Liberação Liberação

ParamétricaParamétrica

Liberação Liberação

ParamétricaParamétrica

Prof ª. Dra. Terezinha de Jesus Andreoli PintoProf ª. Dra. Terezinha de Jesus Andreoli PintoFaculdade de Ciências Farmacêuticas da USPFaculdade de Ciências Farmacêuticas da USP

Tendências Globais e Tendências Globais e Contexto Sul-americanoContexto Sul-americano

Tendências Globais e Tendências Globais e Contexto Sul-americanoContexto Sul-americano

HARMONIZAÇÃO INTERNACIONALHARMONIZAÇÃO INTERNACIONALTESTE DE ESTERILIDADETESTE DE ESTERILIDADE

HARMONIZAÇÃO INTERNACIONALHARMONIZAÇÃO INTERNACIONALTESTE DE ESTERILIDADETESTE DE ESTERILIDADE

• Na maioria dos aspectos harmonizado há anos

• Permanecem pontos de dificuldades

- Quantidade inoculada, interpretação do teste

• Principais problemas estão no tempo de incubação

• Podemos viver com um teste “quase” harmonizado?

• Podemos liberar um produto “quase” estéril?

• Teste de esterilidade consiste em assunto altamente emocional para todos.

• Na maioria dos aspectos harmonizado há anos

• Permanecem pontos de dificuldades

- Quantidade inoculada, interpretação do teste

• Principais problemas estão no tempo de incubação

• Podemos viver com um teste “quase” harmonizado?

• Podemos liberar um produto “quase” estéril?

• Teste de esterilidade consiste em assunto altamente emocional para todos.

• 7 dias são suficientes?

- Trabalhos publicados evidenciam o contrário!

- Observe quando os positivos surgem!

- Elevação estatística nos positivos não elevada

• 7 dias para esterilização terminal?

- Os sobreviventes de um processo esterilizante se desenvolvem mais rápido?

- Meio-caminho para a liberação paramétrica?

- Por que não realmente a liberação paramétrica?

• 7 dias são suficientes?

- Trabalhos publicados evidenciam o contrário!

- Observe quando os positivos surgem!

- Elevação estatística nos positivos não elevada

• 7 dias para esterilização terminal?

- Os sobreviventes de um processo esterilizante se desenvolvem mais rápido?

- Meio-caminho para a liberação paramétrica?

- Por que não realmente a liberação paramétrica?

HARMONIZAÇÃO INTERNACIONALHARMONIZAÇÃO INTERNACIONALTESTE DE ESTERILIDADETESTE DE ESTERILIDADE

HARMONIZAÇÃO INTERNACIONALHARMONIZAÇÃO INTERNACIONALTESTE DE ESTERILIDADETESTE DE ESTERILIDADE

VISÃO DE ESPECIALISTAVISÃO DE ESPECIALISTAVISÃO DE ESPECIALISTAVISÃO DE ESPECIALISTA

• Devem prevalecer as evidências científicas

• Existem contrapontos:

- Interesses econômicos

- Interesses políticos

- Interesses e preferências pessoais

- Tradição e folclore

• Devem prevalecer as evidências científicas

• Existem contrapontos:

- Interesses econômicos

- Interesses políticos

- Interesses e preferências pessoais

- Tradição e folclore

PAÍSES DO MERCOSULPAÍSES DO MERCOSULPAÍSES DO MERCOSULPAÍSES DO MERCOSUL

Brasil: ANVISA – RDC 17, de 16 de abril de 2010Brasil: ANVISA – RDC 17, de 16 de abril de 2010

Argentina: ANMAT – Boletins Oficial n° 30.416 de Argentina: ANMAT – Boletins Oficial n° 30.416 de 7/06/20047/06/2004

- Casos em que a liberação paramétrica tenha sido - Casos em que a liberação paramétrica tenha sido previamente autorizada pela Autoridade Sanitária previamente autorizada pela Autoridade Sanitária Nacional: atenção especial a validação e Nacional: atenção especial a validação e supervisão.supervisão.

FARMACOPÉIA BRASILEIRAFARMACOPÉIA BRASILEIRAFARMACOPÉIA BRASILEIRAFARMACOPÉIA BRASILEIRAO Comitê Técnico Temático de Correlatos (CTT-Cor) propõe, com bases científicas:

• A liberação paramétrica, aplicável a processo industriais com validação ampla e criteriosa.

• Aplicável aos produtos submetidos a esterização terminal: térmica, óxido de etileno e irradiação.

O Comitê Técnico Temático de Correlatos (CTT-Cor) propõe, com bases científicas:

• A liberação paramétrica, aplicável a processo industriais com validação ampla e criteriosa.

• Aplicável aos produtos submetidos a esterização terminal: térmica, óxido de etileno e irradiação.

ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004

Anexo III: Liberação Paramétrica

Pressupõe atendimento a BPF, HACCP, autorização prévia.

2.1 - Se acepta que un conjunto completo de ensayos y controles durante el processo podría garantizar que el producto terminado cumpre las especificaciones.

2.2 - La liberación paramétrica puede ser autorizada para determinados parámetros específicos como alternativa a los ensayos rutinarios de los productos terminados.

Anexo III: Liberação Paramétrica

Pressupõe atendimento a BPF, HACCP, autorização prévia.

2.1 - Se acepta que un conjunto completo de ensayos y controles durante el processo podría garantizar que el producto terminado cumpre las especificaciones.

2.2 - La liberación paramétrica puede ser autorizada para determinados parámetros específicos como alternativa a los ensayos rutinarios de los productos terminados.

ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004

Liberacion parametrica para productos esteriles

- Demostração satisfatória de obtenção de condições pre-determinadas e validadas de esterilização.

- Garantia suficiente de que o processo tenha “ design” e validação para garantir a esterilidade.

- Sistema de garantia de qualidade.

- Histórico de cumprimento adequado de BPF.

-Garantia da manutenção da integridade da validação original em todas as condições operacionais.

- Revisão de alterações pelo pessoal da GQ.

-Sistema HACCP implementado.

Liberacion parametrica para productos esteriles

- Demostração satisfatória de obtenção de condições pre-determinadas e validadas de esterilização.

- Garantia suficiente de que o processo tenha “ design” e validação para garantir a esterilidade.

- Sistema de garantia de qualidade.

- Histórico de cumprimento adequado de BPF.

-Garantia da manutenção da integridade da validação original em todas as condições operacionais.

- Revisão de alterações pelo pessoal da GQ.

-Sistema HACCP implementado.

ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004ANMAT – B.O n° 30.416 de 7/06/2004

Validação da limpeza e sanitização de equipamentos, utensílios e material em contato com produto.

- Qualificação das áreas.

- Profissional qualificado.

- Contaminação microbiana do produto antes da esterilização.

- Barreiras físicas/eletrônicas para impedir mistura de produtos esterilizados/não esterilizados.

- Uma vez concedida a liberação paramétrica, as decisões quanto a aprovação têm por base as especificações aprovada. Este cumprimento não poderá ser substituído por um teste de esterilidade.

- Etc...

Validação da limpeza e sanitização de equipamentos, utensílios e material em contato com produto.

- Qualificação das áreas.

- Profissional qualificado.

- Contaminação microbiana do produto antes da esterilização.

- Barreiras físicas/eletrônicas para impedir mistura de produtos esterilizados/não esterilizados.

- Uma vez concedida a liberação paramétrica, as decisões quanto a aprovação têm por base as especificações aprovada. Este cumprimento não poderá ser substituído por um teste de esterilidade.

- Etc...

FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 5° edição (2010)FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 5° edição (2010)FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 5° edição (2010)FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 5° edição (2010)Liberação Paramétrica e Produtos com Esterilização Terminal

A liberação paramétrica é definida como a liberação de cargas ou lotes de produtos submetidos à esterilização terminal através do cumprimento de parâmetros críticos do processo de esterilização, sem a necessidade de realização do teste de esterilidade.

- Possível quando: processo de esterilização bem conhecido, pontos importantes de controle do processo bem definido, previsíveis e mensuráveis ciclo de esterilização validado (microbiológico).

- Aprovação prévia do orgão regulatório, que deve avaliar a justificativa científica.

- Produtos submetidos a esterilização terminal, térmica, óxido de etileno e radiação.

- Nível de garantia de esterilidade (SAL): 10-6

Processo – Sobremorte

– Combinado: indicador biológico e biocarga

– Biocarga

Liberação Paramétrica e Produtos com Esterilização Terminal

A liberação paramétrica é definida como a liberação de cargas ou lotes de produtos submetidos à esterilização terminal através do cumprimento de parâmetros críticos do processo de esterilização, sem a necessidade de realização do teste de esterilidade.

- Possível quando: processo de esterilização bem conhecido, pontos importantes de controle do processo bem definido, previsíveis e mensuráveis ciclo de esterilização validado (microbiológico).

- Aprovação prévia do orgão regulatório, que deve avaliar a justificativa científica.

- Produtos submetidos a esterilização terminal, térmica, óxido de etileno e radiação.

- Nível de garantia de esterilidade (SAL): 10-6

Processo – Sobremorte

– Combinado: indicador biológico e biocarga

– Biocarga

Ações para a Liberação ParamétricaAções para a Liberação ParamétricaAções para a Liberação ParamétricaAções para a Liberação Paramétrica

-ANVISA: Regulamentação.

-Empresas: Implementação, conforme interesse e aplicabilidade.

-Universidade: Suporte técnico-científico e de formação.

Aprovações FDA: Bexter Healthcare

(ISO 14933:2000) Abbot

...

Referência: GRESSETT, G.; VANHAECKE, E.; MOLDENHAUER, J. Why and How To Implement a Rapid Sterility Test. Journal of Pharmaceutical Science and Technology, November/December 2008, v. 62, n. 6, p. 429 – 444.

Outras Tendências ....

-ANVISA: Regulamentação.

-Empresas: Implementação, conforme interesse e aplicabilidade.

-Universidade: Suporte técnico-científico e de formação.

Aprovações FDA: Bexter Healthcare

(ISO 14933:2000) Abbot

...

Referência: GRESSETT, G.; VANHAECKE, E.; MOLDENHAUER, J. Why and How To Implement a Rapid Sterility Test. Journal of Pharmaceutical Science and Technology, November/December 2008, v. 62, n. 6, p. 429 – 444.

Outras Tendências ....

Teste de Esterilidade:

- British Pharmacopoeia (1932)

- USP (1936)

Marcos Importantes: (1974) Filtração em Sistema Fechado

(1997) Isolador

(Atual) Método Rápido: - Baseado no crescimento

- Baseado na viabilidade

Aprovações FDA: Genzyme

Glaxo

Alcon

...

Referência: GRESSETT, G.; VANHAECKE, E.; MOLDENHAUER, J. Why and How To Implement a Rapid Sterility Test. Journal of Pharmaceutical Science and Technology, November/December 2008, v. 62, n. 6, p. 429 – 444.

Teste de Esterilidade:

- British Pharmacopoeia (1932)

- USP (1936)

Marcos Importantes: (1974) Filtração em Sistema Fechado

(1997) Isolador

(Atual) Método Rápido: - Baseado no crescimento

- Baseado na viabilidade

Aprovações FDA: Genzyme

Glaxo

Alcon

...

Referência: GRESSETT, G.; VANHAECKE, E.; MOLDENHAUER, J. Why and How To Implement a Rapid Sterility Test. Journal of Pharmaceutical Science and Technology, November/December 2008, v. 62, n. 6, p. 429 – 444.

NOVAS TENDÊNCIAS:

Métodos Rápidos Aplicados ao Teste de Esterilidade

NOVAS TENDÊNCIAS:

Métodos Rápidos Aplicados ao Teste de Esterilidade

Identificação Microbiana

Necessidade da identificação microbiana é especificamente citada em:

USP - Capítulo <71> Teste de Esterilidade permite invalidar o teste se, após determinação da identidade do microrganismo isolado no teste, o crescimento da espécie (ou das espécies) pode ser atribuído inequivocamente a falhas do material e/ou da técnica usada na condução do teste de esterilidade.

Necessidade da identificação microbiana é especificamente citada em:

USP – Capítulo Informativo <1116> Avaliação Microbiológica de Salas Limpas e Outros Ambientes Controlados recomenda que os isolamentos microbianos sejam identificados em nível apropriado p/ substanciar o programa de monitoração ambiental.

Identificação Microbiana

Necessidade da identificação microbiana é especificamente citada em:

USP - Capítulo <71> Teste de Esterilidade permite invalidar o teste se, após determinação da identidade do microrganismo isolado no teste, o crescimento da espécie (ou das espécies) pode ser atribuído inequivocamente a falhas do material e/ou da técnica usada na condução do teste de esterilidade.

Necessidade da identificação microbiana é especificamente citada em:

USP – Capítulo Informativo <1116> Avaliação Microbiológica de Salas Limpas e Outros Ambientes Controlados recomenda que os isolamentos microbianos sejam identificados em nível apropriado p/ substanciar o programa de monitoração ambiental.

Tecnologias Baseadas no Crescimento:

Bioluminescência ATP:- SteriScreen, MicroStar Rapid Microbiology, MicroCount Digital Systems

(Millipore Corp); RapiScreen (Celsis).

-Detecção colorimétrica e da Pressão do Headspace de produção de CO2

- BacT/ALERT® (bioMerieux) ESP Microbial Detection System (Accumed International).

Tecnologias Baseadas no Crescimento:

Bioluminescência ATP:- SteriScreen, MicroStar Rapid Microbiology, MicroCount Digital Systems

(Millipore Corp); RapiScreen (Celsis).

-Detecção colorimétrica e da Pressão do Headspace de produção de CO2

- BacT/ALERT® (bioMerieux) ESP Microbial Detection System (Accumed International).

Tecnologias Disponíveis para Testes Rápidos de EsterilidadeTecnologias Disponíveis para Testes Rápidos de Esterilidade

Tecnologias Baseadas na Viabilidade:

Citometria de Fluorescência por Varredura a Laser da Membrana:

- Scan RDI (Chemunex).

Referências: PINTO, T. J. A. ; KANEKO, T. M. e PINTO, A. F. Controle biológico de qualidade de produtos farmacêuticos, correlatos e cosméticos, 3° ed, São Paulo: Atheneu Editora, 2010.

MESZAROS, A. Alternative Technologies for Sterility Testing. In: EASTER, M.C. Rapid Microbiological Methods in the Pharmaceutical Industry. CRC Press, 2003. p.179-186. 

Tecnologias Baseadas na Viabilidade:

Citometria de Fluorescência por Varredura a Laser da Membrana:

- Scan RDI (Chemunex).

Referências: PINTO, T. J. A. ; KANEKO, T. M. e PINTO, A. F. Controle biológico de qualidade de produtos farmacêuticos, correlatos e cosméticos, 3° ed, São Paulo: Atheneu Editora, 2010.

MESZAROS, A. Alternative Technologies for Sterility Testing. In: EASTER, M.C. Rapid Microbiological Methods in the Pharmaceutical Industry. CRC Press, 2003. p.179-186. 

CONCLUSÃOCONCLUSÃO

Liberação paramétrica

- Reconhecimento pela Agência Regulatória.

- Construção do conhecimento.

- Preparação das empresas.

- Apoio da Universidade.

Teste de Esterilidade

- 14 dias

-Método rápido

Meta: Garantia da Esterilidade Atributo de Qualidade

Objetivo: Segurança do Paciente

Liberação paramétrica

- Reconhecimento pela Agência Regulatória.

- Construção do conhecimento.

- Preparação das empresas.

- Apoio da Universidade.

Teste de Esterilidade

- 14 dias

-Método rápido

Meta: Garantia da Esterilidade Atributo de Qualidade

Objetivo: Segurança do Paciente

Obrigada!