LEUCINOSE - repositorio-aberto.up.pt · A Leucinose é um distúrbio no metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada (AACR) - LeuIl,e e Vai - caracterizada por elevadas quantidades

FACULDADE DE CIEcircNCIAS DA NUTRICcedilAtildeO E ALIMENTACcedilAtildeO UNIVERSIDADE DO PORTO

M O N O G R A F I A

LEUCINOSE

Claacuteudia Alexandra Fernandes Rodrigues Orientador Dr Seacutergio Cunha Velho

Hospital Pediaacutetrico de Coimbra 20012002

INDICE

Introduccedilatildeo W ^ S acirc 1

Metabolismo dos Aminoaacutecidos de cadeia ramificada^__fipound_^____ 3

Leucinose 6

Geneacutetica 11

Estrutura e funccedilatildeo do complexo BCKD 11

Sintomas 14

Classificaccedilatildeo 15

Leucinose Claacutessica 16

Leucinose Intermeacutedia 17

Leucinose Intermitente 17

Sensiacutevel agrave tiamina 18

Deficiecircncia de E3 19

Formas natildeo classificaacuteveis 19

Meacutetodos de diagnoacutestico 19

Anaacutelise bioquiacutemica 19

Anaacutelise de aminoaacutecidos 19

Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos 20

Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal 20

Estudos moleculares 21

Tratamento 22

A) Fase aguda 23

A1) Tratamento dieteacutetico 24

A2) Outros tratamentos 27

Tratamento depurador exoacutegeno 27

Terapia com tiamina 30

Insulina ^deg^ Q 31 f Q vS

V -frac34 Cl Alanina iacute deg lt - 1 Icirc1 icirc jJP^iumlu ift dl

Transplante Vfe Iacute H a 31

B) Fase de manutenccedilatildeo y- -- 32

B1) Toleracircncia 35

B2) Diversificaccedilatildeo do regime alimentar 36

C) Crises de descompensaccedilatildeo 37

D) Vigilacircncia 39

Pais amp Companhia 41

Gravidez amp Leucinose 42

Consequecircncias 42

Anaacutelise criacutetica 45

Conclusatildeo 46

Bibliografia

LISTA DE ABREVIATURAS

DMH - Doenccedilas Metaboacutelicas Hereditaacuterias

SNC - Sistema nervoso central

Leu - Leucina

He - Isoleucina

Vai - Valina

AACR - Aminoaacutecidos de cadeia ramificada

AA ou aa - Aminoaacutecidos

BCKD - Desidrogenase dos cetoaacutecidos cadeia ramificada

CACR - Cetoaacutecidos de cadeia ramificada

Ql - Quociente de inteligecircncia

DNPH - 24-dinitrofenilhidrazina

RESUMO

Eacute propoacutesito desta monografia desenvolver o tema Leucinose fazendo referecircncia

agraves anomalias bioquiacutemicas agraves vaacuterias formas de apresentaccedilatildeo aos sintomas aos meacutetodos

de diagnostico e ao tratamento Ao focar a perspectiva nutricional como parte integrante

do tratamento do doente pretendo salientar a importacircncia da alimentaccedilatildeonutriccedilatildeo no

sucesso do tratamento desta patologia Se o suporte nutricional for adequado agraves

necessidades do doente e correctamente monitorizado a probabilidade de haver danos

irreversiacuteveis eacute muito menor e maior a recuperaccedilatildeo

INTRODUCcedilAtildeO

As Doenccedilas Metaboacutelicas Hereditaacuterias (DMH) satildeo causadas por erros inatos do

metabolismo e classicamente resultam da falta de actividade de uma ou mais enzimas

especiacuteficas ou defeitos no transporte de proteiacutenas1

As vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas podem dividir-se em trecircs grupos(2)

- Grupo dos deacutefices energeacuteticos

- Grupo das moleacuteculas complexas

- Grupo das intoxicaccedilotildees

Neste uacuteltimo grupo incluem-se as aminoacidopatias cujos sinais cliacutenicos resultam

de um bloqueio metaboacutelico com interrupccedilatildeo da via de degradaccedilatildeo e acumulaccedilatildeo no

sangue eou urina de produtos do metabolismo intermeacutedio

A falha no diagnoacutestico nas DMH deve-se a uma seacuterie de factores

Leucinose

(1) Satildeo consideradas individualmente raras e tecircm apresentaccedilotildees bastante

inespeciacuteficas levando muitos meacutedicos agrave pesquisa dessa etiologia somente quando

as causas mais frequentes foram afastadas e por consequecircncia o diagnoacutestico

efectua-se por regra tardiamente(3)

(2) As amostras de urina e sangue para investigar um erro metaboacutelico tecircm um

momento certo para serem colhidas

(3) Muitas doenccedilas metaboacutelicas produzem somente anomalias intermeacutedias por vezes

difiacuteceis de correlacionar com a doenccedila(1)

Embora possam surgir em qualquer idade as primeiras manifestaccedilotildees das

doenccedilas metaboacutelicas ocorrem geralmente de forma suacutebita no periacuteodo neonatal Os

pacientes apresentam sintomas graves que muitas vezes evoluem rapidamente para a

morte(1)

Eacute importante que os pediatras estejam sensibilizados para a existecircncia destas

doenccedilas para que o diagnoacutestico e o tratamento possam ser o mais precoces possiacutevel(4)

De contraacuterio a demora traduz-se normalmente em danos irreparaacuteveis para o sistema

nervoso central (SNC) da crianccedila(3)

Os aminoaacutecidos de cadeia ramificada - Leucina (Leu) Isoleucina (Ile) e Valina

(Vai) - satildeo aminoaacutecidos essenciais em cujo catabolismo se descrevem pelo menos onze

doenccedilas metaboacutelicas As patologias mais frequentes satildeo a acidemia metilmaloacutenica

propioacutenica e isovaleacuterica e a Leucinose

A Leucinose eacute uma desordem com consequecircncias ameaccediladoras da vida Contudo

eacute uma patologia controlaacutevel se houver uma monitorizaccedilatildeo e adesatildeo agraves restriccedilotildees

alimentares4

Leucinose

METABOLISMO DOS AMINOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA

Os trecircs aminoaacutecidos - Leu lie Vai - (Figurai) satildeo classificados como

aminoaacutecidos de cadeia ramificada (AACR) e satildeo essenciais visto que o organismo natildeo os

consegue sintetizar sendo obrigado a obte-los atraveacutes da alimentaccedilatildeo(56)

Valina iacutesateucina Leucina

Fig 1 - Aminoaacutecidos de Cadeia Ramificada Adaptado de Willis RC Maple syrup urine disease Modem Drug Discovery 2002 5(3)56

As proteiacutenas do organismo renovam-se constantemente resultando do seu

catabolismo aminoaacutecidos (aa) que seratildeo reutilizados para a siacutentese de novas proteiacutenas

Os aa em excesso natildeo se armazenam na forma de proteiacutenas podendo ser

usados como fonte energeacutetica

O grupo ot-amina eacute removido e o esqueleto carbonado eacute convertido num

metabolite intermeacutedio A maioria dos grupos amina satildeo convertidos em ureia que eacute

excretada na urina enquanto os esqueletos carbonados satildeo transformados em Acetil

CoA Acetoacetil CoA Piruvato ou num dos metabolites intermeacutedios do Ciclo de Krebs^

(Figura 2)

Metabolicamente os aa podem classificar-se em Cetogeacutenicos e Glicogeacutenicos

Os aa cetogeacutenicos satildeo degradados em Acetil CoA e Acetoacetil CoA podendo originar

corpos cetoacutenicos Por contraste os aa que satildeo degradados ateacute Piruvato ou num dos

intermeacutedios do Ciclo de Krebs satildeo designados de glucogeacutenicos A designaccedilatildeo deve-se ao

Leucinose

facto deles poderem ser convertidos em Fosfoenolpiruvato (gluconeogeacutenese) e este em

glicose Os aa glucogeacutenicos satildeo fundamentais a niacutevel hepaacutetico para a regulaccedilatildeo de

glicose plasmaacutetica durante o jejum

Gkicose

bull iacutesoteuetne j -feueins- -|

| Tryptophan] Pyruvate 1--^5-3

Leucine Lysine

|PWenyl8iarstisect] fryptopfraa y Tyrosine i

PhosphoenoS-

pyruvatft

Acetyl CoA = = Acetoacetyi CoA

bull- Oxaloacetate

[ Fumarate

i Citrate

Succinyl CoA

a Keto giutarate

Fig 2 - Ciclo de Krebs e a utilizaccedilatildeo metaboacutelica dos esqueletos carbonados dos aminoaacutecidos cetogeacutenicos (rectacircngulos claros) eou glicogeacutenicos(rectacircngulos escuros) I n Stryer L Amino acid degradation and the Urea Cycle InBiochemistry 4 ed New York WH Freeman and Company 1995 n 638

Segundo esta classificaccedilatildeo a Leu eacute um aa cetogeacutenico a Vai eacute glucogeacutenico e a He

eacute simultaneamente cetogeacutenico e glucogeacutenico

A Leu eacute transaminada ao a-cetoaacutecido correspondente - a-Cetoisocaproato (Figura

3 - copy) Este eacute descarboxilado oxidativamente a Isovaleril CoA pelo complexo enzimaacutetico

designado desidrogenase dos cetoaacutecidos de cadeia ramificada (BCKD do inglecircs

branched chain keto acid dehydrogenase) (Figura 3 - (2)) O Isovaleril CoA eacute

desidrogenado para produzir (3-Metilcrotonil CoA que por carboxilaccedilatildeo forma 0-

Leucinose

Metilglutaconil CoA com consumo de um ATP(Figura 3 - (3)) O p-Metilglutaconil CoA eacute

hidratado para formar 3-Hidroxi-3-metilglutaril CoA que origina Acetil CoA e

Acetoacetatow

t e u a n e

-CHraquo-Ccedil~C30H

bull-bull- CcedilMlaquo NHi

tsoteuclne -

CM S CH-CH-COOacute

O Iacute Iacute2

e Crt-C-POOl

- e t o i raquo o c a p r ocirc iacute c ac id araquollteta-fJ-methylvraquoterlc a d d laquo k e t o iacute s o v a l e r l c laquocttt

Mitochondrial BCKO Complex

IacuteX3N CWa

CH-eHj-C--CoA

I s o v a l a r y t - C o A

Ccedil H Iuml X Iuml GsCH-O-CucircA CH 3 j l - m e l h y l c r o t o n y i - C o A

$ o laquo

Acetyl -CoA bull 4-

Acotoacet ic acid

cuso CHT-CH jv-CH-CmdashCo A

a-methylbutyryl-CoA

T i g l y l - C o A

O CH c-gt-CoA

A cety l -C laquoA

-HOOC-Oiacute sr-JtJiijicirc--ltiuml~Ce

Succ iny l -CoA

CIcirc+-0mdashCo

I s o b u t y r y l - C o A

M e t h y l c r y l y - C o A

bulldiams o

KpCcediliCcedil-OH i CHs-CmdashcopySA-

S u c c i n y l - C o A

Fig3 Degradaccedilatildeo cataboacutelica dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada In Chuang DT Shih VE Maple syrup urine disease (Branched-chain ketoaciduria) In Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D editors The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed New York Mcgnaw+i 2001 p 1973

Embora a transaminase da Vai seja diferente da Leu e lie os passos de

degradaccedilatildeo da Val e Ile satildeo semelhantes aos da leucina Os trecircs aa satildeo inicialmente

Leucinose

transaminados originando os seus a-cetoaacutecidos correspondentes que em seguida satildeo

descarboxilados oxidativamente pela BCKD para produzir um derivado da CoA

A He produz Acetil CoA e Propionil CoA e a Vai produz C02 e Propionil CoA O

Propionil CoA eacute metabolizado a Succinil CoA(8) (Figura 3)

Foi observado que depois da ingestatildeo de proteiacutena os AACR contribuiacuteam com

mais de 60 para o aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica dos aminoaacutecidos Os aa satildeo

metabolizados pelo musculo esqueleacutetico como uma fonte de energia alternativa sendo

tambeacutem oxidados activamente no rim coraccedilatildeo tecido adiposo e ceacuterebro No fiacutegado os a-

cetoaacutecidos derivados dos AACR satildeo rapidamente catabolizados para produzir corpos

cetoacutenicos e Succinil-CoA O tecido adiposo e muacutesculo utilizam Acetil CoA produzida a

partir da Leu para a siacutentese de aacutecidos gordos de cadeia longa e colesterol

A Leu parece ter tambeacutem um importante papel na promoccedilatildeo de siacutentese proteica

inibindo a sua degradaccedilatildeo e estimulando a secreccedilatildeo de insulina(5)

LEUCINOSE

O interesse pela Leucinose comeccedilou em 1954 por Menkes et al com a descriccedilatildeo

cliacutenica de uma famiacutelia em que quatro dos seis filhos morreram Uma caracteriacutestica comum

era o odor a accediluacutecar queimado da urina(9)

A Leucinose eacute um distuacuterbio no metabolismo dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada

(AACR) - Leu Ile e Vai - caracterizada por elevadas quantidades destes aminoaacutecidos e

seus a-cetoaacutecidos correspondentes que se acumulam nos fluidos corporais Para aleacutem da

toxicidade para o SNC a acumulaccedilatildeo destas substacircncias produz um odor muito peculiar

que daacute o nome agrave doenccedila - Maple syrup urine disease

Leucinose

E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia

ramificada(101112lt13)

A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)

PROTEIacuteNAS

ENDOacuteGENAS

ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)

S LEUCINA

Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos

Eliminaccedilatildeo passiva = 0

Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800

Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute

estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)

Q = B + l - S + Ox

Em que

Q -gt Turnover da Leucina

B -gt Catabolismo endoacutegeno

I -gt Aporte proteico exoacutegeno

Leucinose

S -gt Siacutentese proteica endoacutegena

Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina

O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo

de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)

Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes

jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente

superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees

diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos

indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo

proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam

Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de

AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute

maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)

Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para

siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a

oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa

plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese

proteica S e catabolismo proteico B(1718)

Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo

poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave

Leu depende de dois paracircmetros

1 rapidez de siacutentese proteica

2 rapidez da proteoacutelise

Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a

taxa de crescimento diminui(18)

Leucinose

O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma

urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR

tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)

Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA

Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)

Valina 500-1800

Isoleuaacutena 200-1300

Leucina 500-5000

Aloisoleucina Traccedilo-300

Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142

Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com

os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante

para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos

cetoaacutecidos

S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no

hidroxi derivado excretando-se como tal

S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de

passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta

doenccedila

S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a

formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar

cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-

cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos

cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)

Leucinose

Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os

hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute

normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)

A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de

diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo

com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de

vida(5)

Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte

normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente

confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A

aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue

devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de

aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)

Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica

da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam

como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose

Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu

aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o

aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor

doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por

sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)

Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o

mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o

SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-

cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)

Leucinose

GENEacuteTICA

A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica

recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas

de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na

comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)

A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos

eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem

da forma claacutessica(13)

A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para

tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)

Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila

portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde

previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor

de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3

ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA

A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da

membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu

percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a

actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na

compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem

sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo

enzimaacutetico nos tecidos (5)

Leucinose

A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)

fiacutegado

leucoacutecitos

cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas

Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e

tecidosiacute19)

O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)

- E ou componente descaibQXilase

O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local

activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)

Eg ou componente aciltransferase

O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios

distintos275

x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44

x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3

x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na

interface entre 2 subunidades adjacentes

Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo

sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease

E3 ou componente desidrogenase

O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-

cetoglutarato desidrogenase(25)

Leucinose

E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi

para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada

nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase

Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades

reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de

fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz

o contraacuterio(25)

Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase

e fosfatase(29)

A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos

estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes

loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas

humanos(9) (Tabela 2)

Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS

Componente Localizaccedilatildeo

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954

to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15

As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da

Leucinose(13)

Leucinose

A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma

substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal

das subunidades Eia e EiP(5)

Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em

subunidades especiacuteficas(925)

Pacientes com Leucinose claacutessica

-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2

Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia

bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP

Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente

-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2

Pacientes com deficiecircncia na E3

-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3

Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute

esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar

diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de

manifestaccedilotildees cliacutenicas5

SINTOMAS

Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas

geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)

Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves

primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por

meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)

Leucinose

Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes

hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases

iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse

precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo

destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias

coma e eventualmente morte(3)

Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais

natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de

manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um

odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e

urina(13)

_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO

A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de

heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar

do indiviacuteduo(3)

Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo

cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com

Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

- Sensiacutevel agrave tiamina

- Deficiecircncia de E3

Leucinose

A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios

uniformes

LEUCINOSE CLAacuteSSICA

A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a

forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)

Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem

sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode

retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo

da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo

seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de

hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo

Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente

Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11

A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das

crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes

por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes

sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas

distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema

cerebral incontrolaacutevelp4)

A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute

geralmente inferior a 2 do normal(520)

Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo

cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia

ramificada (CACR) derivam da Leu(30)

Leucinose

Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o

diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios

acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24

LEUCINOSE INTERMEacuteDIA

Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a

forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de

cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A

actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do

normal(5)

O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode

ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem

situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)

Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e

convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)

LEUCINOSE INTERMITENTE

Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24

meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios

perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor

caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de

AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil

se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A

diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder

prevenir posteriores episoacutedios8

Leucinose

A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)

Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento

praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de

descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo

febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os

seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por

crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir

para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)

O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade

e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses

e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)

LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA

Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem

corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR

normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de

proteiacutenas(11)

A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o

grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila

aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os

pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose

entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado

apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada

restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)

Leucinose

DEFICIEcircNCIA DE Eg

Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose

Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo

comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)

O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato

desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem

estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-

hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de

Piruvato(30)

FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS

Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis

que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como

heterozigotos(30)

MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO

ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)

1 Anaacutelise de aminoaacutecidos

Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma

Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por

o Cromatografia de troca ioacutenica

o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)

o Electroforese de alia voltagem

Leucinose

2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos

0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que

produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos

estiverem aumentados na urina81130)

Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por

cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil

caracteriacutestico da doenccedila

Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode

excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os

episoacutedios agudos

O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos

agrave alimentaccedilatildeo13

A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos

para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo

quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)

3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal

Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina

e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com

Leucinose

Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da

anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com

leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal

Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas

e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430

A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O

uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de

pacientes com Leucinose

Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em

detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais

homogeacutenea(5)

Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor

delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para

determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)

A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no

seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)

O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para

permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente

em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados

obtidos(32)

Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o

13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da

BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5

Leucinose

_ _ _ _ _ TRATAMENTO

A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e

meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos

importantes a considerar no tratamento(5)

- terapia nas crises agudas

- manuseamento a longo prazo

O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como

objectivos14

A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS

ALIMENTOS

A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos

metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila

(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)

A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO

A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do

anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento

A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de

glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes

alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um

fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem

reduzido

Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de

glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33

Leucinose

A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA

A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para

evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo

o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo

os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)

A) FASE AGUDA

Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do

aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo

hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)

Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda

- remover rapidamente os metabolites toacutexicos

- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo

Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo

grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o

catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na

fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um

tratamento agressivo(5)

Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte

caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico

eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais

metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente

calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5

Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga

baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui

Leucinose

mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo

intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu

He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico

endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o

catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11

Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes

necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo

gastrostomia(4)

O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode

ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma

formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem

a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica

Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o

desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)

Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos

isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando

uma nutriccedilatildeo equilibrada5

No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados

cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de

remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)

A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO

Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute

sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial

apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes

Leucinose

evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e

desenvolvimento normais

O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em

AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de

qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos

industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos

A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida

como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16

Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos

AACRs haviam sido removidos(5)

Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma

foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura

de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs

Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e

uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada

AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o

desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a

Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas

de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da

doenccedila34

Necessidades proteicas e energeacuteticas

Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais

verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica

Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma

da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis

Leucinose

plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas

(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)

O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa

fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13

Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal

para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia

ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute

fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover

um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13

A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na

diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos

As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais

de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono

Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da

alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de

Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o

peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido

Prescriccedilatildeo de micronutrientes

Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com

preparaccedilotildees comerciais apropriadas

Prescriccedilatildeo de aacutegua

A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a

osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a

desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa

e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)

Leucinose

A2) OUTROS TRATAMENTOS

Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o

tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez

que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio

recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)

URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]

A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados

finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado

do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu

e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano

cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais

raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute

praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os

metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a

situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas

teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos

cerebrais permanentes39

1 - Diaacutelise peritoneal

Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em

1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise

peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)

As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por

soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o

Leucinose

aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma

hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise

(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-

400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5

2 - Exsanguinotransfusatildeo

Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta

e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras

medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5

3-Hemodiaacutelise

Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da

alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e

material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com

edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a

sobrevivecircncia34

4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo

Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia

multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma

equipa especializada(5)

A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a

hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da

diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de

proteiacutenas para o dialisado

Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas

Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares

Leucinose

registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e

os pacientes morreram36

Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus

cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo

satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)

Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)

- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)

- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico

- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados

- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo

Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo

exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais

combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)

Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional

tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas

extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o

diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto

porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo

intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza

Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17

Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de

desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a

necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a

alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos

Leucinose

de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy

renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)

[TERAPIA COM TIAMINA]

Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com

tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR

respectivamente11

Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da

ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos

pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3

semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel

que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos

desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)

Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte

argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato

intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do

complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais

resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-

vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de

tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a

capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)

Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem

iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta

bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40

Leucinose

[INSULINA]

A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a

insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas

Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea

pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi

posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh

associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com

insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste

tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)

[ALANINA]

A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo

dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)

Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas

Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades

energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)

URANSPLANTE]

O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa

esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de

alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico

precoceiacute24)

B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO

Leucinose

Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo

Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de

descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico

como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)

Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute

uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais

alcanccedilados(5)

Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos

do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de

Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de

Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai

nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave

Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo

destes aminoaacutecidos(5)

Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa

aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de

Leu(5gt

A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)

normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a

ingestatildeo destes 3 aa essenciais

providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o

desenvolvimento

Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do

bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo

croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que

Leucinose

permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)

e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a

idade(42) (Tabela 3)

TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)

Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)

Crianccedila (2 anos)

Crianccedila (10-12 anos) Adultos

Histidina Isoteucina Leucina

Lisina Metionina + cistina

Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Valina AA essenciais Total

Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56

O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter

os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)

Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA

Aminoaacutecidos Valores normais

Leucina 80-200 LimolL

Isoteucina 40-90 LimolL

Valina 200-425 LimolL

Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204

A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a

Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-

Leucinose

450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml

Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para

800mg24h nos adolescentes e adultos(14)

A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas

proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas

proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)

- Idade

- Peso

- Estado cliacutenico

- Velocidade de crescimento

- Toleracircncia do doente

O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave

Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem

uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e

comporta duas vertentes(13)

- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila

bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa

isenta de AACR numa base de 2gKgdia

s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em

grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos

- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma

pequena quantidade de leite materno ou de formula

Leucinose

O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter

um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de

uma alimentaccedilatildeo normal

A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute

normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal

Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de

equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de

alimentos(5)

Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da

ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo

aproximadamente 200-250mgdia(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor

os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves

misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas

proveniente dos alimentos(29)

As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo

satildeo prediziacuteveis nos casos individuais

Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num

niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas

provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)

Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando

progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O

aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg

Leucinose

A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um

siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas

principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)

Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma

restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem

geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de

stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo

elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)

B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR

Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma

foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada

cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)

Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute

introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma

consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo

Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na

quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma

peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes

Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas

por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A

parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na

alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a

dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos

especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a

Leucinose

crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo

e na da merenda(14)

Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais

de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e

aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros

A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves

refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de

xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)

Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com

legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo

com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -

evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente

C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO

Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a

posteriores episoacutedios agudos(11)

As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo

surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute

imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para

reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy

estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena

alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena

para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo

assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)

Leucinose

As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais

de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511

Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em

proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o

primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20

A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo

aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que

requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave

proteiacutena eacute menor511

Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma

diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o

aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)

Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas

crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20

A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes

com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que

com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4

A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de

Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)

Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de

semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de

carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute

fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina

Leucinose

A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para

assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade

e dieta actual(1733)

Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-

emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para

metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo

totalmente suprimidas

Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a

dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo

fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio

metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada

diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)

O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir

episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e

melhorar a autoconfianccedila dos pais

Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros

dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas

situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte

destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress

Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose

ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema

terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)

D) VIGILAcircNCIA

A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e

regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos

Leucinose

amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)

Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave

- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico

- idade oacutessea EEG

- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional

- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas

A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)

Tabela 5 VIGILAcircNCIA

Cliacutenica Exame neuroloacutegico

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

S Reacccedilatildeo DNPH

s Acetestes Marcador de catabolismo

bull Dosagem de

ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico

A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do

normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)

A aloisoleucina pode ser considerada como um

marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do

paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391

E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos

primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado

gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes

mais velhos

Leucinose

_ _ PAS amp COMPANHIA

Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta

desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-

proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem

constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e

restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas

e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta

Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de

emergecircncia e o que devem fazer exactamente

ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta

alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia

copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal

B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo

copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para

o hospital

Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto

no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades

prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila

queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes

deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no

cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente

pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o

esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto

pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)

Leucinose

GRAVIDEZ amp LEUCINOSE

Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias

orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente

alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)

A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em

conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de

gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa

Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente

Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido

diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram

complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)

CONSEQUEcircNCIAS

Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo

como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo

de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por

parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos

permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos

pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas

por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees

nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)

Leucinose

Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu

plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees

papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina

No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da

Leucinose se fazem notar

A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal

fulminante(43)

As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia

a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma

interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)

O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da

barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de

edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute

normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises

metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com

tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)

Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo

esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes

As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem

sucedido (51113)

Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo

metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um

importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal

neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os

Leucinose

fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de

transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para

produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR

podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios

Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente

reaminado produzindo Leu

O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e

apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql

normal(5)

Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham

atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no

estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja

diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja

doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi

correlacionado com vaacuterios factores

1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose

2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose

3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada

4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano

5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste

6 idade cronoloacutegica na altura do teste

Os resultados obtidos foram os seguintes

-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal

Leucinose

-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores

mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4

dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias

devida

-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico

foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas

concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo

Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql

semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades

de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)

Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase

aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)

ANAacuteLISE CRIacuteTICA

Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar

com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose

foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante

estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-

a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um

exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio

da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de

AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal

Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra

doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras

Leucinose

com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar

uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em

proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais

social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto

eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes

fornecedoras de proteiacutena

Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida

Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila

cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato

evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte

CONCLUSAtildeO

O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional

O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a

proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida

Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta

de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no

diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial

que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com

a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a

investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de

emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento

rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do

Leucinose

nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a

orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute

para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional

Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em

cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de

alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso

A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser

negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua

famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo

que cresce e fica mais independente

A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os

pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis

Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um

serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses

a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o

diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel

Leucinose

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44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical

maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

CLASSIFICACcedilAtildeO

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

INDICE

Introduccedilatildeo W ^ S acirc 1

Metabolismo dos Aminoaacutecidos de cadeia ramificada^__fipound_^____ 3

Leucinose 6

Geneacutetica 11

Estrutura e funccedilatildeo do complexo BCKD 11

Sintomas 14

Classificaccedilatildeo 15

Leucinose Claacutessica 16

Leucinose Intermeacutedia 17

Leucinose Intermitente 17

Sensiacutevel agrave tiamina 18

Deficiecircncia de E3 19

Formas natildeo classificaacuteveis 19

Meacutetodos de diagnoacutestico 19

Anaacutelise bioquiacutemica 19

Anaacutelise de aminoaacutecidos 19

Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos 20

Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal 20

Estudos moleculares 21

Tratamento 22

A) Fase aguda 23

A1) Tratamento dieteacutetico 24

A2) Outros tratamentos 27

Tratamento depurador exoacutegeno 27

Conclusatildeo 46

Bibliografia

Leu - Leucina

He - Isoleucina

Vai - Valina

RESUMO

Leucinose

morte(1)

alimentares4

Leucinose

(Figura 2)

Leucinose

Gkicose

Leucine Lysine

PhosphoenoS-

pyruvatft

bull- Oxaloacetate

[ Fumarate

i Citrate

Succinyl CoA

a Keto giutarate

Leucinose

Acetoacetatow

t e u a n e

tsoteuclne -

CM S CH-CH-COOacute

O Iacute Iacute2

e Crt-C-POOl

IacuteX3N CWa

CH-eHj-C--CoA

$ o laquo

Acetyl -CoA bull 4-

Acotoacet ic acid

a-methylbutyryl-CoA

T i g l y l - C o A

O CH c-gt-CoA

A cety l -C laquoA

Succ iny l -CoA

CIcirc+-0mdashCo

bulldiams o

Leucinose

LEUCINOSE

Leucinose

PROTEIacuteNAS

ENDOacuteGENAS

S LEUCINA

Q = B + l - S + Ox

Em que

Leucinose

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Conclusatildeo 46

Bibliografia

Leu - Leucina

He - Isoleucina

Vai - Valina

RESUMO

Leucinose

morte(1)

alimentares4

Leucinose

(Figura 2)

Leucinose

Gkicose

Leucine Lysine

PhosphoenoS-

pyruvatft

bull- Oxaloacetate

[ Fumarate

i Citrate

Succinyl CoA

a Keto giutarate

Leucinose

Acetoacetatow

t e u a n e

tsoteuclne -

CM S CH-CH-COOacute

O Iacute Iacute2

e Crt-C-POOl

IacuteX3N CWa

CH-eHj-C--CoA

$ o laquo

Acetyl -CoA bull 4-

Acotoacet ic acid

a-methylbutyryl-CoA

T i g l y l - C o A

O CH c-gt-CoA

A cety l -C laquoA

Succ iny l -CoA

CIcirc+-0mdashCo

bulldiams o

Leucinose

LEUCINOSE

Leucinose

PROTEIacuteNAS

ENDOacuteGENAS

S LEUCINA

Q = B + l - S + Ox

Em que

Leucinose

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Leu - Leucina

He - Isoleucina

Vai - Valina

RESUMO

Leucinose

morte(1)

alimentares4

Leucinose

(Figura 2)

Leucinose

Gkicose

Leucine Lysine

PhosphoenoS-

pyruvatft

bull- Oxaloacetate

[ Fumarate

i Citrate

Succinyl CoA

a Keto giutarate

Leucinose

Acetoacetatow

t e u a n e

tsoteuclne -

CM S CH-CH-COOacute

O Iacute Iacute2

e Crt-C-POOl

IacuteX3N CWa

CH-eHj-C--CoA

$ o laquo

Acetyl -CoA bull 4-

Acotoacet ic acid

a-methylbutyryl-CoA

T i g l y l - C o A

O CH c-gt-CoA

A cety l -C laquoA

Succ iny l -CoA

CIcirc+-0mdashCo

bulldiams o

Leucinose

LEUCINOSE

Leucinose

PROTEIacuteNAS

ENDOacuteGENAS

S LEUCINA

Q = B + l - S + Ox

Em que

Leucinose

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

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p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

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INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

RESUMO

Leucinose

morte(1)

alimentares4

Leucinose

(Figura 2)

Leucinose

Gkicose

Leucine Lysine

PhosphoenoS-

pyruvatft

bull- Oxaloacetate

[ Fumarate

i Citrate

Succinyl CoA

a Keto giutarate

Leucinose

Acetoacetatow

t e u a n e

tsoteuclne -

CM S CH-CH-COOacute

O Iacute Iacute2

e Crt-C-POOl

IacuteX3N CWa

CH-eHj-C--CoA

$ o laquo

Acetyl -CoA bull 4-

Acotoacet ic acid

a-methylbutyryl-CoA

T i g l y l - C o A

O CH c-gt-CoA

A cety l -C laquoA

Succ iny l -CoA

CIcirc+-0mdashCo

bulldiams o

Leucinose

LEUCINOSE

Leucinose

PROTEIacuteNAS

ENDOacuteGENAS

S LEUCINA

Q = B + l - S + Ox

Em que

Leucinose

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

morte(1)

alimentares4

Leucinose

(Figura 2)

Leucinose

Gkicose

Leucine Lysine

PhosphoenoS-

pyruvatft

bull- Oxaloacetate

[ Fumarate

i Citrate

Succinyl CoA

a Keto giutarate

Leucinose

Acetoacetatow

t e u a n e

tsoteuclne -

CM S CH-CH-COOacute

O Iacute Iacute2

e Crt-C-POOl

IacuteX3N CWa

CH-eHj-C--CoA

$ o laquo

Acetyl -CoA bull 4-

Acotoacet ic acid

a-methylbutyryl-CoA

T i g l y l - C o A

O CH c-gt-CoA

A cety l -C laquoA

Succ iny l -CoA

CIcirc+-0mdashCo

bulldiams o

Leucinose

LEUCINOSE

Leucinose

PROTEIacuteNAS

ENDOacuteGENAS

S LEUCINA

Q = B + l - S + Ox

Em que

Leucinose

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

(Figura 2)

Leucinose

Gkicose

Leucine Lysine

PhosphoenoS-

pyruvatft

bull- Oxaloacetate

[ Fumarate

i Citrate

Succinyl CoA

a Keto giutarate

Leucinose

Acetoacetatow

t e u a n e

tsoteuclne -

CM S CH-CH-COOacute

O Iacute Iacute2

e Crt-C-POOl

IacuteX3N CWa

CH-eHj-C--CoA

$ o laquo

Acetyl -CoA bull 4-

Acotoacet ic acid

a-methylbutyryl-CoA

T i g l y l - C o A

O CH c-gt-CoA

A cety l -C laquoA

Succ iny l -CoA

CIcirc+-0mdashCo

bulldiams o

Leucinose

LEUCINOSE

Leucinose

PROTEIacuteNAS

ENDOacuteGENAS

S LEUCINA

Q = B + l - S + Ox

Em que

Leucinose

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Gkicose

Leucine Lysine

PhosphoenoS-

pyruvatft

bull- Oxaloacetate

[ Fumarate

i Citrate

Succinyl CoA

a Keto giutarate

Leucinose

Acetoacetatow

t e u a n e

tsoteuclne -

CM S CH-CH-COOacute

O Iacute Iacute2

e Crt-C-POOl

IacuteX3N CWa

CH-eHj-C--CoA

$ o laquo

Acetyl -CoA bull 4-

Acotoacet ic acid

a-methylbutyryl-CoA

T i g l y l - C o A

O CH c-gt-CoA

A cety l -C laquoA

Succ iny l -CoA

CIcirc+-0mdashCo

bulldiams o

Leucinose

LEUCINOSE

Leucinose

PROTEIacuteNAS

ENDOacuteGENAS

S LEUCINA

Q = B + l - S + Ox

Em que

Leucinose

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Acetoacetatow

t e u a n e

tsoteuclne -

CM S CH-CH-COOacute

O Iacute Iacute2

e Crt-C-POOl

IacuteX3N CWa

CH-eHj-C--CoA

$ o laquo

Acetyl -CoA bull 4-

Acotoacet ic acid

a-methylbutyryl-CoA

T i g l y l - C o A

O CH c-gt-CoA

A cety l -C laquoA

Succ iny l -CoA

CIcirc+-0mdashCo

bulldiams o

Leucinose

LEUCINOSE

Leucinose

PROTEIacuteNAS

ENDOacuteGENAS

S LEUCINA

Q = B + l - S + Ox

Em que

Leucinose

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

LEUCINOSE

Leucinose

PROTEIacuteNAS

ENDOacuteGENAS

S LEUCINA

Q = B + l - S + Ox

Em que

Leucinose

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

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INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

PROTEIacuteNAS

ENDOacuteGENAS

S LEUCINA

Q = B + l - S + Ox

Em que

Leucinose

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

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INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Leucinose

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

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INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Valina 500-1800

Leucina 500-5000

cetoaacutecidos

doenccedila

Leucinose

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

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Clin Nutr 1982 36359-365

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RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

vida(5)

Leucinose

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

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RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

GENEacuteTICA

Leucinose

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

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RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

fiacutegado

leucoacutecitos

tecidosiacute19)

distintos275

Leucinose

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

e fosfatase(29)

Eia 19ql31-ql32

Eip 6p21-p22

E2 lp31 Es 7q31-q32

Leucinose(13)

Leucinose

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

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RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

SINTOMAS

Leucinose

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

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RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

urina(13)

- Claacutessico

- Intermeacutedia

- Intermitente

Leucinose

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

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Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

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CONCLUSAtildeO

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GENEacuteTICA

SINTOMAS

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CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

uniformes

Leucinose

normal(5)

Leucinose

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Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

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Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

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Leucinose

normal(5)

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CONCLUSAtildeO

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GENEacuteTICA

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CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

normal(5)

Leucinose

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

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Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

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GENEacuteTICA

SINTOMAS

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CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

proteiacutenas(11)

Leucinose

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

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Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

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GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

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CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Piruvato(30)

heterozigotos(30)

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

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Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

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sucedido (51113)

Leucinose

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GENEacuteTICA

SINTOMAS

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CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Leucinose

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

- - - - - - ----- - - - - - - bull

Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

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Leucinose

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GENEacuteTICA

SINTOMAS

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CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

ESTUDOS MOLECULARES

homogeacutenea(5)

obtidos(32)

Leucinose

objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

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precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

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Leucinose

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- Idade

- Peso

Leucinose

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Leucinose

Sinais digestivos

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Crescimento

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objectivos14

ALIMENTOS

reduzido

Leucinose

A) FASE AGUDA

Leucinose

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Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

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Leucinose

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Leu(5gt

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Leucinose

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Leucinose

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Leucinose

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A) FASE AGUDA

Leucinose

gastrostomia(4)

Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

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Leucinose

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- Idade

- Peso

Leucinose

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Leucinose

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Crescimento

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Leucinose

doenccedila34

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

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precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

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Leucinose

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Leucinose

- Idade

- Peso

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Crescimento

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3-Hemodiaacutelise

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[ALANINA]

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Leucinose

- Idade

- Peso

Leucinose

alimentos(5)

B1) TOLERAcircNCIA

Leucinose

e na da merenda(14)

Leucinose

D) VIGILAcircNCIA

Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

bull Dosagem de

S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

mais velhos

Leucinose

o hospital

Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

Leu(5gt

desenvolvimento

Leucinose

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Leucinose

- Idade

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Leucinose

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Leucinose

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Leucinose

Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

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S Taxa de

Leu Val Ile e

Aloisoleucina

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Leucinose

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Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

sucedido (51113)

Leucinose

normal(5)

Leucinose

devida

Leucinose

CONCLUSAtildeO

Leucinose

BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

851^853

34(1)92-94

132(3)1723

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Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Leucinose

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

[ALANINA]

URANSPLANTE]

precoceiacute24)

Leucinose

alcanccedilados(5)

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Leucinose

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Leucinose

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Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

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S Taxa de

Leu Val Ile e

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Leucinose

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Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

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Leucinose

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CONCLUSAtildeO

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BIBLIOGRAFIA

Company 2000 p987-1009

173-15

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RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

3-Hemodiaacutelise

sobrevivecircncia34

Leucinose

respectivamente11

Leucinose

[INSULINA]

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Leucinose

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Leucinose

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Leucinose

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Sinais digestivos

Estado nutricional

Crescimento

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S Taxa de

Leu Val Ile e

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Leucinose

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Leucinose

CONSEQUEcircNCIAS

Leucinose

fulminante(43)

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Leucinose

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CONCLUSAtildeO

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BIBLIOGRAFIA

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INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Leucinose

respectivamente11

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Leucinose

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Leu(5gt

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Crescimento

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Leu Val Ile e

Aloisoleucina

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RESUMO

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CONCLUSAtildeO

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respectivamente11

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Leu Val Ile e

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CONCLUSAtildeO

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CONCLUSAtildeO

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Crescimento

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Crescimento

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GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

34(1)92-94

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

132(3)1723

p 1025-32

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

INDICE

RESUMO

LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

CONSEQUEcircNCIAS

CONCLUSAtildeO

BIBLIOGRAFIA

Child 1992671387-1391

Clin Nutr 1982 36359-365

Pediat Res 1968 2131-144

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LEUCINOSE

GENEacuteTICA

SINTOMAS

TRATAMENTO

PAS amp COMPANHIA

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LEUCINOSE - repositorio-aberto.up.pt · A Leucinose é um distúrbio no metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada (AACR) - LeuIl,e e Vai - caracterizada por elevadas quantidades