ISABELLA F. GATTTÁS VERNAGLIA

EDITORIAL: DRA. LILIAN MORILLO SHAFIROVITZ

ORIENTAÇÃO CIENTÍFICA: DR. JOSÉ MARCELO FARFELMOMENTO CIENTÍFICO

REUNIÃO SERVIÇO DE GERIATRIA- HCFMUSP

INTRODUÇÃO

Alfa-tocoferol (vitamina E):

vitamina e antioxidante lipossolúvel

DA moderadamente avançada

Eficaz em retardar a progressão clínica

Comprometimento cognitivo leve

Não mostrou benefício na redução da taxa de conversão

para o DA

Não foi estudado em doentes com

DA leve a moderada

Sano M., et al. N Engl J Med, 1997

Petersen RC, et al. N Engl J Med, 2005

2000 UI/d

2000 UI/d

INTRODUÇÃO

Memantina: antagonista NMDA,

de afinidade moderada

DA moderadamente avançada 2 ECR demonstrou ser

eficaz

DA leve a

moderada

3 ECR (revisados em metanálise)

DA leve:Não houve diferenças

DA moderada,:pequenas melhorias cognitivas, mas não

funcionais

Não avaliaram a eficácia a longo

prazo (apenas 6m)

Reisberg B., et al., N Engl J Med, 2003Tariot PN, et al., JAMA 2004

Peskind ER, et al, Am J Geriatr Psychiatry, 2006Porsteinsson AP., et al., Curr Alzheimer Res, 2008Bakchine S., Loft H., J Alzheimers Dis , 2008Schneider LS., et al., Arch Neurol., 2011

OBJETIVO

Avaliou a eficácia e a segurança da vitamina E, memantina, e o tratamento combinado no declínio funcional de paciente com DA leve a moderada já em uso de anticolinesterásico

TEAM-AD VA COOPERATIVE RANDOMIZED TRIAL

METODOLOGIA

The Department of Veterans Affairs (VA)

Ensaio clínio randomizado: duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos

Duração do tratamento: 6 meses a 4 anos

Participantes: - Veteranos de guerra

com diagnóstico de DA provável ou possível

- Grau leve a moderado- Escore total do MEEM

entre 12-26- Recrutados de 14

centros entre 08/2007 e 03/2012

METODOLOGIA•Os

participantes elegíveis foram randomizados de forma centralizada pelo coordenação em 1 dos 4 grupos de tratamento

•Foram estratificados por delineamento de blocos ao acaso

•Pacientes, cuidadores e pesquisadores locais eram cegos para o tratamento

•Pacientes foram aleatoriamente designados para receber 1 de 4 grupos de tratamento

METODOLOGIA

Coeficiente de distribuição 1:1:1:1

Vit E 2000UI/d + placebo de Memantina

Memantina 20mg/d + placeboVit E

Vit E 2000UI/d + memantine 20mg/d

Placebo de memantina +placebo

deVit E

Vit E: dose oral 1000 IU 2x/dia- (vitamina E-

“sintética”)- formulado em

cápsulasMemantina: titulada por quatro semanas até uma dose de 10 mg 2x/dia

Clcreat<30 mL/min:Redução na dose da memantine para 5mg 2x/dia

Outros ajustes foram permitidos com base na tolerabilidade do participante

METODOLOGIADESFECHO PRIMÁRIO: Alzheimer’s Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living (ADCS-ADL)

Projetado para avaliar habilidades funcionais para atividades da vida diária em pacientes de Alzheimer em diferentes estágios de gravidade

As faixas de pontuação total são de 0 a 78 com notas mais baixas, indicando pior função

Não há um consenso sobre um diferença mínima clinicamente importante para o escore da ADCS-ADL Inventory

Alguns médicos, pacientes ou cuidadores consideraria uma diferença de 2 pontos significativa pois potencialmente representa, por exemplo, uma perda da capacidade de se vestir ou tomar banho

Galasko D., Bennett D., Sano M., et al. Alzheimer Dis Assoc Disord., 1997

Inventário ADCS-ADL É sensível a vários níveis de funcionalidade em DA

Pertinência clínica e pode ser mais significativa do que um desfecho de cognição

A incapacidade do paciente para realizar AVD pode ser mais evidente para um cuidador do que a perda cognitiva

É baseada na pontuação de questões específicas para um informante e tem demonstrado excelente confiabilidade entre examinadores

Pode ser utilizado em uma entrevista por telefone com o cuidador

Oremus M., et al., J Geriatr Psychiatry Neurol., 2000

METODOLOGIADesfechos secundários: MEEM: função cognitiva e a gravidade da demência

Alzheimer Disease Assessment Scale– Cognitive Subscale (ADAS-cog) avaliar a memória, linguagem e praxias

Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) avaliação da gravidade e frequência dos problemas psicológicos e

comportamentais

Caregiver Activity Survey (CAS) Avalia o tempo gasto por cuidadores para ajudar pacientes com Alzheimer

em 6 grandes áreas de atividades diárias

Escala de Dependência Avaliados 6 níveis de dependência funcional

METODOLOGIA Foram registrados todos os eventos adversos (EAs) e

eventos adversos graves (EAG)

Cuidadores e pacientes foram questionados sobre experiências adversas em cada contato e, especificamente, para quedas, síncope e IC

Avaliações anuais incluiam: Exame fisico

Revisão de medicações

Coleta de sangue (concentrações séricas memantina e Vit E)

Reavaliações a cada 6 meses

ANÁLISE ESTATÍSTICA Amostra inicial: 840 participantes (com uma média de 2,5 anos de seguimento)

poder de 90%;

detectar uma diferença de 4 pontos no Inventário ADCS-ADL no

Base em estudos anteriores de vitamina E e memantina em populações com DA mais grave

Estimada como uma redução de aproximadamente 20% na taxa de declínio funcional anual

Amostra insuficiente: Aumento do período de recrutamento para 4,5anos

Acompanhamento médio de 3 anos (0,5 a 4,0 anos)

O efeito do tratamento sobre o desfecho primário foi analisada por um modelo longitudinal efeitos mistos

P<0,05

AMOSTRA

AMOSTRA

99,8% em uso de anticolinesterásico

RESULTADOS DESFECHO PRIMÁRIO

TEMPO MÉDIO DE SEGUIMENTO: 2,27 ANOS

Os participantes que receberam Vitamina E, em relação ao grupo placebo: tiveram declínio

significativamente mais lento

O declínio médio na ADCS-de 3,15 unidades a menos (IC95%, 0,92-5,39; P = 0,03) do que o declínio no grupo placebo

RESULTADOS DESFECHO PRIMÁRIO A taxa anual de declínio em AVD foi reduzido em 19% com a

Vitamina E (-6,08) em comparação com placebo (-7,47) O efeito médio de tratamento se traduz em um atraso

clinicamente significativo de 6,2 meses, na progressão da doença no grupo Vitamina E (IC 95%, 5,4-7,4)

Os grupos a memantina e Vit E + memantina mostram tendência a benefício em relação ao declínio funcional, mas não foi significativo

Houve um maior efeito terapêutico no grupo mais grave; no entanto, não foi significativa (P = 0,38)

DESFECHOS SECUNDÁRIOS

Única comparação com diferença significativa foi da Vitamina E vs memantina na CAS (P = 0,03)

2,17 horas por dia a menos (95% CI, 0,63-3,71) no grupo da Vit E (7,3-10,6) em comparação com o grupo de memantina (6,7-12,2)

Outras comparações não foram estatisticamente significante após o ajuste para múltiplas comparações

SEGURANÇA Não houve

diferenças significativas entre os grupos de tratamento sobre o total de eventos adversos, incluindo:

IC

quedas

síncope

eventos hemorrágicos

Não houve diferença significativa nas taxas de mortalidade dos diferentes grupos

DISCUSSÃO O presente estudo é um dos maiores e mais longos estudos de

tratamento em pacientes com DA leve a moderada

É o primeiro ensaio clínico em grande escala para avaliar não só a eficácia da Vitamina E em pacientes com DA leve a moderada, mas também o tratamento combibado com memantina

Fornece informações sobre segurança da vitamina E (que resultaram em diminuição da prescrição)

As frequências alélicas e genotípicas eram comparáveis com outras coortes

Os resultados são consistentes com os resultados anteriores, que mostraram um atraso na progressão clínica de aproximadamente 7 meses de DA moderadamente avançada em pacientes que tomaram 2000 UI / d de Vitamina E, durante um período de 2 anos

DISCUSSÃO

Declínio funcional é cada vez mais reconhecido como um importante determinante tanto de qualidade de vida do paciente como de custo social e econômico

A perda da capacidade de realizar AVD está associada ao aumento da sobrecarga do cuidador e institucionalização

Esses benefícios de melhora funcional e diminuição da sobrecarga do cuidador são custo-efetivos (Vitamina E apresenta baixo custo)

DISCUSSÃO A falta de eficácia da memantina no presente estudo é

consistente com os resultados negativos relatados em estudos anteriores de pacientes com DA leve

Os resultados reforçam as diretrizes atuais de tratamento que restringem o uso de memantina a pacientes com DA moderada a avançada

A ausência de problemas de segurança relacionados com memantina no presente estudo está de acordo com os achados em estudos previamente reportados

DISCUSSÃO

Quando comparado com o placebo, só o grupo da Vitamina E mostrou benefício significativo

A combinação de Vitamina E e memantina teve menos efeito do que a Vitamina E sozinha ou memantina sozinha Embora seja possível que a memantina pode ter interferido

com a eficácia da Vitamina E, é difícil postular um mecanismo plausível

Até o momento nenhum estudo examinou se a memantina interfere com os efeitos anti-oxidantes da Vitamina E

DISCUSSÃO Não foi encontrada significativo aumento na mortalidade com

vitamina E- Meta-análise de vitamina E de 2005, que mostrou que altas doses

de vitamina E (≥ 400 UI / d) pode aumentar o risco de todas as causas de mortalidade

A taxa de mortalidade anual foi de 7,3% no grupo da Vitamina E vs 9,4% para o grupo do placebo

Foi observada uma redução na taxa de risco de mortalidade de 13% (IC de 95%, -33% e 13%) no grupo Vitamina E vs placebo

de 22% (IC de 95%, -45% e 10%) nos dois grupos de Vitamina E vs os dois grupos de placebo da Vitamina E

A metanálise incluiu um estudo de Alzheimer, e nesse estudo, a taxa de mortalidade por todas as causas também foi reduzida nos grupo de vitamina E comparado com os outros grupos de tratamento

LIMITAÇÕES Perdas foram maiores do que inicialmente previstas,

embora foram quase equivalente em todos os grupos de tratamento. Redução do poder do estudo o que possivelmente contribuiu

para alguns dos valores de P ajustados não serem significativas para os resultados secundários

Uma segunda limitação é a pequena porcentagem de mulheres no estudo com base nos resultados de estudos anteriores, não há

nenhuma evidência de que a eficácia de Vitamina E ou de memantina difere entre homens e mulheres

CONCLUSÃO

Uma dosagem de 2000 UI/d de Vitamina E foi eficaz em retardar o declínio funcional do DA leve a moderada como também foi eficaz na redução do tempo do cuidador

Nem memantina nem a combinação de Vitamina E e memantina mostrou benefício clínico em pacientes com DA leve a moderada

Estes resultados sugerem que a Vitamina E é benéfica em DA leve a moderada por diminuir declínio funcional e diminuir sobrecarga do cuidador.

EDITORIAL 1) Este artigo mostrou que quando comparado a placebo, 2.000 UI/d de Vitamina

E retardou significativamente a taxa de declínio funcional em pacientes com DA leve a moderada que já tomavam um iAChE. É plausível o uso da Vitamina E ter mostrado um benefício em funcinalidade, sem ter o mesmo efeito ter sido visto nos defechos que avaliavam cognição diretamente (MEEN e ADAS-cog)?

2) Os resultados mostram um atraso na taxa anual de progressão clínica no grupo da Vitamina E de 19% ou cerca de 6,2 meses, sendo esse um efeito de tratamento significativo e comparável a ensaios clínicos positivos com iAChEI em Alzheimer. Além disso, não demonstrou aumento de mortalidade ou efeitos adversos associados. Este achados justificam o uso na prática clínica da Vitamina E nesses pacientes? Qual a validade externa desses achados?

3) Em relação a sobrecarga do cuidador, o uso da Vitamina E demonstrou uma diferença de 2,17horas/dia a menos quando comparado a Memantina, porém esse benefício não foi demonstrado quando comparado a placedo ou ao tratamento combinado. Este dado indica um real benefício da Vitamina E ou demonstra um malefício do uso da Memantina nesses pacientes? Estes achados reforçam a contraindicação dos guidelines atuais contra o uso da Memantina em pacientes com DA leve a moderada?

OBRIGADA!