I

INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER

HOSPITAL DO CANCER I

SERVIÇO DE RADIOLOGIA

SERVIÇO DE PESQUISA CLÍNICA E INCORPORAÇÃO TECNOLÓG ICA

AVALIAÇÃO DAS PARTÍCULAS DE POLÍMEROS

SUPERABSORVENTES (DC-BEADS) NO TRATAMENTO DO

HEPATOCARCINOMA INTERMEDIÁRIO E AVANÇADO

José Hugo Mendes Luz

Rio de Janeiro

2012

II

L979a Luz, José Hugo Mendes

Avaliação das partículas de polímeros superabsorventes (DC-Beads) no tratamento do hepatocarcinoma intermediário e avançado / José Hugo Mendes Luz. – Rio de Janeiro, 2012. 45 f. : il. tab. Dissertação (Mestrado em Oncologia) - Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva - INCA, 2012.

Orientador: Marcelo Henrique Mamede Lewer.

1. Neoplasias Hepáticas. 2. Hepatocarcinoma. 3. Quimioembolização Terapêutica. 4. DC-Beads. 5. Dissertações acadêmicas. I. Lewer, Marcelo Henrique Mamede (Orient.). II. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. III. Título.

CDD 616.99436

III

José Hugo Mendes Luz

AVALIAÇÃO DAS PARTÍCULAS DE POLÍMEROS

SUPERABSORVENTES (DC-BEADS) NO TRATAMENTO DO

HEPATOCARCINOMA INTERMEDIÁRIO E AVANÇADO

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa

de Pós-Graduação do Instituto Nacional de Câncer

(INCA) como requisito parcial para a obtenção do grau

de Mestre.

Área de concentração: Oncologia

Orientador: Dr. Marcelo Henrique Mamede Lewer –

Serivço de Pesquisa Clínica e Incorporação

Tecnológica (INCA)

Instituto Nacional de Câncer

Hospital do Câncer I

2012

IV

RESUMO

Introdução: O hepatocarcinoma se tornou um dos tumores mais frequentes em

todo o mundo com aproximadamente 500.000 novos casos por ano. Os principais

fatores de risco são infecções pelos vírus da hepatite B e C e álcool. Na apresentação,

a maioria dos pacientes já é excluída dos tratamentos com potencial curativo (ex.:

ressecção, transplante ou ablação) devido ao estadiamento avançado. Nesses

pacientes, a quimioembolização é o tratamento de escolha. A quimioembolização com

as novas partículas superabsorventes (DC-Beads) além de obstruir o fluxo sanguíneo

tumoral produz uma liberação de quimioterapia em altas concentrações, na artéria que

nutre o tumor, de maneira controlada e sustentada. Esta nova técnica tem o potencial

de ser um tratamento com menor toxicidade e uma maior taxa de resposta tumoral.

Objetivo: Avaliar, de maneira prospectiva, a quimioembolização com o uso das

partículas de polímeros superabsorventes carregadas com quimioterapia no tratamento

do hepatocarcinoma intermediário e avançado quanto à resposta tumoral e ao tempo

livre de progressão.

Metodologia: O estudo proposto é prospectivo, não-randomizado, fase II, onde 21

pacientes portadores de hepatocarcinoma intermediário e avançado matriculados no

Instituto Nacional de Câncer foram selecionados e submetidos à quimioembolização

com DC-Beads carregadas com doxorrubicina. O resultado foi avaliado através de

exames de imagem periódicos (ressonância magnética) e avaliação clínica.

Resultados: A quimioembolização com partículas superabsorventes promoveu

uma alta taxa de resposta objetiva, [7 pacientes (33%) com resposta completa e 10

pacientes (48%) com resposta parcial], apresentando baixo perfil de toxicidade.

Comparando com os resultados da literatura, foi possível tratar pacientes mais graves e

com tumores mais avançados (ex.: hepatocarcinoma com estadio C pelos critérios do

BCLC) obtendo-se uma alta taxa de resposta tumoral.

Conclusão: A quimioembolização com partículas superabsorventes obteve alta

taxa de resposta tumoral e toxicidade aceitável. Esta técnica representa uma nova

opção de tratamento e possui potencial de se tornar o tratamento padrão para o

hepatocarcinoma intermediário e avançado. Porém estudos randomizados serão

necessários para melhor avaliação.

Palavras Chave: Hepatocarcinoma, quimioembolização, DC-Beads

V

ABSTRACT

Introduction: Hepatocellular carcinoma has become one of the most frequent tumor

worldwide with an annual incidence of 500.000 new cases per year. The most important

risk factors are the hepatitis B and C, infection and alcohol. At presentation, most of the

patients are not able to potentially curative treatments (e.g.: resection, transplantation or

ablation) as a result of advanced tumor staging. In these patients, chemoembolization is

the treatment of choice. Chemoembolization with the new superabsorbents particles

(DC-beads), besides stopping arterial flow to the hepatic tumor, also deliver a high

concentration of the chemotherapy agent to the tumor vessel in a controlled and

sustained manner. This new technic has the potential to become a treatment with less

toxicity and higher tumor response.

Purpose: Analyze prospectively the chemoembolization with superabsorbents

particles loaded with chemotherapy in the treatment of intermediate and advanced

hepatocellular carcinoma as to tumor response and progression free survival.

Methods: This is a prospective, phase II, non-randomized study in which we

enrolled 21 patients from the National Cancer Institute of Brazil with a diagnosis of

intermediate or advanced hepatocellular, whom submitted to chemoembolization with

DC-Beads loaded with doxorubicin. The outcome was measured by periodic imaging

evaluation (magnetic resonance) and clinical status.

Results: Chemoembolization with superabsorbents particles yielded a high

objective response rate [7 patients (33%) with complete response and 10 patients (48%)

with partial response] with a low toxicity profile. When comparing with the literature, the

present study showed that it was possible to treat more severe patients with more

advanced tumors (e.g.: BCLC C Hepatocellular carcinoma) with high response rate.

Conclusion: Chemoembolization with superabsorbents particles yielded a high

objective response rate and low toxicity. This technic represents a new way to perform

this procedure and has the potential to become the standardized treatment for

hepatocellular carcinoma in this subset of patients. Even thought randomized controlled

trial are needed to better establish this outcome.

Keywords: Hepatocellular carcinoma, Chemoembolization, DC-Beads

VI

PREAMBULO

Este estudo foi elaborado nos Serviços de Radiologia e Pesquisa Clínica e

Incorporação Tecnológicas do Instituto Nacional de Câncer e iniciado em julho de 2009.

Este é o primeiro estudo, no Brasil, que utiliza as partículas superabsorventes as quais

carreiam quimioterápico (doxorrubicina) no tratamento, através da quimioembolização,

em pacientes portadores de neoplasia primária do fígado, hepatocarcinoma, com

estadiamento intermediário e avançado, B e C respectivamente (critérios do BCLC).

Para esse estudo, foi prevista a realização do procedimento denominado de

quimioembolização em todos os pacientes após a sua inclusão. A avaliação da resposta

terapêutica foi feita através de estudos de ressonância magnética (eventualmente

também de Tomografias Computadorizadas do Tórax e do Abdome) e exames

Laboratoriais. Todas as quimioembolizações foram realizadas no setor de Radiologia

Intervencionista do Serviço de Radiologia do HCI, INCA.

VII

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AASLD American Association for the Study of Liver Diseases

BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer

CHC Hepatocarcinoma

DEB Drug Eluting Beads

EASL European Association for the Study of the Liver

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

FOV Field of View (Campo de Visão)

IC Índice de Concordância

INCA Instituto Nacional de Câncer

PET Positron Emission Tomography (tomografia por emissão de pósitron)

PVA Microesferas de álcool polivinil

RM Ressonância Magnética

RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

SG Sobrevida Global

TC Tomografia computadorizada

TLP Tempo Livre de Progressão

TNM Sistema de Estadiamento da AJCC

USG Ultra-sonografia

VIII

LISTA DE FIGURAS

Figura 4.1: Paciente ZGL – RM pré-Quimioembolização 19

Figura 4.2: Paciente ZGL – Arteriografia durante o procedimento 20

Figura 4.3: Paciente ZGL – RM pós-Quimioembolização 20

Figura 4.4: Paciente JAM – RM pré-Quimioembolização 21

Figura 4.5: Paciente JAM – RM pós-Quimioembolização 21

Figura 4.6: Paciente OHPA – RM pré-Quimioembolização 22

Figura 4.7: Paciente OHPA – RM pós-Quimioembolização 23

IX

LISTA DE TABELAS

Tabela 4.1: Características dos Pacientes

Tabela 4.2: Resposta Tumoral pela Ressonância Magnética

17

18

X

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 4.1: Gráfico de Sobrevida Global

Gráfico 4.2: Gráfico de Tempo Livre de Progressão

28

29

Gráfico 4.3: Gráfico de Sobrevida estratificado pelo estadiamento B e C dos

critérios do BCLC

30

Gráfico 4.4 : Gráfico do Tempo Livre de Progressão estratificada pelo

estadiamento B e C dos critérios do BCLC

31

XI

SUMÁRIO

1 – Introdução

1.1 – Terapias disponíveis para o CHC

1.2 – Polímeros carreadores de Quimioterapia (DC-Be ads)

10

10

12

2 – Objetivos

2.1 – Objetivo Principal

2.2 – Objetivos Secundários

13

13

13

3 – Metodologia 14

3.1 – Desenho do estudo 14

3.2 – Critérios de elegibilidade e Inelegibili dade 14

3.2.1 – Critérios de Inclusão 14

3.2.2 – Critérios de Exclusão 15

3.3 – Avaliação pré-tratamento 15

3.4 – Critérios de resposta terapêutica 17

3.5 – Avaliação de toxicidade a quimioembolizaç ão 17

4 – Resultados 17

4.1 – Características dos pacientes 17

4.2 – Avaliação da eficácia de acordo com a re sposta tumoral

pela Ressonância Magnética:

18

4.3 – Viabilidade da realização das Quimioembo lizações

4.4 – Segurança

23

24

4.5 – Dosagem de Alfa-feto-proteína

4.6 – Tempo Livre de Progressão

24

24

5 – Discussão 32

6 – Conclusões 38

7 – Referências 39

8 – ANEXO A 41

12

1- Introdução

O carcinoma hepatocelular (CHC) se tornou um dos tumores mais frequentes em todo

o mundo com aproximadamente 500.000 novos casos por ano (BOSCH et al. 1999). Os

principais fatores de risco são infecções pelos vírus da hepatite B e C (HBV e HCV), sendo

que 1,4 a 2,5% dos cirróticos por HCV e 1,5 a 6,6% dos cirróticos por HBV desenvolvem o

CHC (BOSCH et al. 1999). Outros fatores de risco são toxinas (álcool e aflatoxina B1),

doenças metabólicas (hemocromatose, deficiência de α-1-antitripsina, porfiria cutânea,

etc.), uso de esteróides anabolizantes e outras causa de cirrose (BOSCH et al. 1999). A

decisão terapêutica em relação ao CHC é realizada de acordo com o seu estadiamento na

apresentação e o critério de classificação mais utilizado em todo o mundo é o BCLC

(Barcelona Clinic Liver Cancer Staging Classification). Neste estadiamento aqueles

pacientes que tem até 3 nódulos hepáticos compatíveis com CHC menores que 3 cm são

tratados com ressecção (cirurgia), ablação por radiofrequência ou transplante hepático e

são classificados como CHC muito inicial ou inicial (BCLC A). Aqueles com mais de 3

tumores e/ou lesões maiores que 3 cm sem invasão vascular ou disseminação extra-

hepática são classificados como intermediário (BCLC B). Pacientes com invasão portal,

disseminação extra-hepática são classificados como avançado (BCLC C) onde

recentemente o Sorafenibe foi aprovado para utilização (LLOVET et al. 2008). Aqueles

com CHC associado a cirrose hepática avançada (Child C) ou PS > 2 entram no

estadiamento como terminais (BCLC D) e recebem terapia de suporte (FORNER et al.

2010; BRUIX et al 2011; BRUIX et al. 2001).

1.1 - Terapias disponíveis para o CHC

O transplante e as ressecções hepáticas são os tratamentos de escolha para o CHC e

apresentam os melhores resultados, entretanto menos de 20% dos pacientes têm

condições clínicas e estadiamento da doença que permitam tal tratamento (LLOVET;

BRUIX. 2003; LAU; LAI. 2008; LAU et al. 2003). Os 80% restantes dos pacientes com

CHC não podem ser tratados dessa forma por não possuírem reserva hepática mínima

para ressecções ou devido ao estágio avançado da doença pelo diagnóstico tardio dos

tumores, já que são lesões assintomáticas na maioria das vezes. O tratamento mais

comumente realizado para pacientes que não podem ser submetidos a ressecção ou

13

transplante é a quimioembolização. O conceito da quimioembolização foi introduzido em

1981 e é baseado na combinação de infusão intra-arterial de quimioterápicos com a

oclusão do suprimento arterial do tumor (LLOVET et al. 2002). Os tumores hepáticos

recebem 90 a 100% de seu suprimento sanguíneo por ramos da artéria hepática, ao

contrário do parênquima hepático normal (sem tumor) que tem dupla circulação (veia porta

e artéria hepática) e recebe 75 a 83% de seu suprimento sanguíneo da veia porta. Assim,

a oclusão parcial ou total da artéria hepática, como acontece na quimioembolização, não

afeta significativamente o parênquima hepático quando a veia porta está patente.

A quimioembolização está indicada inicialmente como tratamento paliativo nos

pacientes que não são candidatos a tratamentos curativos como ressecção cirúrgica,

transplante ou ablação percutânea. Segundo os critérios da Barcelona Clinic Liver Cancer

(BCLC), a quimioembolização está indicada nos pacientes em estágio intermediário ou

estágio B, definidos como pacientes com doença multinodular assintomática, restrita ao

fígado e sem invasão vascular. O primeiro estudo que mostrou ganho de sobrevida para o

grupo submetido a quimioembolização (LLOVET et al. 2002) comparou este tratamento

com a embolização pura (sem quimioterápico) e com cuidados de suporte. A

quimioembolização elevou a sobrevida de 16 meses para 19-20 meses (VARELA et al.

2007) quando comparada a esse dois outros tratamentos.

Os protocolos seguidos nas quimioembolizações variam de acordo com a experiência

de cada centro. Existem protocolos utilizando um, dois ou até três quimioterápicos

diferentes, utilizando diferentes tipos de partículas para embolização (Gelfoam, partículas

de PVA, micro-esferas, etc.) e acrescentando ou não o Lipiodol® (óleo de papoula). Em

revisão de 175 artigos sobre quimioembolização, foi utilizada somente uma droga em 75%

dos artigos e os quimioterápicos mais utilizados foram a doxorrubicina (36%) e a cisplatina

(31%) (MARELLI et al. 2007). Apesar da vasta disponibilidade de esquemas terapêuticos

quimioterápicos, os estudos não demonstraram diferença significativa na sobrevida

(MARELLI et al. 2007).

O uso do Lipiodol® é controverso e vários autores têm defendido sua utilização

baseados na teoria que este composto aumentaria o tempo de exposição do tumor ao

quimioterápico já que o tecido neoplásico não possui células de Kupffer e o Lipiodol se fixa

ao tumor por muito mais tempo que no tecido hepático normal. Por outro lado, na

14

tomografia computadorizada (TC), a deposição do Lipiodol® no tumor dificulta a avaliação

da impregnação de contraste, que é fundamental na definição de viabilidade do tecido

tumoral. Somente nos controles tardios é possível avaliação do sucesso terapêutico

(MARELLI et al. 2007).

Nos últimos dez anos houve melhora significativa na tecnologia envolvida na

quimioembolização, com a introdução de cateteres de menor calibre (microcateteres) e

material emboligênico de alta qualidade. As microesferas para embolização e

quimioembolização foram desenvolvidas recentemente e apresentam algumas vantagens

sobre as demais partículas de embolização, pois produzem oclusão uniforme e distal dos

vasos tumorais. As microesferas podem ser compostas por uma matriz de um polímero de

tris-acril embebida em colágeno ou de álcool polivinil (PVA) com formato esférico e

cobertura hidrofílica. As microesferas de tris-acril são compressíveis e tem tamanho

uniforme, evitando que haja oclusão dos microcateteres durante a administração destas

partículas. Já as microesferas de PVA frequentemente obstruem os microcateteres por

não apresentarem esta compressibilidade. Como apresentam tamanho calibrado, as

microesferas de tris-acril têm penetração previsível de acordo com o diâmetro do vaso,

diferentemente das microesferas de PVA e do gelfoam que podem formar grumos e ocluir

precocemente e de maneira proximal os vasos sanguíneos que estão sendo tratados.

Outra modalidade de tratamento reconhecida para o CHC é a ablação por

radiofrequência. Nesta modalidade é realizada a punção direta do tumor através do fígado

com o auxilio de exame de imagem (ex.: USG ou TC) para guiar o procedimento e permitir

o posicionamento adequado desta agulha no interior da lesão tumoral. Uma vez no interior

do tumor essa agulha de ablação é ligada a um gerador e ocorre a produção de

radiofrequência causando agitação molecular local e a destruição das células tumorais por

necrose de coagulação (LENCIONI et al. 2008). Esta modalidade terapêutica está incluída

nos tratamentos potencialmente curativos para o CHC e de acordo com os critérios do

BCLC está reservada para pacientes com estadiamento 0 e A (muito inicial e inicial).

Alguns autores, sugerem que a associação de radiofreqüência (RF) com

quimioembolização utilizando microesferas de polímeros superabsorventes (DC-Beads)

carregadas com doxorrubicina, pode aumentar em até 59% a área de necrose, obtendo

60% de resposta completa no tratamento do CHC (LENCIONI et al. 2008) Nesta

publicação, os resultados mostram que 60 a 80% dos pacientes tem regressão ou

15

estabilização da doença com queda da alfa-fetoproteína e média da duração da resposta

de 14-15 meses.

1.2 – Microesferas carreadoras de Quimioterapia (DC -Beads)

Recentemente desenvolvidas, as microesferas que carreiam quimioterapia feitas com

polímeros superabsorventes, também chamadas de DEB (“Drug-eluting beads”), têm a

propriedade de absorver o quimioterápico e liberá-lo lentamente durante vários dias (até

14 dias) de maneira constante e sustentada. Esta característica das DEB as difere

prontamente da quimioembolização convencional, pois nesta última a administração do

quimioterápico é feita de uma só vez e isso promove um pico de quimioterapia com

algumas horas de duração imediatamente após o procedimento (LEWIS et al 2006; HONG

et al. 2006)

Atualmente, existem duas microesferas de polímero superabsorvente no mercado

brasileiro: a DC-Beads® (Terumo) e a Hepasphere® (Biosphere Medical), ambas podem

ser carregadas com até 75 mg de doxorrubicina e administradas geralmente através de

microcatéteres e cateterismo superseletivo, sem uso de Lipiodol®. As microesferas DC-

Beads® possuem dois tipos de diâmetros disponíveis: frascos contendo microesferas de

100 a 300 micra e frascos contendo microesferas de 300-500 micra. Quanto menor for a

microesfera utilizada maior a chance desta partícula penetrar mais profundamente na

artéria que nutre o tumor hepático e assim se aproximar ao máximo da lesão promovendo

um tratamento extremamente localizado e também minimizando a agressão ao

parênquima hepático saudável adjacente (LEWIS et al. 2006; HONG et al. 2006). O

cateterismo super-seletivo significa que posicionamos o microcateter no ramo da artéria

hepática que nutre somente o tumor hepático e assim realizamos um tratamento

localizado sem dano ao parênquima hepático normal (não-tumoral) adjacente. Como a

quimioembolização com as DEB é superseletiva e o quimioterápico é liberado lentamente

no tumor hepático, restringindo de maneira significativa a exposição sistémica da droga,

os efeitos colaterais são potencialmente menores que na quimioembolização

convencional, podendo assim, permitir que pacientes com doença mais avançada

suportem melhor o tratamento. Outra mudança no uso destas novas partículas, as DEB, é

que os protocolos de quimioembolização utilizados com as mesmas são padronizados, ou

16

seja, é seguido um protocolo pré-determinado pelos próprios fabricantes (LEWIS et al.

2006).

Os DC-Beads® são microesferas precisamente calibradas que são capazes de

absorver a quimioterapia (ex.: Doxorrubicina). Ao misturarmos a quimioterapia com os DC-

Beads ocorre a absorção de até 95% da droga pelas microesferas na primeira hora. Após

sua administração no tumor hepático, através da injeção intra-arterial, estas microesferas

começam a liberar lentamente a quimioterapia, de maneira controlada e sustentada por 14

dias (HONG et al. 2006). Estudos experimentais mostraram que a quimioembolização com

os DC-Beads tem um perfil farmacocinético seguro e determina efetiva destruição tumoral

em modelos animais (LEE et al. 2010; JORDAN et al. 2010). Esta é a primeira diferença

marcante da quimioembolização com DC-Beads® e da quimioembolização convencional

pois nesta última ocorre um pico de quimioterapia imediatamente após o procedimento

pois toda essa medicação é administrada de uma só vez. Com os DC-Beads® a liberação

da quimioterapia é lenta mantendo uma concentração plasmática da droga sempre baixa e

constante. Além disso, a quimioterapia é mantida por mais tempo em contato com a lesão

tumoral no caso da quimioembolização com os DC-Beads, pois na técnica convencional a

quimioterapia é rapidamente eliminada do fígado. Com isso tem-se documentado um perfil

de toxicidade menor e um maior grau de necrose e de reposta tumoral nos pacientes

tratados com DC-Beads quando comparados com a quimioembolização convencional

(VARELLA et al. 2007; JORDAN et al. 2012; BURREL et al. 2012; MARTIN et al. 2012;

LAMMER et al. 2010).

17

2- Objetivos

2.1- Objetivos primários

Avaliar, de maneira prospectiva, a quimioembolização com o uso das microesferas de

polímeros super-absorventes (DC-Beads®) carregadas com doxorrubicina no tratamento

do CHC intermediário e avançado considerando-se resposta tumoral e tempo livre de

progressão.

2.2- Objetivo secundário

Avaliar a toxicidade do procedimento quimioembólico utilizando-se essa nova

modalidade terapêutica.

18

3- Metodologia

3.1- Desenho do estudo

Estudo prospectivo, não-randomizado, fase II, onde 21 pacientes portadores de CHC

intermediário e avançado matriculados no Instituto Nacional de Câncer (INCA) foram

selecionados e submetidos à quimioembolização com DC-Beads® carregadas com

doxorrubicina.

As quimioembolizações foram feitas pela equipe de Radiologia Intervencionista do

INCA, que possui ampla experiência neste tipo de procedimento, em intervalos de 2

meses nas três primeiras sessões. Deste ponto em diante novas sessões de

quimioembolização eram realizadas de acordo com os exame de imagem realizados para

avaliação de resposta. Trinta dias após a terceira sessão de Quimioembolização o

paciente era submetido a exame de imagem para avaliação de resposta tumoral

(Ressonância Magnética) e outras sessões. Outras sessões de quimioembolização eram

realizadas de acordo com o tipo de resposta tumoral (ex.: resposta parcial) e evolução

clinica. A equipe teve acesso a uma ficha contendo informações clínicas referente a cada

paciente, resumo da história da doença, exame físico, estadiamento clínico, laudo

histopatológico e exames de imagem, como consta no prontuário médico de cada

paciente.

A avaliação de resposta tumoral foi realizada com ressonância magnética do abdome

com estudo dinâmico do fígado e laudadas por radiologistas diagnósticos da equipe de

Radiologia do INCA, antes da primeira sessão de quimioembolização e 1 mês após a

terceira sessão. Acompanhamentos clínico e laboratorial (hemograma, bioquímica e alfa-

feto proteína) foram realizados antes de cada sessão e durante as internações

hospitalares, visando, não somente o acompanhamento evolutivo dos pacientes, mas

também a avaliação da toxicidade de cada paciente através do registro e quantificação

dos efeitos adversos e de resultados de exames laboratoriais.

3.2 – Critérios de elegibilidade e Inelegibilidade

3.2.1 Critérios de inclusão

• Idade acima de 18 anos e inferior a 80 anos;

• Etiologia da Cirrose: qualquer

19

• Child A ou B (Classificação de Child-Pugh)

• CHC (Carcinoma Hepatocelular) Intermediário ou Avançado (Classificação de

BCLC B e C) que não tenha sido submetido previamente a quimioembolização.

• PS 0 ou 2 (PS – Performance Status de acordo com ECOG)

3.2.2- Critérios de exclusão

• Child C

• PS > 2

• Recusa em assinar o termo de consentimento

• Presença de infecção documentada ou sangramento

3.3- Avaliação pré-tratamento

Todos os pacientes incluídos no estudo tiveram sua história clínica levantada, exame

físico completo, eletrocardiograma, hemograma completo, plaquetas, bioquímica

sanguínea completa, dosagem de alfa-feto proteína, teste de gravidez, Tomografia

Computadorizada do Tórax e Ressonância Magnética do Abdome.

3.4- Critérios de resposta terapêutica

Tradicionalmente o critério utilizado para resposta tumoral em neoplasias sólidas é o

RECIST. De acordo com esse critério é possível medir a resposta ao tratamento utilizado

através da quantificação da redução do tamanho da lesão tumoral, que foi validada como

uma valiosa ferramenta na avaliação da eficácia anti-tumoral de drogas citotóxicas

(LENCIONI; LLOVET. 2010). Porém critérios estritamente anatômicos que levam somente

em consideração a redução das dimensões da lesão tumoral para avaliar resposta podem

ser enganadores quando aplicados para terapias alvo-moleculares ou tratamento loco-

regionais (ex.: quimioembolização). O CHC ao apresentar resposta favorável ao

tratamento, frequentemente se liquefaz (tornando-se avascular, ou seja, sem realce pelo

meio de contraste), sem, porém, apresentar redução significativa de seu diâmetro. Por

conta disso através de painéis de especialistas em 2000 (através da EASL) e

posteriormente em 2008 (AASLD) foram desenvolvidos uma série de diretrizes para

resposta tumoral que passaram a incluir também o grau de necrose tumoral (LENCIONI;

20

LLOVET. 2010) como resposta ao tratamento instituído no CHC. Sendo assim, neste

estudo foram utilizados os critérios da EASL para avaliação de resposta tumoral que

considera não somente as alterações nas dimensões da lesão mas também a presença

ou ausência de realce pelo meio de contraste venoso (viabilidade tumoral e necrose

tumoral). De acordo com esse critério a Resposta Parcial (RP) e Progressão de Doença

(PD) eram definidos como mais que 50% de redução ou mais que 25% de aumento,

respectivamente, no realce pelo meio de contraste das lesões alvo . O surgimento de

novas lesões compatíveis com CHC indicavam PD (a lesão tinha que ter no mínimo 1cm

de diâmetro). A análise do realce pelo meio de contraste foi sempre realizada na fase

arterial do exame de tomografia computadorizada (BRUIX et al. 2001). Todas as análises

foram realizadas por um radiologista do serviço de Radiologia do Inca com ampla

experiencia na área e que não teve acesso aos dados clínicos dos pacientes.

O tempo para progressão e a sobrevida foram avaliados com 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24

meses de acordo com estudos radiológicos e evolução clínica. A análise estatística foi

feita pelo método de Kaplan Meyer e Log-Rank utilizando o software S-plus. A curva de

Kaplan-Meier foi utilizada para descrever dois desfechos de interesse: a probabilidade de

sobreviver e a probabilidade de não progredir. O teste Log-rank e Peto, foram utilizados

para avaliar se as curvas de sobrevida eram estatisticamente diferentes entre estratos das

variáveis categorias. O número de pacientes tratados neste estudo deve-se em parte a

disponibilidade de DC-BEADS que, por não ser terapia padrão por ocasião do estudo, teve

o seu fornecimento específico para este estudo.

3.5- Avaliação da toxicidade a quimioembolização

A toxicidade foi avaliada após cada sessão de quimioembolização através da revisão

do estado clínico do paciente assim como uma avaliação laboratorial completa que incluiu

série branca e vermelha, panorama hepático completo e função renal. A dor no pós-

operatório imediato foi registrada em uma escala de 0 a 10 (sendo 0 a ausência de dor e

10 uma dor de alta intensidade). Eventos adversos foram avaliados de acordo com as

definições do NCI-CTC versão 3.0, classificados em grau 1 (leve), 2 (moderado), 3

(severo), 4 (risco de morte ou incapacitante) e 5 (morte relacionada ao EA) e sua relação

causal avaliada pelo investigador. A ocorrência da síndrome de pós-embolização

(podendo ser constituída por dor, náuseas, febre, leucocitose e mal-estar), que geralmente

21

surge 2 a 3 dias depois do procedimento e permanece por até 15 a 21 dias após a sessão

de quimioembolização, também foi registrada após todos os tratamentos.

4- Resultados

4.1- Características dos Pacientes:

Vinte e um pacientes portadores de CHC classificados em intermediário (B: 62%,

13/21) ou avançado (C: 38%, 8/21), com média de idade de 61 anos foram incluídos no

período de agosto de 2009 e fevereiro de 2010 no estudo prospectivo, braço único e de

uma única instituição. A maioria dos pacientes apresentava cirrose hepática (95%, 20/21).

O tamanho médio das lesões foi de 6,7 cm (variando de 3,5 cm a 12 cm). O número médio

de sessões de quimioembolização com DC-Beads foi de 2,5 sessões (variando de 1 a 4

sessões). O tempo médio de acompanhamento foi de 16,6 meses (variando de 6 a 30

meses).

Tabela 4.1.: Características dos pacientes:

Características dos Pacientes (n=21)

Idade média (anos) 61

Estadiamento (BCLC)

B (Intermediário) 62%

C (Avançado) 38%

Cirrose Hepática 95%

Tamanho médio dos Tumores 6,7 cm

Classificação de Child-Pugh

A 53%

B 47%

Tempo médio de acompanhamento 16,6 meses

Média de sessões de Quimioembolização 2,5

22

4.2- Avaliação da eficácia de acordo com a resposta tumoral pela Ressonância

Magnética:

O primeiro controle de imagem com ressonância magnética para avaliação de resposta

tumoral foi realizado com 6 meses (variando de 4 a 6 meses). Dois pacientes

apresentaram progressão no primeiro controle (10%, 2/21), 3 apresentaram resposta

completa (14%, 3/21), 2 com doença estável (10%, 2/21) e os demais com resposta

parcial (RP: 67%, 14/21). Tabela 2.

Dos 14 pacientes que apresentaram resposta parcial no primeiro controle com imagem

em 6 meses, 4 evoluíram para resposta completa após o 9o. mês de acompanhamento,

totalizando 7 pacientes com resposta completa e 10 com resposta parcial.

Após 9 meses, 14 pacientes apresentaram redução da lesão tumoral, com redução

média de 25% do tamanho tumoral. Sete desses pacientes apresentaram resposta

completa e os outros 7 apresentaram resposta parcial. Nenhum paciente que apresentou

progressão de doença no primeiro controle obteve redução subsequente da lesão tumoral

hepática.

Ao final de 2 anos de acompanhamento, 12 pacientes faleceram. Destes óbitos, 3 não

foram relacionados à neoplasia em questão, um paciente faleceu de infarto agudo do

miocárdio, outro de pneumonia grave e um terceiro paciente que apresentou reposta nos

exames de imagem evoluiu com piora da função hepática por retorno ao consumo de

derivados etílicos. Dos 8 pacientes que estão vivos e completaram o acompanhamento de

2 anos 7 apresentaram resposta completa e 1 paciente com resposta parcial. Estes estão

em acompanhamento clínico e radiológico, e nenhum com sessão de quimioembolização

prevista para os próximos 30 dias. Somente o paciente que apresentou resposta parcial

está no momento em avaliação com o serviço de cirurgia hepática quanto a possibilidade

de ressecção ou inclusão na fila de transplante.

23

Tabela 4.2.: Resposta Tumoral pela Ressonância Magn ética

Resposta Tumoral pela Ressonância Magnética (n=21)

Após 9 meses de Tratamento

Resposta Completa 33% (7/21)

Resposta Parcial 48% (10/21)

Doença Estável 9,5% (2/21)

Progressão de Doença 9,5% (2/21)

Figura 4.1 : ZGL, 73 anos, feminina, cirrose hepática pelo Virus C da hepatite.

Ressonância magnética pré-quimioembolização mostra volumoso hepatocarcinoma de

7,0 cm no lobo direito do fígado.

24

Figura 4.2 : ZGL, 73 anos, feminina, cirrose hepática pelo Virus C da Hepatite.

Arteriografia realizada imediatamente antes da quimioembolização mostra o volumoso

tumor hepático.

Figura 4.3 : ZGL, 73 anos, feminina, cirrose hepática pelo Virus C da Hepatite.

Ressonância Magnética de controle de 6 meses mostra o tumor completamente

necrosado compatível com resposta completa. Esta paciente permaneceu em

acompanhamento por 2 anos e nesse período não apresentou recidiva dessa lesão ou

25

surgimento de novos tumores.

Figura 4.4 : JAM, 60 anos, masculino, cirrose hepática por álcool. Ressonância Magnética

pré-Quimioembolização mostra volumoso tumor no lobo direito do fígado associado a

trombose portal. De acordo com os critérios do BCLC este tumor tem estadiamento

avançado ou C.

Figura 4.5 : JAM, 60 anos, masculino, cirrose hepática por álcool, Hepatocarcinoma

infiltrativo com trombose portal. Ressonância Magnética de controle pós-

Quimioembolização mostra extensa necrose do volumoso tumor no lobo direito do fígado

associado a regressão parcial da trombose portal.

26

Figura 4.6 : OHPA, 60 anos, masculino, cirrose hepática pelo vírus C da hepatite,

estadiamento B pelo BCLC. Ressonância Magnética pré-Quimioembolização mostra duas

massas hipervasculares no lobo direito do fígado compatíveis com Hepatocarcinoma. A

lesão mais posterior é de difícil apreciação nesta sequência.

Figura 4.7 : OHPA, 60 anos, masculino, cirrose hepática pelo vírus C da hepatite,

estadiamento B pelo BCLC. Ressonância Magnética de controle pós-Quimioembolização

mostra que as duas massas estão agora completamente hipovasculares compatível com

resposta tumoral completa.

27

4.3- Viabilidade da realização das Quimioembolizaçõ es:

Ao todo, foram realizadas 53 sessões de quimioembolização com sucesso técnico em

52 procedimentos (98%, 52/53). Neste único procedimento sem sucesso técnico tratava-

se já da quarta sessão de quimioembolização que esse paciente era submetido. Durante o

procedimento identificamos que o paciente apresentava oclusão da artéria hepática

própria impedindo assim que o cateter fosse colocado em posição adequada para a

administração das microesferas carregadas com Doxorrubicina. Uma dose média de 110

mg (variando de 75 a 150mg) foi administrada nos 52 procedimentos. O microcateter foi

utilizado em todos as quimioembolizações realizadas com êxito (100%, 52/52). O tempo

médio de internação hospitalar foi de 48 horas (variando de 1 a 14 dias). Apenas um

paciente apresentou dor moderada e persistente após as sessões de quimioembolização

sendo necessário o uso continuo de analgésicos. Este paciente já apresentava trombose

parcial da veia porta e dor na primeira consulta. Nos controles posteriores com

ressonância magnética, ficou evidenciado extensa necrose tumoral e do parênquima

hepático adjacente nesse paciente. No geral o relato de dor no pós-operatório imediato foi

de dor mínima a leve desconforto (na escala de dor a média relatada foi de 2,5). Dois

pacientes apresentaram descompensação hidrópica que foi revertida com terapia

diurética. Dois pacientes apresentaram aumento da bilirrubina acima de 3,5 (máximo de

4,9) sendo revertido para valores pré-tratamento em ambos.

4.4- Segurança:

A toxicidade foi avaliada após cada sessão de quimioembolização. Em média, a

toxicidade foi baixa a moderada, com uma frequência pequena de eventos grau 2 (CTCAE

v3.0). Nenhum evento grau 3 ou 4 relacionado ao procedimento foi relatado. A síndrome

de pós-embolização (geralmente constituída por dor, náuseas, febre, leucocitose e mal-

estar) ocorreu em cerca de 50% dos pacientes e foi caracterizada principalmente por febre

baixa (até 38°C) e mal estar com duração média de 1 5 dias após a sessão de

quimioembolização. Em todos os casos, o tratamento foi realizado com medicações de

suporte direcionadas aos sintomas relatados e tratados com sucesso. Os parâmetros

28

laboratoriais da função hepática não foram alterados de maneira significativa após a

maioria dos procedimentos (geralmente até 3 vezes o valor basal). Nenhum paciente

faleceu nos primeiros trinta dias após a realização da quimioembolização. Dois pacientes

faleceram dentro de 60 dias após o procedimento. Um deles recebeu alta após 3 dias do

procedimento. Re-internou 39 dias depois com insuficiência hepática por evolução da

cirrose hepática de base devido ao retorno de consumo a derivados etílicos. Permaneceu

internado por 21 dias e faleceu por piora progressiva da função hepática e falência de

múltiplos órgãos. A outra paciente recebeu alta com 24 horas do procedimento. Internou

50 dias após por quadro infeccioso pulmonar grave e evoluiu para óbito em 7 dias.

4.5- Dosagem de Alfa-feto-proteína:

Somente 7 pacientes apresentavam dosagem de alfa-feto-proteína acima de 200ng/ml

(média de 667, variando de 335 a 1500). Após as sessões de quimioembolização houve

redução de cerca de 80% do valor caindo para uma média de 133 ng/ml. Houve

correlação da queda da alfa-feto-proteína com a resposta tumoral identificada pela

ressonância magnética.

4.6- Tempo livre de progressão e Sobrevida:

O tempo médio até o óbito foi de 16.2 meses. O tempo médio até progressão foi de

15.7 meses. A mediana do tempo de sobrevivência estimada pelo método de Kaplan-

Meier foi de 19.6 meses. O limite inferior do IC de 95' foi de 13.3 meses e o limite superior

não atingido. A mediana do tempo de não progressão estimada pelo procedimento de

Kaplan-Meier foi de 17.4 meses. O limite inferior do IC de 95' foi de 12.3 meses e o limite

superior não atingido.

A sobrevida em 1 e 2 anos foi de 73,7% e 41,6%, respectivamente (Gráfico 4.1) e o

tempo livre de progressão em 1 ano e 2 anos foi de 73,0% e 37,1%, respectivamente

(Gráfico 4.2). Houve uma tendência de maior sobrevida e tempo livre de progressão nos

pacientes com estadiamento BCLC B quando comparados com aqueles pacientes com

estadiamento BCLC C (Gráfico 4.3) sem, porém, atingir relevância estatística (p=0,10)

como também o valor da bilirrubina pré-quimioembolização maior que 2,5 (p=0,11). Outros

riscos foram avaliados e não mostraram associação: sexo, raça, idade, tamanho do tumor,

29

invasão portal, alfa-feto-proteína, classificação de Child, PS e número de

quimioembolizações realizadas.

30

Gráfico 4.1 : Gráfico de Sobrevida (linha sólida) e intervalo de confiança de 95% (linhas

pontilhadas) dos 21 pacientes portadores de CHC com estadiamento intermediário e

avançado submetidos ao tratamento de quimioembolização.

31

Gráfico 4.2 : Gráfico do Tempo Livre de Progressão (linha sólida) e intervalo de confiança

de 95% (linhas pontilhadas) dos 21 pacientes portadores de CHC com estadiamento

intermediário e avançado submetidos ao tratamento de quimioembolização.

32

0 5 10 15 20 25 30

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

BC

Meses

Pro

babi

lidad

e de

sob

revi

ver

Curva de Sobrevida estratificada por BCLC B (Kaplan-Meier)

Gráfico 4.3 : Gráfico de Sobrevida em 30 meses dos 21 pacientes portadores de CHC com

estadiamento intermediário (linha preta contínua) e avançado (linha vermelha

descontínua) submetidos ao tratamento de quimioembolização.

33

0 5 10 15 20 25 30

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

BC

Meses

Pro

babi

lidad

e de

não

pro

gred

irCurva de Não progressão estratificado por BCLC B (Kaplan-Meier)

Gráfico 4.4 : Gráfico do Tempo Livre de Progressão em 30 meses dos 21 pacientes

portadores de CHC com estadiamento intermediário, BCLC B (linha preta contínua) e

avançado BCLC C (linha vermelha descontínua) submetidos ao tratamento de

quimioembolização.

34

5- Discussão

A Quimioembolização convencional tem uma capacidade limitada de manter o

quimioterápico nas lesões hepáticas. Através desse método ocorre um pico sanguíneo do

quimioterápico imediatamente após sua administração devido a ausência de um vetor ou

carreador que possa liberar lentamente a droga. O que é utilizado rotineiramente é o

lipiodol, que teoricamente poderia desempenhar esse papel de carreador da droga

administrada embora isso não tenha sido claramente demonstrado em estudos. Também

é necessário a utilização de grandes quantidades de material de embolização (ex.

Gelfoam, partículas de PVA) associadas a quimioterapia e lipiodol para se obter um grau

de resposta aceitável, muitas vezes causando um dano não desprezível ao parênquima

hepático não tumoral adjacente acelerando a deterioração da função hepática e

aumentando a toxicidade dessa modalidade terapêutica.

A utilização das microesferas carreadoras de quimioterapia, DC-Beads, representa

uma nova forma de se realizar a quimioembolização. Com esta nova técnica é possível

realizar a administração de microesferas carregadas com quimioterapia (BROWN et al.

2006). Uma vez administrada, através do cateter, essas microesferas além de obstruírem

o fluxo de sangue para a lesão tumoral passam também a liberar a quimioterapia de

maneira controlada e mantida por 14 dias (LEWIS et al. 2007). Esta administração

sustentada permite uma grande exposição do quimioterápico as células tumorais,

aumentando o grau de necrose. Além disso é possível se obter um menor pico de

quimioterapia imediatamente após o procedimento e assim a Quimioembolização com

microesferas carreadoras de drogas, DC-Beads, parece também causar menor toxicidade

do que o método tradicional (LAMMER et al. 2010). Desse modo o procedimento pode ser

repetido com maior frequência pois não teria uma toxicidade tão limitante. Além disso tem

também o potencial de tratar pacientes mais graves que normalmente seriam excluídos da

terapêutica convencional, como acontece com os pacientes com CHC avançado.

O tratamento foi realizado com sucesso em 52 das 53 sessões de Quimioembolização

(98%, 52/53). Somente em uma das 53 sessões de Quimioembolização o cateterismo da

artéria nutrida da lesão tumoral hepática não foi possível devido a trombose e oclusão

deste vaso provavelmente secundário a três sessões que esse paciente já havia realizado

35

previamente. Uma dose média de 110 mg (variando de 75 a 150mg) foi administrada nos

52 procedimentos. O microcateter foi utilizado em todos as Quimioembolizações

realizadas com êxito (100%, 52/52) e as microesferas de 100 a 300 micra foi utilizada na

maioria das sessões (83%, 43/52 microesferas de 100 a 300 micra e 17%, 9/52). Ao

utilizarmos uma microesfera de menor calibre (ex.: 100 a 300 micra) existe o potencial de

se penetrar mais profundamente nas artérias que nutrem o tumor hepático (LEE et al.

2008).

Uma das complicações temidas durante a Quimioembolização é a embolização

inadvertida de órgão não alvo, ou seja, a migração ou a administração do agente

terapêutico para artérias próximas aos vasos tumorais (ex.: artéria gástrica direita, artéria

gastro-duodenal, artérias pancreáticas e etc). Um paciente relatou dor grau 2 no

hipocôndrio direito imediatamente após a realização da Quimioembolização que pode ser

atribuída ao refluxo de microesferas para a artéria cística causando um quadro de

colecistite aguda. Este paciente foi medicado de forma sintomática e evoluiu com

resolução da dor em 24 horas. Em média durante o nosso estudo o relato de dor no pós

operatório imediato foi de dor mínima a leve desconforto (na escala de dor a média

relatada foi de 2,5).

Em relação a toxicidade a síndrome de pós-embolização foi reportada em 50% dos

pacientes tratados. Esta síndrome, definida como dor, febre, náuseas, vômitos e

leucocitose, pode ocorrer em até 90% dos casos tratados com Quimioembolização

tradicional. Estes sintomas não estão geralmente todos presentes e ocorrem em

intensidades variadas (CHUNG et al. 1996; LEUNG et al. 2001; PATEL et al. 2000).

Embora a maioria dos pacientes que apresente essa síndrome são tratados com sucesso

através de medicações direcionadas aos sintomas, isto representa uma complicação da

Quimioembolização e pode em alguns casos prolongar a internação desta população e

aumentar a morbidade do procedimento. Em nosso estudo a Quimioembolização com

microesferas carreadoras de drogas foi extremamente bem tolerada e todas as síndromes

de pós-embolização identificadas foram de pequena intensidade e tratadas com sucesso

ambulatorialmente. Além disso não é incomum que no pós-operatório imediato da

Quimioembolização convencional seja necessário altas doses de analgésicos potentes,

por vezes narcóticos, para contensão da dor. Nos pacientes tratados nesse estudo os

relatos de dor no pós-operatório foram mínimos, sendo o de maior intensidade observado

36

no primeiro paciente que graduou a dor em 4/10, e que foi controlada em 24 horas. Esses

achados são compatíveis com o estudo randomizado, multicêntrico PRECISION V que

comparou pacientes submetidos a Quimioembolização convencional e com microesferas,

DC-Beads, e mostrou uma taxa significativamente inferior de síndrome pós-embolização

nos pacientes tratados com essa nova técnica (LAMMER et al. 2010).

Além da menor toxicidade a Quimioembolização com DC-Beads parece promover

também uma maior taxa de resposta tumoral. Para avaliação de resposta tumoral tem-se

utilizado o RECIST que tem como parâmetro principal a alteração no tamanho da lesão

tumoral (JOON et al. 2003). Critérios como o da Associação Europeia para o Estudo do

Fígado (critérios da EASL) levam em consideração não só alterações na dimensão da

lesão como também a redução da parte do tumor que apresenta o realce pelo meio de

contraste venoso (SHIM et al. 2012). O racional de se utilizar critérios que avaliam

também o grau de realce pelo meio de contraste da lesão tumoral estão fundamentados

na concepção de que a ocorrência de extensa necrose tumoral nem sempre é

acompanhada de redução das dimensões da lesão tumoral. A necrose tumoral, decorrente

de tratamentos como a Quimioembolização, são acompanhadas por uma redução, parcial

ou completa, da quantidade de realce pelo meio de contraste em exames de imagem (ex.:

Ressonância Magnética). Baseando-se exatamente nesta ocorrência foram desenvolvidos

e validados critérios de avaliação de resposta tumoral como os da EASL. Se utilizássemos

o RECIST no nosso estudo teríamos obtidos taxas de resposta significativamente

inferiores aos descritos, e que certamente não corresponderiam a avaliação real quanto ao

desfecho terapêutico. Além disso não raramente observamos ausência completa de realce

pelo meio de contraste da lesão tumoral após a Quimioembolização, o que é compatível

com resposta completa de acordo com os critérios da EASL, e sem reduções significativas

no tamanho da lesão tumoral. Este achado foi encontrado em 4 dos 7 pacientes que

obtiveram resposta completa em nosso estudo. Além disso, a redução nas dimensões da

lesão tumoral só foi realmente atestada a partir do segundo controle com Ressonância

Magnética (a partir do nono mês) sugerindo que nos tumores que respondem a esta

terapêutica podemos esperar inicialmente redução no realce pelo meio de contraste e que

poderá ou não ser acompanhada mais tardiamente (meses) por redução também nas

dimensões da lesão tumoral.

Não infrequentemente pacientes submetidos a Quimioembolização e que obtém boa

37

resposta tumoral podem se tornar ressecáveis ou então serem incluídos em fila de

transplante devido a ocorrência de downstage. No nosso estudo três pacientes que

apresentaram resposta completa também evoluíram com redução da lesão tumoral para

menos de 5,0 cm e assim poderiam ser avaliados para serem listados para fila de

transplante hepático (de acordo com a legislação Brasileira pacientes portadores de CHC

menores que 5,0 cm com até 69 anos de idade podem ser listados para a fila de

transplante hepático). Porém no nosso estudo estes três pacientes tinham mais de 69

anos e não foram listados. Um desses pacientes também foi julgado como ressecável

após ser reavaliado pelo serviço de cirurgia Hepato-Biliar, porém devido a idade avançada

(76 anos), presença de cirrose e algumas comorbidades a cirurgia foi contra-indicada.

Esse paciente apresentou resposta completa após 3 sessões de Quimioembolização, está

em acompanhamento há 30 meses e sem sinais de recidiva ou novas lesões.

Dos pacientes que apresentavam uma alfa-feto-proteína acima de 200ng/ml na

admissão ao nosso estudo (n = 7, alfa-feto-proteína média de 667, variando de 335 a

1500) e responderam ao tratamento de acordo com a Ressonância Magnética, 86% (6/7)

apresentaram também queda significativa da alfa-feto-proteína. O único paciente que não

apresentou queda da alfa-feto-proteína embora tenha respondido de acordo com os

critérios de imagem possuía também metástase a distância (metástase óssea) que

progrediu durante os tratamentos com Quimioembolização e assim sugerindo que a não

redução da alfa-feto-proteína e até o seu aumento seria decorrente da doença extra-

hepática.

Em nosso estudo o tempo livre de progressão em 1 ano e 2 anos foi de 73% e 37,1%

respectivamente e a taxa de sobrevida em 1 e 2 anos foi de 73,7% e 41,6%

respectivamente. O que é semelhante as taxas publicadas para a Quimioembolização

(GESCHWIND et al. 2003; IKEDA et al. 2002; LLADO et al. 2000). Porém estudos

avaliando a Quimioembolização com a nova tecnologia de microesferas carregadas com

quimioterapia, DC-Beads, demonstraram taxas de sobrevida significativamente maiores

(sobrevida em 1 e 2 anos de 92,5% e 88,9% respectivamente) (LEWIS et al. 2006). A

sobrevida inferior encontrada no nosso estudo pode e deve estar relacionada a seleção de

pacientes. Dos 21 pacientes tratados, 8 apresentavam CHC com estadiamento C de

acordo com os critérios do BCLC. Os demais pacientes estavam no estágio intermediário,

B. Nenhum paciente tratado no nosso estudo se encontrava no estadiamento inicial ou A.

38

A maior parte dos estudos que avaliaram a quimioembolização com DC-Beads incluíram

uma parcela significativa de pacientes com estadiamento A. Além disso houve uma

tendência nos pacientes tratados em nosso estudo com estadiamento B de apresentarem

uma taxa de sobrevida e tempo livre de progressão superior àqueles com estadiamento C

(Gráfico 4.3 e Gráfico 4.4), sem porém obter relevância estatística (assim como houve

também esta tendência em pacientes com bilirrubina menor que 2,5). Outros riscos foram

avaliados e não mostraram associação: sexo, raça, idade, tamanho do tumor, invasão

portal, alfa-feto-proteína, classificação de Child, PS e número de Quimioembolizações

realizadas.

Um diferencial importante do nosso estudo foi a inclusão de uma porcentagem não

desprezível de pacientes com Hepatocarcinoma avançado (estadiamento BCLC: C, 38%).

De acordo com os critérios do grupo de Barcelona (BCLC) esses pacientes não são

geralmente tratados com Quimioembolização tradicional sendo encaminhados para

tratamento com quimioterapia sistêmica, mais especificamente o Sorafenibe (LLOVET et

al. 2008). Uma crítica a esse estudo seria a não oferta do tratamento com Sorafenibe para

os pacientes com CHC avançado. A inclusão de pacientes iniciou-se em julho de 2009 e

teve a duração de 6 meses. O estudo que mostrou aumento da sobrevida com o uso de

Sorafenibe em pacientes com CHC avançado somente foi publicado em julho de 2008

(LLOVET et al, 2010). No momento da inclusão dos pacientes no estudo esta medicação,

Sorafenibe, não estava disponível na instituição (ano de 2009). Embora os pacientes com

CHC avançado sejam excluídos da quimioembolização devido ao questionável beneficio e

a toxicidade inaceitável, no nosso grupo de pacientes com CHC avançado não foram

identificados nenhum evento adverso sério em até 30 dias após a Quimioembolização.

Dos pacientes que faleceram em até 60 dias após a Quimioembolização (n = 2) um deles

foi devido a infarto agudo do miocárdio e o outro por insuficiência hepática progressiva

(devido ao progresso rápido da doença hepática de base, cirrose, por retorno ao consumo

de álcool). Estes dois óbitos não foram relacionados diretamente ao procedimento

realizado. É importante ressaltar que taxas de até 50% de piora da função hepática já

foram publicadas após a realização da Quimioembolização tradicional (BISMUTH et al.

1998). Sendo assim era esperado um maior grau de toxicidade e um maior número de

complicações para essa população tratada em nosso estudo devido ao estadiamento

avançado, mostrando que a quimioembolização com DC-Beads pode ter um perfil de

39

toxicidade aceitável nessa população, como já foi demonstrado em outros estudos

(LAMMER et al. 2010; Niu et al. 2011).

Poucos estudos avaliaram a eficácia da quimioembolização no tratamento do CHC

avançado. Um estudo avaliou a quimioembolização em pacientes com CHC avançado

comparando com tratamento de suporte e mostrou um benefício significativo tanto quanto

a resposta tumoral quanto também em sobrevida para os pacientes submetidos a

quimioembolização (NIU et al. 2011). No estudo randomizado, multicêntrico, denominado

PRECISION V, que comparou a quimioembolização convencional com a

quimioembolização com DC-Beads, a análise de subgrupos demonstrou que nos

pacientes com doença mais avançada {classificação de Child B, PS 1 (neste caso CHC

avançado), tumores em ambos os lobos hepáticos ou doença recidivante} a incidência de

resposta objetiva (resposta completa e resposta parcial) e controle (doença estável) do

CHC foi significativamente mais alta e com relevância estatística nos pacientes tratados

com DC-Beads. A diferença mais significativa foi encontrada nos subgrupos de pacientes

com PS 1 (CHC avançado) e classificação de Child B onde os pacientes apresentaram um

controle do CHC em 63% e 32% quando tratados com quimioembolização com DC-Beads

e com quimioembolização convencional respectivamente (LAMMER et al. 2010). No nosso

estudo foi possível também obter resposta tumoral significativa nos pacientes com CHC

avançado tratados com DC-Beads. Dos 8 pacientes portadores de CHC avançado 1

paciente apresentou resposta completa, 4 pacientes apresentaram resposta parcial, 2

pacientes apresentaram doença estável e 1 paciente apresentou progressão de doença

nos exames de imagem de 6 meses de acompanhamento. 4 pacientes faleceram em 1

ano, 2 pacientes faleceram em 2 anos e 2 pacientes continuam vivos em

acompanhamento

40

6- Conclusões

Em conclusão, este estudo mostra a eficácia e a segurança da realização de

quimioembolização com DC-Beads carregadas com doxorrubicina na obtenção de controle

local (doença hepática) em pacientes portadores de CHC com estadiamento B ou C. Esta

microesfera utilizada neste estudo representa uma nova forma de realizar o tratamento já

estabelecido que é a quimioembolização e possui o potencial de se tornar a modalidade

padrão de tratamento para o hepatocarcinoma nesses pacientes. Porém, estudos

randomizados fase III são necessários para comprovar o benefício clinico desta nova

abordagem, garantir uma seleção adequada de pacientes e de estabelecer a melhor forma

e método de imagem para avaliação de resposta ao tratamento.

41

7- Referências

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9 - ANEXO A: Estadiamento BCLC do Hepatocarcinoma

Precoce (0) Tumor único menor que 2,0 cm. Ausência de Hipertensão

Portal. Child A.

Inicial (A) 3 tumores menores que 3,0cm ou 1 tumor menor que 5,0 cm.

Child A e B

Intermediário (B) Múltiplos tumores hepáticos. PS 0. Ausência de doença extra

hepática. Child A e B. Ausência de invasão portal.

Avançado (C) Doença extra-hepática. PS 1 a 2. Child A e B. Invasão portal.

Terminal (D) PS > 2. Child C.