Leia todas as informações no verso e todas as Informações do Produto em anexo, incluindo a seção sobre Efeitos Adversos Sérios, para obter mais informações importantes de segurança.

Avastin está aprovado para:• Câncer colorretal metastático (mCRC) no tratamento de primeira ou segunda linha combinado com quimioterapia intravenosa à

base de 5-fluorouracil. Avastin também está aprovado para tratar mCRC em tratamento de segunda linha quando utilizado com quimioterapia à base de fluoropirimidinas (combinado com irinotecano ou oxaliplatina) após progressão do câncer a seguir a um tratamento de primeira linha contendo Avastin

— Avastin não foi aprovado para uso após o tratamento primário de câncer de cólon que não tenha se espalhado para outras partes do corpo

• Câncer de pulmão avançado de células não-pequenas não-escamosas (NSCLC) em combinação com carboplatina e paclitaxel em pessoas que não tenham recebido quimioterapia para sua doença avançada

Como o Avastin funciona?O Avastin é uma terapia que “mata o tumor de fome”(terapia antiangiogênica). O Avastin bloqueia uma proteína chamada fator de crescimento endotelial vascular, ou VEGF. Células normais produzem VEGF, mas algumas células cancerosas produzem VEGF em excesso. Bloquear o VEGF pode impedir o crescimento de novos vasos sanguíneos, inclusive vasos sanguíneos normais e vasos sanguíneos que alimentam os tumores. Diferente da quimioterapia, que ataca as células cancerosas, ou do interferon alfa, que aumenta o sistema imunológico, o propósito do Avastin é bloquear a fonte sanguínea que alimenta o tumor. Isso pode fazer com que o tumor pare de crescer.

Tumor

Tumor antes do tratamentoNovos vasos sanguíneos alimentam o tumor para que ele possa crescer e se espalhar.Vasos

sanguíneos

Tumor com Avastin e quimioterapiaO Avastin ajuda a impedir que os vasos sanguíneos cheguem ao tumor; isso poderia privar o tumor de nutrição.*Vasos

sanguíneos

Tumor

Iniciando o uso de Avastin

Quais são os benefícios de Avastin?

Nos estudos clínicos, quando Avastin foi adicionado a algumas quimioterapias, os pacientes tiveram maior probabilidade de apresentar:

Câncer controlado por mais tempo Vida mais longaEncolhimento dos tumores*

* Os pacientes com câncer colorretal metastático que continuaram usando o Avastin para tratamento de segunda linha após um regime de primeira linha que continha o Avastin não apresentaram uma redução dos tumores.

Possíveis efeitos colaterais sérios Cada pessoa reage de forma diferente à terapia com Avastin. Por isso, é importante saber quais são os efeitos colaterais. Embora algumas pessoas possam ter um efeito colateral que apresente risco de vida, a maioria não tem. Seu médico interromperá o tratamento se houver efeitos colaterais sérios. Sempre entre em contato com a sua equipe de atenção à saúde caso apresente algum sinal relacionado a esses efeitos colaterais. Os efeitos colaterais mais sérios (não comuns, porém às vezes fatais):• Perfuração gastrointestinal (GI). Um orifício que aparece no estômago ou intestino. Os sintomas incluem dor no abdômen,

náuseas, vômitos, obstipação ou febre• Feridas que não cicatrizam. Um corte feito durante uma cirurgia pode demorar para cicatrizar ou não cicatrizar completamente. O Avastin

não deve ser usado por pelo menos 28 dias antes ou após cirurgias e até que as feridas cirúrgicas tenham cicatrizado completamente• Sangramento sério. Inclui vômitos ou tosse com sangue; sangramento no estômago, cérebro ou medula espinhal; sangramentos nasais; e

sangramento vaginal. Se você recentemente apresentou tosse com sangue ou teve um sangramento sério, não deixe de conversar com seu médico.

© 2014 Genentech USA, Inc., South San Francisco, CA. Todos os direitos reservados. Dezembro de 2014. AVP/121714/0052

Leia todas as informações no verso e todas as Informações do Produto em anexo, incluindo a seção de Efeitos Adversos Sérios, para obter mais informações importantes de segurança.

Outros possíveis efeitos colaterais sérios• Passagem anormal no corpo. Este tipo de passagem –

conhecida como fístula – constitui uma conexão irregular de uma parte do corpo para outra, podendo ser fatal em alguns casos.

• Pressão arterial elevada severa. Pressão arterial que sobe severamente ou mostra sinais de afetar o cérebro. A pressão arterial deve ser monitorada a cada 2 a 3 semanas durante o uso de Avastin e após a interrupção do tratamento

• Problemas renais. Podem ser causados por excesso de proteína na urina e, às vezes, podem ser fatais

• Reações à infusão. Foram pouco frequentes com a primeira dose (menos de 3% dos pacientes). 0,2% dos pacientes apresentaram reações severas. As reações à infusão incluem pressão arterial elevada e pressão arterial elevada severa que pode levar a acidente vascular cerebral, dificuldade para respirar, diminuição do oxigênio nos glóbulos vermelhos, reação alérgica grave, dor no peito, dor de cabeça, tremores e sudorese excessiva. Seu médico ou enfermeiro vai monitorar os sinais de reações à infusão

• Acidente vascular cerebral severo ou problemas cardíacos. Podem incluir coágulos sanguíneos, miniderrame, ataque cardíaco e dor torácica. Podem ser algumas vezes fatais

• Problemas no sistema nervoso e problemas de visão. Os sinais incluem dor de cabeça, convulsão, pressão arterial elevada, lentidão, confusão e cegueira

Informações adicionais de segurançaOs efeitos colaterais mais comuns do Avastin são pressão arterial elevada, excesso de proteína na urina, hemorragias nasais, sangramento retal, dor nas costas, dor de cabeça, alterações do paladar, ressecamento da pele, inflamação da pele, inflamação do nariz e lacrimejamento.

O Avastin não é para todas as pessoas. Converse com seu médico se:

• For passar por cirurgia. O Avastin não deve ser usado por 28 dias antes ou após cirurgias e até à cicatrização completa das feridas cirúrgicas

• Estiver amamentando, grávida ou se estiver planejando engravidar. O Avastin pode prejudicar uma criança lactente ou um bebê no útero. Além disso, o Avastin pode impedir o funcionamento adequado dos ovários e comprometer a capacidade de ter filhos. Se parar de usar o Avastin, você deve continuar usando um método contraceptivo por pelo menos seis meses antes de tentar engravidar

Se tiver alguma pergunta sobre seu quadro ou tratamento, converse com seu médico.

Você pode relatar efeitos colaterais para o FDA, pelo telefone +1-800-FDA-1088 ou pelo site www.fda.gov/medwatch. Você também pode relatar efeitos colaterais para a Genentech, pelo telefone +1-888-835-2555.

Recursos de apoio

Avastin.comObtenha mais informações sobre a terapia com Avastin e ouça histórias de pacientes reais que usaram Avastin. Saiba mais em www.Avastin.com.

Assistência financeiraVocê tem perguntas sobre como pagar pelo seu medicamento? Acesse www.Genentech-Access.com/patients ou ligue para 1-888-249-4918.

Um membro do Roche Group

DESTAQUES DAS INFORMAÇÕES DE PRESCRIÇÃOEstes destaques não incluem todas as informações necessárias para usar AVASTIN com segurança e eficácia. Veja as informações completas de prescrição de AVASTIN.

AVASTIN® (bevacizumabe)Solução para infusão intravenosa Aprovação inicial nos EUA: 2004

ADVERTÊNCIA: PERFURAÇÕES GASTROINTESTINAIS, COMPLICAÇÕES NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS E CIRURGIA, e HEMORRAGIAVeja todas as informações de prescrição (bula) para advertências completas da caixa.• Perfuração gastrointestinal: Ocorre em até 3,2% dos pacientes tratados

com Avastin. Descontinuar Avastin em caso de perfuração gastrointestinal. (5,1)

• Complicações na cicatrização de feridas e cirurgia: Descontinuar em pacientes com deiscência de ferida. Descontinuar pelo menos 28 dias antes de cirurgia eletiva. Não iniciar Avastin por pelo menos 28 dias após cirurgia e até que a ferida cirúrgica esteja totalmente cicatrizada. (5,3)

• Hemorragia: Hemorragia grave ou fatal, hemoptise, sangramento gastrointestinal, hemorragia no SNC e sangramento vaginal são maiores em pacientes tratados com Avastin. Não administrar Avastin em pacientes com hemorragia séria ou hemoptise recente. (5,4)

--------------------------ALTERAÇÕES MAIORES RECENTES--------------------------Advertências e precauções, eventos tromboembólicos arteriais (5.5)Advertências e precauções, proteinúria (5.9)Indicações e uso (1.5)Indicações e uso (1.6) Posologia e administração (2.2)Advertências e precauções, perfurações e fístulas gastrointestinais (5.1)Advertências e precauções, fístula não gastrointestinal (5.2)Advertências e precauções, hemorragia (5.4)Advertências e precauções, eventos tromboembólicos venosos (5.6)Advertências e precauções, síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) (5.8)

12/201312/201308/2014 11/201411/201411/201411/201408/201408/2014

08/2014

------------------------------------INDICAÇÕES E USO------------------------------------Avastin é um inibidor da angiogênese específico ao fator de crescimento endotelial vascular para o tratamento de:• Câncer colorretal metastático com quimioterapia intravenosa baseada em 5-fluorouracil

para tratamento de primeira e segunda linha. (1,1)• Câncer colorretal metastático, com quimioterapia baseada em fluoropirimidina,

irinotecano, ou fluoropirimidina-oxaliplatina para tratamento de segunda linha em pacientes que progrediram em um regime contendo Avastin de primeira linha. (1,1)

• Câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas, com carboplatina e paclitaxel como tratamento de primeira linha para a doença não removível, localmente avançada, metastática ou recorrente. (1,2)

• Glioblastoma, como um agente único para pacientes adultos com doença progressiva após terapia anterior. (1,3)

– Eficácia com base na melhora da taxa de resposta objetiva. Nenhum dado disponível demonstrando melhora nos sintomas relacionados à doença ou sobrevida com Avastin.

• Carcinoma de célula renal metastático com interferon alfa (1.4)• Câncer cervical, em combinação com paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecano em

doença persistente, recorrente ou metastática. (1,5)• Câncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou peritonial primário recorrente resistente

à platina, em combinação com paclitaxel, doxorrubicina lipossomal peguilada ou topotecano (1.5)

Limitação de uso: Avastin não é indicado para tratamento adjuvante do câncer de cólon. (1,1)

-----------------------------POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO----------------------------• Não administre como infusão IV rápida ou bolo. (2.1)• Não inicie Avastin por pelo menos 28 dias após cirurgia importante e até que a ferida

cirúrgica esteja totalmente cicatrizada. (2.1)Câncer colorretal metastático (2.2)• Bolo de IFL 5 mg/kg IV a cada 2 semanas• FOLFOX4 10 mg/kg IV a cada 2 semanas• Quimioterapia baseada em fluoropirimidina-irinotecano, ou fluoropirimidina-oxaliplatina

5 mg/kg IV a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg IV a cada 3 semanas após progressão do regime de primeira linha contendo Avastin

Câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas (2.2)• Carboplatina/paclitaxel 15 mg/kg IV a cada 3 semanasGlioblastoma (2.2)• 10 mg/kg IV a cada 2 semanasCarcinoma de célula renal metastático (mRCC) (2.2)• 10 mg/kg IV a cada 2 semanas com interferon alfaCarcinoma do colo do útero persistente, recorrente ou metastático (2.2)• 15 mg/kg IV a cada 3 semanas com paclitaxel/cisplatina ou paclitaxel/topotecanoCâncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou peritonial primário recorrente resistente à platina (2.2)• 10 mg/kg IV a cada 2 semanas com paclitaxel, doxorrubicina lipossomal peguilada ou

topotecano semanal• 15 mg/kg IV a cada 3 semanas com topotecano administrado a cada 3 semanas

-------------------------FORMAS DE DOSAGEM E POTÊNCIA---------------------------• 100 mg/4 ml, frasco-ampola de uso único (3)• 400 mg/16 ml, frasco-ampola de uso único (3)

-------------------------------------CONTRA-INDICAÇÕES----------------------------------Nenhuma (4)

------------------------------ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES----------------------------• Perfuração ou fístula: Descontinuar Avastin se ocorrer perfuração ou fístula. (5.1, 5.2)• Eventos tromboembólicos arteriais (p. ex., infarto do miocárdio, infarto cerebral):

Descontinuar Avastin no caso de TEA grave. (5,5)• Eventos tromboembólicos venosos: Descontinuar Avastin no caso de TEV com risco à

vida (5.6)• Hipertensão: Monitorar a pressão arterial e tratar a hipertensão. Suspender Avastin

temporariamente se não clinicamente controlada. Descontinuar Avastin no caso de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva. (5.7)

• Síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR): Descontinuar Avastin. (5.8)• Proteinúria: Monitorar a proteína na urina. Descontinuar Avastin no caso de síndrome

nefrótica. Suspender Avastin temporariamente no caso de proteinúria moderada. (5.9)• Reações à infusão: Interromper Avastin no caso de reações graves à infusão. (5.10)• Insuficiência ovariana: Informar às mulheres com potencial reprodutivo sobre o risco de

insuficiência ovariana com o uso de Avastin (5.11)

------------------------------------REAÇÕES ADVERSAS-----------------------------------A incidência de reações adversas mais comuns ( >10% e pelo menos duas vezes a taxa do braço de controle) é de epistaxe, cefaleia, hipertensão, rinite, proteinúria, alteração do paladar, pele seca, hemorragia retal, distúrbio da lacrimação, dor nas costas e dermatite esfoliativa. (6.1)

Para relatar REAÇÕES ADVERSAS SUSPEITAS, entre em contato com a Genentech, Inc. em 1-888-835-2555 ou a FDA em 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

--------------------------USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS---------------------------• Gravidez: Com base nos dados de animais, pode causar dano fetal. (8,1)• Lactantes: Descontinuar a amamentação ou descontinuar o fármaco. (8,3)

Consulte 17, INFORMAÇÕES DE ACONSELHAMENTO DE PACIENTE.

Revisado: 11/2014

INFORMAÇÕES DE PRESCRIÇÃO COMPLETAS: ÍNDICE*ADVERTÊNCIA: PERFURAÇÕES GASTROINTESTINAIS, COMPLICAÇÕES EM CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS E CIRURGIA, e HEMORRAGIA1 INDICAÇÕES E USO 1.1 Câncer colorretal metastático (mCRC) 1.2 Câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas (NSCLC) 1.3 Glioblastoma 1.4 Carcinoma de célula renal metastático (mRCC) 1.5 Carcinoma do colo do útero persistente, recorrente ou metastático 1.6 Câncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou primário recorrente resistente

à platina câncer peritonial2 POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO 2.1 Administração 2.2 Doses recomendadas e esquemas posológicos 2.3 Preparação para administração 2.4 Modificações de dose3 FORMAS DE DOSAGEM E POTÊNCIA4 CONTRAINDICAÇÕES

5 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 5.1 Perfurações e fístulas gastrointestinais 5.2 Fístulas não gastrointestinais 5.3 Complicações na cicatrização de feridas e cirurgia 5.4 Hemorragia 5.5 Eventos tromboembólicos arteriais 5.6 Eventos tromboembólicos venosos 5.7 Hipertensão 5.8 Síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) 5.9 Proteinúria 5.10 Reações à infusão 5.11 Insuficiência ovariana6 REAÇÕES ADVERSAS 6.1 Experiência de estudo clínico 6.2 Imunogenicidade 6.3 Experiência pós-comercialização7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS8 USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS 8.1 Gravidez 8.3 Lactantes 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Mulheres em idade fértil10 SUPERDOSAGEM11 DESCRIÇÃO12 FARMACOLOGIA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de ação 12.3 Farmacocinética13 TOXICOLOGIA NÃO CLÍNICA 13.1 Carcinogênese, mutagênese, infertilidade 13.2 Toxicologia e/ou farmacologia animal 13.3 Toxicologia reprodutiva e do desenvolvimento14 ESTUDOS CLÍNICOS 14.1 Câncer colorretal metastático (mCRC) 14.2 Falta de eficácia no tratamento adjuvante do câncer de cólon 14.3 Câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas (NSCLC) não removível 14.4 Glioblastoma 14.5 Carcinoma da célula renal metastático (mRCC) 14.6 Carcinoma do colo do útero persistente, recorrente ou metastático 14.7 Câncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou peritonial primário recorrente

resistente à platina16 COMO FORNECIDO / ARMAZENAMENTO E MANUSEIO17 INFORMAÇÕES DE ACONSELHAMENTO DE PACIENTE*Seções ou subseções omitidas das Informações de Prescrição Completas não estão listadas.

INFORMAÇÕES DE PRESCRIÇÃO COMPLETAS

ADVERTÊNCIA: PERFURAÇÕES GASTROINTESTINAIS, COMPLICAÇÕES NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS E CIRURGIA, e HEMORRAGIAPerfurações gastrointestinaisA incidência de perfuração gastrointestinal, algumas fatais, em pacientes tratados com Avastin varia de 0,3 a 3,2%. Descontinuar Avastin em pacientes com perfuração gastrointestinal. [Consulte Posologia e administração (2.4), Advertências e precauções (5.1).]Complicações na cicatrização de feridas e cirurgiaA incidência de complicações na cicatrização de feridas e cirurgia, incluindo complicações sérias e fatais, é maior em pacientes tratados com Avastin. Descontinuar Avastin em pacientes com deiscência de ferida. O intervalo apropriado entre o término de Avastin e uma subsequente cirurgia eletiva, necessário para reduzir os riscos de deficiência na cicatrização de ferida/deiscência de ferida, não foi determinado. Descontinuar pelo menos 28 dias antes de cirurgia eletiva. Não iniciar Avastin por pelo menos 28 dias após uma cirurgia e até que a ferida cirúrgica esteja totalmente cicatrizada. [Consulte Posologia e administração (2.4), Advertências e precauções (5.2), Reações adversas (6.1).]HemorragiaHemorragia grave ou fatal, incluindo hemoptise, sangramento gastrointestinal, hemorragia do sistema nervoso central (SNC), epistaxe e sangramento vaginal ocorrem com frequência até cinco vezes maior em pacientes que recebem Avastin. Não administre Avastin em pacientes com hemorragia grave ou hemoptise recente. [Consulte Posologia e administração (2.4), Advertências e precauções (5.3), Reações adversas (6.1).]

1 INDICAÇÕES E USO1.1 Câncer colorretal metastático (mCRC)Avastin é indicado para o tratamento de primeira e segunda linha de pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto, em combinação com quimioterapia baseada em 5-fluorouracil por via intravenosa.Avastin, em combinação com quimioterapia baseada em fluoropirimidina, irinotecano, ou fluoropirimidina-oxaliplatina, é indicado como tratamento de segunda linha de pacientes com câncer colorretal metastático que progrediram com um regime de primeira linha contendo Avastin.Limitação de uso: Avastin não é indicado para tratamento adjuvante do câncer de cólon. [Consulte Estudos clínicos (14.2).]1.2 Câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas (NSCLC)Avastin é indicado para o tratamento de primeira linha do câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas (NSCLC) não removível, localmente avançado, recorrente ou metastático em combinação com carboplatina e paclitaxel.1.3 GlioblastomaAvastin é indicado para o tratamento de glioblastoma com doença progressiva em pacientes adultos após terapia anterior como um agente único.A eficácia de Avastin no glioblastoma é baseada em uma melhora da taxa de resposta objetiva. Não há dados demonstrando melhora nos sintomas relacionados à doença ou maior sobrevida com Avastin. [Consulte Estudos clínicos (14.4).]1.4 Carcinoma de célula renal metastático (mRCC)Avastin é indicado para o tratamento do carcinoma de célula renal metastático em combinação com interferon alfa.1.5 Carcinoma do colo do útero persistente, recorrente ou metastáticoAvastin em combinação com paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecano é indicado para o tratamento do carcinoma metastático persistente, recorrente ou metastático do colo do útero. [Consulte Estudos clínicos (14.6).]1.6 Câncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou peritonial primário

recorrente, resistente à platinaAvastin em combinação com paclitaxel, doxorrubicina lipossomal peguilada ou topotecano é indicado para o tratamento de pacientes com câncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou peritonial primário recorrente resistente à platina, que receberam não mais de 2 regimes quimioterápicos anteriores.

2 POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO2.1 AdministraçãoNão administrar como infusão intravenosa rápida ou bolo. Administrar somente como infusão intravenosa (IV).• Não iniciar Avastin até pelo menos 28 dias após uma cirurgia importante. Administrar

Avastin após a incisão cirúrgica ter cicatrizado por completo.• Primeira infusão: Administrar infusão durante 90 minutos.• Infusões subsequentes: Administrar a segunda infusão durante 60 minutos se a primeira

infusão for tolerada; administrar todas as infusões subsequentes durante 30 minutos se a infusão durante 60 minutos for tolerada.

2.2 Doses recomendadas e esquemas posológicosOs pacientes devem continuar o tratamento até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.Câncer colorretal metastático (mCRC)As doses recomendadas são 5 mg/kg ou 10 mg/kg a cada 2 semanas quando usadas em combinação com quimioterapia baseada em 5-FU por via intravenosa.• Administrar 5 mg/kg quando usado em combinação com IFL em bolo.• Administrar 10 mg/kg quando usado em combinação com FOLFOX4.• Administrar 5 mg/kg a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg a cada 3 semanas quando usado em

combinação com um regime quimioterápico baseado em fluoropirimidina-irinotecano ou fluoropirimidina-oxaliplatina em pacientes que progrediram em um regime de primeira linha contendo Avastin.

Câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas (NSCLC)A dose recomendada é 15 mg/kg a cada 3 semanas em combinação com carboplatina e paclitaxel.GlioblastomaA dose recomendada é 10 mg/kg a cada 2 semanas.Carcinoma de célula renal metastático (mRCC)A dose recomendada é 10 mg/kg a cada 2 semanas em combinação com interferon alfa.Câncer cervicalA dose recomendada de Avastin é de 15 mg/kg a cada 3 semanas como infusão intravenosa administrada em combinação com um dos seguintes regimes quimioterápicos: paclitaxel e cisplatina, ou paclitaxel e topotecano.

Câncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou peritonial primário recorrente resistente à platinaA dose recomendada é de 10mg/kg a cada 2 semanas em combinação com um dos seguintes regimes quimioterápicos intravenosos: paclitaxel, doxorrubicina lipossomal peguilada, ou topotecano (semanal); ou 15 mg/kg a cada 3 semanas em combinação com topotecano (a cada 3 semanas).2.3 Preparação para administraçãoUsar técnica asséptica apropriada. Produtos farmacológicos parenterais devem ser visualmente inspecionados quanto a partículas e descoloração antes da administração sempre que a solução e o recipiente permitirem. Retirar a quantidade necessária de Avastin e diluir em um volume total de 100 ml de 0,9% de injeção de cloreto de sódio, USP. Descartar qualquer porção não utilizada restante em um frasco-ampola, já que o produto não contém preservativos.NÃO ADMINISTRAR OU MISTURAR COM SOLUÇÃO DE DEXTROSE.2.4 Modificações de doseNão há reduções de dose recomendadas.Descontinuar Avastin no caso de: • Perfurações gastrointestinais (perfurações gastrointestinais, formação de fístula no trato

gastrointestinal, abscesso intra-abdominal), formação de fístula envolvendo um órgão interno [Consulte Advertência em caixa, Advertências e precauções (5.1, 5.2).]

• Deiscência de ferida e complicações na cicatrização de feridas que requerem intervenção médica [Consulte Advertências e precauções (5.3).]

• Hemorragia séria (ou seja, exigindo intervenção médica) [Consulte Advertência em caixa, Advertências e precauções (5.4).]

• Eventos tromboembólicos arteriais graves [Consulte Advertências e precauções (5.5).]• Eventos tromboembólicos venosos com risco à vida (Grau 4), incluindo embolia pulmonar

[Consulte Advertências e precauções (5.6).]• Crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva [Consulte Advertências e precauções

(5.7).]• Síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) [Consulte Advertências e

precauções (5.8).]• Síndrome nefrótica [Consulte Advertências e precauções (5.9).]Suspender Avastin temporariamente por:• Pelo menos 4 semanas antes de cirurgia eletiva [Consulte Advertências e precauções (5.3).]• Hipertensão grave não controlada com manejo médico [Consulte Advertências e

precauções (5.7).]• Proteinúria de moderada a grave [Consulte Advertências e precauções (5.9).]Reações à infusão graves [Consulte Advertências e precauções (5.10).]

3 FORMAS DE DOSAGEM E POTÊNCIA100 mg por frasco-ampola de 4 ml de uso único400 mg por frasco-ampola de 16 ml de uso único

4 CONTRAINDICAÇÕESNenhuma.

5 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES5.1 Perfurações e fístulas gastrointestinaisA perfuração gastrointestinal séria e às vezes fatal ocorre com uma incidência mais alta em pacientes tratados com Avastin em comparação aos controles. A incidência de perfuração gastrointestinal variou de 0,3 a 3,2% entre os estudos clínicos. [Consulte Reações adversas (6.1).] Em um estudo clínico em pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático (Estudo 9), perfurações gastrointestinais foram relatadas em 3,2% das pacientes tratadas com Avastin, todas elas apresentavam histórico de radiação pélvica anterior. Foi relatado desfecho fatal em<1% das pacientes tratadas com Avastin. Em um estudo de câncer ovariano resistente à platina (Estudo 10), a incidência de perfuração GI foi de 1,7% (3/179). Neste estudo, foram excluídas as pacientes com evidência de envolvimento retossigmoide por exame pélvico ou envolvimento do intestino em tomografia computadorizada ou sintomas clínicos de obstrução do intestino. A apresentação típica pode incluir dor abdominal, náusea, êmese, constipação e febre. A perfuração pode ser complicada por abscesso intra-abdominal, formação de fístula e a necessidade de ostomias para desvio. A maioria dos casos ocorreu dentro dos primeiros 50 dias do início do Avastin. Evitar o uso de Avastin em pacientes com câncer ovariano que apresentam evidência de envolvimento retossigmoide por exame pélvico ou envolvimento do intestino em tomografia computadorizada ou sintomas clínicos de obstrução do intestino. Descontinuar permanentemente Avastin em pacientes com perfuração gastrointestinal.Nos estudos clínicos com Avastin, foi relatada fístula gastrointestinal com incidência de até 2% em pacientes com câncer colorretal metastático e câncer ovariano. Em um estudo do câncer cervical (Estudo 9), a incidência de fístula vaginal-gastrointestinal era de 8,3% em pacientes tratadas com Avastin e de 0,9% em pacientes do controle, todos elas apresentavam histórico de radiação pélvica anterior. As pacientes que desenvolveram fístulas vaginais GI podem também ter obstruções do intestino e requerer intervenção cirúrgica, assim como ostomias para desvio. [Consulte Advertência em caixa, Posologia e administração (2.4).]5.2 Fístulas não gastrointestinais A formação de fístula séria e por vezes fatal envolvendo locais esôfago-traqueais, broncopleurais, biliares, vaginais, renais e da bexiga ocorre com uma incidência maior em pacientes tratados com Avastin em comparação com os controles. Relatos não comuns ( <1%) de fístula que envolvem áreas do corpo que não seja o trato gastrointestinal foram observados em estudos clínicos de várias indicações e também foram relatados na experiência pós-comercialização. A maioria dos eventos ocorreu dentro dos primeiros 6 meses da terapia com Avastin.Em um estudo clínico com pacientes que apresentavam câncer cervical persistente, recorrente ou metastático (Estudo 9), houve relato de que 1,8% das pacientes tratadas com Avastin e 1,4% das pacientes do controle apresentaram fístula vaginal não gastrointestinal, vesical ou do trato genital feminino.Descontinuar Avastin permanentemente em pacientes com fístula esôfago-traqueal (ET) ou qualquer fístula de Grau 4. Descontinuar Avastin em pacientes com formação de fístula envolvendo um órgão interno. [Consulte Posologia e administração (2.4).]5.3 Complicações na cicatrização de feridas e cirurgiaAvastin prejudica a cicatrização de feridas em modelos animais. [Consulte Toxicologia não clínica (13.2).] Em estudos clínicos, a administração de Avastin não foi permitida até pelo menos 28 dias após a cirurgia. Em um estudo clínico controlado, a incidência de complicações na cicatrização de feridas, incluindo complicações sérias e fatais, em pacientes com mCRC que se submeteram a cirurgia durante o curso do tratamento com Avastin foi de 15% e em pacientes que não receberam Avastin foi de 4%. [Consulte Reações adversas (6.1).]Avastin não deve ser iniciado por pelo menos 28 dias após uma cirurgia e até que a ferida cirúrgica esteja totalmente cicatrizada. Descontinuar Avastin em pacientes com complicações na cicatrização de feridas que requerem intervenção médica.O intervalo apropriado entre a última dose de Avastin e a cirurgia eletiva é desconhecido; porém, a meia-vida de Avastin é estimada ser de 20 dias. Suspender Avastin pelo menos 28 dias antes de cirurgia eletiva. Não administrar Avastin até que a ferida esteja totalmente cicatrizada. [Consulte Advertência em caixa, Posologia e administração (2.4).]Foi relatada fasciíte necrosante, incluindo casos fatais, em pacientes tratados com Avastin; geralmente secundária às complicações na cicatrização de feridas, perfuração gastrointestinal ou formação de fístula. Descontinuar a terapia com Avastin em pacientes que desenvolvem fasciíte necrosante. [Consulte Reações adversas (6.3).]5.4 HemorragiaAvastin pode resultar em dois padrões distintos de sangramento: pequena hemorragia, epistaxe mais comumente de Grau 1; e eventos hemorrágicos sérios, e em alguns casos fatais. Hemorragia grave ou fatal, incluindo hemoptise, sangramento gastrointestinal, hematêmese, hemorragia do SNC, epistaxe e sangramento vaginal ocorreram com frequência até cinco vezes maior em pacientes que receberam Avastin em comparação com pacientes que receberam somente quimioterapia. Entre as indicações, a incidência de eventos hemorrágicos de Grau ≥ 3 entre pacientes que receberam Avastin variou de 0,4 a 6,9%. [Consulte Reações adversas (6.1).]Hemorragia pulmonar séria ou fatal ocorreu em quatro de 13 (31%) pacientes com histologia de célula escamosa e dois de 53 (4%) pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas recebendo Avastin e quimioterapia em comparação a nenhum dos 32 (0%) pacientes que receberam quimioterapia isoladamente.Nos estudos clínicos do câncer de pulmão de células não pequenas em que os pacientes com metástases no SNC que concluíram radiação e cirurgia há mais de 4 semanas antes do início do Avastin foram avaliados com imagens seriais do SNC, foi documentada hemorragia sintomática do SNC de Grau 2 em um dos 83pacientes tratados com Avastin (taxa de 1,2%, IC de 95% 0,06%−5,93%). A hemorragia intracraniana ocorreu em 8 dos 163 pacientes com glioblastoma previamente tratado; dois pacientes apresentaram hemorragia de Grau 3−4.Não administrar Avastin a pacientes com histórico recente de hemoptise ≥ 1/2 colher de chá de sangue vermelho. Descontinuar Avastin em pacientes com hemorragia [Consulte Advertência em caixa, Posologia e administração (2.4).]5.5 Eventos tromboembólicos arteriaisEventos tromboembólicos arteriais (TEA) sérios, por vezes fatais, incluindo infarto cerebral, ataques isquêmicos transitórios, infarto do miocárdio, angina e vários outros TEAs ocorreram a uma incidência mais alta em pacientes que recebem Avastin em comparação aos pacientes no braço controle. Por todas as indicações, a incidência de TEA de Grau ≥ 3 nos braços contendo Avastin era de 2,6% em comparação a 0,8% nos braços controle. Entre pacientes que recebiam Avastin em combinação com quimioterapia, o risco de desenvolver TEA durante a terapia foi maior em pacientes com histórico de tromboembolia arterial, diabetes, ou idade superior a 65 anos. [Consulte Uso em populações específicas (8.5).]Não foi estudado o reinício da terapia com Avastin após a resolução de um TEA. Descontinuar Avastin em pacientes que apresentam um TEA grave. [Consulte Posologia e administração (2.4).]

meses, e 77% receberam sua última dose de Avastin como tratamento de primeira linha dentro de 42 dias da randomização. Os regimes quimioterápicos de segunda linha eram basicamente equilibrados entre cada braço de tratamento.A adição de Avastin à quimioterapia com fluoropirimidina resultou em um prolongamento estatisticamente significativo da sobrevida e SLP; não houve diferença significativa na taxa de resposta global, uma medida de desfecho secundário chave. Os resultados são apresentados na Tabela 7 e Figura 2.

Tabela 7 Resultados de eficácia do Estudo 4

Quimioterapia Avastin + quimioterapia

Número de pacientes 411 409Sobrevida globala

Mediana (meses) 9,8 11,2 Razão de risco (IC de 95%) 0,81 (0,69, 0,94)Sobrevida livre de progressãob

Mediana (meses) 4,0 5,7 Razão de risco (IC de 95%) 0,68 (0,59, 0,78)

a p = 0,0057 pelo teste log rank não estratificado.b valor p < 0,0001 pelo teste log rank não estratificado.

Figura 2 Duração da sobrevida no Estudo 4

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Prop

orçã

o de

sob

revi

vent

es

Mês do Estudo

QuimioQuimio + Avastin

Tratamento randomizado

411 162 7293 24409 188

5164 13

34

21

00328 29

n em riscoQuimioQuimio + Avastin

14.2 Falta de eficácia no tratamento adjuvante do câncer de cólonA falta de eficácia de Avastin como um adjunto à quimioterapia padrão para o tratamento adjuvante do câncer de cólon foi determinada em dois estudos clínicos randomizados, abertos e multicêntricos. O primeiro estudo conduzido em 3.451 pacientes com câncer de cólon estágio II e III de alto risco, que se submeteram à cirurgia de câncer de cólon com intenção de cura, era um estudo de 3 braços de Avastin administrado a uma dose equivalente a 2,5 mg/kg/semana em uma programação 2x/semana em combinação com FOLFOX4, ou uma programação 3x/semana em combinação com XELOX e FOLFOX4 isoladamente. Os pacientes foram randomizados conforme a seguir: 1.151 pacientes para o braço FOLFOX4, 1.155 para o braço FOLFOX4 mais Avastin, e 1.145 para o braço XELOX mais Avastin. A idade mediana era de 58 anos, 54% eram do sexo masculino, 84% eram caucasianos e 29% tinham ≥ 65 anos de idade. Oitenta e três por cento apresentavam doença em estágio III. O desfecho de eficácia principal do estudo foi a sobrevida livre de doença (SLD) em pacientes com câncer de cólon de estágio III. A adição de Avastin à quimioterapia não melhorou a SLD. Conforme comparação ao braço de controle, a proporção de pacientes em estágio III com recidiva da doença ou óbito causado pela progressão da doença era numericamente mais alta nos braços FOLFOX4 mais Avastin e XELOX mais Avastin. As razões de risco para SLD eram de 1,17 (IC de 95%: 0,98−1,39) para FOLFOX4 mais Avastin versus FOLFOX4 e 1,07 (IC de 95%: 0,90−1,28) para XELOX mais Avastin versus FOLFOX4. As razões de risco para a sobrevida geral eram de 1,31 (IC de 95% = 1,03, 1,67) e 1,27 (IC de 95% = 1,00, 1,62) para a comparação de Avastin mais FOLFOX4 versus FOLFOX4 e Avastin mais XELOX versus FOLFOX4, respectivamente. Uma falta de eficácia similar para SLD foi observada nos braços contendo Avastin em comparação ao controle na coorte de estágio II de alto risco.No segundo estudo, 2.710 pacientes com câncer de cólon de estágio II e III que se submeteram à cirurgia com intenção de cura foram randomizados para receber Avastin administrado a uma dose equivalente a 2,5 mg/kg/semana em combinação com mFOLFOX6 (N=1354) ou mFOLFOX6 isoladamente (N=1356). A idade mediana era de 57 anos, 50% eram do sexo masculino, 87% eram caucasianos. Setenta e cinco por cento apresentavam doença em estágio III. O desfecho de eficácia principal era a SLD entre pacientes em estágio III. A razão de risco para SLD era de 0,92 (IC de 95%: (0,77, 1,10) A sobrevida geral, um desfecho de eficácia adicional, não foi significativamente melhor com a adição de Avastin a mFOLFOX6 (RR = 0,96, IC de 95% = [0,75, 1,22]. 14.3 Câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas (NSCLC) não removívelEstudo 5A segurança e eficácia de Avastin como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas (NSCLC) localmente avançado, metastático ou recorrente foram analisadas em um estudo único, grande, randomizado, com controle ativo, aberto, multicêntrico.Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas NSCLC localmente avançado, metastático ou recorrente que não receberam quimioterapia anterior, foram randomizados (1:1) para receber seis ciclos de 21 dias de paclitaxel 200 mg/m2 e carboplatina AUC = 6,0, por IV no dia 1 (PC) ou PC em combinação com Avastin 15 mg/kg por IV no dia 1 (PC mais Avastin). Após a conclusão ou mediante a descontinuação da quimioterapia, os pacientes no braço PC mais Avastin continuaram a receber Avastin isoladamente até a progressão da doença ou até a toxicidade inaceitável. Foram excluídos os pacientes com histologia escamosa predominante (somente tumores do tipo de células mistas), metástase no sistema nervoso central (SNC), hemoptise volumosa ( ≥ 1/2 colher de chá de sangue), angina instável ou recebendo anticoagulação terapêutica. A medida de desfecho principal foi a duração da sobrevida.Dos 878 pacientes randomizados, a idade mediana era de 63 anos, 46% eram do sexo feminino, 43% tinham ≥ 65 anos de idade e 28% tiveram ≥ 5% de perda de peso ao entrarem no estudo. Onze por cento apresentaram doença recorrente e, dos 89% com NSCLC recém-diagnosticado, 12% apresentavam estágio IIIB com efusão pleural maligna e 76% apresentavam doença no estágio IV.Os resultados estão apresentados na Figura 3. A sobrevida global (SG) era estatisticamente mais alta entre os pacientes recebendo PC mais Avastin em comparação com aqueles recebendo PC isoladamente; a SG mediana era de 12,3 meses vs. 10,3 meses [razão de risco de 0,80 (repetição de IC de 95% a 0,68, 0,94), valor p final de 0,013, teste log-rank estratificado]. Com base na avaliação do investigador que não foi verificada independentemente, foi relatado que os pacientes tiveram uma SLP mais longa com Avastin em combinação com PC comparado a PC isoladamente.

Figura 3 Duração da sobrevida no Estudo 5

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 10 20 30 40 50

Prop

orçã

o de

sob

revi

vent

es

Duração da sobrevida (meses)

PC (n=444)PC+Avastin (n=434)

444 76 0219 9434 101 0256 25

37

Nº de pacientes em risco PC PC+Avastin

Em uma análise exploratória pelos subgrupos de pacientes, o impacto de Avastin na SG foi menos robusto no seguinte: mulheres [RR = 0,99 (IC de 95%: 0,79, 1,25)], idade ≥ 65 anos [RR = 0,91 (IC de 95%: 0,72, 1,14)] e pacientes com ≥ 5% de perda de peso ao entrarem no estudo [RR = 0,96 (IC de 95%: (0,73, 1,26)].A segurança e eficácia de Avastin em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas NSCLC localmente avançado, metastático ou recorrente que não tinham recebido quimioterapia anterior foram estudadas em outro estudo de três braços, randomizado, duplo cego e controlado por placebo do Avastin em combinação com cisplatina e gencitabina (CG) versus placebo e CG. Um total de 1.043 pacientes foi randomizado 1:1:1 para receber placebo mais CG, Avastin 7,5 mg/kg mais CG ou Avastin 15,0 mg/kg mais CG. A idade mediana era de 58 anos, 36% eram do sexo feminino e 29% tinham ≥ 65 anos de idade. Oito por cento apresentavam doença recorrente e 77% apresentavam doença de estágio IV. A sobrevida livre de progressão, a medida do desfecho de eficácia principal, era significativamente mais alta em ambos os braços contendo Avastin em comparação ao braço placebo [RR 0,75 (IC de 95% 0,62, 0,91), p = 0,0026 para o braço Avastin 7,5 mg/kg mais CG e RR 0,82 (IC de 95% 0,68; 0,98), p = 0,0301 para o braço Avastin 15,0 mg/kg mais CG]. A adição de Avastin à quimioterapia com CG não demonstrou uma melhora na duração da sobrevida global, uma medida do desfecho de eficácia adicional [RR 0,93 (IC de 95% 0,78, 1,11), p = 0,4203 para o braço Avastin 7,5 mg/kg mais CG e RR 1,03 (IC de 95% 0,86; 1,23), p = 0,7613 para o braço Avastin 15,0 mg/kg mais CG].

14.4 GlioblastomaEstudo 6A eficácia e segurança de Avastin foram avaliadas no Estudo 6, um estudo aberto, multicêntrico, randomizado, não comparativo de pacientes com glioblastoma previamente tratados. Os pacientes receberam Avastin (10 mg/kg IV) isolada ou Avastin mais irinotecano a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Todos os pacientes receberam radioterapia anterior (concluída até pelo menos 8 semana antes de receberem Avastin) e temozolomida. Os pacientes com hemorragia cerebral ativa foram excluídos.Dos 85 pacientes randomizados ao braço do Avastin, a idade mediana era de 54 anos, 32% eram do sexo feminino, 81% estavam na primeira recidiva, o status do desempenho Karnofsky era de 90−100 para 45% e 70−80 para 55%.A eficácia de Avastin foi demonstrada usando a avaliação de resposta com base nos critérios de radiografia da OMS e pelo uso decrescente de corticosteroide, o que ocorreu em 25,9% (IC de 95% 17,0%, 36,1%) dos pacientes. A duração mediana da resposta foi de 4,2 meses (IC de 95% 3,0, 5,7). A avaliação radiológica foi baseada em imagens de RM (usando T1 eT2/FLAIR). A RM não necessariamente distingue entre tumor, edema e necrose por radiação.Estudo 7O Estudo 7 foi um estudo de braço único, de uma única instituição, com 56 pacientes apresentando glioblastoma. Todos os pacientes tinham progressão documentada da doença após receberem temozolomida e radioterapia. Os pacientes receberam Avastin 10 mg/kg IV a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.A idade mediana era de 54 anos, 54% eram do sexo masculino, 98% caucasianos e 68% tinham um status de desempenho Karnofsky de 90−100.A eficácia de Avastin foi apoiada por uma taxa de resposta objetiva de 19,6% (IC de 95% 10,9%, 31,3%) usando os mesmos critérios do Estudo 6. A duração mediana da resposta foi de 3,9 meses (IC de 95% 2,4, 17,4).14.5 Carcinoma da célula renal metastático (mRCC)Estudo 8Pacientes com mRCC sem tratamento anterior foram avaliados em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, internacional, comparando Avastin mais interferon alfa 2a (IFN-α2a) versus placebo mais IFN-α2a. Foi randomizado (1:1) um total de 649 pacientes que haviam se submetido a uma nefrectomia para receber Avastin (10 mg/kg por infusão IV a cada 2 semanas; n = 327) ou placebo (IV a cada 2 semanas; n = 322) em combinação com IFN-α2a (9 MIU por via subcutânea três vezes por semana, por um máximo de 52 semanas). Os pacientes foram tratados até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A medida de desfecho principal do estudo foi a SLP avaliada pelo investigador. As medidas de desfecho secundário foram a TRG e a SG.A idade mediana era de 60 anos (faixa etária de 18 a 82 anos), 96% eram brancos, 70% eram do sexo masculino. A população do estudo foi caracterizada pelas pontuações de Motzer como a seguir: 28% favoráveis (0), 56% intermediários (1-2), 8% fracas (3−5) e 7% ausentes.Os resultados estão apresentados na Figura 4. A SLP foi prolongada de forma estatisticamente significativa entre os pacientes recebendo Avastin mais IFN-α2a em comparação com aqueles recebendo IFN-α2a isoladamente; a SLP mediana era de 10,2 meses vs. 5,4 meses [RR de 0,60 (IC de 95% a 0,49, 0,72), valor p < 0,0001, teste log-rank estratificado]. Entre os 595 pacientes com doença mensurável, a TRG era também significativamente mais alta (30% vs. 12%, p < 0,0001, teste CMH estratificado). Não houve melhora da SG com base na análise final conduzida após 444 mortes, com uma SG mediana de 23 meses no braço de Avastin mais IFN-α2a e 21 meses no braço IFN-α2a mais placebo [RR 0,86, (IC de 95% 0,72, 1,04)].

Figura 4 Sobrevida livre de progressão no Estudo 8

0 12 246 18

322 49 0116 10327 87 0176 9

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Prop

orçã

o de

sob

revi

da li

vre

de p

rogr

essã

o

Sobrevida livre de progressão (meses)

Placebo + IFN-alfaAvastin + IFN-alfa

Nº de pacientes em risco

Avastin + IFN-alfa (n=327)Placebo + IFN-alfa (n=322)

14.6 Carcinoma do colo do útero persistente, recorrente ou metastáticoEstudo 9 Pacientes com carcinoma do colo do útero persistente, recorrente ou metastático foram avaliadas em um estudo randomizado, de quatro braços, multicêntrico, comparando Avastin mais quimioterapia versus quimioterapia isoladamente. Um total de 452 pacientes foi randomizado (1:1:1:1) para receber paclitaxel e Cisplatina com ou sem Avastin, ou paclitaxel e topotecano com ou sem Avastin. Os regimes posológicos para Avastin, Paclitaxel, Cisplatina e Topotecano eram os seguintes:• Dia 1: Paclitaxel 135 mg/m2 IV ao longo de 24 horas, Dia 2: cisplatina 50 mg/m2 IV mais

Avastin; ou Dia 1: paclitaxel 175 mg/m2 IV ao longo de 3 horas, Dia 2: cisplatina 50 mg/m2 IV mais Avastin ; ou Dia 1: paclitaxel 175 mg/m2 IV ao longo de 3 horas mais cisplatina 50 mg/m2 IV mais Avastin

• Dia 1: Paclitaxel 175 mg/m2 ao longo de 3 horas mais Avastin, Dias 1-3: topotecano 0,75 mg/m2 ao longo de 30 minutos

As pacientes foram tratadas até a progressão da doença ou eventos adversos inaceitáveis impossibilitando mais terapia. A medida de desfecho principal do estudo foi a sobrevida global (SG). A taxa de resposta (TRG) foi a medida de desfecho secundário. TA idade mediana era de 48 anos (faixa etária: 20−85 anos). Das 452 pacientes randomizadas no período basal, 78% das pacientes eram caucasianas, 80% receberam radiação anterior, 74% receberam quimioterapia juntamente com radiação, e 32% tiveram um intervalo livre de platina de menos de 6 meses. As pacientes tinham um status de desempenho GOG (PS) de 0 (58%) ou 1 (42%). As características demográficas e da doença eram equilibradas nos braços.Os resultados do estudo para SG em pacientes que receberam quimioterapia mais Avastin em comparação com quimioterapia isoladamente estão apresentados na Tabela 8 e Figura 5.

Figura 5 Estudo 9: Sobrevida global para quimioterapia vs. quimioterapia mais Avastin

Quimio isoladamente (n=225)Quimio + Bev (n=227)

0 126 2418 30 4236

Prop

orçã

o de

sob

revi

da g

loba

l

Sobrevida global (meses)

225 102171 49227 128188 73

2135

812

13

00

Número em risco Quimio isoladamente Quimio+Bev

Tabela 8 Resultados de eficácia do Estudo 9: Quimioterapia versus Quimioterapia + Avastin

Quimioterapia(n=225)

Quimioterapia + Avastin(n=227)

Sobrevida globalMediana (meses)a 12,9 16,8Razão de risco [IC de 95%] 0,74 [0,58;0,94]

(valor pb = 0,0132)a estimativas Kaplan-Meier. b teste log-rank (estratificado).

A taxa de resposta global foi também mais alta em pacientes que receberam quimioterapia mais Avastin [45% (IC de 95%: 39, 52)] do que em pacientes que receberam quimioterapia isoladamente [34% (IC de 95%: 28,40)].

Tabela 9 Resultados de eficácia do Estudo 9: A base de platina versus Não à base de platina

Topotecano + Paclitaxel +/- Avastin

(n=223)

Cisplatina + Paclitaxel +/- Avastin

(n=229)

Sobrevida globalMediana (meses)a 13,3 15,5Razão de risco [IC de 95%] 1,15 [0,91, 1,46]

valor p=0,23a estimativas Kaplan-Meier.

A razão de risco para SG com Cisplatina +Paclitaxel + Avastin em comparação a Cisplatina +Paclitaxel isoladamente era de 0,72 (IC de 95%: (0,51, 1,02). A razão de risco para SG com Topotecano +Paclitaxel + Avastin em comparação a Topotecano +Paclitaxel isoladamente era de 0,76 (IC de 95%: (0,55, 1,06).14.7 Câncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou peritonial primário

recorrente resistente à platinaEstudo 10Avastin foi avaliado em um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, de dois braços (Estudo 10) comparando Avastin mais quimioterapia versus quimioterapia isoladamente em pacientes com câncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou peritonial primário recorrente resistente à platina com recidiva em < 6 meses da terapia mais recente à base de platina (N=361). As pacientes receberam não mais de 2 regimes quimioterápicos anteriores. As pacientes receberam uma das seguintes quimioterapias ao critério do investigador: paclitaxel (80 mg/m2 nos dias 1, 8, 15 e 22 a cada 4 semanas; doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD) 40 mg/m2 no dia 1 a cada 4 semanas; ou topotecano 4 mg/m2 nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas ou 1,25 mg/m2 nos dias 1-5 a cada 3 semanas). As pacientes foram tratadas até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do estudo. Quarenta por centro das pacientes no braço de quimioterapia isoladamente receberam Avastin em monoterapia mediante a progressão. A medida de desfecho principal foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador. As medidas de desfecho secundário foram a taxa de resposta objetiva e a sobrevida global. A idade mediana era de 61 anos (faixa etária de 25 a 84 anos) e 37% tinham ≥ 65 anos de idade. Setenta e nove por cento apresentavam doença mensurável no período basal, 87% apresentavam níveis basais de CA-125 ≥ 2 × LSN e 31% apresentavam ascite basal. Setenta e três por centro tiveram um intervalo livre de platina (ILP) de 3−6 meses e 27% tiveram ILP de < 3 meses. O status de desempenho ECOG foi 0 para 59%, 1 para 34% e 2 para 7% das pacientes.A adição de Avastin à quimioterapia demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na SLP avaliada pelo investigador, o que foi apoiado por uma análise independente retrospectiva. Os resultados do estudo para a população com intenção de tratar (ITT) são apresentados na Tabela 10 e Figura 6. Os resultados para as coortes de quimioterapia em separado são apresentados na Tabela 11.

Tabela 10 Resultados de eficácia na população ITT do Estudo 10

Parâmetro de eficácia CTc

(N = 182)CTc + Avastin

(N = 179)SLP pelo investigador

Mediana (IC de 95%), em meses 3,4 (2,1, 3,8) 6,8 (5,6, 7,8)RR (IC de 95%)a 0,38 (0,30, 0,49)valor pb <0,0001

Sobrevida globalMediana (IC de 95%), em meses 13,3 (11,9, 16,4) 16,6 (13,7, 19,0)RR (IC de 95%)a 0,89 (0,69, 1,14)

Taxa de resposta objetivaNúmero de pacientes com doença mensurável no período basal 144 142

Disease at Baseline Taxa, % (IC de 95%) 13% (7%, 18%) 28% (21%, 36%)

Mediana de duração da respostaem meses 5,4 9,4

a de acordo com o modelo de riscos proporcionais Cox estratificadob de acordo com o teste de log-rank estratificadoc quimioterapia

Figura 6 Sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador na população

com intenção de tratar do Estudo 10

0 15 249 21

182179

92144

3591

1851

919

16

14

01

00

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Prop

orçã

o de

sob

revi

da li

vre

de p

rogr

essã

o

Duração da sobrevida livre de progressão (meses)

CTCT+BV

Número em risco:

126 183

CT+BV (n=179)CT (n=182)

Tabela 11Resultados da eficácia do Estudo 10 em coortes de quimioterapia

Parâmetro de eficácia

Paclitaxel Topotecano PLD

CTb (N=55)

CTb+ Avastin (N=60)

CTb (N=63)

CTb+ Avastin (N=57)

CTb (N=64)

CTb+ Avastin (N=62)

SLP pelo investigador Mediana (meses) 3,9 9,6 2,1 6,2 3,5 5,1

(IC de 95%)) (3,5, 5,5) (7,8, 11,5) (1,9, 2,3) (5,3, 7,6) (1,9, 3,9) (3,9, 6,3)

RR (IC de 95%)a 0,47 (0,31, 0,72) 0,24 (0,15, 0,38) 0,47 (0,32, 0,71)

Sobrevida global Mediana (meses) 13,2 22,4 13,3 13,8 14,1 13,7

(IC de 95%) (8,2, 19,7) (16,7, 26,7) (10,4, 18,3) (11,0, 18,3) (9,9, 17,8) (11,0, 18,3)

RR (IC de 95%)a 0,64 (0,41, 1,01) 1,12 (0,73, 1,73) 0,94 (0,63, 1,42)

Taxa de resposta objetivaNúmero de pacientes com doença mensurável no período basal

43 45 50 46 51 51

Taxa, % (IC de 95%) 30 (17, 44)

53 (39, 68)

2 (0, 6)

17 (6, 28)

8 (0, 15)

16 (6, 26)

Mediana de duração da resposta (meses)

6,8

11,6

NE

5,2

4,6

8,0

a de acordo com o modelo de riscos proporcionais Cox estratificado b quimioterapia NE= Não estimável

16 COMO FORNECIDO / ARMAZENAMENTO E MANUSEIOOs frascos-ampola de Avastin [100 mg (NDC 50242-060-01) e 400 mg (NDC 50242-061-01)] são estáveis a 2−8°C (36−46°F). Os frascos-ampola de Avastin devem ser protegidos contra a luz. Não congelar nem sacudir.Soluções diluídas de Avastin devem ser armazenadas a 2−8°C (36−46°F) por até 8 horas. Armazene na caixa original até o momento do uso. Nenhuma incompatibilidade entre o Avastin e as bolsas de policloreto de vinila ou de poliolefina foi observada.

17 INFORMAÇÕES DE ACONSELHAMENTO DE PACIENTEAconselhar aos pacientes:• Submeter-se ao monitoramento rotineiro da pressão arterial e contatar seu médico se

a pressão arterial estiver elevada.• Contatar imediatamente seu médico no caso de sangramento não usual, febre alta,

calafrios, piora repentina da função neurológica ou dor abdominal persistente ou grave, constipação grave ou vômito.

• Sobre o risco aumentado de complicações na cicatrização de feridas durante ou depois de Avastin.

• Sobre o risco aumentado de um evento tromboembólico arterial.• Sobre o risco potencial ao feto durante e depois de Avastin e a necessidade de

continuar a contracepção por pelo menos 6 meses após a última dose de Avastin.• Sobre o risco aumentado de insuficiência ovariana depois do tratamento com Avastin.

AVASTIN® (bevacizumabe) AVASTIN® (bevacizumabe)AVASTIN® (bevacizumabe)AVASTIN® (bevacizumabe) AVASTIN® (bevacizumabe)

Avastin® (bevacizumabe)

Fabricado por:Genentech, Inc.Um membro do Roche Group 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 EUA

(11/14) AVP/123014/0057Avastin® é uma marca registrada

da Genentech, Inc.©2014 Genentech, Inc.

5.6 Eventos tromboembólicos venososPacientes tratadas para câncer cervical persistente, recorrente ou metastático com Avastin podem estar sob um risco maior de eventos tromboembólicos venosos (TEV).Em um estudo clínico em pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático (Estudo 9), foram relatados casos de TEV de Grau ≥ 3 em 10,6% das pacientes tratadas com quimioterapia e Avastin em comparação a 5,4% das pacientes recebendo quimioterapia isoladamente. Descontinuar Avastin permanentemente em pacientes com TEV com risco à vida (Grau 4), incluindo embolia pulmonar. [Consulte Posologia e administração (2.4), Reações adversas (6.1).]5.7 HipertensãoA incidência de hipertensão grave é maior em pacientes que recebem Avastin em comparação aos controles. Nos estudos clínicos, a incidência de hipertensão de Grau 3 ou 4 variou de 5% a 18%.Monitorar a pressão arterial a cada duas a três semanas durante o tratamento com Avastin. Tratar com terapia anti-hipertensiva apropriada e monitorar regularmente a pressão arterial. Continuar a monitorar a pressão arterial em intervalos regulares em pacientes com hipertensão induzida ou exacerbada por Avastin após a descontinuação de Avastin.Suspender Avastin temporariamente em pacientes com hipertensão grave que não está controlada com manejo médico. Descontinuar Avastin em pacientes com crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva. [Consulte Posologia e administração (2.4).]5.8 Síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR)SEPR foi relatado com uma incidência <0,5% em estudos clínicos. O início dos sintomas ocorreu de 16 horas a 1 ano após o início de Avastin. SEPR é um distúrbio neurológico que pode apresentar-se com cefaleia, convulsão, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos. Hipertensão leve a grave pode estar presente. As imagens por ressonância magnética (RM) são necessárias para confirmar o diagnóstico de SEPR.Descontinuar Avastin em pacientes que desenvolvem SEPR. Os sintomas geralmente se resolvem ou melhoram em dias, embora alguns pacientes apresentem sequelas neurológicas contínuas. A segurança do reinício da terapia com Avastin em pacientes que apresentaram SEPR anteriormente não é conhecida. [Consulte Posologia e administração (2.4).]5.9 ProteinúriaA incidência e gravidade da proteinúria são maiores em pacientes que receberam Avastin em comparação aos controles. Síndrome nefrótica ocorreu em <1% dos pacientes que receberam Avastin em estudos clínicos, em algumas instâncias com desfecho fatal. [Consulte Reações adversas (6.1).] Em uma série de casos publicados, a biópsia do rim em seis pacientes com proteinúria mostrou achados consistentes com microangiopatia trombótica.Monitorar a proteinúria por análise da urina com fita de teste quanto ao desenvolvimento ou piora da proteinúria com urinálises em série durante a terapia com Avastin. Os pacientes com uma leitura de fita de teste da urina de 2 + ou maior devem se submeter à avaliação adicional com uma coleta de urina de 24 horas.Suspender a administração de Avastin na presença de ≥ 2 gramas de proteinúria/24 horas e continuar quando a proteinúria for < 2 g/24 horas. Descontinuar Avastin em pacientes com síndrome nefrótica. [Consulte Posologia e administração (2.4).] Dados de um estudo de segurança pós-comercialização mostraram fraca correlação entre a razão proteína/creatinina na urina e proteína na urina em 24 horas (correlação de Pearson 0,39 (IC de 95% 0,17, 0,57). [Consulte Uso em populações específicas (8.5).]5.10 Reações à infusãoAs reações à infusão relatadas nos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização incluem hipertensão, crises hipertensivas associadas a sinais e sintomas neurológicos, sibilância, dessaturação de oxigênio, hipersensibilidade de Grau 3, dor no tórax, cefaleias, calafrios e diaforese. Em estudos clínicos, as reações à infusão com a primeira dose de Avastin são incomuns (<3%) e reações graves ocorreram em 0,2% dos pacientes. Interromper a infusão se ocorrer uma reação grave à infusão e administrar terapia médica apropriada. [Consulte Posologia e administração (2.4).]5.11 Insuficiência ovarianaA incidência de insuficiência ovariana foi mais alta (34% vs. 2%) em mulheres pré-menopausa que receberam Avastin em combinação com quimioterapia com mFOLFOX conforme comparação com aquelas que receberam quimioterapia com mFOLFOX isoladamente para câncer colorretal, uso para o qual Avastin não está aprovado. Informar às mulheres com potencial reprodutivo sobre o risco de insuficiência ovariana antes de iniciar o tratamento com Avastin (5.11) [Consulte Reações adversas (6.1), Uso em populações específicas (8.6).]

6 REAÇÕES ADVERSASAs reações adversas sérias a seguir são discutidas em mais detalhes em outras seções de:• Perfurações e fístulas gastrointestinais [Consulte Advertência em caixa, Posologia e

administração (2.4), Advertências e precauções (5.1).]• Fístula não gastrointestinal [Consulte Posologia e administração (2.4), Advertências e

precauções (5.2).]• Complicações na cicatrização de feridas e cirurgia [Consulte Advertência em caixa,

Posologia e administração (2.4), Advertências e precauções (5.3).]• Hemorragia [Consulte Advertência em caixa, Posologia e administração (2.4),

Advertências e precauções (5.4).]• Eventos tromboembólicos arteriais [Consulte Posologia e administração (2.4),

Advertências e precauções (5.5).]• Eventos tromboembólicos venosos [Consulte Posologia e administração (2.4),

Advertências e precauções (5.6).]• Crise hipertensiva [Consulte Posologia e administração (2.4), Advertências e precauções

(5.7).]• Síndrome da encefalopatia posterior reversível [Consulte Posologia e administração (2.4),

Advertências e precauções (5.8).]• Proteinúria [Consulte Posologia e administração (2.4), Advertências e precauções (5.9).]• Reações à infusão [Consulte Posologia e administração (2.4), Advertências e precauções

(5.10).]• Insuficiência ovariana [Consulte Advertências e precauções (5.11), Uso em populações

específicas (8.6).]As reações adversas mais comuns observadas em pacientes de Avastin a uma taxa >10% e pelo menos duas vezes a taxa do braço controle são epistaxe, cefaleia, hipertensão, rinite, proteinúria, alteração do paladar, pele seca, hemorragia retal, distúrbio da lacrimação, dor nas costas e dermatite esfoliativa. Algumas dessas reações adversas são comumente vistas com quimioterapia; porém, Avastin pode exacerbar essas reações quando combinado com agentes quimioterapêuticos. Exemplos incluem síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar com doxorrubicina lipossomal peguilada ou capecitabina, neuropatia sensorial periférica com paclitaxel ou oxaliplatina, e distúrbios da unha ou alopecia com paclitaxel.Em todos os estudos, Avastin foi descontinuado em 8,4% a 21% dos pacientes por causa de reações adversas.6.1 Experiência de estudo clínico Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições bastante variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um fármaco não podem ser diretamente comparadas a taxas nos estudos clínicos de outro fármaco e podem não refletir as taxas observadas na prática. Os dados abaixo refletem a exposição a Avastin em 4.996 pacientes com CRC, NSCLC não escamosas, glioblastoma, mRCC ou câncer cervical ou câncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou peritonial primário recorrente resistente à platina, incluindo estudos controlados (Estudos 1, 2, 4, 5, 8, 9 e 10) ou não controlados e de braço único (Estudo 6) tratados na dose recomendada e com um esquema mediano de 6 a 23 doses de Avastin. [Consulte Estudos clínicos (14).] A população tinha idade de 18 a 89 anos (mediana de 60 anos), 42% do sexo masculino e 86% brancos. A população incluiu 2.184 pacientes com mCRC de primeira e segunda linha que receberam uma mediana de 10 doses de Avastin, 480 pacientes com NSCLC de primeira linha que receberam uma mediana de 8 doses de Avastin, 163 pacientes com glioblastoma que receberam uma mediana de 9 doses de Avastin, 337 pacientes com mRCC que receberam uma mediana de 16 doses de Avastin, 218 pacientes com câncer cervical que receberam uma mediana de 6 doses de Avastin e 179 pacientes com câncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou peritonial primário recorrente resistente à platina que receberam uma mediana de 6 doses de Avastin. Esses dados também refletem a exposição ao Avastin em 363 pacientes com câncer de mama metastático (MBC) que receberam uma mediana de 9,5 doses de Avastin, 1.338 pacientes com CRC adjuvante, incluindo 669 pacientes do sexo feminino que receberam uma mediana de 23 doses de Avastin, e 403 pacientes não anteriormente tratados com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) que receberam uma mediana de 8 doses de Avastin. Avastin não é aprovado para uso em câncer de mama metastático (MBC), câncer colorretal (CRC) adjuvante ou LDGCB.Complicações na cicatrização de feridas e cirurgiaA incidência de complicações na cicatrização de feridas pós-operatórias e/ou sangramento foi maior em pacientes com mCRC que recebiam Avastin em comparação aos pacientes recebendo somente quimioterapia. Entre os pacientes que exigiram cirurgia dentro de 60  dias do recebimento do tratamento em estudo, as complicações na cicatrização de feridas e/ou sangramento ocorreram em 15% (6/39) dos pacientes que recebiam IFL em bolo mais Avastin em comparação a 4% (1/25) dos pacientes que recebiam IFL em bolo isoladamente.No Estudo 6, os eventos de complicações na cicatrização de feridas pós-operatórias (deiscência de ferida no local de craniotomia e vazamento de líquido cefalorraquidiano ) ocorreram em pacientes com glioblastoma previamente tratados: 3/84 pacientes no braço de Avastin isoladamente e 1/79 pacientes no braço Avastin mais irinotecano. [Consulte Advertência em caixa, Posologia e administração (2.4), Advertências e precauções (5.3).]Hemorragia A incidência de epistaxe foi mais alta (35% vs. 10%) em pacientes com mCRC recebendo IFL em bolo mais Avastin em comparação a pacientes recebendo IFL em bolo mais placebo. Todos, exceto um desses eventos, eram de Grau 1 em gravidade e se resolveram sem intervenção médica. Eventos hemorrágicos de Grau 1 ou 2 foram mais frequentes em pacientes que recebiam IFL em bolo mais Avastin quando comparados àqueles que recebiam IFL em bolo mais placebo e incluíram hemorragia gastrointestinal (24% vs. 6%), pequeno sangramento da gengiva (2% vs. 0), e hemorragia vaginal (4% vs. 2%). [Consulte Advertência em caixa, Posologia e administração (2.4), Advertências e precauções (5.4).]

Eventos tromboembólicos venosos A incidência geral de eventos tromboembólicos venosos de Grau 3−4 no Estudo 1 foi de 15,1% em pacientes que recebiam IFL em bolo mais Avastin e 13,6% em pacientes que recebiam IFL em bolo mais placebo. No Estudo 1, mais pacientes no braço contendo Avastin apresentaram trombose venosa profunda (34 vs. 19 pacientes) e trombose venosa intra-abdominal (10 vs. 5 pacientes). O risco de desenvolvimento de um segundo evento tromboembólico enquanto se recebe Avastin e anticoagulantes orais foi avaliado em dois estudos randomizados. No Estudo 1, 53 pacientes (14%) no braço IFL em bolo mais Avastin e 30 pacientes (8%) no braço IFL em bolo mais placebo receberam varfarina em dose completa após um evento tromboembólico venoso (TEV). Entre esses pacientes, um evento tromboembólico adicional ocorreu em 21% (11/53) dos pacientes recebendo IFL em bolo mais Avastin e 3% (1/30) dos pacientes recebendo IFL em bolo isoladamente.Em um segundo estudo de 4 braços, randomizado, em 1.401 pacientes com mCRC, avaliando prospectivamente a incidência de TEV (todos os graus), a incidência geral do primeiro TEV foi maior nos braços contendo Avastin (13,5%) do que nos braços de quimioterapia isoladamente (9,6%). Entre os 116 pacientes tratados com anticoagulantes após um evento de TEV inicial (73 nos braços de Avastin mais quimioterapia e 43 nos braços de quimioterapia isoladamente), a incidência geral de TEVs subsequentes foi também mais alta entre os pacientes tratados com Avastin (31,5% vs. 25,6%). Neste subgrupo de pacientes tratados com anticoagulantes, a incidência geral de sangramento, cuja maioria era de Grau 1, foi mais alta nos braços tratados com Avastin do que nos braços de quimioterapia (27,4% vs. 20,9%). Em um estudo clínico em pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático (Estudo 9), TEVs de Grau 3 ou 4 foram relatados em 10,6% das pacientes tratadas com quimioterapia e Avastin em comparação a 5,4% das pacientes recebendo quimioterapia isoladamente. Não houve pacientes com TEV de Grau 5. [Consulte Posologia e administração (2.4), Advertências e precauções (5.6).]Neutropenia e infecçãoAs incidências de neutropenia e neutropenia febril são maiores em pacientes recebendo Avastin mais quimioterapia em comparação com quimioterapia isoladamente. No Estudo 1, a incidência de neutropenia de Grau 3 ou 4 foi maior nos pacientes de mCRC recebendo IFL mais Avastin (21%) em comparação aos pacientes recebendo IFL isoladamente (14%). No Estudo 5, a incidência de neutropenia de Grau 4 foi maior nos pacientes com NSCLC recebendo paclitaxel/carboplatina (PC) mais Avastin (26,2%) em comparação aos pacientes recebendo PC isoladamente (17,2%). Neutropenia febril também foi maior (5,4% para PC mais Avastin vs. 1,8% para PC isoladamente ). Houve 19 (4,5%) infecções com neutropenia de Grau 3 ou 4 no braço PC mais Avastin, dos quais 3 foram fatais em comparação a 9 (2%) infecções neutropênicas em pacientes recebendo PC isoladamente, dos quais nenhum foi fatal. Durante os primeiros 6 ciclos de tratamento, a incidência de infecções sérias, incluindo pneumonia, neutropenia febril, infecções do cateter e infecções em feridas foi maior no braço PC mais Avastin [58 pacientes (13,6%)] em comparação ao braço PC isoladamente [29 pacientes (6,6%)]. No Estudo 6, ocorreu um evento fatal de infecção neutropênica em um paciente com glioblastoma tratado anteriormente com Avastin isoladamente. A incidência de qualquer grau de infecção em pacientes que receberam Avastin isoladamente foi de 55% e a incidência de infecção de Grau 3−5 foi de 10%.Proteinúria Proteinúria de Grau 3−4 variou de 0,7 a 7,4% nos Estudos 1, 2, 4, 5, 8 e 10. A incidência geral de proteinúria (todos os graus) foi adequadamente avaliada somente no Estudo 8, no qual a incidência foi de 20%. O início mediano da proteinúria foi de 5,6 meses (variação de 15 dias a 37 meses) após o início de Avastin. O tempo mediano até a resolução foi de 6,1 meses (IC de 95% 2,8 meses, 11,3 meses). A proteinúria não se resolveu em 40% dos pacientes após acompanhamento mediano de 11,2 meses e exigiu a descontinuação permanente de Avastin em 30% dos pacientes que desenvolveram proteinúria (Estudo 8). Em uma análise agregada exploratória de 8.273 pacientes tratados em 7 estudos clínicos randomizados, 5,4% (271 de 5037) dos pacientes que recebiam Avastin em combinação com quimioterapia apresentaram proteinúria de Grau ≥ 2. A proteinúria de Grau ≥ 2 se resolveu em 74,2% (201 de 271) dos pacientes. Avastin foi reiniciado em 41,7% (113 de 271) dos pacientes. Dos 113 pacientes que reiniciaram Avastin, 47,8% (54 de 113) apresentaram um segundo episódio de proteinúria de Grau ≥ 2. [Consulte Advertências e precauções (5.9).]Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) A incidência de disfunção do ventrículo esquerdo de Grau ≥ 3 foi de 1,0% em pacientes que recebiam Avastin em comparação a 0,6% no braço controle pelas indicações. Em pacientes com câncer de mama metastático (MBC), uma indicação para a qual Avastin não está aprovado, a incidência de ICC de Grau 3−4 foi maior em pacientes no braço Avastin mais paclitaxel (2,2%) em comparação ao braço controle (0,3%). Entre os pacientes que recebiam antraciclinas anteriormente para MBC, a taxa de ICC foi de 3,8% para pacientes que recebiam Avastin em comparação a 0,6% para pacientes que recebiam paclitaxel isoladamente. A segurança da continuação ou reinício de Avastin em pacientes com disfunção cardíaca não foi estudada.Em pacientes com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) não tratados anteriormente, uma indicação para a qual Avastin não está aprovado, a incidência de ICC e o declínio na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foram significativamente maiores no braço Avastin mais R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) (n=403) em comparação ao braço placebo mais R-CHOP (n=379); ambos os regimes foram dados por 6 a 8 ciclos. Na conclusão da terapia com R-CHOP, a incidência de ICC foi de 10,9% no braço Avastin mais R-CHOP em comparação a 5,0% no braço R-CHOP isoladamente [risco relativo (IC de 95%) de 2,2 (1,3; 3,7)]. A incidência de um evento FEVE, definido como um declínio em relação ao período basal de 20% ou mais na FEVE ou um declínio em relação ao período basal de 10% ou mais de um valor da FEVE de menos de 50%, também foi maior no braço Avastin mais R-CHOP (10,4%) em comparação ao braço R-CHOP isoladamente (5,0%). O tempo para o início da disfunção do ventrículo esquerdo ou ICC foi de 1 a 6 meses após o início da terapia em pelo menos 85% dos pacientes e se resolveu em 62% dos pacientes que apresentavam ICC no braço Avastin em comparação a 82% no braço controle. Insuficiência ovariana A incidência de novos casos de insuficiência ovariana (definida como amenorreia com duração de 3 meses ou mais, nível de FSH ≥ 30 mIU/ml e um teste de gravidez β-HCG sérico negativo) foi prospectivamente avaliada em um subconjunto de 179 mulheres que recebiam quimioterapia com mFOLFOX isoladamente (n = 84) ou com Avastin (n = 95). Novos casos de insuficiência ovariana foram identificados em 34% (32/95) de mulheres que recebiam Avastin em combinação com quimioterapia comparados a 2% (2/84) das mulheres que recebiam quimioterapia isoladamente [risco relativo de 14 (IC de 95% 4, 53)]. Após a descontinuação do tratamento com Avastin, a recuperação da função ovariana em todos os pontos no tempo durante o período pós-tratamento foi demonstrada em 22% (7/32) das mulheres tratadas com Avastin. A recuperação da função ovariana é definida como reinício da menstruação, um teste de gravidez β-HCG sérico positivo ou um nível de FSH < 30 mIU/ml durante o período pós-tratamento. Os efeitos de longo prazo da exposição ao Avastin na fertilidade são desconhecidos. [Consulte Advertências e precauções (5.11), Uso em populações específicas (8.6).]Eventos vasculares pós-tratamentoEm um estudo aberto, randomizado, controlado do Avastin no câncer colorretal adjuvante, uma indicação para a qual Avastin não está aprovado, a incidência geral de eventos vasculares de Grau ≥ 3 pós-tratamento foi de 3,1% (41 de 1338) entre os pacientes que recebiam mFOLFOX6 mais Avastin, em comparação a 1,6% (21 de 1349) entre pacientes que recebiam mFOLFOX6 isoladamente. Os eventos vasculares pós-tratamento incluíram eventos tromboembólicos arteriais e venosos, eventos isquêmicos e aneurismas vasculares.Câncer colorretal metastático (mCRC)Os dados na Tabela 1 e Tabela 2 foram obtidos no Estudo 1, um estudo randomizado, duplo cego e controlado comparando a quimioterapia mais Avastin com quimioterapia mais placebo. Avastin foi administrado a 5 mg/kg a cada 2 semanas. Todos os eventos adversos de Grau 3−4 e eventos adversos selecionados de Grau 1−2 (hipertensão, proteinúria, eventos tromboembólicos foram coletados em toda a população do estudo. Eventos adversos graves e com risco à vida (Grau 3−4), que ocorreram com incidência mais alta ( ≥ 2%) em pacientes recebendo IFL em bolo mais Avastin em comparação a IFL em bolo mais placebo, estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1 Eventos adversos NCI-CTC de Grau 3−4 no Estudo 1

(Ocorrendo com incidência maior [ ≥ 2%] Avastin vs. Controle)

Braço 1 IFL + Placebo

(n = 396)

Braço 2 IFL + Avastin

(n = 392)Eventos NCI-CTC de Grau 3-4 74% 87%Corpo inteiro Astenia 7% 10% Dor abdominal 5% 8% Dor 5% 8%Cardiovascular Hipertensão 2% 12% Trombose venosa profunda 5% 9% Trombose intra-abdominal 1% 3% Síncope 1% 3%Digestivo Diarreia 25% 34% Constipação 2% 4%Hemático/Linfático Leucopenia 31% 37% Neutropeniaa 14% 21%

a Materiais para laboratórios centrais coletados nos Dias 1 e 21 de cada ciclo. Contagens de neutrófilos estão disponíveis em 303 pacientes no Braço 1 e 276 no Braço 2.

Eventos adversos de Grau 1−4 que ocorreram com incidência mais alta ( ≥ 5%) em pacientes recebendo IFL em bolo mais Avastin em comparação a IFL em bolo mais placebo são apresentados na Tabela 2. Os eventos adversos de Grau 1−4 foram coletados aproximadamente dos 100 pacientes iniciais em cada um dos três braços de tratamento que estavam inscritos até a admissão no braço 3 (5-FU/LV + Avastin) ser descontinuada.

Tabela 2 Eventos adversos NCI-CTC de Grau 1−4 no Estudo 1

(Ocorrendo com incidência maior [ ≥ 5%] IFL + Avastin vs. IFL)

Braço 1 IFL + Placebo

(n = 98)

Braço 2 IFL + Avastin

(n = 102)

Braço 3 5 FU/LV

+ Avastin (n = 109)

Corpo inteiro Dor 55% 61% 62% Dor abdominal 55% 61% 50% Cefaleia 19% 26% 26%Cardiovascular Hipertensão 14% 23% 34% Hipotensão 7% 15% 7% Trombose venosa profunda 3% 9% 6%Digestivo Vômito 47% 52% 47% Anorexia 30% 43% 35% Constipação 29% 40% 29% Estomatite 18% 32% 30% Dispepsia 15% 24% 17% Hemorragia GI 6% 24% 19% Perda de peso 10% 15% 16% Boca seca 2% 7% 4% Colite 1% 6% 1%Hemático/Linfático Trombocitopenia 0% 5% 5%Nervoso Tonteira 20% 26% 19%Respiratório Infecção do trato

respiratório superior 39% 47% 40%

Epistaxe 10% 35% 32% Dispneia 15% 26% 25% Alteração da voz 2% 9% 6%Apêndices cutâneos Alopecia 26% 32% 6% Úlcera da pele 1% 6% 6%Sentidos especiais Distúrbio do paladar 9% 14% 21%Urogenital Proteinúria 24% 36% 36%

Avastin em combinação com FOLFOX4 em mCRC de segunda linha Somente eventos adversos não hematológicos de Grau 3-5 e hematológicos de Grau 4−5 relacionados ao tratamento foram coletados no Estudo 2. Os eventos adversos mais frequentes (eventos adversos não hematológicos de Grau 3-5 e hematológicos de Grau 4−5 selecionados) ocorrendo a uma incidência mais alta ( ≥ 2%) em 287 pacientes que recebiam FOLFOX4 mais Avastin em comparação a 285 pacientes que recebiam FOLFOX4 isoladamente foram fadiga (19% vs. 13%), diarreia (18% vs. 13%), neuropatia sensorial (17% vs. 9%), náusea (12% vs. 5%), vômito (11% vs. 4%), desidratação (10% vs. 5%), hipertensão (9% vs. 2%), dor abdominal (8% vs. 5%), hemorragia (5% vs. 1%), outros eventos neurológicos (5% vs. 3%), ileus (4% vs. 1%) e cefaleia (3% vs. 0%). Esses dados provavelmente subestimam as verdadeiras taxas de eventos adversos devido aos mecanismos de relato usados no Estudo 2.Avastin em combinação com quimioterapia baseada em fluoropirimidina-irinotecano, ou fluoropirimidina-oxaliplatina em pacientes com mCRC de segunda linha que progrediram em um regime contendo Avastin em mCRC de primeira linha: Nenhum sinal novo de segurança foi observado no Estudo 4 quando Avastin foi administrado em pacientes com mCRC de segunda linha que progrediram recebendo um regime contendo Avastin em mCRC de primeira linha. Os dados de segurança foram consistentes com o perfil de segurança conhecido, estabelecido em mCRC de primeira e segunda linha.Câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas (NSCLC) não removível Somente eventos adversos não hematológicos de Grau 3-5 e hematológicos de Grau 4−5 foram coletados no Estudo 5. Os eventos adversos não hematológicos de Grau 3−5 e hematológicos de Grau 4−5 (ocorrendo a uma incidência mais alta ( ≥ 2%) em 427 pacientes que recebiam PC mais Avastin em comparação a 441 pacientes que recebiam PC isoladamente foram neutropenia (27% vs. 17%) fadiga (16% vs. 13%), hipertensão (8% vs. 0,7%), infecção sem neutropenia (7% vs. 3%), trombo/embolia venosa (5% vs. 3%), neutropenia febril (5% vs. 2%), pneumonite/infiltração pulmonar (5% vs. 3%), infecção com neutropenia de Grau 3 ou 4(4% vs. 2%), hiponatremia (4% vs. 1%), cefaleia (3% vs. 1%) e proteinúria (3% vs. 0%).GlioblastomaTodos os eventos adversos foram coletados em 163 pacientes inscritos no Estudo 6 que receberam Avastin isoladamente ou Avastin mais irinotecano. Todos os pacientes receberam radioterapia e temozolomida anteriormente. Avastin foi administrado a 10 mg/kg a cada 2 semanas isoladamente ou em combinação com irinotecano. Avastin foi descontinuado devido aos eventos adversos em 4,8% dos pacientes tratados com Avastin isoladamente. Em pacientes recebendo Avastin isoladamente (N = 84), os eventos adversos mais frequentemente relatados de qualquer grau foram infecção (55%), fadiga (45%), cefaleia (37%), hipertensão (30%), epistaxe (19%) e diarreia (21%). Desses, a incidência de eventos adversos de Grau ≥ 3 foi infecção (10%), fadiga (4%), cefaleia (4%), hipertensão (8%) e diarreia (1%). Duas mortes no estudo estavam possivelmente relacionadas ao Avastin: uma hemorragia retroperitoneal e uma infecção neutropênica. Em pacientes recebendo Avastin isoladamente ou Avastin mais irinotecano (N = 163), a incidência de eventos adversos relacionados ao Avastin (Grau 1−4) foram sangramento/hemorragia (40%), epistaxe (26%), hemorragia do SNC (5%), hipertensão (32%), evento tromboembólico venoso (8%), evento tromboembólico arterial (6%), complicações na cicatrização de feridas (6%), proteinúria (4%), perfuração gastrointestinal (2%), e SEPR (1%). A incidência de eventos de Grau 3−5 nesses 163 foram sangramento/hemorragia (2%), hemorragia do SNC (1%), hipertensão (5%), evento tromboembólico venoso (7%), evento tromboembólico arterial (3%), complicações na cicatrização de feridas (3%), proteinúria (1%) e perfuração gastrointestinal (2%).Carcinoma da célula renal metastático (mRCC) Os eventos adversos de todos os graus foram coletados no Estudo 8. Os eventos adversos de Grau 3−5 ocorrendo a uma incidência mais alta ( ≥ 2%) em 337 pacientes recebendo interferon alfa (IFN-α) mais Avastin em comparação a 304 pacientes recebendo IFN-α mais placebo foram fadiga (13% vs. 8%), astenia (10% vs. 7%), proteinúria (7% vs. 0%), hipertensão (6% vs. 1%; incluindo hipertensão e crise hipertensiva) e hemorragia (3% vs. 0,3%; incluindo epistaxe, hemorragia do intestino delgado, ruptura de aneurisma, hemorragia de úlcera gástrica, sangramento da gengiva, hemoptise, hemorragia intracraniana, hemorragia do intestino grosso, hemorragia do trato respiratório e hematoma traumático). Os eventos adversos de Grau 1-5 ocorrendo com incidência mais alta ( ≥ 5%) em pacientes recebendo IFN-α mais Avastin em comparação ao braço IFN-α mais placebo são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3 Eventos adversos NCI CTC de Grau 1–5 no Estudo 8 (ocorrendo em incidência

mais alta [≥5%] em IFN-α + Avastin vs. IFN-α + Placebo)

Classe do sistema de órgãos/Termo preferidoaIFN-α  +  Placebo

(n = 304)

IFN-α + Avastin

(n = 337)

Distúrbios gastrointestinaisDiarreia 16% 21%

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Fadiga 27% 33%Investigações

Redução do peso 15% 20%Distúrbios do metabolismo e de nutrição

Anorexia 31% 36%Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Mialgia 14% 19%Dor nas costas 6% 12%

Distúrbios do sistema nervosoCefaleia 16% 24%

Distúrbios renais e urináriosProteinúria 3% 20%

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisEpistaxe 4% 27%Disfonia 0% 5%

Distúrbios vascularesHipertensão 9% 28%

aOs eventos adversos foram codificados usando MedDRA, versão 10.1.

Os seguintes eventos adversos foram relatados a uma incidência 5 vezes maior no braço IFN-α mais Avastin em comparação a IFN-α isoladamente e não estão representados na Tabela 3: sangramento da gengiva (13 pacientes vs. 1 paciente); rinite (9 vs.0 ); visão turva (8 vs. 0); gengivite (8 vs. 1); doença do refluxo gastroesofágico (8 vs.1); zumbido (7 vs. 1); abscesso de dente (7 vs.0); ulceração da boca (6 vs. 0); acne (5 vs. 0); surdez (5 vs. 0); gastrite (5 vs. 0); dor da gengiva (5 vs. 0) e embolia pulmonar (5 vs. 1).Carcinoma do colo do útero persistente, recorrente ou metastáticoAs reações adversas de todos os graus foram coletadas no Estudo 9. As reações adversas de Grau 1-4 ocorridas onde a diferença de incidência é ≥ 5% em pacientes recebendo Avastin mais quimioterapia em comparação à quimioterapia isoladamente são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4 Reações adversas NCI-CTC de Grau 1-4 e 3-4 no Estudo 9 (diferença de incidência ≥ 5% entre braços de tratamento

em Quimio + Avastin vs. Quimio isoladamente)

Reações de Grau 1-4 Reações de Grau 3-4

Quimio isoladamente

(n=222)

Quimio + Avastin(n=218)

Quimio isoladamente

(n=222)

Quimio + Avastin(n=218)

Distúrbios do metabolismo e de nutrição Apetite reduzido 26% 34% Hiperglicemia 19% 26% Hipomagnesemia 15% 24% Hiponatremia 10% 19% Hipoalbuminemia 11% 16%Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga 75% 80% Edema periférico 22% 15%Investigações Redução do peso 7% 21% Aumento da

creatinina no sangue 10% 16%Infecções e infestações Infecção do

trato urinário 14% 22% Infecção 5% 10%Distúrbios vasculares Hipertensão 6% 29% 0,5% 11,5% Trombose 3% 10% 2,7% 8,3%Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia 13% 22% Disartria 1% 8%Distúrbios gastrointestinais Estomatite 10% 15% Proctalgia 1% 6% Fístula anal — 6%Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia 6% 12% Linfopenia 5% 12%Distúrbios psiquiátricos Ansiedade 10% 17%Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Dor pélvica 8% 14%Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Epistaxe 1% 17%Distúrbios renais e urinários Proteinúria 3% 10%

As reações adversas de Grau 3 ou 4 que ocorreram com uma incidência mais alta ( ≥2%) em 218 pacientes que receberam quimioterapia mais Avastin em comparação a 222 pacientes que receberam quimioterapia isoladamente foram dor abdominal (11,9% vs. 9,9%), diarreia (5,5% vs. 2,7%), fístula anal (3,7% vs. 0%), proctalgia (2,8% vs. 0%), infecção do trato urinário (8,3% vs. 6,3%), celulite (3,2% vs. 0,5%), fadiga (14,2% vs. 9,9%), hipocalemia (7,3% vs. 4,5%), hiponatremia (3,7% vs. 1,4%), desidratação (4,1% vs. 0,5%), neutropenia (7,8% vs. 4,1%), linfopenia (6,0% vs. 3,2%), dor nas costas (5,5% vs. 3,2%) e dor pélvica (5,5% vs. 1,4%).Não houve reações adversas de Grau 5 ocorrendo a uma incidência mais alta ( ≥2%) em pacientes que receberam quimioterapia mais Avastin em comparação a pacientes recebendo quimioterapia isoladamente.Câncer epitelial ovariano, do tubo de falópio ou peritonial primário recorrente resistente à platinaPacientes com evidência de envolvimento retossigmoide por exame pélvico ou envolvimento do intestino em tomografia computadorizada ou sintomas clínicos de obstrução do intestino foram excluídos deste estudo.Eventos adversos de Grau 2-4 ocorrendo com incidência mais alta ( ≥ 5%) em pacientes recebendo Avastin mais quimioterapia em comparação aos pacientes recebendo quimioterapia isoladamente são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5 Eventos adversos de Grau 2−4 que ocorreram a uma incidência mais alta [≥5%] em pacientes avaliáveis quanto à segurança e

que receberam Quimio + Avastin vs. Quimio

Classe do sistema de órgãos/Termo preferido Quimio(n = 181)

Quimio + Avastin(n = 179)

Distúrbios do sangue e do sistema linfáticoNeutropenia 25,4% 30,7%

Distúrbios gerais e condições do local de administraçãoInflamação das mucosas 5,5% 12,8%

Infecções e infestaçõesInfecção 4,4% 10,6%

Distúrbios do sistema nervosoNeuropatia sensorial periférica 7,2% 17,9%

Distúrbios renais e urináriosProteinúria 0,6% 12,3%

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisEpistaxe 0,0% 5,0%

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneoSíndrome de eritrodisestesia palmo-plantar 5,0% 10,6%

Distúrbios vascularesHipertensão 5,5% 19,0%

Eventos adversos de Grau 3-4 ocorrendo com incidência mais alta ( ≥ 2%) em 179 pacientes recebendo Avastin mais quimioterapia em comparação a 181 pacientes recebendo quimioterapia isoladamente foram hipertensão (6,7% vs. 1,1%) e síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (4,5% vs. 1,7%).Não houve eventos de Grau 5 ocorrendo a uma incidência mais alta ( ≥2%) em pacientes que receberam Avastin mais quimioterapia em comparação a pacientes recebendo quimioterapia isoladamente.6.2 ImunogenicidadeAssim como todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para resposta imunológica ao Avastin. Em estudos clínicos de carcinoma do cólon adjuvante, 14 dos 2.233 pacientes avaliáveis (0,63%) testaram positivo para anticorpos anti-bevacizumabe emergentes do tratamento detectados por um ensaio baseado em eletroquimioluminescência (ECL). Entre esses 14 pacientes, três testaram positivo para anticorpos neutralizantes contra bevacizumabe usando um teste imunoenzimático (ELISA). A significância clínica dessas respostas de anticorpos antiproduto ao bevacizumabe é desconhecida.Os resultados do ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do método do teste e podem ser influenciados por vários fatores, incluindo manuseio da amostra, tempo de coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença de base. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos ao Avastin com a incidência de anticorpos a outros produtos pode ser enganosa.6.3 Experiência pós-comercializaçãoAs seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após aprovação do Avastin. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.Corpo inteiro: PolisserositeCardiovascular: Hipertensão pulmonar, SEPR, oclusão venosa mesentéricaDistúrbios da vista (do uso intravítreo não aprovado para o tratamento de vários distúrbios oculares): Perda permanente da visão; endoftalmite (infecciosa e estéril); Inflamação intraocular; descolamento de retina; aumento da pressão intraocular; hemorragia incluindo conjuntival, hemorragia do vítreo ou da retina; moscas volantes; hiperemia ocular; dor ou desconforto ocular

Gastrointestinal: Úlcera gastrointestinal, necrose intestinal, ulceração anastomóticaHemático e linfático: PancitopeniaDistúrbios hepatobiliares: Perfuração da vesícula biliarInfecções e infestações: Fasciíte necrosante, geralmente secundária às complicações na cicatrização de feridas, perfuração gastrointestinal ou formação de fístulaMusculoesquelético: Osteonecrose do maxilarRenal: Microangiopatia trombótica renal (manifestada como proteinúria grave)Respiratório: Perfuração do septo nasal, disfoniaEventos sistêmicos (do uso intravítreo não aprovado para o tratamento de vários distúrbios oculares): Eventos tromboembólicos arteriais, hipertensão, perfuração gastrointestinal, hemorragia

7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASUm estudo de interação medicamentosa foi realizado no qual irinotecano foi administrado como parte do regime FOLFIRI com ou sem Avastin. Os resultados não demonstraram efeito significativo de bevacizumabe na farmacocinética do irinotecano ou de seu metabólito ativo SN38.Em um estudo randomizado em 99 pacientes com NSCLC, baseado em dados limitados, não pareceu haver diferença na exposição média de carboplatina ou paclitaxel quando cada um foi administrado isoladamente ou em combinação com Avastin. Porém, 3 dos 8 pacientes que recebiam Avastin mais paclitaxel/carboplatina tiveram exposição ao paclitaxel substancialmente mais baixa após quatro ciclos de tratamento (no Dia 63) do que aqueles no Dia 0, enquanto que pacientes que recebiam paclitaxel/carboplatina sem Avastin tiveram uma exposição ao paclitaxel maior no Dia 63 do que no Dia 0.No Estudo 8, não houve diferença na exposição média do interferon alfa administrado em combinação com Avastin em comparação a interferon alfa isoladamente.

8 USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS8.1 GravidezGravidez de categoria CNão há dados adequados ou bem controlados de bevacizumabe em gestantes. Embora não se saiba se bevacizumabe atravessa a placenta, sabe-se que a IgG humana atravessa a placenta. Estudos de reprodução em coelhos tratados com aproximadamente 1 a 12 vezes a dose humana recomendada de bevacizumabe demonstraram teratogenicidade, incluindo um aumento da incidência de alterações fetais esqueléticas e brutas específicas. Desfechos fetais adversos foram observados em todas as doses testadas. Outros efeitos observados incluíram reduções nos pesos corporais maternos e fetais e um número maior de reabsorções fetais. [Consulte Toxicologia não clínica (13.3).]Por causa dos efeitos teratogênicos do bevacizumabe observados em animais e de outros inibidores da angiogênese em seres humanos, bevacizumabe deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial à gestante justificar o risco potencial ao feto.8.3 LactantesNão se sabe se Avastin é secretado no leite humano. O IgG humano é excretado no leite humano, mas dados publicados sugerem que os anticorpos do leite materno não entram na circulação neonatal e do bebê em quantidades substanciais. Como muitos fármacos são secretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas sérias em bebês lactantes proveniente do bevacizumabe, deve-se tomar uma decisão de descontinuar a amamentação ou o fármaco, levando em consideração a meia vida do bevacizumabe (aproximadamente 20 dias [faixa de 11−50 dias]) e a importância do fármaco para a mãe. [Consulte Farmacologia clínica (12.3).]8.4 Uso pediátricoO perfil de segurança, eficácia e farmacocinética do Avastin em pacientes pediátricos não foi estabelecido.A atividade antitumoral não foi observada entre oito crianças com glioblastoma em recidiva tratados com bevacizumabe e irinotecano. Não há informações suficientes para determinar a segurança e a eficácia de Avastin em crianças com glioblastoma.Macacos cynomolgus jovens com placas de crescimento abertas exibiram displasia fiseal após 4 a 26 semanas de exposição a 0,4 a 20 vezes a dose humana recomendada (com base em mg/kg e exposição). A incidência e gravidade da displasia fiseal foram relacionadas à dose e parcialmente reversíveis com a cessação do tratamento.8.5 Uso geriátricoNo Estudo 1, eventos adversos graves que ocorreram a uma incidência mais alta ( ≥ 2%) em pacientes com idade ≥ 65 anos em comparação a pacientes mais jovens foram astenia, sepse, tromboflebite profunda, hipertensão, hipotensão, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, diarreia, constipação, anorexia, leucopenia, anemia, desidratação, hipocalemia e hiponatremia. O efeito de Avastin na sobrevida geral foi similar em pacientes idosos em comparação a pacientes mais jovens.No Estudo 2, pacientes com idade ≥ 65 anos que recebiam Avastin mais FOLFOX4 tiveram um risco relativo maior em comparação a pacientes mais jovens para os seguintes eventos adversos: náusea, êmese, íleo e fadiga.No Estudo 5, pacientes com idade ≥ 65 anos que recebiam carboplatina, paclitaxel e Avastin tiveram um risco relativo maior para proteinúria em comparação a pacientes mais jovens. [Consulte Advertências e precauções (5.9).]Dos 742 pacientes inscritos nos estudos clínicos patrocinados pela Genentech no qual todos os eventos adversos foram capturados, 212 (29%) tinham idade de 65 anos ou mais e 43 (6%) tinham idade de 75 anos ou mais Os eventos adversos de qualquer gravidade que ocorreram com incidência mais alta nos idosos em comparação a pacientes mais jovens, além daqueles descritos acima, foram dispepsia, hemorragia gastrointestinal, edema, epistaxe, aumento da tosse e alteração da voz.Em uma análise exploratória agregada de 1.745 pacientes tratados em cinco estudos randomizados e controlados, havia 618 (35%) pacientes com idade ≥ 65 anos e 1.127 pacientes < 65 anos de idade. A incidência global de eventos tromboembólicos arteriais foi maior em todos os pacientes que receberam Avastin com quimioterapia em comparação aos pacientes que receberam quimioterapia isoladamente, independente da idade. Porém, o aumento nos eventos tromboembólicos arteriais foi maior em pacientes com idade ≥ 65 anos (8,5% vs. 2,9%) em comparação aos pacientes < 65 anos (2,1% vs. 1,4%). [Consulte Advertências e precauções (5.5).]8.6 Mulheres em idade fértilAvastin aumenta o risco de insuficiência ovariana e pode prejudicar a fertilidade. Informar às mulheres com potencial reprodutivo sobre o risco de insuficiência ovariana antes de iniciar o tratamento com Avastin (5.11) Os efeitos de longo prazo da exposição ao Avastin na fertilidade são desconhecidos.Em um subestudo desenhado prospectivamente de 179 mulheres pré-menopausa randomizadas para receber quimioterapia com ou sem Avastin, a incidência de insuficiência ovariana foi mais alta no braço Avastin (34%) em comparação ao braço controle (2%). Após a descontinuação de Avastin e quimioterapia, a recuperação da função ovariana ocorreu em 22% (7/32) dessas pacientes tratadas com Avastin. [Consulte Advertências e precauções (5.11), Reações adversas (6.1).]

10 SUPERDOSAGEMA dose mais alta testada em seres humanos (20 mg/kg IV) foi associada à cefaleia em nove dos 16 pacientes e à cefaleia grave em três dos 16 pacientes.

11 DESCRIÇÃOAvastin (bevacizumabe) é um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado recombinante que se liga e inibe a atividade biológica do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em sistemas de ensaio in vitro e in vivo. Bevacizumabe contém regiões de estrutura humana e as regiões determinantes de complementariedade de um anticorpo murino que se liga ao VEGF. Avastin possui um peso molecular aproximado de 149 kD. Bevacizumabe é produzido em um sistema de expressão de célula de mamífero (ovário de hamster chinês) em um meio nutriente contendo o antibiótico gentamicina. Gentamicina não é detectável no produto final.Avastin é uma infusão transparente ligeiramente opalescente, incolor a marrom pálido, estéril, de pH 6.2 para infusão intravenosa. Avastin é fornecido em frascos-ampola de uso único de 100 mg e 400 mg livres de preservativo, para fornecimento de 4 ml ou 16 ml de Avastin (25 mg/ml). O produto de 100 mg é formulado em 240 mg α,α-trealose di-hidratada, 23,2 mg de fosfato de sódio (monobásico, mono-hidratado), 4,8 mg de fosfato de sódio (dibásico, anídrico), 1,6 mg de polissorbato 20 e água para injeção, USP. O produto de 400 mg é formulado em 960 mg α,α-trealose di-hidratada, 92,8 mg de fosfato de sódio (monobásico, mono-hidratado), 19,2 mg de fosfato de sódio (dibásico, anídrico), 6,4 mg de polissorbato 20 e água para injeção, USP.

12 FARMACOLOGIA CLÍNICA12.1 Mecanismo de açãoBevacizumabe se liga ao VEGF e impede a interação do VEGF com seus receptores (Flt-1 e KDR) na superfície das células endoteliais. A interação de VEGF com seus receptores leva à proliferação das células endoteliais e à nova formação de vasos sanguíneos em modelos in vitro de angiogênese. A administração de bevacizumabe a modelos de xenotransplante do câncer de cólon em camundongos nude (atímicos) causou a redução do crescimento microvascular e a inibição da progressão da doença metastática.12.3 FarmacocinéticaO perfil farmacocinético de bevacizumabe foi avaliado usando um ensaio que mede as concentrações séricas totais de bevacizumabe (ou seja, o ensaio não distinguiu entre bevacizumabe livre e bevacizumabe ligado ao ligante VEGF). Com base em uma população de análise farmacocinética de 491 pacientes que receberam 1 a 20 mg/kg de Avastin semanalmente, a cada 2 semanas, ou a cada 3 semanas, a meia-vida estimada de bevacizumabe foi de aproximadamente 20 dias (faixa de 11 a 50 dias). O tempo previsto para chegar ao estado estável foi de 100 dias. A razão de acúmulo após uma dose de 10 mg/kg de bevacizumabe a cada 2 semanas era de 2,8.A depuração de bevacizumabe variou por peso corporal, sexo e carga tumoral. Após correção relativa ao peso corporal, os homens apresentaram uma depuração de bevacizumabe mais alta (0,262 l/dia vs. 0,207 l/dia) e um Vc maior (3,25 l vs. 2,66 l) do que as mulheres. Os pacientes com carga tumoral mais alta (no valor da mediana ou acima da área da superfície tumoral) tiveram uma depuração mais alta de bevacizumabe (0,249 l/dia vs. 0,199 l/dia) do que os pacientes com carga tumoral abaixo da mediana. No Estudo 1, não havia evidência de eficácia menor (razão de risco para a sobrevida global) em homens ou pacientes com carga tumoral mais alta tratados com Avastin em comparação a mulheres e pacientes com baixa carga tumoral. A relação entre a exposição a bevacizumabe e desfechos clínicos não foi explorada.

13 TOXICOLOGIA NÃO CLÍNICA13.1 Carcinogênese, mutagênese, infertilidadeNenhum estudo de carcinogenicidade ou mutagenicidade do bevacizumabe foi conduzido. Bevacizumabe pode prejudicar a fertilidade. Macacos cynomolgus fêmeas tratadas com 0,4 a 20 vezes a dose humana recomendada de bevacizumabe exibiram desenvolvimento folicular interrompido ou corpos lúteos ausentes, assim como reduções relacionadas à dose nos pesos ovarianos e uterinos, proliferação endometrial e no número de ciclos menstruais. Após um período de recuperação de 4 ou 12 semanas, houve uma tendência que sugeria reversibilidade. Após o período de recuperação de 12 semanas, a interrupção da maturação folicular não foi mais observada, mas os pesos ovarianos ainda estavam moderadamente reduzidos. A proliferação endometrial reduzida não foi mais observada no ponto no tempo de recuperação de 12 semanas; porém, o peso uterino reduzido, corpos lúteos ausentes e número reduzido de ciclos menstruais permaneceram evidentes.13.2 Toxicologia e/ou farmacologia animalEm macacos cynomolgus, quando bevacizumabe foi administrado a doses de 0,4 a 20 vezes a exposição humana semanal, a patologia anatômica revelou efeitos adversos sérios sobre o crescimento geral e desenvolvimento esquelético, fertilidade e capacidade de cicatrização de feridas. Displasia fiseal grave foi consistentemente relatada em macacos jovens com placas de crescimento abertas que recebiam 0,4 a 20 vezes a dose humana. A displasia fiseal foi caracterizada por uma cessação linear da linha de crescimento e hiperplasia de condrócitos, o que não se resolveu completamente após o período de recuperação de 4 a 12 semanas sem exposição ao fármaco.Coelhos que receberam doses de bevacizumabe exibiram capacidade reduzida de cicatrização de feridas. Usando incisão cutânea de espessura total e modelos de feridas dérmicas circulares de espessura parcial, as doses de bevacizumabe resultaram em reduções na resistência à tensão de feridas, granulação e re-epitelização reduzidas, além de retardo no fechamento de feridas.13.3 Toxicologia reprodutiva e do desenvolvimentoCoelhas prenhas que receberam doses de 1 a 12 vezes a dose humana de bevacizumabe a cada três dias durante o período de organogênese (dia de gestação 6 a 18) exibiram efeitos teratogênicos, reduções nos pesos corporais maternais e fetais e maior número de reabsorções fetais. Os efeitos teratogênicos incluíram: ossificação reduzida ou irregular no crânio, maxilar, espinha, costelas, tíbia e ossos das patas; meningocele; deformidades da moleira, costela e membros posteriores; opacidade da córnea; e falanges de membros posteriores ausentes. Não há dados disponíveis sobre o nível de exposição ao bevacizumabe nas proles.

14 ESTUDOS CLÍNICOS14.1 Câncer colorretal metastático (mCRC)Estudo 1Neste estudo duplo cego, com controle ativo, os pacientes foram randomizados (1:1:1) para IFL em bolo IV (irinotecano 125 mg/m2, 5-FU 500 mg/m2 e leucovorina (LV) 20 mg/m2 dados uma vez por semana durante 4 semanas a cada 6 semanas) mais placebo (Braço 1), IFL em bolo mais Avastin (5 mg/kg a cada 2 semanas) (Braço 2) ou 5-FU/LV mais Avastin (5 mg/kg a cada 2 semanas) (Braço 3). A inscrição no Braço 3 foi descontinuada, conforme pré-especificado, quando a toxicidade de Avastin em combinação com o regime de IFL em bolo foi considerada aceitável. A medida de desfecho principal foi a sobrevida global (SG).Dos 813 pacientes randomizados aos Braços 1 e 2, a idade mediana era de 60 anos, 40% eram do sexo feminino, 79% eram caucasianos, 57% tinham um status do desempenho ECOG de 0, 21% tinham um tumor retal primário e 28% receberam quimioterapia adjuvante anterior. Em 56% dos pacientes, o local dominante da doença era extra-abdominal, enquanto que o fígado foi o local dominante em 38% dos pacientes.A adição de Avastin resultou em uma melhora na sobrevida pelos subgrupos definidos pela idade (< 65 anos, ≥ 65 anos) e sexo. Os resultados estão apresentados na Tabela 6 e Figura 1.

Tabela 6 Resultados de eficácia do Estudo 1

IFL + Placebo IFL + Avastin 5 mg/kg a cada 2 sem.

Número de pacientes 411 402Sobrevida globala

Mediana (meses) 15,6 20,3 Razão de risco 0,66Sobrevida livre de progressãoa

Mediana (meses) 6,2 10,6 Razão de risco 0,54Taxa de resposta globalb

Taxa (por centro) 35% 45%Duração da resposta Mediana (meses) 7,1 10,4

a p < 0,001 pelo teste log rank estratificado.b p < 0,01 por teste χ2.

Figura 1 Duração da sobrevida no Estudo 1

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 6 12 18 24 30

Prop

orçã

o de

sob

revi

vent

es

Duração da sobrevida (meses)

IFL + PlaceboIFL + Avastin

411 247 1349 15402 295

77105 1358 27

Nº de pacientes em riscoIFL + PlaceboIFL + Avastin

Entre os 110 pacientes inscritos no Braço 3, a SG mediana foi de 18,3 meses, sobrevida livre de progressão (SLP) mediana foi de 8,8 meses, taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 39%, e a duração mediana da resposta foi de 8,5 meses.Estudo 2O Estudo 2 foi um estudo randomizado, aberto, com controle ativo em pacientes que foram anteriormente tratados com irinotecano ± 5-FU como terapia inicial para doença metastática ou como terapia adjuvante. Os pacientes foram randomizados (1:1:1) para FOLFOX4 IV (Dia 1: oxaliplatina 85 mg/m2 e LV 200 mg/m2 ao mesmo tempo, depois 5-FU 400 mg/m2 em bolo seguido de 600 mg/m2 continuamente; Dia 2: LV 200 mg/m2, depois 5-FU 400 mg/m2 em bolo seguido por 600 mg/m2 continuamente; repetido a cada 2 semanas), FOLFOX4 mais Avastin (10 mg/kg a cada 2 semanas antes de FOLFOX4 no Dia 1), ou Avastin como monoterapia (10 mg/kg a cada 2 semanas). A medida de desfecho principal foi a sobrevida global.O braço de Avastin como monoterapia foi fechado para agregação após a inscrição de 244 dos 290 pacientes planejados após uma análise intermediária planejada pelo comitê de monitoramento de dados com base na evidência de menor sobrevida em comparação a FOLFOX4 isoladamente.Dos 829 pacientes randomizados para os três braços, a idade mediana era de 61 anos, 40% eram do sexo feminino, 87% eram caucasianos, 49% tiveram um status do desempenho ECOG de 0, 26% receberam radioterapia anterior e 80% receberam quimioterapia adjuvante anterior, 99% receberam irinotecano anterior, com ou sem 5-FU como terapia para a doença metastática e 1% recebeu irinotecano anterior e 5-FU como terapia adjuvante. A adição de Avastin a FOLFOX4 resultou em sobrevida significativamente mais longa em comparação a FOLFOX4 isoladamente (SG mediana de 13,0 meses vs. 10,8 meses; razão de risco de 0,75 [IC de 95% 0,63, 0,89], p = 0,001 no teste log rank estratificado) com benefício clínico observado em subgrupos definidos por idade (< 65 anos, ≥ 65 anos) e sexo. A SLP e a ORR baseadas na avaliação do investigador foram mais altas no braço Avastin mais FOLFOX4.Estudo 3A atividade de Avastin em combinação com 5-FU/LV em bolo ou por infusão foi avaliada em um estudo de braço único que inscreveu 339 pacientes com mCRC e progressão da doença após os regimes quimioterápicos contendo irinotecano e oxaliplatina. Setenta e três por centro dos pacientes receberam 5-FU/LV em bolo ao mesmo tempo. Uma resposta parcial objetiva foi verificada nos primeiros 100 pacientes avaliáveis para uma taxa de resposta global de 1% (IC de 95% 0 a 5,5%).Estudo 4O Estudo 4 foi um estudo prospectivo, randomizado, aberto, multinacional e controlado em pacientes com câncer colorretal metastático confirmado histologicamente que apresentaram progressão em um regime contendo Avastin de primeira linha. Os pacientes foram excluídos se tivessem progredido dentro de 3 meses do início de quimioterapia de primeira linha e se tivessem recebido Avastin por menos de 3 meses consecutivos no ambiente de primeira linha. Os pacientes foram randomizados (1:1) dentro de 3 meses após a descontinuação de Avastin como terapia de primeira linha para receber quimioterapia baseada em fluoropirimidina/oxaliplatina ou fluoropirimidina/irinotecano com ou sem Avastin administrado a 5 mg/kg a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg a cada 3 semanas. A escolha de terapia de segunda linha dependia do tratamento de quimioterapia de primeira linha. O tratamento de segunda linha foi administrado até a doença progressiva ou toxicidade inaceitável. A principal medida de desfecho foi a sobrevida global definida como o momento desde a randomização até a morte por qualquer causa. Dos 820 pacientes randomizados, a maioria dos pacientes era do sexo masculino (64%) e a idade mediana era de 63,0 anos (faixa de 21 a 84 anos). No período basal, 52% dos pacientes apresentavam o status de desempenho (PS) ECOG 1, 44% apresentavam ECOG PS 0, 58% receberam terapia baseada em irinotecano como tratamento de primeira linha, 55% progrediu no tratamento de primeira linha dentro de 9

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