHT, carac-teriza, para muitos autores, a epilepsia de difícil controle ou refratária35.

Com o lançamento de algumas novas DAE, consideradas de segunda geração,foram ampliadas as possibilidades, existindo atualmente diversas opçõesterapêuticas. Apesar disso, é importante que se reconheçam as epilepsiaspassíveis de tratamento cirúrgico para que não se perca tempo tentando ajustede medicamentos em pacientes para os quais a chance de controle total dascrises é remota, e nos quais o tratamento cirúrgico permite que eles fiquemsem crises26,35,36,47.

A avaliação pré-cirúrgica consiste em conjunto de condutas e exames que visamavaliar a possibilidade de tratamento cirúrgico e determinar o planejamento doprocedimento de modo a maximizar as chances de controle completo de crises eminimizar os riscos de seqüelas. Este tipo de avaliação é realizada, habitualmente,em centros multidisciplinares especializados25,26,36.

AVALIAÇÃO PRÉ-CIRÚRGICA NÃO-INVASIVA

A avaliação pré-cirúrgica não-invasiva consiste em análise global do paciente.Inicialmente é procedida a revisão completa da anamnese em relação às crises, aospossíveis fatores de risco, à co-morbidade nas esferas neurológica e psiquiátrica, aoimpacto da doença sobre o indivíduo e a família, à história de medicamentosempregados, assim como à revisão dos exames realizados. Para esta avaliação énecessária a colaboração de equipes multidisciplinares com psiquiatras, psicólogos,fonoaudiólogos e assistentes sociais, pois, com freqüência, esses pacientes e seusfamiliares sofrem há anos o impacto da doença nas esferas social, escolar efamiliar35,36,39. A seguir são realizados exames especializados como RM, monitorizaçãopor vídeo-EEG e avaliação neuropsicológica.

Ressonância magnéticaA introdução da RM de crânio a partir da década de 1980 aumentou a possibi-

lidade de identificação de lesões responsáveis pelas crises epilépticas, permitindoimportante avanço no campo da cirurgia da epilepsia. Esta identificação é o principalfator de bom prognóstico no controle de crises após a cirurgia21,34.

A RM facilitou diagnósticos como o da esclerose de hipocampo, dos distúrbiosdo desenvolvimento cortical, de lesões pequenas como tumores de crescimento

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AVALIAÇÃO PRÉ-CIRÚRGICA

lento, malformações vasculares ou angiomas cavernosos, dificilmente visualizáveispela TC. É importante salientar que nestes estudos é necessário o emprego detécnicas adequadas, dirigidas para a análise pormenorizada das estruturas temporaismesiais, como realização de cortes finos perpendiculares ao eixo do hipocampo,uso de FLAIR, volumetria do hipocampo, além daquelas dirigidas à detecção dedistúrbios do desenvolvimento cortical, como as displasias corticais5,45. Muitas vezesé necessária a repetição da RM, empregando técnica mais adequada e análise porneurorradiologistas com formação especializada em epilepsia, principalmentequando os dados da RM diferem daqueles observados em outros exames naavaliação pré-cirúrgica45.

Na infância, enquanto o processo de mielinização ainda não terminou, a RMpode não demonstrar determinadas lesões que só se tornarão evidentesulteriormente. Nesta situação é conveniente a repetição do exame após o términodo processo de mielinização21,40.

Monitorização por vídeo-EEGA monitorização por vídeo-EEG consiste no registro simultâneo de crises

por vídeo e por EEG. Nos equipamentos mais modernos os dados são obtidosde forma digital, permitindo a reformatação para análise ulterior. Exceto empacientes com crises freqüentes, este registro requer internação, por vezesprolongada. O ideal é que sejam registrados todos os tipos de crise referidos,sendo o número de crises a ser registrado variável de acordo com cadapaciente. Na maioria das vezes, é necessário que as doses dos medicamentosseja reduzida ou mesmo suspensa22.

A monitorização por vídeo-EEG permite análise pormenorizada da semiologiaclínica das crises, em fases iniciais e tardias, o que auxilia na determinação dasregiões cerebrais envolvidas no início e na propagação das crises. A semiologiaclínica isoladamente pode sugerir a localização do foco ou, como em muitos casos,determinar o hemisfério cerebral onde as crises têm origem 19,20.

A avaliação clínica por vídeo no período pós-ictal pode fornecer dados valiosos,como, por exemplo, constatar déficits motores pós-ictais (paralisia de Todd), queindicam envolvimento da área motora primária contralateral, ou a afasia pós-ictal,sugerindo comprometimento de áreas de linguagem durante a crise. A afasia éobservada freqüentemente nas crises que envolvem o lobo temporal do hemisfériodominante para linguagem38.

O estudo do EEG ictal habitualmente permite regionalizar a área de início dacrise. No entanto, a análise do EEG pode ser limitada por diversos fatores. Ascrises focais simples freqüentemente não apresentam correlação eletrográfica.Nas crises hipermotoras, características do envolvimento do lobo frontal, o

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CIA traçado pode ser encoberto por artefatos musculares e de movimento. Em

algumas crises, o ritmo ictal é difuso, impedindo a localização da áreaepileptogênica ou, então, pode determinar apenas em qual dos hemisférios acrise se originou. Em alguns pacientes, pode ocorrer falsa lateralização da áreade início ictal, com o ritmo ictal sendo melhor visibilizado no hemisfériocontralateral ao hemisfério onde a descarga se originou. A falsa lateralização émais comum quando existem lesões extensas num dos hemisférios cerebrais, ouem crises originadas no lobo temporal nos quais se supõe que ocorra rápidapropagação para o hemisfério contralateral18,38,49.

A maior parte dos aparelhos de registro por vídeo-EEG dispõe de programascom algoritmos para a detecção de descargas interictais, fornecendo mais umconjunto de dados extremamente úteis para a determinação da área de iníciode crises.

Pela complexidade de realização e interpretação, a avaliação por vídeo-EEGrequer planejamento, com estratégia de retirada de DAE de modo que seja otimizadaa coleta de dados, que incluem a semiologia ictal e pós-ictal e os dados do EEGictal e interictal. Devido a esta complexidade, o exame deve ser executado einterpretado por examinadores experientes na realização do procedimento22.

SPECT cerebral (interictal e ictal)O SPECT cerebral interictal e ictal são estudos de imagem funcional empregados

para auxiliar a localização dos focos epilépticos em pacientes com epilepsia dedifícil controle medicamentoso. Os ictais baseiam-se no fato de que crises focaisestão associadas a hiperfluxo na região de início da crise. Os ligantes maisempregados utilizam isótopos de tecnécio, como o 99m Tc-hexametil-propilenamina-oxima (HMPAO; Ceretec®) ou o 99m Tc-dímero de etil-cisteinato(ECD; Neurolite®). A injeção deve ser realizada o mais próximo do início da crise,durante o registro por vídeo-EEG. É necessário que o material seja preparado nocentro de medicina nuclear e trazido à unidade de monitorização para utilizaçãopor pessoal treinado. Após a injeção, os eletrodos são retirados e o pacienteencaminhado ao tomógrafo para aquisição das imagens, respeitando o tempo dameia-vida do radioisótopo. É importante compreender que o padrão de perfusãoobtido corresponde àquele do momento da injeção6.

O SPECT ictal é preciso para localização do foco em casos de epilepsia focal(mais de 90% dos casos). Em alguns casos, ocorre hiperperfusão bilateral, eraramente a localização é incorreta6.

Injeções no período pós-ictal podem demonstrar padrão de hipoperfusão,especialmente nas epilepsias temporais, embora em alguns casos seja possívelobservar hiperperfusão.

465

Os exames interictais apresentam baixa sensibilidade, podendo demonstrarhipoperfusão regional em 30% a 50% dos casos de epilepsia de difícil controlemedicamentoso. Hipoperfusão contralateral ao foco (falsa lateralização) podeocorrer em aproximadamente 10% dos casos. O SPECT interictal pode serimportante para determinação de hiperperfusão ictal relativa, quando se comparamos resultados das injeções ictais e interictais, especialmente nas epilepsiasextratemporais6.

O exame de SPECT apresenta resultados semelhantes tanto em adultos quantoem crianças. Em crianças pequenas ou incapazes de cooperar, é necessária a sedaçãopara realização do exame6,40.

Avaliação neuropsicológicaA avaliação neuropsicológica consiste na aplicação de testes padronizados que

estudam as diversas esferas cognitivas, incluindo eficiência cognitiva global,processos atencionais, capacidade de planejamento e resistência a interferência,memória operacional e funções executivas (relacionados anatomicamente à redesubcortical frontal), memória, linguagem e habilidades visuoespaciais e visuocons-trutivas31,39,41.

Essa avaliação permite identificar não somente déficits focais em cada uma dessasesferas, mas também auxiliar na correlação anatômico-funcional (que pode auxiliarna regionalização/lateralização do foco) e na previsão de possíveis prejuízosfuncionais pós-operatórios. Estes prejuízos, que podem ocorrer em uma ou maisesferas cognitivas, são devidos a diversos fatores, como doença neurológica debase, disfunção relacionada à epilepsia, incluindo aquela devida a crises freqüentese, efeito medicamentoso31.

Na infância, a avaliação neuropsicológica é especialmente útil na compreensãodo impacto da doença sobre as aquisições cognitivas esperadas para aquela faixaetária e na orientação multidisciplinar, visando à volta da criança aos ambientesescolar e social após a cirurgia41.

Teste de Wada (teste do amital sódico)O teste de Wada consiste na cateterização seletiva da artéria carótida interna,

habitualmente por punção femural, objetivando a anestesia transitória de umhemisfério cerebral com barbitúrico de curta duração, o amital sódico, para aavaliação de funções cognitivas no hemisfério contralateral32.

As principais indicações do teste são a determinação da dominância hemisféricade linguagem e a avaliação da reserva funcional de memória.

A determinação hemisférica de linguagem é indicada quando o planejamentocirúrgico envolve a ressecção de áreas que possivelmente medeiem funções de


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CIA linguagem, especialmente regiões que margeiem a fissura silviana do hemisfério

cerebral esquerdo. O teste do amital indica qual dos hemisférios é dominante paralinguagem ou se ocorre representação bilateral desta. A maioria dos indivíduosdestros (98%) apresenta dominância hemisférica para linguagem no hemisférioesquerdo. Entre os canhotos, há duas situações a considerar: (1) nos casos de indivíduoscanhotos, neurologicamente normais e geralmente com história familiar decanhotismo, a dominância hemisférica de linguagem ocorre predominantemente nohemisfério cerebral esquerdo (70% a 80%), portanto contralateral à dominância manualque se localiza no hemisfério direito; (2) nos indivíduos que sofreram lesão neurológicaprecoce (intra-útero ou até os 2 anos de idade), habitualmente extensa, no hemisfériocerebral esquerdo é comum que as habilidades lingüísticas migrem para o hemisfériocerebral direito32.

Embora o teste do amital seja útil na determinação da dominância (ou co-dominância) hemisférica de linguagem, não permite identificar quais regiões dohemisfério estão envolvidas no processamento de linguagem.

A avaliação de reserva funcional de memória é realizada através da apresen-tação de itens para memorização durante efeito da anestesia hemisférica. A injeçãointracarotídea permite, através do suprimento arterial das artérias coroidéiaanterior e comunicante posterior, a anestesia das estruturas temporais mesiais,que não se limitam ao complexo amígdalo-hipocampal e que têm papelfundamental no processo de codificação e de consolidação de novas memórias.Em vigência de anestesia destas estruturas, são apresentados itens paramemorização, geralmente objetos e desenhos, a intervalos regulares, sempre seavaliando a persistência do efeito anestésico. Após a recuperação funcional (oefeito medicamentoso cessa em aproximadamente 5 a 8 minutos) é testada aevocação livre e através de pistas do material apresentado durante o efeitoanestésico, o que permite a avaliação funcional das estruturas temporais mesiaiscontralaterais ao lado da injeção. Assim, para cada hemisfério anestesiado, éavaliada a capacidade do hemisfério contralateral na aquisição de novas memórias.Este procedimento permite avaliar de forma independente a função das estruturasmesiais temporais32.

A avaliação de reserva funcional de memória está indicada quando se planeje aressecção de estruturas mesiais temporais ou quando existam motivos para sesuspeitar de que as estruturas contralaterais possam não estar funcionalmenteíntegras, o que implicaria risco de desenvolvimento de amnésia grave. Assim, aavaliação da função isolada de memória das estruturas contralaterais está sempreindicada.

Alguns serviços de cirurgia de epilepsia indicam a realização do teste do amitalsódico todas as vezes que se planeje a ressecção de estruturas mesiais temporais.

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No serviço de cirurgia de epilepsia do HC-FMUSP a avaliação funcional de reservade memória é indicada nas seguintes situações: (1) evidência pela RM de lesãotemporal mesial bilateral; (2) registro de crises originadas em ambos os lobostemporais; e (3) casos nos quais a avaliação neuropsicológica indique distúrbio dememória, sugerindo disfunção temporal mesial bilateral.

Na faixa etária pediátrica e/ou pacientes com distúrbios cognitivos pode serimpossível a realização do teste do amital sódico, uma vez que o paciente deveestar alerta e cooperante durante o procedimento. Habitualmente, a testagem podeser realizada em crianças normais a partir dos 6 anos de idade. Alguns centrosutilizam a técnica de simular previamente o exame, com o objetivo de tranqüilizara criança e facilitar a cooperação39.

AVALIAÇÃO PRÉ-CIRÚRGICA INVASIVA

Em algumas situações, a estratégia cirúrgica não pode ser definida pelo conjuntode dados obtidos através dos exames citados anteriormente. Nestes casos é indicadaa monitorização invasiva, através da colocação de eletrodos subdurais e, maisraramente, de eletrodos profundos38,39.

As principais indicações para o implante de eletrodos invasivos são:

Dificuldade de determinar com segurança a área de início ictal – Nestes casos énecessário que os dados da monitorização não-invasiva auxiliem ao menos adeterminar a região cerebral a ser coberta por estes eletrodos, uma vez que éimpossível cobrir grandes áreas da superfície cortical. A monitorização comeletrodos invasivos é muito empregada em casos de epilepsia focal em que não sevisibiliza lesão nos exames de RM, desde que a avaliação não-invasiva forneça dadosque permitam regionalizar a área de início ictal.

Existência de áreas de córtex eloqüente próximas a áreas de início ictal – Estadificuldade ocorre principalmente quando a área de início ictal está situada próximaao córtex sensitivo-motor ou a áreas de linguagem no hemisfério dominante. Nestescasos, além de determinar o registro do início ictal, os eletrodos invasivos permitemo mapeamento através de estimulação cortical por corrente elétrica, do córtexsensitivo-motor e das áreas de linguagem39.

O planejamento cirúrgico pressupõe que todas as áreas de início ictal estejamidentificadas através dos eletrodos subdurais, maximizando as chances de controle decrise e evitando as áreas de córtex eloqüente, minimizando as chances de seqüelas39.

A monitorização invasiva tem maior risco de complicações, como sangramentose infecção, e requer duas cirurgias, uma para o implante dos eletrodos e outrapara o procedimento definitivo. Este tipo de monitorização é indicado em 10% a15% dos casos de epilepsia de difícil controle medicamentoso38,39.


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CIA PRINCIPAIS INDICAÇÕES CIRÚRGICAS EM EPILEPSIA DE DIFÍCIL

CONTROLE

Epilepsia do lobo temporal associada à esclerose dohipocampo

A esclerose do hipocampo é a causa principal de epilepsia de difícil controlemedicamentoso entre os pacientes encaminhados para avaliação pré-cirúrgica1,2,39.Embora esta entidade seja conhecida desde o século XIX, a introdução da RMpermitiu o seu diagnóstico em vida. A esclerose do hipocampo ou esclerosetemporal mesial consiste na perda neuronal em setores específicos do hipocampo,CA1, CA3 e hilo do giro denteado, com preservação relativa da população neuronaldo setor CA2. Pode ocorrer também perda neuronal na amígdala, úncus e giropara-hipocampal14, 27.

Embora a etiologia da esclerose temporal mesial seja desconhecida, é verificadaa associação freqüente com crises febris complicadas (de duração prolongadaou com sinais focais)1,14,48. Tipicamente, ocorre período silencioso durante ainfância, seguido, na infância tardia ou na adolescência, do aparecimento decrises focais simples, com manifestações autonômicas viscerais, com freqüentesensação epigástrica ascendente, podendo estar associada à sensação de medo;outras manifestações também comuns são as sensações experienciais ouautonômicas. As crises focais simples podem evoluir para crises focais complexas,de curta duração (1-2 minutos), que tipicamente se manifestam por prejuízo docontato com o meio, nem sempre com perda total da consciência, reação deparada, olhar vago e freqüentemente presença de automatismos oromastigatóriose manuais; pode ocorrer ainda postura distônica do braço, habitualmentecontralateral ao lado do início da crise. A generalização secundária é rara,ocorrendo mais comumente no início da sintomatologia clínica ou por ocasiãode mudança ou suspensão abrupta da DAE. No período pós-ictal pode ocorrerafasia, principalmente quando a crise se origina no hemisfério dominante paralinguagem, ou confusão mental11,16.

O EEG interictal costuma mostrar descargas epileptiformes de projeção naregião temporal ântero-inferior ipsilateral à lesão, podendo ser observadasdescargas contralaterais que não contra-indicam a cirurgia. O EEG ictal demonstrapadrão de atividade teta ritmada localizado na região temporal ipsilateral à lesão,sendo comum ocorrer o espraiamento da atividade para a região temporalcontralateral. Outros padrões eletrográficos ictais podem ser observados. Em algunscasos, a atividade ictal inicia concomitantemente em ambas as regiões temporais,e mais raramente pode ocorrer falsa lateralização2,18.

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O diagnóstico da esclerose mesial temporal é determinado pelo achado à RMde redução volumétrica do hipocampo nas imagens pesadas em T1 e de aumentode sinal nas imagens pesadas em T2 e no FLAIR, quando são analisados cortesperpendiculares ao eixo maior do hipocampo. Outras técnicas, como a volumetriade hipocampo embora trabalhosas, aumentam a sensibilidade na detecção deesclerose do hipocampo, em relação à inspeção visual qualitativa, podendo serutilizada em casos específicos10.

Freqüentemente as crises focais complexas associadas à esclerose mesialtemporal são de difícil controle medicamentoso e o tratamento cirúrgico deve serconsiderado. As opções cirúrgicas são a amígdalo-hipocampectomia seletiva e alobectomia temporal ântero-mesial, que consiste na ressecção neocortical da porçãoanterior do lobo temporal associada à amígdalo-hipocampectomia. Esta segundaopção é a mais empregada na maioria dos centros especializados, embora nãoexistam evidências da superioridade do resultado cirúrgico de um método sobreo outro. Do ponto de vista teórico, a amígdalo-hipocampectomia seletiva causariamenor risco de seqüela neuropsicológica, porém este dado não foi comprovado2.

De maneira geral os procedimentos são eficazes, determinando controlecompleto das crises em 80% a 90% dos casos de esclerose de hipocampo unilateral,com baixo risco de seqüela neuropsicológica. Em casos de ressecção no hemisfériodominante para linguagem pode ocorrer afasia nominativa, geralmente discreta emuitas vezes transitória, com mínimas conseqüências para o paciente. Déficit dememória episódica levando a comprometimento da qualidade de vida é raro apósressecção temporal unilateral por esclerose de hipocampo1.

Em pacientes com esclerose de hipocampo bilateral, freqüentemente assimétrica,o resultado cirúrgico não é tão ruim, com controle completo de crises em até 60% a70% dos casos. Nestes casos é obrigatória a avaliação de reserva funcional de memóriaatravés do teste do amital sódico, para identificar os pacientes com maior risco dedesenvolver síndrome amnésica no pós-operatório36,38.

Em 30% dos pacientes com esclerose do hipocampo podem se associar lesõesextra-hipocampais, constituindo a chamada patologia dupla. As lesões maisfreqüentemente encontradas são os tumores de crescimento lento, os distúrbiosdo desenvolvimento cortical, em especial a displasia cortical focal, e asmalformações vasculares, como os angiomas cavernosos4,9. Nestes casos o melhorresultado cirúrgico é a ressecção completa de ambas as lesões12,15.

Nos últimos anos tem sido enfatizada a importância da detecção da epilepsia dolobo temporal associada à esclerose de hipocampo, principalmente pelo seu altoíndice de refratariedade ao tratamento medicamentoso. Sendo esta manifestaçãotípica da infância e adolescência, é importante identificar este grupo de pacientes enão retardar o encaminhamento para o tratamento cirúrgico, antes que sobrevenham


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CIA as complicações cognitivas, comportamentais e psicodinâmicas, permitindo ao

adolescente a possibilidade de se inserir socialmente no sistema educacional edesenvolver plenamente seu potencial dentro da família e da sociedade1,25,53.

Epilepsia do lobo temporal associada a outros tipos de lesãoA epilepsia do lobo temporal pode ser decorrente de lesões que não a esclerose

de hipocampo como: tumores de crescimento lento, em especial os de linhagemneuronal, como os gangliogliomas, os gangliocitomas e os tumores disem-brioplásticos primitivos e, menos comumente, os gliomas de baixo grau e osoligodendrogliomas; distúrbios do desenvolvimento cortical, especialmente asdisplasias corticais focais; malformações vasculares como angiomas cavernosos; e,menos freqüentemente, as malformações arteriovenosas4,9,42,44.

Nesses casos é comum a epilepsia se manifestar em idades mais precoces quenos de esclerose de hipocampo e o evento precipitante inicial, a crise febrilcomplicada, geralmente não está presente25,27.

O tratamento cirúrgico preconizado é a lesionectomia ampliada, guiada poreletrocorticografia e o resultado cirúrgico é semelhante aos de esclerose dehipocampo unilateral. Nas lesões próximas a estruturas temporais mesiais, algunssugerem evolução melhor quando se associa a ressecção de estruturas temporaismesiais (amígdalo-hipocampectomia)36.

Epilepsia lesional extratemporalNas epilepsias associadas a lesões localizadas em estruturas extratemporais, o

sucesso cirúrgico depende da possibilidade da ressecção completa da lesão. Lesõescircunscritas, localizadas longe de áreas corticais eloqüentes (motora, sensitiva e delinguagem), apresentam maior possibilidade de controle das crises e o resultado ésemelhante aos dos obtidos na esclerose de hipocampo unilateral25,38,42,45.

O tratamento cirúrgico preconizado é a lesionectomia ampliada, guiada poreletrocorticografia intra-operatória. Em lesões mais extensas, de limites maisimprecisos, como, por exemplo, em certos distúrbios do desenvolvimento cortical,podem ser necessárias ressecções mais amplas, como lobectomias bilobares ouquadrantectomias52.

No caso de lesões situadas próximas a córtex eloqüente, principalmente nohemisfério dominante para linguagem, pode ser necessário o implante de eletrodossubdurais para o mapeamento cortical das regiões de córtex eloqüente ou domapeamento intra-operatório destas regiões39.

O melhor resultado cirúrgico é obtido quando se consegue a ressecção completada lesão, o que nem sempre é possível. Em casos em que ocorra superposição da

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área epileptogênica e de córtex eloqüente, pode ser empregada a transecçãosubpial múltipla, técnica proposta por Morrell. A transecção subpial múltiplaconsiste em incisões subpiais corticais ao longo da superfície dos giros, emintervalos de 3 a 5 mm. Este procedimento desconectaria horizontalmente o córtex,impedindo o espraiamento de descargas e preservando as conexões verticais,responsáveis pela função. Não há estudos que comprovem de forma inequívoca aeficácia desta modalidade terapêutica, embora a transecção subpial múltipla sejacomumente utilizada em diversos centros de tratamento cirúrgico de epilepsia37,54.

Epilepsia relacionada a doenças hemisféricasAlgumas doenças congênitas ou adquiridas estão associadas à disfunção

hemisférica e a crises focais simples motoras, focais complexas e ocasionalmente acrises secundariamente generalizadas, refratárias ao tratamento medicamentoso38,52.

Algumas destas doenças podem evoluir para epilepsia parcial contínua. Freqüen-temente ocorrem perdas cognitivas envolvendo linguagem quando o hemisfériodominante está acometido, e motor com hemiparesia progressiva38,40.

O declínio cognitivo nestes casos é multifatorial, sendo devido à doença de base,a crises freqüentes, ao efeito tóxico das DAE geralmente empregadas em politerapiae a fatores associados a condições psicossociais de privação socioeducacional40.

As patologias hemisféricas mais freqüentes são: a encefalite de Rasmussen, ahemimegalencefalia e outros distúrbios hemisféricos do desenvolvimento cortical,as seqüelas de insultos vasculares pré ou perinatais e a síndrome de Sturge-Weber40.

Nessas patologias, quando ocorre epilepsia refratária, está indicada a hemis-ferectomia funcional ou a hemisferotomia funcional. Na hemisferectomia funcionalé realizada lobectomia temporal associada à ressecção das regiões centrais, seguidade desconexão funcional dos córtices anterior e posterior. O resultado cirúrgicono controle de crises é bom. As seqüelas destes procedimentos são motoras, egeralmente os pacientes voltam a andar, embora com marcha pareto-espástica, etodos perdem os movimentos finos da mão contralateral52.

Quando a doença atinge o hemisfério dominante para a linguagem, a recuperaçãoé variável. Nestes casos dois fatores influenciam o prognóstico: a época em que sedeu a lesão e a época em que se realiza o procedimento cirúrgico. Quanto maisprecoce a instalação da lesão, melhor o prognóstico, sendo que em lesões muitoprecoces pode não ocorrer déficits porque o hemisfério não-dominante podeadquirir a função da linguagem. Em relação à idade de instalação da lesão, éobservado que as congênitas ou ocorridas antes dos 2 anos de idade geralmentecursam com transferência completa da linguagem para o outro hemisfério; nasocorridas até os 6 anos de idade a transferência de linguagem é praticamentetotal; nas ocorridas dos 6 aos 12, a transferência é possível, porém mais limitada;


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CIA e nas instaladas a partir dos 12 anos a capacidade de o hemisfério não dominante

adquirir linguagem é limitada. Os mesmos conceitos valem para a época de realizaçãodo procedimento cirúrgico41.

A indicação cirúrgica nesses casos é baseada nos critérios de refratariedadeclínica, no perfil de perda cognitiva e na possibilidade do desenvolvimento deseqüelas motoras e no potencial de o hemisfério não-dominante adquirir linguagem.

A tendência atual é de indicar a cirurgia precocemente na expectativa de impediro declínio cognitivo, aumentando as chances de transferência da linguagem para ohemisfério não-dominante e de possibilitar a reintegração precoce no sistemaeducacional e social36.

Um fator que pode retardar a indicação cirúrgica é o fato de o paciente nãoapresentar déficit motor. Cada caso deve ser avaliado isoladamente, tendo emvista se a evolução da doença levará ou não a déficit motor permanente, além deoutros fatores como a idade da criança, o comprometimento cognitivo já existentee o potencial de recuperação.

Epilepsia focal não-lesionalAs epilepsias focais não-lesionais criptogênicas representam um desafio.

O resultado cirúrgico nestes casos é menos satisfatório que nos casos lesionais. Astaxas de sucesso para estas formas de epilepsia são variáveis, entre 30% e 60%, oque reflete em parte a heterogeneidade dos casos incluídos neste grupo36.

Nesse subgrupo de pacientes, aqueles que apresentam epilepsia do lobotemporal apresentam melhores chances de bons resultados cirúrgicos, emboraainda inferiores aos obtidos em casos de epilepsia temporal lesional38.

Nesse grupo, o encaminhamento para avaliação pré-cirúrgica não é tão precocecomo nos casos lesionais. Deve ser considerado, contudo, que a chance de controlecompleto de crises após insucesso terapêutico com duas drogas em dose máximatolerada é em torno de 5% a 10% apenas. Também deve ser levado em conta que arepetição do exame de RM pode permitir a identificação de lesões inaparentesaté então36,38,46.

Epilepsias generalizadas (criptogênicas ou sintomáticas)Certas epilepsias generalizadas criptogênicas ou sintomáticas, como a síndrome

de Lennox-Gastaut, cursam com crises generalizadas do tipo tônico ou atônico,com quedas freqüentes, que representam grande risco para o paciente. Nestasformas de epilepsia, o controle completo de crises é improvável51.

Drogas como VPA, BZD, LTG e TPM são empregadas com sucesso variável. Umadas opções terapêuticas é a calosotomia, mas as indicações deste procedimento

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ainda não estão bem delineadas. As crises de queda são as que apresentam melhorresultado cirúrgico com a calosotomia, com melhora das crises em cerca de 30%dos pacientes17.

Com o emprego das novas DAE e com a baixa freqüência de melhora clínicaapós a cirurgia, houve uma diminuição nas indicações de calosotomia, que,atualmente, é realizada em casos extremos. A calosotomia deve ser consideradamedida paliativa e deve ser indicada para melhor controle nas crises de queda17.

Outra possibilidade menos invasiva, porém dispendiosa e paliativa, é o implantedo estimulador vagal, que pode propiciar redução significativa do número de crises(> 70% das crises) em 30% a 50% desses casos3,23,29,30,50.

Espasmos infantis e síndrome de WestEm algumas crianças com síndrome de West ou espasmos infantis, pode ser

identificada lesão focal, como nas formas devidas a esclerose tuberosa, a distúrbiosdo desenvolvimento cortical ou a lesões vasculares precoces. Assim, nos pacientesrefratários ao tratamento clínico, deve ser pesquisada a existência de lesão focal,sendo por vezes necessária a repetição da RM3,23,30.

Epilepsia relacionada a múltiplas lesõesEm doenças como a esclerose tuberosa, o exame de imagem geralmente demonstra

lesões múltiplas, sendo impossível determinar qual seria a responsável pelas crises.Por vezes, nestes casos, especialmente quando o paciente apresenta apenas um tipode crise clínica de difícil controle medicamentoso, deve ser procedida investigaçãopré-cirúrgica que pode mostrar que as crises são originadas sempre da mesma lesão. Aressecção desta lesão geralmente está associada a bom prognóstico28,33.

CONCLUSÕES

O avanço das técnicas de neuroimagem permite identificar, entre os pacientescom epilepsia, aqueles com boa possibilidade de controle completo das crisescom o tratamento cirúrgico24,25.

Neste grupo são incluídos os pacientes com esclerose de hipocampo unilateral,com lesões focais circunscritas, temporais e extratemporais, e com síndromeshemisféricas. Nestes casos as taxas de sucesso cirúrgico são elevadas, especialmentese os pacientes forem avaliados em centros especializados25,52,53.

Em outros pacientes, como nas epilepsias generalizadas sintomáticas ou cripto-gênicas, na síndrome de West ou nas lesões focais múltiplas, a cirurgia poderepresentar procedimento paliativo e um método auxiliar no controle de crises3,30,54.O neuropediatra deve estar apto a identificar crianças com chance de sucesso


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CIA cirúrgico, encaminhando-as o mais precocemente para o tratamento, possibilitando

melhores condições de vida e impedindo as conseqüências cognitivas, compor-tamentais e psicossociais decorrentes da epilepsia refratária.


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TRATAMENTO CIRÚRGICOWen Hung Tzu, Raul Marino Jr.

8.3

De acordo com Berg et al.2, 10% ou mais dos pacientes epilépticos sãorefratários ao tratamento medicamentoso. Se este dado epidemiológico foraplicado à população brasileira que apresenta incidência de 1% a 2% de epilepsia(1.700.000 a 3.400.000 pessoas), aproximadamente 170.000 a 340.000epilépticos não têm bom controle de crises com o uso de DAE. Desses,aproximadamente 50% poderiam ser beneficiados com tratamento cirúrgico,ou seja, 85.000 a 170.000 pessoas.

A cirurgia como método de tratamento da epilepsia2 é indicada para: (1) evitarmorte súbita, mais freqüente em adultos; (2) evitar os efeitos colaterais do usocrônico das DAE; (3) melhorar a qualidade de vida do paciente, considerando osefeitos sociais, estigmas associados à epilepsia, custo do tratamento em longoprazo e comprometimento progressivo das funções cognitivas; (4) evitar as possíveislesões físicas decorrentes de crises; (5) melhorar o índice entre QI e epilepsia.Farwell et al.4, comparando o QI de duas populações pediátricas com e semepilepsia, observaram que crianças epilépticas apresentavam tendência a ter QIabaixo de 100. Observaram também que havia relação direta entre a duração dascrises refratárias e o QI baixo. Jokeit et al.6 também verificaram o mesmo dado emadultos com epilepsia do lobo temporal.

A cirurgia da epilepsia pode ser indicada nos pacientes epilépticos refratáriosao tratamento medicamentoso, com epilepsias sintomáticas e naqueles quedesenvolvem efeitos colaterais indesejáveis às DAE.

O melhor momento para o tratamento cirúrgico depende da etiologia daepilepsia. A cirurgia é indicada precocemente nos casos de etiologia sintomática,como nas neoplasias ou lesões que possam provocar hemorragias intracerebrais,ou ainda quando a ressecção cirúrgica pode ser realizada facilmente, como noscavernomas. Nas lesões neoplásicas com caráter evolutivo, a indicação cirúrgica éoncológica, independentemente da presença de crises refratárias. Geralmente otratamento cirúrgico é indicado quando a epilepsia é refratária ao tratamentomedicamentoso.

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CIA O critério de refratariedade é subjetivo para cada paciente, porém, de modo

geral, é considerada epilepsia de difícil controle aquela em que o paciente continuaa apresentar crises após um ano do uso de duas drogas de primeira linha, sendouma delas CBZ ou PHT, em monoterapia.

Ao ser cogitado o tratamento cirúrgico, devem ser consideradas algumaspeculiaridades da epilepsia na infância e adolescência, desde a remissãoespontânea das epilepsias benignas da infância, até a plasticidade neuronal,responsável pela melhor recuperação do cérebro, quanto mais precocementefor realizada a cirurgia, além de permitir ressecções mais extensas do que asrealizadas em adultos.

Salvo raras exceções, as cirurgias de epilepsia são eletivas, sendo imprescindívelque tanto a equipe médica como a família conheçam os benefícios e os riscos dotratamento cirúrgico.

O sucesso das ressecções focais, temporais e extratemporais, é semelhante emadultos (68%)3 e crianças (75 % a 78%)23. As ressecções extratemporais são realizadasmais freqüentemente na população pediátrica.

De janeiro de 1997 a dezembro de 2002, foram realizadas no HC-FMUSP167 cirurgias de epilepsia em 153 pacientes, das quais 55 cirurgias foram feitasem pacientes com menos de 18 anos de idade. Nesta série, em 31% dos pacientespredominaram lesões hemisféricas (32,6%), seguidas de temporal (26,5%) eparietal (16%). A etiologia predominante foi malformações do desenvolvimentocortical (32%), seguida de tumores de baixo grau de malignidade (18%) e síndromede Rasmussen (16%).

O principal objetivo da cirurgia para a epilepsia é a erradicação das crisesepilépticas, sem causar danos neurológicos ao paciente. Isto pode ser realizadopor meio de ressecção da área epileptogênica, definida como a área do cérebronecessária e suficiente para gerar crises (cirurgia ressectiva).

Quando a ressecção da área epileptogênica não for possível, como nos casosem que há focos múltiplos, foco em área eloqüente ou crises generalizadas, podeser realizada cirurgia objetivando desconectar a área epileptogênica do resto docérebro, impedindo a propagação da crise (cirurgia desconectiva).

CIRURGIAS RESSECTIVAS

Devido às peculiaridades anatomofisiológicas, a anatomia microcirúrgica decada lobo do cérebro será brevemente revisada para permitir melhorcompreensão sobre as técnicas cirúrgicas empregadas. Do ponto de vistaneurocirúrgico, o cérebro pode ser dividido em seis lobos: temporal, frontal,parietal, occipital, ínsula e central.

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Lobo temporalAs lesões isoladas do lobo temporal representam 26,5% dos nossos casos

pediátricos. Entretanto, se considerarmos que 32,6% das lesões envolvempraticamente todo o hemisfério, inclusive o lobo temporal, isso eleva aparticipação do lobo temporal para 58%, o que equivale dizer que emaproximadamente 60% dos nossos casos cirúrgicos pediátricos há ressecção totalou parcial desse lobo, mostrando a importância no tratamento cirúrgico dasepilepsias.

O controle adequado das crises originadas no lobo temporal requer ressecçãototal da lesão e da área epileptogênica. Para atingir esse objetivo, é necessário,além do conhecimento minucioso da anatomia microcirúrgica do lobo temporalde forma tridimensional, o domínio da técnica microcirúrgica.

O lobo temporal apresenta quatro superfícies: mesial, superior, lateral ebasal.

A superfície mesial do lobo temporal se estende da incisura rinal, anteriormente,até a junção dos sulcos parietoccipital e calcarino, posteriormente. A porção mesialdo lobo temporal é composta de elementos extra e intraventriculares. Os elementosextraventriculares são constituídos pelo giro para-hipocampal, úncus e girodenteado (figura 1); os elementos intraventriculares, pelo hipocampo, amígdala,fórnice e fissura coróidea18-21 (figura 2).

Figura 1 – Elementos extraventriculares da porção mesial do lobo temporal. (1) tálamo: (2) fórnice; (3)giro denteado; (4) giro semilunar; (5) giro para-hipocampal; (6) córtex pré-piriforme (parte da áreaentorrinal); (7) giro ambiens; (8) incisura uncal; (9) giro uncinado; (10) banda de Giacommini; (11) girointralímbico; (12) sulco colateral.

TRATAMENTO CIRÚRGICO

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O giro para-hipocampal é a circunvolução do lobo temporal situada maismedialmente e circunda o tronco encefálico. Na porção posterior, o giro para-hipocampal é interceptado pelo sulco calcarino anterior, que o divide em duasporções: giro lingual, inferiormente, e istmo do giro do cíngulo, superiormente.O giro para-hipocampal é separado superiormente do giro denteado pelo sulcohipocampal. Na porção anterior, o giro para-hipocampal se desvia medialmente ese recurva sobre si próprio para formar o úncus.

O úncus se estende da incisura rinal, anteriormente, até o giro intralímbico,posteriormente, e apresenta formato triangular com três elementos: segmentoanterior, ápice e segmento posterior. O segmento anterior apresenta a superfícieanteromedial, composta pelos giros semilunar e ambiens e pelo córtex pré-piriforme. A superfície anteromedial do úncus está relacionada à artéria carótidainterna supraclinóidea e ao segmento M1 da artéria cerebral média. O ápice doúncus é formado pelo giro ambiens, anteriormente, e pelo giro uncinado,posteriormente. O ápice do úncus está relacionado ao nervo oculomotor (onervo oculomotor, no trajeto da fossa interpeduncular ao teto do seio cavernos,passa por baixo do ápice do úncus). O segmento posterior do úncus é constituídopor três giros: giro uncinado, banda de Giacommini e giro intralímbico. Osegmento posterior apresenta duas superfícies: a inferior e a póstero-medial; asuperfície inferior constitui o teto do sulco hipocampal ou a incisura hipocampal;a superfície póstero-medial está relacionada à base do pedúnculo cerebral. Aporção inferior da superfície póstero-medial está relacionada à artéria cerebralposterior (segmento P2A). Os giros do segmento posterior do úncus são, naverdade, digitações hipocampais vistas por fora do hipocampo. O segmento

Figura 2 – Elementos intraventriculares da porção mesial do lobo temporal e a relação topográficacom as estruturas adjacentes: (1) corpo do fórnice; (2) coluna do fórnice; (3) crus do fórnice; (4) globopálido; (5) corpo geniculado lateral; (6) tálamo; (7) amígdala temporal; (8) cabeça do hipocampo; (9)ponto coróideo inferior; (10) fímbria do fórnice; (11) cauda do hipocampo; (M) forame de Monro.

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anterior do úncus pertence ao sistema do giro para-hipocampal e o segmentoposterior, ao do hipocampo.

O córtex entorrinal, bem conhecido na fisiopatologia das epilepsias do lobotemporal mesial, ocupa a superfície ântero-medial do úncus e continua na porçãoanterior do giro para-hipocampal até aproximadamente 2 cm atrás do úncus, sendoa sua remoção ou desconexão importante no tratamento cirúrgico das epilepsiastemporais mesiais.

O giro denteado está localizado acima do giro para-hipocampal e abaixo dafímbria do fórnice, sendo separado do primeiro pelo sulco hipocampal e dosegundo, pelo fimbrodentado. O sulco hipocampal é mais proeminente na porçãoanterior, próximo ao úncus e o sulco fimbrodentado, na porção atrás do úncus. Amembrana de aracnóide passa pelos sulcos hipocampal e fimbrodentado,acompanhada de vasos que vão suprir a formação hipocampal (artérias e veiashipocampais). A identificação dessa membrana de aracnóide e, conseqüentemente,dos vasos hipocampais, constitui ponto importante de referência nas cirurgiasenvolvendo a porção mesial do lobo temporal. O giro denteado termina nosegmento posterior do úncus, especificamente na banda de Giacommini.

O hipocampo é contituído por três partes: cabeça, corpo e cauda (figura 3).

Figura 3 – Hipocampo e a relação topográfica com as estruturas adjacentes: (1) segmento anterior doúncus; (2) recesso uncal; (3) segmento posterior do úncus; (4) cabeça do hipocampo; (5) eminênciacolateral; (6) ponto coróideo inferior; (7) corpo do hipocampo; (8) fímbria do fórnice; (9) giro para-hipocampal; (10) cauda do hipocampo; (11) trígono colateral; (12) calcar avis.


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CIA A cabeça do hipocampo tem o principal eixo orientado látero-medialmente e

apresenta as digitações hipocampais características. A cabeça do hipocampo estálocalizada na frente do ponto coróideo, sendo, portanto, desprovida de plexocoróide, e se dirige medialmente para ocupar o segmento posterior do úncus,intraventricularmente, constituindo o terço anterior da parede medial do cornotemporal.

A presença do plexo coróide marca o início do corpo do hipocampo e tambémda fissura coróidea. O corpo do hipocampo tem o eixo principal orientado ântero-posteriormente e é mais largo na porção anterior do que na posterior.

A cauda do hipocampo é a porção mais fina e tem o principal eixo orientadolátero-medialmente até se fundir macroscopicamente com a parede medial doátrio do ventrículo lateral.

A amígdala constitui a parede anterior do corno temporal do ventrículo laterale está localizada acima e na frente da cabeça do hipocampo; a amígdala continuasuperiormente com o globo pálido. Em termos práticos, a remoção da amígdalasignifica a remoção do úncus, seguindo os parâmetros anatômicos citados. Aestrutura que separa o globo pálido da amígdala é o trato óptico.

A fímbria do fórnice é formada pelo álveo, a substância branca subcortical quereveste a superfície intraventricular do hipocampo. Tem início na borda medial dohipocampo, no nível do ponto coróideo inferior e continua posteriormente emdireção ao átrio do ventrículo lateral, constituindo a principal via eferente daformação hipocampal, sendo a sua remoção ou desconexão importante para osucesso da cirurgia de epilepsia do lobo temporal mesial.

A fissura coróidea é embrionária e está localizada entre o tálamo e o fórnice. Oplexo coróide, importante ponto de referência na cirurgia da porção mesial dolobo temporal, está aderido ao tálamo por meio de tênia coróidea e ao fórnicepor meio de tênia fimbriae.

A porção mesial do lobo temporal é suprida por ramos provenientes da artériacarótida interna supraclinóidea, segmento M1 da artéria cerebral média, artériacoróidea anterior e artéria cerebral posterior. As estruturas temporais mesiaispodem ser abordadas pelas seguintes vias: fissura silviana, giro temporal superior,sulco temporal superior, giro temporal médio, sulco temporal inferior ou pelaressecção do pólo temporal, inicialmente, para adentrar o corno temporal eprosseguir com a ressecção das estruturas temporais mesiais.

As principais dificuldades nas ressecções das estruturas temporais mesiais são aproximidade com o tronco cerebral e a artéria cerebral posterior, a dissecçãointracisternal com manipulação das artérias e veias, freqüentemente envolvida naressecção de um tumor, e o desconhecimento da anatomia pelo cirurgião.

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Exemplo de caso

Paciente do sexo feminino, com 13 anos e história de crises iniciadas aos 10,

caracterizadas por taquicardia, sensação de distorção das imagens (que pareciam

estar se desviando para a esquerda), seguida de perda de contato, e automatismos

orais e manuais, bilateralmente, com duração máxima de dois minutos, e sonolência

pós-ictal, sem distúrbios da fala. Apresentava uma a duas crises por dia, fazendo uso

de CBZ 1.200 mg/dia após já ter usado TPM. O EEG interictal mostrou ondas agudas

e principalmente ondas lentas de grande amplitude de projeção na região frontal

direita (F4-F12), linha mediana (Fz) e região temporal direita anteromedial (T2-F8-

F10), com difusão para região subtemporal. A RM evidenciou processo expansivo na

região temporal mesial posterior direita (figura 4). Foi submetida à craniotomia

frontotemporal direita com ressecção total da lesão e das estruturas temporais

mesiais adjacentes (figura 5). O exame anatomopatológico revelou ganglioglioma. A

paciente evoluiu sem crises em seguimento de 21 meses.

A superfície superior do lobo temporal é representada pelo opérculo temporalda fissura silviana, o qual é composto de três partes: planum polare, giro de Heschle planum temporale (figura 6). O giro de Heschl está relacionado à audição e oplanum temporale à linguagem (compreensão). A superfície superior do lobotemporal é suprida pelos ramos da artéria cerebral média. Na abordagem das lesõeslocalizadas na ínsula, superfície superior do lobo temporal ou qualquer lesãolocalizada na fissura silviana, é obrigatória a abertura da fissura silviana, que exigedomínio da técnica microcirúrgica a fim de que seja feita de maneira atraumática.

Figura 4 – RM pré-operatória. Corte axial (A) e corte coronal (B) mostrando processo expansivoacometendo principalmente a região temporal mesial posterior direita, adjacente ao corpo e cauda dohipocampo e ao giro para-hipocampal.

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A superfície lateral do lobo temporal é constituída pelos giros temporais superior,médio e inferior (figura 7). A região do cérebro relacionada à linguagem (compre-ensão) pode englobar a porção posterior do giro temporal superior e médio egiros supramarginal e angular do hemisfério dominante. A superfície lateral dolobo temporal é suprida pelos ramos das artérias cerebral média e cerebralposterior, sendo que o limite geralmente ocorre no nível do giro temporal inferior.A superfície lateral do lobo temporal é formada por neocortex.

As cirurgias envolvendo a porção lateral do lobo temporal geralmente são defácil execução devido à localização superficial dessa região. Entretanto, nas cirurgiasenvolvendo a porção posterior do lobo temporal do hemisfério dominante écomum o emprego de placa subdural, ou a realização de cirurgia sob anestesialocal para determinação exata da área da linguagem.

Figura 5 – RM pós-operatória. Corte axial (A) e corte coronal (B) mostrando ressecção total do processoexpansivo e das estruturas temporais mesiais. O exame anatomopatológico revelou ganglioglioma.

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Figura 6 – Superfície superior do lobo temporal esquerdo (opérculo temporal da fissura silviana). (1)planum temporale; (2) giro de Heschl ou giro temporal transverso anterior; (3) planum polare.

(B)

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A superfície basal do lobo temporal é formada pelo giro temporal inferior,lateralmente, sulco occipitotemporal, giro fusiforme, sulco colateral e giro para-hipocampal (figura 8). O limite posterior da superfície basal do lobo temporal édeterminado por uma linha imaginária que interliga a incisura pré-occipital à junçãodos sulcos parietoccipital com o sulco calcarino. O sulco rinal separa o giro para-hipocampal e o úncus do pólo temporal. A superfície basal do lobo temporal éformada pelo mesocórtex. As cirurgias envolvendo a superfície basal do lobo

Figura 7 – Superfície lateral do lobo temporal: (1) fissura silviana; (2) giro temporal superior; (3) sulcotemporal superior; (4) giro temporal médio; (5) sulco temporal inferior; (6) giro temporal inferior.

Figura 8 – Superfície basal do lobo temporal direito: (1) sulco rinal; (2) úncus; (3) sulco temporalinferior; (4) sulco occipitotemporal; (5) giro fusiforme ou giro occipitotemporal lateral; (6) giro para-hipocampal; (7) sulco colateral; (8) giro lingual ou giro occipitotemporal medial. A linha parietotemporalbasal separa o lobo temporal do lobo occipital na superfície basal.


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CIA temporal geralmente requerem abordagem subtemporal, necessitando ser retraído

o lobo temporal, o que é difícil na porção basal posterior, onde existem veias(geralmente de grande calibre) que vão drenar na tenda do cerebelo e nos seiostentoriais. Assim, a abordagem subtemporal requer retração do lobo temporal e oestiramento dessas veias em ponte. A linguagem também está representada nasuperfície basal do lobo temporal, porém os distúrbios de linguagem provocadospela ressecção dessa área geralmente são transitórios.

Principais lesões que estão relacionadas à epilepsia temporal na infância e adolescência:conduta – Existe controvérsia quanto à conduta cirúrgica da epilepsia temporallesional. A principal dúvida se refere à extensão da ressecção, podendo ser feitalesionectomia simples ou associada à ressecção de parênquima temporal, guiadapela eletrocorticografia, ou ainda, lesionectomia associada à remoção do complexoamígdalo-hipocampal.

De acordo com a literatura8 e nossa própria experiência, quando existe lesãotemporal adjacente ao complexo amígdalo-hipocampal, é realizada a ressecçãoda lesão, da amígdala e do hipocampo. Quando a lesão temporal não é adjacenteao complexo amígdalo-hipocampal, é realizada a lesionectomia guiada poreletrocorticografia.

Lobo frontalO lobo frontal apresenta três superfícies: lateral, medial e basal.

Na superfície lateral do hemisfério cerebral, o lobo frontal é separado do lobotemporal pela fissura silviana e do giro pré-central, pelo sulco pré-central (figura 9),o qual é caracterizado pela direção (de trás para frente e do meio para o lado).Apresenta duas porções: o sulco pré-central superior e o inferior. Para a identificaçãodo sulco pré-central é fundamental que seja observada a mudança no sentido dossulcos do lobo frontal (que têm direção ântero-posterior), diversamente dos sulcosdo lobo central que apresentam sentido oblíquo. A identificação intra-operatóriadessa mudança no sentido dos sulcos facilita a identificação do giro pré-central.

Na superfície medial do hemisfério cerebral, o lobo frontal apresenta os girosfrontal medial e o giro do cíngulo. O giro do cíngulo é separado do corpo calosopelo sulco do caloso. Ao contornar o joelho e rostro do corpo caloso, os girosfrontal medial e do cíngulo se continuam como giro para-olfatório e paraterminal. Olimite posterior do lobo frontal, na superfície medial, é mais difícil de ser determinado,tanto na RM como intra-operatoriamente. O ramo marginal do sulco do cíngulopoderia servir como parâmetro de referência relativa para determinar o limiteposterior do lobo frontal, porque na maioria dos casos o ramo marginal do sulco docíngulo intercepta o giro pós-central. O limite aproximado do lobo frontal está,portanto, 2,5 a 3 cm à frente do ramo marginal do sulco do cíngulo (figura 10).

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Figura 9 – Superfície lateral do hemisfério cerebral esquerdo: (1) sulco central (joelho superior); (2)sulco e giro frontal superior; (3) sulco pré-central; (4) giro pré-central; (5) giro frontal médio; (6) sulcofrontal inferior; (7) pólo frontal; (8) pli de passagem frontoparietal inferior; (9) ramo horizontal anteriorda fissura silviana; (10) pars triangularis do giro frontal inferior; (11) ramo ascendente da fissurasilviana e pars opercularis do giro frontal inferior; (12) ramo posterior da fissura silviana; (13) parsorbitalis do giro frontal inferior.

Figura 10 – Superfície medial do hemisfério direito: (1) giro e sulco pré-central; (2) giro pós-central;(3) giro frontal medial; (4) ramo paracentral do sulco do cíngulo; (5) ramo marginal do sulco docíngulo; (6) sulco do cíngulo; (7) giro do cíngulo; (8) pré-cúneo; (9) corpo do corpo caloso; (10) sulcodo caloso; (11) joelho do corpo caloso; (12) sulco parietoccipital; (13) esplênio do corpo caloso; (14)cúneo; (15) giro paraterminal; (16) sulco calcarino; (17) giro reto.

Na superfície basal, o trato olfatório separa o lobo frontal em duas porções:lateral e medial. A porção lateral ou superfície orbital do lobo frontal, que repousasobre o teto da órbita, é dividida pelo sulco orbital, em quatro giros: lateral,anterior, posterior e medial. A porção do lobo frontal localizada medialmente aotrato olfatório é o giro reto. O limite posterior do lobo frontal na superfície basalé a substância perfurada anterior (figura 11).


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O lobo frontal apresenta duas peculiaridades anatômicas: (1) a superfície lateraldo lobo frontal do hemisfério dominante contém a área da fala que normalmenteestá localizada na região dos giros frontal inferior e médio; (2) os limitesanatômicos do lobo frontal, anteriormente citados, são válidos apenas para asuperfície, não sendo aplicados para estruturas profundas subcorticais. Do pontode vista cirúrgico, o lobo frontal funciona como um envoltório, englobandosuperior, lateral e inferiormente a porção anterior do ventrículo lateral e osnúcleos da base. Estes últimos podem ser lesados inadvertidamente emlobectomia frontal quando a ressecção é aprofundada em direção à substânciabranca, na porção posterior do lobo frontal, em direção paramediana. O mesmotipo de lesão pode ocorrer quando é tentado estabelecer o limite posterior dalobectomia frontal na superfície basal. Nesta, o limite posterior do lobo frontalcorresponde à substância perfurada anterior, porém, ao ser aprofundada aressecção em direção à substância branca, é encontrada a superfície inferior donúcleo caudado.

Nas ressecções envolvendo a porção medial do lobo frontal, é importantepreservar os ramos da artéria cerebral anterior que suprem a superfície medial dohemisfério. A oclusão desses ramos acarretará isquemia no território cerebrallocalizado mais posteriormente, fato que talvez explique os déficits motor e dafala decorrentes de ressecções realizadas na área motora suplementar.Classicamente, as ressecções realizadas nesta área podem causar déficits motorese distúrbios de fala (quando o hemisfério dominante é envolvido) de carátertransitório, com recuperação completa em 3 a 42 dias (média de 11 dias)1,13,24 .

Figura 11 – Superfície basal do lobo frontal direito: (1) giro orbital anterior; (2) giro orbital lateral;(3) giro orbital medial; (4) trato olfatório; (5) giro orbital posterior; (6) giro reto.

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A ressecção da área motora suplementar ou de lesões localizadas nas proxi-midades dessa área, realizada na nossa série, não ocasionou déficit motor, porém,em todas as cirurgias, foram preservados os ramos arteriais da artéria cerebral anterior(vasos de passagem), que passam na superfície medial da área motora suplementar esão responsáveis pela vascularização do giro motor localizado posteriormente.

Alguns aspectos devem ser levados em consideração no planejamento pré-operatório da ressecção frontal.

Para o neurofisiologista, é mais fácil localizar um foco epiléptico de situaçãotemporal do que extratemporal. Isso ocorre principalmente para o lobo frontalporque: (1) a superfície do lobo frontal é maior; (2) as superfícies medial e basal dolobo frontal são difíceis de ser registradas pelo EEG de superfície; (3) uma crisepoderia ter início em região silenciosa do lobo frontal só produzindo sintomasapós atingir outras estruturas vizinhas, frontais ou temporais, e ainda (4) atravésdo fascículo uncinado, uma crise originária no lobo temporal pode atingir o frontal,e vice-versa, fornecendo localização falsa no EEG.

Assim, crianças com crises aparentemente frontais que não apresentam alte-rações na RM podem necessitar de monitorização invasiva.

Exemplo de caso

Paciente do sexo masculino, com 8 anos e história de crises iniciadas aos 7, com crises

diárias, caracterizadas por parada da movimentação, olhar fixo e fácies de medo,

seguidos de movimentos giratórios para se sentar e de movimentos automáticos,

flexionando e estendendo, alternadamente, os MMSS e MMII, sem perda da consciência,

durando 15 a 20 segundos. O EEG interictal mostrou alentecimento e atividade

epileptiforme contínua na região central direita (com eletronegatividade máxima em

Cz-C4); o SPECT ictal mostrou hiperfluxo frontal direito e a RM evidenciou lesão na

região frontal mesial direita (figura 12).

Figura 12 – RM pré-operatória. Corte sagital (A) e corte axial (B) evidenciando imagem com alteraçãode sinal na região frontal mesial direita, sugestiva de displasia cortical.

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Lobo centralConstituído pelos giros pré e pós-central, separados pelo sulco central (figura

15), é limitado anteriormente pelo sulco pré-central e, posteriormente, pelo pós-central. O sulco central é dirigido de trás para frente, da linha mediana para a

Já havia feito uso de VPA, OCBZ, PB, PHT, CLB e TPM, sem resposta. Foisubmetido à craniotomia frontal direita com eletrocorticografia intra-operatória (figura 13a) e ressecção total da área epileptogênica (figuras 13b e14). O exame anatomopatológico revelou displasia cortical focal tipo Taylor.O paciente evoluiu sem crises em seguimento de 12 meses.

Figura 14 – RM pós-operatória. Corte axial (A) e corte sagital (B).

Figura 13 – Eletrocorticografia intra-operatória (A) e vista intra-operatória (B) após a ressecção cirúrgica.

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fissura silviana, apresentando a morfologia de S, tendo um joelho superior e outroinferior. Na terminação próxima à fissura silviana, o sulco central geralmente não aintercepta, deixando uma comunicação entre os giros pré e pós-centrais. O sulcocentral é sempre contínuo. Nem todo giro pré-central exibe função motora durantea estimulação elétrica, entretanto, na região parassagital ou convexidade alta, ogiro pré-central apresenta uma curva com convexidade dirigida para frente,semelhante a um ômega, região que corresponde à área motora da mão,principalmente do polegar.

Figura 15 – Lobo central do hemisfério direito: (1) giro pós-central (2) giro pré-central (Ω).

Estruturalmente, o sulco central funciona como espelho. O giro pré-central éa imagem em espelho do giro pós-central; o sulco pré-central, do sulco pós-central; o giro frontal superior, do lóbulo parietal superior e os giros frontaismédio e inferior, do lóbulo parietal inferior. Os giros pré e pós-centrais sãooriginados na superfície inter-hemisférica, acima do sulco do cíngulo, e continuamna convexidade. Na superfície inter-hemisférica, o giro pré-central se situa natopografia do esplênio do corpo caloso e na superfície lateral, atinge da linhamediana à fissura silviana, passando acima do corpo do ventrículo lateral, tálamo,perna da cápsula interna, porção posterior do núcleo lentiforme, terminando nafissura silviana no meio da ínsula.

A porção superior do giro pré-central é suprida por ramos da artéria cerebralanterior, provenientes da linha mediana, ao passo que as porções média e inferiorsão nutridas por ramos da artéria cerebral média. Como a direção do giro pré-central é oblíqua, de trás para frente e da linha mediana para a fissura silviana, omesmo ramo da artéria cerebral média irriga mais de um giro. Assim, um ramo daartéria cerebral média que emerge da fissura silviana na altura do pars opercularisdo giro frontal inferior irrigará não somente o pars opercularis, mas também osulco pré-central, o giro pré-central, o sulco central e o giro pós-central. Portanto,


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CIA a observação cuidadosa do padrão vascular e a preservação dos vasos de passagem

são importantes para o sucesso das cirurgias envolvendo ressecções da área motoraou de suas proximidades. A ressecção da porção inferior do giro pré-central,correspondente à língua e faringe, não acarreta problemas no pós-operatório.Essa área se encontra a aproximadamente 3 cm acima da fissura silviana. A ressecçãoextensa do giro pós-central também pode ser feita sem acarretar problemasdefinitivos ao paciente; geralmente há distúrbio na propriocepção, que desapareceem uma ou duas semanas.

Exemplo de caso

Paciente do sexo feminino, com 17 anos e crises iniciadas aos 9, caracterizadas por

sensação súbita de choque, elevação tônica em flexão do MSE com duração de 20

segundos, emissão de grito, desvio do corpo para a esquerda e abalos clônicos

generalizados durando um minuto, com sonolência pós-ictal. Apresentava crises

diárias, apesar de haver usado VPA, CZP, CLB e CBZ. O EEG interictal mostrou

paroxismos freqüentes de espículas e ondas agudas na região temporal direita. O

SPECT intercrítico apresentou hipoperfusão relativa nas regiões parietal posterior

direita, polar anterior e temporal mesial direita. O SPECT crítico mostrou hiperfluxo

na transição temporoparietal posterior. O LCR apresentou imunologia negativa para

lues e cisticercose. A RM evidenciou nódulo calcificado no giro pós-central direito

(figura 16). Foi submetida à craniotomia frontoparietal direita com eletrocorticografia

intra-operatória e estimulação da área motora (figura 17). O exame anatomo-

patológico revelou neurocisticercose. Evoluiu sem crises em cinco meses de

seguimento, período ainda curto para permitir conclusões.

Figura 16 – RM pré-operatória. Corte axial (A) e corte coronal (B) demonstrando lesão nodular natopografia do giro pós-central direito.

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Lobos parietal e occipitalNa superfície medial, o lobo parietal é constituído pelo pré-cuneus, sendo

delimitado anteriormente pelo ramo marginal do sulco do cíngulo e posteriormentepelo sulco parietoccipital (figura 18). As crises originadas na superfície medial dolobo parietal podem se assemelhar àquelas originadas na área motora suplementar.

Na superfície lateral o lobo parietal é formado pelos lóbulos parietais superiore inferior, separados pelo sulco intraparietal (figura 19). O lóbulo parietal inferioré composto pelos giros supramarginal e angular. O giro supramarginal é acontinuação posterior do giro temporal superior que contorna a terminaçãoposterior da fissura silviana e continua no lobo parietal. O giro angular é acontinuação posterior do giro temporal médio.

Figura 17 – (A): Vista intra-operatória após eletrocorticografia e estimulação da área motora da mão;as outras etiquetas indicam locais com registro de atividade epileptiforme focal. (B): A ressecçãoincluiu grande parte do giro pós-central e parte do lobo parietal direito.

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Figura 18 – Superfície medial dos lobos parietal e occipital: (1) pré-cúneo; (2) sulco parietoccipital; (3)istmo do giro do cíngulo; (4) cúneo; (5) giro cúneo-lingual; (6) sulco calcarino anterior; (7) sulcocalcarino posterior e giro lingual.


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Na superfície inter-hemisférica, o lobo occipital é formado pelo cúneo,delimitado superiormente pelo sulco parietoccipital e inferiormente pelo sulcocalcarino. O sulco calcarino se junta ao sulco parietoccipital no vértice do cúneoe continua anteriormente como sulco calcarino anterior, para interceptar oistmo do cíngulo. É importante salientar que não existe área visual no lábiosuperior do sulco calcarino anterior. As crises originadas exclusivamente nolobo occipital são muito raras.

A ínsula, que só pode ser visibilizada inteiramente quando os opérculos dos lobosfrontal, parietal e temporal são removidos, apresenta o formato de uma pirâmidecom o ápice dirigido para baixo e conecta o lobo temporal ao giro orbital posteriorvia limen da ínsula. O limen da ínsula é formado por fibras do fascículo uncinadocoberto por uma camada fina de substância cinzenta. A ínsula é circundada e separadados opérculos frontal, parietal e temporal pelo sulco circular ou sulco limitante daínsula. O sulco limitante ou circular da ínsula apresenta três partes: superior, anteriore inferior. A partir do limen da ínsula, os sulcos e giros da ínsula são direcionadossuperiormente num padrão radial. O sulco central da ínsula, o mais profundo, éconstante e cursa para trás e para cima dividindo-a em duas partes: uma anterior emaior, apresentando de três a cinco giros curtos e outra, posterior e menor, formadapor dois giros longos, anterior e posterior (figura 20).

Do ponto de vista radiológico e neurocirúrgico, a ínsula representa a coberturaexterna do núcleo central do hemisfério18, formado pelas cápsulas extrema, externae interna, claustro, gânglios da base e tálamo. Os limites superior, anterior, inferiore posterior da ínsula correspondem aos limites superior, anterior, inferior eposterior do núcleo central do hemisfério.

Figura 19 – Vista póstero-lateral do hemisfério cerebral esquerdo.: (1) giro pré-central; (2) sulco e giropós-central; (3) sulco intraparietal; (4) lóbulo parietal superior; (5) giro supramarginal; (6) ramo angulardo sulco temporal superior; (7) ramo occipital anterior do sulco temporal superior; (8) giro angular;(9) sulco e giro temporal superior; (10) giro temporal médio; (11) sulco e giro temporal inferior.

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O conhecimento da anatomia da ínsula é importante não somente para asressecções envolvendo a ínsula, como também para as hemisferectomias ehemisferotomias periinsulares.

Exemplo de caso

Paciente do sexo masculino, com 17 anos e quadro clínico sugestivo de crises

parciais complexas e ocasionais clonias no MSE, ocorrendo duas vezes por

semana. O EEG interictal mostrou espículas e ondas agudas na região frontal

direita. A RM evidenciou cisto aracnóide na topografia dos giros temporais médio

e inferior, além de processo expansivo na ínsula (figura 21). Foi submetido à

craniotomia pterional direita e abertura dos cisto aracnóide e fissura silviana

(figura 22). A eletrocorticografia intra-operatória mostrou atividade epileptiforme

no córtex frontal abaixo do cisto aracnóide. Foi realizada ressecção do processo

expansivo que envolvia a artéria cerebral média (figura 22). O exame

anatomopatológico revelou astrocitoma pilocítico. O paciente evoluiu sem crises

em seguimento de 36 meses (figura 23).

Áreas eloqüentes do cérebroÁreas eloqüentes são as áreas do cérebro relacionadas às funções de linguagem

e motricidade, porém de modo relativo, as áreas e vias relacionadas à visão tambémpodem ser consideradas como eloqüentes. Portanto, o conhecimento do trajetodas fibras que compõem a radiação óptica é importante para que, nas cirurgias deepilesia, a via visual não seja lesada durante a ressecção.

Figura 20 – Vista lateral da ínsula esquerda: (1) sulco limitante superior da ínsula; (2) giros curtos daínsula e sulcos da ínsula; (3) sulco limitante inferior e giro longo anterior da ínsula; (4) sulco limitanteanterior da ínsula; (5) sulco central da ínsula; (6) limen da ínsula.


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Figura 21 – RM pré-operatória. Corte sagital (A) e corte coronal (B) mostrando cisto aracnóideo frontaldireito associado a processo expansivo na ínsula.

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Figura 22 – Vista intra-operatória, após abertura da fissura silviana direita (A) e após ressecção completado tumor (B), com preservação dos ramos da artéria cerebral média (1) veia silviana superficial; (2) lobofrontal; (3) artéria cerebral média; (4) giro temporal superior; (5) ínsula.

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Figura 23 – RM pós-operatória. Corte axial (A) e corte coronal (B) mostrando a ressecção completa doprocesso expansivo da ínsula e ressecção do córtex frontal direito (seta).

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A radiação óptica é um feixe de fibras que percorrem do corpo geniculadolateral à área visual localizada no lobo occipital. De acordo com a direção dasfibras, a radiação óptica pode ser dividida em três partes: anterior, média eposterior17.

Na parte anterior, as fibras inicialmente se dirigem para a frente ao longo do tetodo corno temporal, geralmente atingindo até a ponta do corno temporal, para depoisse curvarem para trás, cursando na parede lateral do corno temporal, nas paredeslateral e inferior do átrio e do corno occipital do ventrículo lateral, para terminar nolábio inferior da fissura calcarina. Essa curva também é chamada de alça retroflexade Meyer. Essa parte anterior da radiação óptica é responsável pelo quadrantesuperior do campo visual, sendo freqüentemente lesada nas lobectomias temporais.

Na parte média, as fibras se dirigem lateralmente do corpo geniculado lateral,seguindo o teto do corno temporal e prosseguem para trás, ao longo da paredelateral do átrio e do corno occipital. A porção média da radiação óptica contém asfibras da mácula.

Na parte posterior, as fibras cursam do corpo geniculado lateral diretamentepara trás, seguindo na parede lateral do átrio e do corno occipital e terminandono lábio superior da fissura calcarina. Essas fibras são responsáveis pelo quadranteinferior do campo visual.

Lesões na proximidade da área de linguagem e da área motora – Para realizarressecções nas proximidades da área de linguagem ou da área motora sem causardanos ao paciente, é necessário saber com exatidão a localização dessas áreaseloqüentes no cérebro a fim de planejar a ressecção.

Identificação das áreas eloqüentes do cérebro – As áreas motora e da linguagem sãoconsideradas de eloqüência extrema e devem ser preservadas quando o paciente nãoapresenta déficit nenhum no pré-operatório, ao passo que as áreas sensitiva e visualsão consideradas eloqüentes e podem ser ressecadas, quando for necessário, para ocontrole das crises, sempre com o consentimento do paciente ou do responsável.

As áreas eloqüentes podem ser identificadas intra ou extra-operatoriamente.Intra-operatoriamente a área motora pode ser identificada com o paciente intubadoe sob anestesia geral, porém sem a ação de curare. A estimulação cortical da áreamotora, que pode ser monopolar ou bipolar (figura 24), é identificada aodesencadear resposta positiva (geralmente a estimulação do ômega provocamovimento da mão, principalmente do polegar). A identificação da área da mãopermite que se identifique o restante do giro pré-central e o pós-central.

A área da fala também pode ser identificada intra-operatoriamente, porém como paciente submetido à craniotomia sob anestesia local, devendo estar acordado nomomento da estimulação da área de fala. Quando a região da área da fala é estimulada,há resposta negativa, ou seja, afasia, que regride após a interrupção da estimulação.


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A estimulação intra-operatória da área motora não acarreta problemas noperíodo intra e pós-operatório. Entretanto, convém salientar que a estimulaçãodeverá ser dirigida para as áreas de interesse (identificadas pelo cirurgião apósa abertura da dura-máter), pois o excesso de estimulação, quer em locaisanatomicamente distantes do giro pré-central, quer por excesso de amperagem,poderá causar crises convulsivas tanto no período intra como no pós-operatórioimediato. Outro ponto a ser salientado é a realização da cirurgia sob anestesialocal em crianças, porque nesse tipo de cirurgia é preciso que haja compreensãoe cooperação por parte do paciente, o que nem sempre é obtido quando opaciente é muito jovem.

A estimulação intra-operatória da área da fala também poderá ser realizada demodo rotineiro, desde que haja integração harmoniosa entre as equipes anestésicae cirúrgica e que o paciente seja devidamente esclarecido e orientado sobre osincômodos de se submeter à cirurgia intracraniana sob anestesia local. No entanto,é importante salientar que, com o avanço na técnica neuroanestésica, o pacientepermanece dormindo a maior parte da cirurgia, só despertando momentos antesde ser submetetido à estimulação.

A estimulação intra-operatória tanto da área da fala como da área motora éimportante, principalmente se a RM demonstrar lesão nas proximidades.Geralmente nesses casos, além da estimulação, é realizada a lesionectomia, guiadapela eletrocorticografia intra-operatória, podendo ser poupadas estas áreas.

As áreas motora e da fala também podem ser determinadas com o implante deplacas e estrias subdurais, que possibilitam a determinação das regiões eloqüentes,além de possibilitarem registro eletrocorticográfico prolongado, permitindo assimdeterminar com mais exatidão a área do início ictal.

Figura 24 – Estimulação cortical intra-operatória da área motora (estimulador cortical bipolar).

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Ressecção de foco epiléptico não-lesionalOs casos de epilepsia focal sem lesão visível na RM representam maior dificuldade

diagnóstica e terapêutica. Por meio da história clínica, exame neurológico, SPECTictal, interictal e principalmente por EEG, podem ser obtidas informações referentesà lateralização e localização aproximada da área epileptogênica. Nesses casos deepilepsia focal não-lesional, a ressecção cortical guiada pela eletrocorticografia intra-operatória (figura 25) dificilmente eliminará por completo as crises do paciente.Dois fatores podem ser apontados como causas desse insucesso: (1) as descargasepileptiformes registradas na eletrocorticografia intra-operatória são interictais, nãocorrespondendo necessariamente ao foco que gera as crises habituais do paciente e(2) essas descargas podem não representar a realidade do paciente, uma vez quepodem sofrer interferência dos agentes anestésicos empregados, podendodesaparecer ou aparecer em menor número ou amplitude, ou em regiões quehabitualmente não apresentam descargas epileptiformes.

Assim, nos casos de epilepsia não-lesional (inclusive nos casos em que o focoestá na proximidade de área eloqüente) são utilizados métodos invasivos de registrocrônico.

Placas e estrias subduraisAs placas ou estrias subdurais (figura 26) são constituídas por contatos de platina

ou aço inoxidável prensados entre duas lâminas maleáveis de silicone. Os contatossão enumerados para melhor identificação e servem tanto para registrar a atividadeelétrica cerebral como para realizar a estimulação elétrica.

Figura 25 – Eletrocorticografia intra-operatória.


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As indicações para o uso de placas ou estrias subdurais são: (1) epilepsia focalnão-lesional e (2) presença de lesão mal definida próxima à área motora ou da fala,em que não há certeza da extensão da ressecção.

Por meio de craniotomia ampla, a região suspeita é exposta e uma ou maisplacas, ou a combinação de placas e estrias, são colocadas sobre o córtex cerebral.A região suspeita pode estar na superfície lateral, basal ou inter-hemisférica,podendo envolver mais de uma superfície cerebral, e as placas devem abrangertodas as áreas suspeitas. Assim, a determinação do tamanho da placa e,conseqüentemente, o número de contatos, depende do estudo minucioso pré-operatório, envolvendo a equipe cirúrgica e os neurofisiologistas. A colocaçãocorreta das placas e o fechamento hermético da dura-máter e da ferida cirúrgicadepende do planejamento cirúrgico pré e intra-operatório, bem como dahabilidade técnica da equipe cirúrgica. Após a cirurgia com a colocação das placase ou estrias subdurais, o paciente é reconduzido à Unidade de Vídeo-EEG. Com opaciente monitorizado 24 horas por dia, as crises são registradas, sendodeterminadas as regiões de início ictal. Os contatos da placa ou da estria tambémservem para realizar estimulação cortical, permitindo deste modo a determinaçãoprecisa das áreas eloqüentes e de início ictal. Com estes dados, é feito o mapacerebral e o planejamento cirúrgico do paciente. Durante todo o período em queo paciente permanece na Unidade de Vídeo-EEG, recebe cobertura antibiótica.Esse procedimento dura no máximo sete dias, quando a craniotomia é reaberta ea ressecção cirúrgica é realizada de acordo com o mapa cerebral.

A vantagem da colocação das placas é permitir tempo maior para estudo,possibilitando analisar não somente a atividade interictal, mas também aidentificação das áreas responsáveis pela gênese das crises. Devido ao fato de opaciente estar acordado sem qualquer efeito anestésico, as condições sob registroinvasivo crônico se assemelham às condições habituais.

Figura 26 – A estria (de oito contatos) e as placas subdurais de 16, 32, 48 e 64 contatos.

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As desvantagens são: (1) obrigatoriedade de duas cirurgias, (2) risco de infecçãopela colocação de um corpo estranho, (3) risco de fístula liquórica e (4) dificuldadede realização em crianças pequenas.

Exemplo de caso

Paciente do sexo feminino, com 15 anos e história de crises iniciadas aos 5 meses de

idade, caracterizadas por versão dos olhos e da cabeça para a direita, piscamento

bilateral, emissão de sons e perda de consciência, ocorrendo várias vezes ao dia,

principalmente durante o sono. Na evolução houve aumento da freqüência das

crises, passando a apresentar uma a duas crises TCG por semana. Fez uso de CBZ,

VPA, PRM, PHT, TPM, OCBZ, CLB e NZP, sem melhora. O EEG interictal mostrou ondas

teta, de projeção nas regiões occipitais e descargas muito freqüentes de espículas

de projeção na região occipital esquerda. O SPECT crítico demonstrou hiperfluxo

occipital esquerdo. O teste de Wada demonstrou dominância de linguagem no

hemisfério esquerdo. A RM evidenciou imagem sugestiva de displasia cortical occipital

esquerda, sem limites precisos (figura 27). A paciente foi submetida à craniotomia

temporoparietoccipital esquerda (figura 28a), sendo colocados 96 contatos

subdurais, explorando a região suspeita (figura 28b). A estratégia cirúrgica foi

determinada após o novo registro de crises e mapeamento das áreas eloqüentes

(figuras 29, 30 e 31). O exame anatomopatológico revelou displasia cortical focal

tipo Taylor. A paciente evoluiu sem crises em seguimento de 23 meses, porém com

hemianopsia homônima direita, déficit previsto e explicado à família antes da segunda

intervenção.

Figura 27 – RM pré-operatória. Corte sagital (A) e corte axial (B). Imagem suspeita de displasia corticalsem limites bem definidos (setas). O seu limite anterior pode estar próximo à área motora, e o lateral,à da fala.

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Figura 28 – Paciente posicionada em decúbito ventral (A) para a colocação das placas na regiãoparietoccipital esquerda (B).

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Figura 29 – Radiografia de crânio pós-operatória mostrando o posicionamento das placas. Vistafrontal (A) e vista lateral (B).

Figura 30 – Mapa cerebral, contendo o resultado dos registros ictal e interictal, localização da áreamotora delimitada por estimulação elétrica, além do planejamento cirúrgico.

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Ressecções multilobaresMuitas vezes a área epileptogênica ou lesional pode abranger mais de um lobo,

sendo necessário realizar ressecções amplas.

Exemplo de caso

Paciente do sexo masculino, com 11 anos e crises iniciadas aos 40 dias de vida,

caracterizadas por hipertonia dos quatro membros, cianose perioral, versão ocular

para a esquerda e liberação esfincteriana. Evoluiu com retardo do DNPM e hemianopsia

homônima direita. Atualmente faz uso de VPA, CBZ e PHT. O teste de Wada revelou

linguagem no hemisfério direito. A RM mostrou malformação do desenvolvimento

cortical acometendo lobos temporal e occipital esquerdo (figura 32). O paciente foi

submetido à craniotomia frontotemporoparietoccipital esquerda, eletrocorticografia

intra-operatória e ressecção dos lobos temporal e occipital esquerdos (figura 33). O

exame anatomopatológico mostrou displasia cortical focal tipo Taylor. O paciente

evoluiu sem crises em seguimento de 24 meses (figura 34).

Figura 31 – RM pós-operatória.

Figura 32 – RM pré-operatória. Corte axial (A) e corte sagital (B), mostrando malformação cortical esubcortical acometendo lobos temporal e occipital esquerdos.


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Figura 33 – Vista intra-operatória pré (A) e pós-ressecção (B) dos lobos temporal e occipital esquerdo.

Figura 34 – RM pós-operatória. Corte axial (A) e corte sagital (B).

Exemplo de caso

Paciente do sexo masculino, com 13 anos e crises iniciadas aos 4 meses, caracterizadas

por piscamentos, supraversão ocular, hipertonia global, com duração aproximada de

um minuto. Havia feito uso de PRM, CZP, CBZ, PHT, LTG, TPM, OCBZ, CLB e VGB, sem

controle das crises. O EEG interictal mostrou ondas agudas de elevada amplitude de

projeção na região frontocentrotemporal direita, com difusão para as áreas vizinhas,

incluindo linha mediana. O SPECT ictal demonstrou hiperfluxo no córtex

frontoparietotemporal direito. A RM revelou malformação do córtex cerebral

acometendo os lobos frontal, parietal e temporal direitos (figura 35). O paciente foi

submetido à craniotomia frontoparietotemporal direita com eletrocorticografia intra-

operatória e estimulação para determinação da área motora (figura 36). Foi realizada

ressecção ampla dos lobos frontal e temporal. O exame anatomopatológico revelou

displasia cortical. O paciente evoluiu bem no período pós-operatório, sem crises em

seguimento de três meses, período ainda curto para permitir conclusões.

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Figura 35 – RM pré-operatória. Corte coronal evidenciando espessamento cortical nas regiões frontale temporal direita.

Figura 36 – Vista cirúrgica após a realização da eletrocorticografia intra-operatória (A) e após lobectomiafrontal e temporal direita (B): (1) lobo frontal esquerdo; (2) órbita direita; (3) fossa média direita. Asetiquetas mostram os locais onde houve registro de atividade epileptiforme.


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Outras lesõesPublicações recentes mostram melhor controle das crises gelásticas associadas

a hamartoma hipotalâmico, com ressecção do próprio tumor11,17.

TÉCNICA CIRÚRGICA

A técnica clássica empregada nas cirurgias de epilepsia, ressecções eesvaziamentos subpiais tem a vantagem de preservar os vasos de passagem e não

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CIA comprometer a vascularização de estruturas vizinhas à área a ser ressecada.

Entretanto, domínio da técnica de dissecção intracisternal, como aquela utilizadanas cirurgias de aneurismas cerebrais, também é de grande importância.Freqüentemente o cirurgião se depara com situações em que a técnica de dissecçãointracisternal é obrigatória (ex.: na ressecção de foco ou tumor na ínsula, quando épreciso dissecar e abrir a fissura silviana e realizar manipulações entre os ramos daartéria cerebral média; nas calosotomias com a dissecção da fissura inter-hemisférica, com manipulação entre as duas artérias pericalosas ou quando aaracnóide, que recobre uma artéria, veia ou nervo, está rota, como pode ocorrernas lobectomias temporais com as artérias cerebral posterior e carótida interna,veia basal e nervo oculomotor).

CIRURGIA DESCONECTIVA

Este tipo de cirurgia tem o objetivo de isolar ou desconectar a área epilepto-gênica do resto do hemisfério ipsilateral, ou impedir a propagação da crise de umhemisfério ao outro por meio da secção do corpo caloso.

As principais cirurgias desconectivas empregadas atualmente são: hemisferec-tomia, calosotomia e transecção subpial múltipla.

HemisferectomiaÉ indicada em pacientes que apresentam crises motoras graves associadas a outros

tipos de crises que se originam em um mesmo hemisfério e que apresentamhemiparesia contralateral, com mão não-funcionante e hemianopsia homônima. Ospacientes com síndrome de Rasmussen, Sturge-Weber e hemimegalencefalia sãocandidatos freqüentes a esse tipo de procedimento. Outros distúrbios malformativos,infartos cerebrais levando à atrofia unilateral ou porencefalia e traumatismos, tambémsão beneficiados por esse tipo de procedimento. Nas décadas de 1950 a 1970 atécnica cirúrgica predominante era a hemisferectomia anatômica, consistindo naremoção completa de praticamente todo o hemisfério acometido, deixando intactoapenas o núcleo central do hemisfério. Entretanto, essa técnica foi aos poucos sendoabandonada devido às complicações, tais como hidrocefalia, morte súbita ehemossiderose tardia. Essas complicações foram atribuídas ao grande espaço subduraldeixado após a remoção do hemisfério cerebral quase inteiro.

Em 1982, Rasmussen introduziu a técnica cirúrgica de hemisferectomia funcional(hemisferectomia anatomicamente incompleta, porém funcionalmente completa)12,deixando mais tecido cerebral e reduzindo consideravelmente as complicações citadas.

A partir da década de 1990, foram introduzidas várias modificações na técnicaoriginal de hemisferectomia funcional7,9,15,16, sempre com o intuito de maximizardesconexões do tecido cerebral e minimizar sua remoção.

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Exemplo de caso

Paciente do sexo feminino, com 7 anos, apresentando hemiparesia direita com predomínio

no MSD e crises desde os 5 meses de vida caracterizadas por reação de parada, queda do

segmento cefálico, hipertonia e queda, com duração de 25 segundos. Fez uso de PB,

CBZ, VPA, CZP, NZP e PHT, apresentando crises diariamente. O EEG mostrou descargas

freqüentes de complexos de onda aguda-onda lenta de projeção difusa e atividade

epileptiforme de projeção focal nas regiões posterior esquerda, posterior direita, temporal

direita e frontotemporal direita. A RM evidenciou extensa área cística no hemisfério

esquerdo, provavelmente decorrente de infarto no território da artéria cerebral média

esquerda, ocorrido no período intra-uterino (figura 37). A paciente foi submetida à

craniotomia frontotemporoparietal esquerda e hemisferectomia funcional modificada

(figuras 38 e 39). Evoluiu sem intercorrências, mantendo o exame neurológico pré-

operatório e sem crises em seguimento de 24 meses (figura 40).


Figura 37 – RM pré-operatória. Corte axial (A e B), demonstrando grande cavidade cística no hemisfériocerebral esquerdo, provavelmente decorrente de quadro isquêmico perinatal (território predominanteda artéria cerebral média).

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Figura 38 – Posicionamento da paciente que foi colocada em decúbito dorsal horizontal com a cabeçavoltada para a direita.

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Figura 39 – Vista intra-operatória após a abertura dural (A). Havia grande cisto contido por membranade aracnóide, onde cursavam os ramos da artéria cerebral média com aspecto atrófico (B). Após aremoção da membrana de aracnóide, foi exposta a cavidade do cisto (C). No final da hemisferectomia,houve predominantemente desconexão do tecido cerebral do que sua remoção.

Figura 40 – RM pós-operatória. Corte axial (A) e corte sagital (B) mostrando as linhas de desconexão (setas).

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Figura 41 – Dissecção anatômica demonstrando o corpo caloso após abertura da fissura inter-hemisférica, por meio de craniotomia frontal direita: (1) artéria pericalosa direita; (2) giro do cíngulodireito; (3) corpo caloso.

CalosotomiaAtravés da interrupção do corpo caloso, que é a maior comissura do cérebro,

são desconectados os dois hemisférios, impedindo a perda de consciência econseqüentemente a queda. Consiste na interrupção dos dois terços ou três quartosanteriores do corpo caloso, deixando intacto o esplênio (figuras 41 e 42). É umamodalidade cirúrgica cada vez menos realizada, principalmente após o adventoda RM, pois a identificação de lesões localizadas proximamente à linha mediana setornou mais freqüente e muitas epilepsias que eram consideradas generalizadassão, na verdade, focais, e conseqüentemente o tratamento mais indicado é aressecção da área epileptogênica, e não a calosotomia.


Figura 42 – Dissecção anatômica demonstrando a fase inicial da calosotomia: (1) corpo caloso;(2) forame de Monro; (3) septo pelúcido.

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Figura 43 – Transector para realização de transecção subpial múltipla.

OUTRAS TÉCNICAS

Estimulação do nervo vagoEm 1997 foi aprovado, nos EUA, o método de estimulação do nervo vago como

terapêutica coadjuvante para reduzir a freqüência das crises em adultos eadolescentes com mais de 12 anos, com crises de início parcial, refratárias às DAEe que não eram candidatos a tratamento cirúrgico convencional. O estimuladorvagal consiste de um gerador (como marca-passo) e fio bipolar com dois eletrodospara estimulação. O nervo vago foi escolhido por ser de fácil acesso cirúrgico,possuir poucas fibras para dor e ampla projeção anatômica no cérebro. O nervovago esquerdo foi escolhido por ter menos inervação sobre o coração do que odireito. Por meio de cervicotomia esquerda, o nervo vago é exposto junto à bainhacarotídea, os fios do estimulador são enrolados no nervo e o gerador é colocadona fossa supraclavicular ou na região axilar.

O mecanismo de ação do estimulador vagal sobre as crises epilépticas não estácompletamente elucidado, porém é conhecido que provavelmente não estárelacionado a aumento da atividade parassimpática, estando envolvidos mecanismosmúltiplos. A ação da estimulação do nervo vago esquerdo na redução das crises é

Transecção subpial múltiplaIntroduzida por Frank Morrel10, tem como princípio interromper a propagação

horizontal da atividade epileptiforme com a secção do córtex cerebral em intervalosde 5 mm por meio de um transector em forma de gancho (figura 43). Esta técnica ébaseada no princípio da organização colunar do córtex cerebral, em que as fibras quefazem parte dos tratos descendentes longos não seriam afetadas pelos segmentoshorizontais. O objetivo é preservar as funções dos tratos descendentes, interrompendoa propagação horizontal das descargas epilépticas. É a principal técnica utilizada quandoa área epileptogênica coincide com as áreas eloqüentes do cérebro (ex.: área motora,área da fala). Mesmo com a realização da transecção subpial múltipla com cuidado, écomum o aparecimento de déficit neurológico transitório no período pós-operatório.

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devida às alterações da atividade dos seguintes sistemas: ativador reticularascendente, de conexões centrais do sistema nervoso autônomo, límbico e o deprojeções difusas noradrenérgicas5.

Após a implantação em mais de 16.000 casos em cinco anos, os dadospreliminares sobre a eficácia e os efeitos colaterais da estimulação do nervo foramos seguintes: a redução da freqüência das crises é mais acentuada nos grupos comalta estimulação (30Hz, durante 30s, com 5 min de intervalo, e pulsos de 550µs).De modo geral, a redução média das crises após três meses de uso foi de 34% e,após 12 meses, de 45%. Também após 12 meses, 20% dos pacientes apresentaramredução das crises em até 75%14.

Dos 16.000 pacientes submetidos ao implante nos EUA, 28,9% eram da faixaetária pediátrica, dos quais 16,3% tinham menos de 12 anos. Um ano após o implantedo estimulador vagal, 61% dos pacientes tiveram redução de pelo menos 50% dascrises, resultado semelhante ao obtido nos pacientes adultos 22. Ainda segundoesse mesmo estudo, além do efeito benéfico sobre a epilepsia, houve melhora dehumor, alerta, habilidades verbais, memória e desempenhos escolar e profissional.É interessante enfatizar que os autores referem que esses efeitos não ocorreramapenas devido à redução da freqüência das crises, pois houve melhora inclusivenos pacientes que não obtiveram redução das crises.

Estimulação vagal e síndrome de Lennox-Gastaut – A estimulação vagal pode sereficaz no tratamento das crises atônicas em pacientes com síndrome de Lennox-Gastaut. No estudo envolvendo 43 pacientes pediátricos que apresentavam crisesatônicas, ausências atípicas e crises parciais complexas, um terço apresentou reduçãode mais de 75% das crises.

Estimulação vagal e esclerose tuberosa – Em grupo de dez pacientes pediátricoscom esclerose tuberosa tratados com estimulação vagal e com seguimento de pelomenos seis meses, nove apresentaram redução de pelo menos 50% na freqüênciadas crises e cinco apresentaram redução superior a 90%.

Estimulação vagal e pacientes pediátricos submetidos previamente a tratamento cirúrgico– A resposta à estimulação parece depender do procedimento cirúrgico prévio. Emestudo envolvendo 33 pacientes (13 submetidos à lobectomia, 18 à calosotomia e 2a ambas), a redução das crises foi muito maior nos pacientes submetidos previamenteà calosotomia (apresentando redução média de 79% das crises).

Os principais efeitos colaterais dos estimuladores vagais apresentados nesses cincoanos foram alteração da voz (57,9%) e episódios de tosse durante a estimulação (37,9%).

Aparentemente, o implante do estimulador vagal parece ser método eficaz,independentemente do tipo ou da causa das crises, sendo bem tolerado pelospacientes. É indicado para aqueles pacientes com epilepsia refratária ao tratamentocom DAE, nos quais não está indicado o tratamento cirúrgico convencional, ou que


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CIA já foram submetidos ao tratamento cirúrgico sem sucesso. A grande desvantagem

desse método é o alto custo.

CONCLUSÃO

De modo sucinto, o sucesso do tratamento cirúrgico da epilepsia depende dequatro fatores principais: (1) investigação pré-operatória adequada realizada porneurologistas, neurofisiologistas, neuropsicólogos, neurorradiologistas, espe-cialistas em medicina nuclear e conseqüente indicação cirúrgica correta; (2)planejamento cirúrgico apropriado envolvendo todos os elementos dessa equipemultidisciplinar; (3) cirurgia bem executada e, finalmente, (4) cuidado pós-operatório imediato adequado, com reposição das DAE que o paciente usava nopré-operatório, além de minucioso seguimento em longo prazo.

A cirurgia de epilepsia é uma das etapas do tratamento do paciente epiléptico.O sucesso do tratamento vai depender da boa atuação de cada membro da equipemultidisciplinar e principalmente da integração harmoniosa entre os membrosdessa equipe.


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Índice remissivo

3-fosfoglicerato-desidrogenase,deficiência 321

Acidemia glutárica tipo I 321

Ácido folínico 320, 323

Ácidos graxos de cadeia muito longa,dosagem 323

Ácidos orgânicos urinários, dosagem 322

Acilcarnitina 321, 322

ACTH 450

Adrenoleucodistrofia neonatal 320

Alopécia 311, 321

Amígdala 94, 484

Amígdalo-hipocampectomia seletiva469, 486

Aminoácidos plasmáticos/uninários,dosagem 322

Amônia, dosagem 322

AMPA (ácido propiônico) 32

Anatomia cirúrgica

lobo central 492

lobo frontal 488

lobo occipital 495

lobo parietal 495

lobo temporal 481

Anatomopatologia 172, 173, 175, 177, 180

Angiomatose encéfalo-trigeminal 259

Angiomatose leptomeníngea 121Anticorpo anti-GluR3 126Apnéia 195, 196Área motora suplementar 43, 115, 389,

490, 491Ataxia episódica com mioclonias 315Ataxia 171-180

Atrofia dentatorrubropalidolusiana 180Automatismos 48, 49Automatismos comportamentais 96Avaliação neuropsicológica 465

Avaliação pré-cirúrgica 381-393, 461-477Avaliação pré-cirúrgica invasiva 467Betaglicosidase, dosagem 323Biópsia muscular 175

Biopterina 323Biotina 323Biotinidase, deficiência 311, 312, 321,

322, 330, 332Calosotomia 159, 258, 473, 511Canais iônicos 79, 313Células em balão 260, 269, 270

Ceruloplasmina, dosagem 323

Cirurgias desconectivas 508

518

EPIL

EPSI

A N

A IN

FÂN

CIA

E N

A AD

OLE

SCÊN

CIA Cirurgias ressectivas 480

Classificaçãocrises neonatais 45, 195, 196estado de mal epiléptico 326-328das crises epilépticas 43

das síndromes epilépticas 361lissencefalia, aspectos morfológicos 273malformações do desenvolvimentocortical 265, 266

Cobblestone, complexo 275Cobre, dosagem 323Co-fator de molibdênio 319

Convulsões neonatais benignas 194Convulsões neonatais familiares be-

nignas 193

Corno de Ammon 94Corpúsculos de Lafora 173Córtex duplo (ver heterotopia subcor-

tical em banda) 276, 312

Córtex eloqüente 272, 467, 470, 497Córtex entorrinal 94, 95, 483Crise atônica 152, 314Crise auto-induzida 249

Crise automotora 99Crise clônica 44, 47Crise de perda de fôlego 385Crise epiléptica única 229, 231, 454

Crises epilépticas psicogênicas 383-388Crise febril 64, 65, 108, 210-222, 326,

328, 231, 470

Crise febril plus 218Crise gelástica 300, 418Crise hipercinética 44, 99, 383Crise hipocinética 44, 49, 99

Crise índex, definição 229

Crise mioclônica 44, 47, 54, 83, 152, 315,318, 327

Crise mioclônico-astática 144, 156, 159,314

Crise não provocada 230-232

Crise reacional ou reativa 230

Crise sintomática aguda 208, 210, 230

Crise sintomática remota 207

Crise tônica 44, 46, 151, 156, 327, 328

Crise versiva 44

Crises apnéicas 48

Crises clônicas focais 196-197

Crises clônicas multifocais 196, 197

Crises com vocalização 51

Crises com vômitos 61

Crises de ausência 54, 80, 152, 160, 317,327, 389

Crises do córtex posterior 52

Crises do lobo frontal 51

Crises do lobo temporal 49, 51, 51, 389

Crises do quinto dia 194

Crises eletrográficas 48

Crises induzidas pela oclusão palpebral 250

Crises mioclônicas 196-197

Crises motoras focais, erros inatos dometabolismo 318

Crises não epilépticas psicogênicas 461

Crises neonatais 27, 28, 45, 63, 64, 66,79, 191-194, 197-199, 202, 314

Crises padrão-sensíveis 249

Crises parciais complexas 43, 45

Crises parciais simples 43, 45

Crises provocadas por estímulos espe-cíficos 243

Crises subclínicas 390

519

ÍNDICE REMISSIVO

Crises sutis 95, 195, 390

Crises sutis neonatais 46

Crises TCG 55

Crises tônicas focais 196, 198

Crises tônicas generalizadas 196, 198

Crises visuais 67, 173

Cromossomopatias 192, 193

Deficiência imunológica, erros inatos dometabolismo 321

Deficiência mental 149, 312, 321, 331

Demência 171-180

Desidrogenase de acil-Coa de cadeiamédia 321

Dieta cetogênica 331, 449

Dismorfismo facial 311, 320, 322

Displasia cortical focal transmantle 268

Displasia cortical focal 125, 260, 269,297, 298,

Doença de DeVivo (ver proteína trans-portadora da glicose) 330, 331

Doença de Gaucher subaguda 312

Doença de Huntington 312

Doença de Refsum neonatal 320

Doença de Sandhoff 320

Doença de Tay-Sachs 317, 320

Drogas antiepilépticas 448, 454-457

Eczema 311

Efeitos deletérios das crises epilépticas 35

Eletrencefalograma

fotossensibilidade 243, 172-181, 361-376

abordagem terapêutica 376

atividade delta posterior rítmica inter-mitente 82

avaliação de declínio cognitivo 377

avaliação pré-cirúrgica 373

crise febril 216

crises neonatais 194, 196, 199, 362

encefalopatia mioclônica precoce 372

encefalopatias epilépticas 372

epilepsia ausência da infância 368

epilepsia ausência juvenil 55, 368

epilepsia benigna da infância comdescargas centrotemporais 362, 363

epilepsia benigna da infância comparoxismos occipitais 362-364

epilepsia com ausências mioclônicas368

epilepsia com crises generalizadastônico-clônicas 369

epilepsia com crises mioclônico-astáticas 367

epilepsia mioclônica benigna dolactente 366

epilepsia mioclônica grave da infância372

epilepsia mioclônica juvenil 369-371

epilepsia mioclônica progressiva 173,174, 179-181

epilepsias focais familiares 362

epilepsias focais sintomáticas 363

epilepsias límbicas 105

esclerose tuberosa 256

espícula-onda contínua durante osono 372

estado de mal epiléptico 349, 350

hipsarritmia 139, 143, 259, 268, 372,373

hipsarritmia modificada 372

Landau-Kleffner 160, 161, 372

520

EPIL

EPSI

A N

A IN

FÂN

CIA

E N

A AD

OLE

SCÊN

CIA Lennox-Gastaut 151, 152, 372

malformações do desenvolvimentocortical 265

métodos de ativação 243, 360

Ohtahara 372

padrão de surto-supressão 140, 255,268, 372, 373

Rasmussen 128

ritmo recrutante 150

RNMf 436, 437

síndromes epilépticas 362

Sturge-Weber 122

tumores do SNC 301

West 372

Eletrocorticografia 303

Eletrodos profundos 467

Eletrodos subdurais 467

Eletrorretinograma 179

Encefalomiopatia mitocondrial 173

Encefalopatia epiléptica infantil precoce139, 194

Encefalopatia hipóxico-isquêmica 139,140, 319

Encefalopatia mioclônica precoce 139, 194

Encefalopatias epilépticas 256

Endfolium 94, 95

Epilepsia ausência da infância 80-82, 248,

Epilepsia ausência juvenil 53, 82

Epilepsia ausência mioclônica 78

Epilepsia benigna da infância com ondasagudas centrotemporais 63, 66, 212-217, 453

Epilepsia com crises febris plus 78, 306

Epilepsia com crises mioclônico-astáticas78, 144, 155, 450

Epilepsia com crises TCG do despertar51, 53, 55, 84, 248

Epilepsia com onda aguda-onda lentacontínua durante o sono 160-165, 372

Epilepsia com potencial gigante 69

Epilepsia da infância com paroxismosoccipitais 63, 67

Epilepsia da leitura 53, 63

Epilepsia do lobo frontal noturna autos-sômica dominante 64, 68, 317

Epilepsia do lobo frontal 116, 157, 416

Epilepsia do lobo occipital 116

Epilepsia do lobo parietal 117

Epilepsia do lobo temporal familiar 64, 69

Epilepsia do lobo temporal 115, 217,414

Epilepsia extratemporal 116, 366, 416

Epilepsia focal benigna do lactente 63,64, 66

Epilepsia focal familiar com focosvariáveis 64, 70

Epilepsia fotossensível 53, 243, 250

Epilepsia mioclônica benigna da infância 80

Epilepsia mioclônica com fibras ver-melhas rajadas (MERRF) 173, 322

Epilepsia mioclônica grave da infância248, 143, 217

Epilepsia mioclônica juvenil 53, 55, 83,248, 453

Epilepsia mioclônica progressiva 53,173, 174, 171-181, 248, 322

Epilepsia mioclônico-astática 120, 144,156

Epilepsia neocortical 115, 120

Epilepsia parcial benigna do lactentecom crises generalizadas 65

521

Epilepsia parcial contínua 124, 267, 270,327

Epilepsia parcial sintomática 93

Epilepsia reflexa 243

Epilepsia rolândica, (ver epilepsia be-nigna da infância com ondas agudascentrotemporais)

Epilepsia temporal 365, 374

Epilepsias límbicas 93, 96, 462

Epilepsias generalizadas idiopáticas 53

Epileptogênese intrínseca 272

Epileptogênese 295, 332

Esclerose mesial temporal 53, 93, 106,119, 217, 296, 435, 436, 462, 478

Esclerose tuberosa 255, 268, 312, 417, 513

Espasmo infantil 43, 44, 48, 99, 118, 142,255, 261, 277, 294, 473, 318, 416

Especificidade do EEG 360

Esquizencefalia 281, 312

Estado de mal elétrico do sono 160-165,231

Estado de mal epiléptico (EME) 36, 108,129, 270, 325, 327-351, 386

Estimulação do nervo vago 512

Estimulação intra-operatória 500

Etiologia da epilepsia 22, 31, 118

Eventos paroxísticos não epilépticos 385

Fenilcetonúria 321, 322, 330, 331

Fixation-off sensitivity 250

Fluxo sangüíneo cerebral regional 411-413

Fosfenitoína 349

Fotossensibilidade 243, 172-181, 361-376

Fotostimulação intermitente 243, 360

Fukuyama, distrofia muscular congênita276

GABA 95, 296

Ganglioglioma 293, 296-298Gangliosidose GM2 320Gaucher, doença 322Gene Aristaless 312

Genéticaatrofia dentatorrubropalidolusiana180

crise febril 212epilepsia focal 119epilepsia mioclônica juvenil 315esclerose tuberosa 255, 276

heterotopia nodular 276, 279heterotopia subcortical em banda 276,277

Lafora 172lipofuscinose ceróide 176lissencefalia 276, 277MERRF 174neurofibromatose tipo 1 258

sialidose tipo I 180Unverricht-Lundborg 171

Giro denteado 94Glicina, dosagem 322

Hamartoma hipotalâmico 256, 300, 418Hemimegalencefalia 121, 261, 267, 366,

417, 471

Hemisferectomia funcional 267, 471Hemisferectomia 123, 125, 129, 508Hemossiderina 295Herança mendeliana 311, 313

Herança multigênica 311, 315Heterotopia nodular cortical 418Heterotopia nodular periventricular

bilateral 278, 279

ÍNDICE REMISSIVO

522

EPIL

EPSI

A N

A IN

FÂN

CIA

E N

A AD

OLE

SCÊN

CIA Heterotopia nodular subcortical ou

periventricular isolada 278, 280

Heterotopia subcortical em banda 272,276, 312

Hexosaminidase, deficiência de 320, 323

Hidrocefalia 259

Hiperglicinemia não cetótica 312, 319, 332

Hipertermia 337

Hipocampo 35, 36, 53, 94, 466, 468, 481-488

Hipoglicorraquia 321, 331

Hipomelanose de Ito 255, 261, 268

Imaturidade do SNC 43, 45, 31, 447

Incidência da epilepsia 52, 31, 21

Incontinentia pigmenti 255

Infecções do SNC, crises neonatais 191,193

KA (kainato) 32

Ketamina 337

Lactato, dosagem 322

Lafora, doença de 172

Lateralidade da linguagem, RNMf 432-436

Lateralidade da memória, RNMf 435, 436

Lesionectomia 53

Leucinose 317, 319, 330

Lidocaína 347, 348

Lipofuscinose ceróide 317, 322

Com epilepsia e retardo mental –gene CLN8 178

Forma adulta – gene CLN4 178

Forma clássica infantil tardia – geneCLN2 177

Forma finlandesa – gene CLN5 178

Forma infantil – gene CLN1 177

Forma juvenil – gene CLN3 176

Haltia-Santavuori, doença de 175

Jansky-Bielschowsky, doença de 176

Kufs, doença de 176

Spielmeyer-Vogt-Sjogren, doença de176

Variante egípcia/indiana – gene CLN6178

Variante turca – gene CLN7 178

Lissencefalia

cobblestone, complexo 272-276

com agenesia do corpo caloso 275

com hipoplasia cerebelar 275

lissencefalia clássica 273, 312

Miller-Dieker, síndrome 277

Lobectomia temporal 50, 98, 469, 486

Lorazepam 344, 347

Malformações do desenvolvimentocortical 101, 105, 265, 462, 469

Malformações vasculares 102, 297, 463,469, 470

Mancha vermelho-cereja 180

Meningeoma 300

Menkes, doença 320, 330-332

Microcefalia com padrão giral simpli-ficado 265

Microcefalia 313, 319, 321, 331

Microdisgenesias 101

Microlissencefalia 265, 275

Microscopia eletrônica 177-179

Midazolam 347, 348

Mioclonia palpebral com ausências 248

Mortalidade em epilepsia 24

Morte neuronal 35

523

Morte súbita 25

Mucopolissacaridose III 322

Mutações de novo 311

Neuraminidase 322, 323

Neurocisticercose 102

Neurofibromatose tipo 1 255, 258, 268

Neuroimagem estrutural 395, 399

Neuroimagem funcional 395

Neuropatia periférica, erros inatos dometabolismo 322

Neurotransmissores excitatórios 32, 95

Neurotransmissores inibitórios 33

Nevus sebáceo linear 255, 261

NMDA 32, 268, 296

Nódulos de Lisch 258

Oligodendroglioma 293, 304

Oxidação mitocondrial de ácidos graxos,defeito da 321

Panencefalite esclerosante subaguda 157

Paradigma, RNMf 430, 434

Paraldeído 347, 348

Paralisia de Todd 116, 463

Patologia dupla 296, 469

Peroxissomo, doença do 319

PET 43, 122

Picnolepsia 80

Piridoxina 140, 199-202, 318, 323, 330, 331

Placas e estrias subdurais 501

Plasmaferese 129

Plasticidade neuronal 31

Polimicrogiria

focal unilateral 283

frontal bilateral 284

multilobar 284

opercular bilateral 283

parietoccipital lateral bilateral 284

parietoccipital parassagital bilateral284

Poliodistrofia cerebral 317

Porfiria aguda intermitente 322

Porfobilinogênio, dosagem 323

Postura distônica 98

Potencial evocado 174

Prevalência da epilepsia 21, 243

Prognóstico da epilepsia 22

Propofol 347, 348

Proteína transportadora da glicose, defi-ciência 330, 331

Proteína transportadora de glicoseGLUT1, deficiência 320, 321

Pseudoalentecimento focal 362

Pseudoausência temporal 45

Rabdomiólise 338, 348

Recaptação do glutamato 33

Receptores de glutamato ionotrópicos 32

Receptores de glutamato metabotrópicos 33

Receptores GABA 34

Recorrência de crises epilépticas 23

Remissão da epilepsia 23

Resposta fotoparoxística 244

Retirada de DAE 25

Riboflavina, 323

Sanfilippo, doença de 322

Semiologia ictal 44

Sensibilidade do EEG 360

Shagreen, nevus tissular conectivo 256

Sialidase, deficiência 322

Sialidose tipo 1 180

ÍNDICE REMISSIVO

524

EPIL

EPSI

A N

A IN

FÂN

CIA

E N

A AD

OLE

SCÊN

CIA Sinaptogênese 31

Síncope 385

Síndrome da hiperexcitabilidade 197-199

Síndrome(s)

Albright 255

Alpers 321Angelman 313Cérebro-hepatorrenal 319, 320Cérebro-óculo-muscular 276Chediak-Higashi 255Divry-van Bogaert 255Doose (ver epilepsia com crisesmioclônico-astáticas) 78, 144, 156,450Dravet (ver epilepsia mioclônicagrave da infância) 248, 143, 217, 314Ehlers-Danlos 280Epilépticas neonatais 193, 194Hemiconvulsão, hemiplegia e epilepsia129Hemisféricas 121Klippel-Trenaunay-Weber 268Kojewnikow 327, 328Landau-Kleffner 162-165, 294, 418Lennox-Gastaut 31, 154-156, 255, 328,294, 297, 389, 143, 417, 450, 513Miller-Dieker 276Munchhausen 387Neurocutâneas 255, 267, 268Nevus epidérmico, nevus sebáceolinear de Jadassohn 268Ohtahara 31, 267, 139Opercular bilateral congênita, polimi-crogiria 283Parry-Romberg 255Rasmussen 123, 329, 417, 471, 480

Rett 157

Smith-Lemli-Optiz 312Sturge-Weber 121, 255, 259, 417, 471Walker-Walburg 276Watanabe 64

West 31, 141, 156, 256, 258, 259, 261,312, 321, 448, 450X frágil 312

Zellweger 312, 319SISCOM 419SPECT cerebral 107, 128, 418, 464Subículo 95

Sulfitos na urina, dosagem 323Sulthiame 67Teste de Wada 303, 432, 434, 465Tiamina 323

Tiopental sódico 345-347, 349Transecção subpial múltipla 471, 512Tratamento cirúrgico 479

displasia cortical focal 272epilepsia extratemporal 470

epilepsia temporal neocortical 470epilepsias límbicas 468esclerose tuberosa 258hemimegalencefalia 268

heterotopia nodular 281heterotopia subcortical em banda 278Rasmussen 129ressecções multilobares 505

Sturge-Weber 123, 260tumores do SNC 302, 304

Tumor neuroepitelial disembrioplástico294, 296, 297, 298

Tumores associados à displasia corticalfocal 270

525

Tumores do SNC 101, 104, 116, 119, 259,260, 293, 462, 470, 480

Úncus 96Unidade de monitorização por vídeo-

EEG 381

Unverricht-Lundborg, doença de 171Vídeo-EEG 43, 49, 99, 156, 302, 387-399,

409, 463Xantoastrocitoma pleomórfico 298

Xeroderma pigmentoso 255

ÍNDICE REMISSIVO

527

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INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIA - Liga Brasileira de Epilepsia · Impresso no Brasil 2003 Índices para catálogo sistemático: Manreza, Maria Luiza G. De Epilepsia na infância e na