EDWARD TONELLI

Professor Emérito da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).Professor Titular e Livre-Docente do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicinada UFMG. Orientador do Curso de Pós-Graduação em Medicina -Área de Concentração

em Pediatria da UFMG. Membro Assessor do Serviço de Infectologia Pediátrica do Hospitaldas Clínicas da UFMG. Membro do Núcleo Gerencial do Conselho Científico

do Departamento de Infectologia da Sociedade Brasileira de Pediatria.Membro da Academia Mineira de Medicina e do Conselho Acadêmico

da Sociedade Brasileira de Pediatria. Consultor do CNPq

LINCOLN M. S. FREIRE

Presidente da Sociedade Brasileira de Pediatria. Vice-Presidente da Associação MédicaBrasileira. Professor-Adjunto Mestre e Doutor do Departamento de Pediatria da Faculdade

de Medicina da UFMG. Professor do Curso de Pós-graduação em Medicina Tropicale Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG. Membro do Comitê Técnico Assessor

do Programa Nacional de Imunizações do Ministério da Saúde. Membro Assessordo Programa de Erradicação do Sarampo e Controle da Rubéola do Ministério da Saúde.

Membro da Comissão Nacional de Revisão de Casos do Programa Nacional de Erradicaçãoda Poliomielite do Ministério da Saúde. Médico Pediatra do Hospital Governador

Israel Pinheiro -IPSEMG. Ex-Diretor do Centro Geral de Pediatra -

Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais.

2000

VOLUME I

Doenças Infecciosas na Infância e Adolescência -2" edição -2 volumes

Copyright 2000 byMEDSI -Editora Médica e Científica Ltda.

Reservados todos os direitos.É proibida a reprodução total ou parcial deste livro,de qualquer forma ou por quaisquer meios,sem o consentimento expresso da Editora.

ISBN: 85-7199-225-8

Editoração: Futura

Filial SP: Rua Santa Isabel, 265Vila Buarque -01221-010Tel.: (11) 220-7165 -Fax: (11) 224-8027São Paulo -SP

Filial MG: Av. Pasteur, 89 -loja 12Santa Efigênia -30150-290Tel.: (31) 213-7474 -Fax: (31) 226-2927Belo Horizonte -MG

e-mail: medsi@ism.com.br

Editora Médica e Científica Ltda.Rua Visconde de Cairu, 165 Tijuca -20270-050Tel.: (021) 569-4342 -Fax: (21) 264-6392Rio de Janeiro -RJ

CAPíTULO 68

Arbovi rosesAmélia P; A. Travassos da Rosa. Francisco P; Pinheiro

Elizabeth Salbé Travassos da Rosa. Sueli Guerreiro Rodrigues

Jorge F. S. Travassos da Rosa. Pedro F. C. Vasconcelos

Conceito e importânciaClassificação clínica das arbovirosesClassificação antigênica dos arbovírus

Sistema Universal de Classificação dos arbovírus

EpidemiologiaArbovírus patogênicos para o homem identificados

na AmazôniaArbovírus isolados na Amazônia de patogenicidade

desconhecida para o homemArbovírus isolados fora da Amazônia

Principais arbovírus epidêmicos no Brasil

DengueFebre amarela

Oropouche

MayaroArbovírus responsáveis por encefaliteOutras arboviroses

Diagnóstico laboratorialProvas específicasIsolamento do vírus

HistopatologiaSorologiaDetecção de antígenos e genomas vir aisProvas inespecíficas

Diagnóstico diferencialTratamentoProfilaxiaReferências bibliográficas

CONCEITO E IMPORTÂNCIA Conseqüentemente, as pessoas que mantêmcontato com os focos enzoóticos dos arbovírussão as que correm maior risco de adq~irirema infecção. No entanto, certas arboviroses têmsurgido periodicamente em áreas urbanas, sobforma epidêmica, tais como o dengue,Oropouche, Chikungunya e outras, oumesmo endemicamente, como é o caso dodengue. '

CLASSIFICAÇÃO CLíNICADAS ARBOVIROSES

As manifestações clínicas em seres humanos,decorrentes das infecções por arbovírus,podem ser reunidas em quatro categorias:doença febril, febre com exantema, febre

Arboviroses são doenças causadas por umgrupo de vírus ecologicamente bem definidochamado arbovírus. Os arbovírus são vírustransmitidos na natureza, mediante transmis-são biológica entre hospedeiros suscetíveis pormeio de artrópodes hematófagos, ou de hospe-deiro artrópode a hospedeiro artrópode, atra-vés da via transovariana e, possivelmente, davia sexual; multiplicam-se e produzem viremianos vertebrados; multiplicam-se nos tecidosdos artrópodes e são repassados a novos verte-brados suscetíveis através da picada do inseto,após um período de incubação extrínseca(WHO Technical Report Series N" 719).

As arboviroses, em quase sua totalidade, sãozoonoses mantidas em ambiente silvestre.

986

987ARBOVIROSES

EPIDEMIOLOGIAhemorrágica e encefalite que varia em gravi-dade, desde a meningite asséptica até casosfatais. Os quadros febris constituem as mani-festações clínicas observadas com maior fre-qüência. É oportuno frisar que o mesmo tipode arbovírus é capaz de causar diferentes sín-dromes clínicas e, por outro lado, a mesmasintomatologia pode ser determinada pordiferentes arbovírus.

Arbovírus Patogênicos para o HomemIdentificados na Amazônia

Trinta e quatro dos 186 tipos diferentes dearbovírus e outros vírus de vertebrados, iden-tificados na Amazônia brasileira, são compro-vadamente patogênicos para o homem. Ainfecção humana por 30 deles já foi demons-trada através do isolamento do agente a partirdo sangue de doentes, sendo 27 a partir decasos de infecções naturais e três unicamentede infecções de laboratório. Quatro outrostipos -os vírus das encefalites eqüinas leste eoeste, Nepuyo e Bussuquara -ainda nãoforam isolados de humanos na região70. Osdois primeiros têm sido responsabilizados porvários surtos de encefalites nos EstadosUnidos. O Nepuyo foi isolado de dois pacien-tes na Guatemala e o Bussuquara foi isoladode um paciente com quadro febril noPanamá7.45.51.60.75.

CLASSIFICAÇÃO A~TIGÊNICADOS ARBOVIRUS

Os arbovírus são classificados em grupos anti-gênicos, de acordo com o critério sorológicoestabelecido por Casals6. Cada grupo é consti-tuído de dois ou mais vírus que demonstramrelações antigênicas com outro, conformemostrado por um ou mais testes sorológicos.Os três primeiros grupos caracterizados foramdesignados pelas letras A, B e C. Os grupossubseqüentes receberam nomes do primeirovírus isolado no respectivo grupo. Os arboví-rus encontrados na Amazônia são distribuídosem 22 grupos sorológicos, contendo 154 soro-tipos diferentes. Os demais 32 vírus são nãogrupados. Mais de dois terços desses tiposforam isolados inicialmente na Amazônia,antes que o fossem em qualquer outra partedo mundo; muitos tipos jamais foram encon-trados fora dessa região.

Arbovírus

Isolados na Amazôniade Patogenicidade Desconhecidapara o Homem

Constituem a maioria dos arbovírus assinala-dos na Amazônia. Inquéritos sorológicos reali-zados em habitantes da região revelaram a pre-sença de imunidade para 13 dos 28 tipos pes-quisados89, com valores da seguinte ordem:Maguari (5,2%), Cocal (3,8%), Itaporanga(3,3%), Una (3%), Kairi (2,7%), Bujaru (2,3%),Pixuna (2%) e Moju (1,7%); para os vírus Aurá,Capim, Utinga, Belém e Araguari, os percen-tuais foram inferiores a 1 %.

Sistema Universal de Classificaçãodos Arbovírus

Com base em suas propriedades fisico-quími-cas, a maioria dos arbovírus se distribui porcinco famílias, quais sejam: Bunyaviridae,Flaviviridae, Reoviridae, Rhabdoviridae eTogaviridae. Ressalte-se, no entanto, que nemtodos os membros das citadas famílias sãonecessariamente arbovírus. Reconhece-seainda a existência de vírus integrantes dasfamílias Arenaviridae, Poxviridae, Herpesviridae,Coronaviridae etc. Muitos outros não têmtaxonomia definida, porquanto suas caracte-rísticas fisico-químicas ainda não são suficien-temente conhecidas7o.

Arbovírus Isolados Fora da Amazônia

A maioria dos estudos sobre arbovírus fora daAmazônia foi realizada, no Estado de São

Paulo, pelos grupos do Instituto Adolfo Lutzda Secretaria de Saúde e Faculdade de SaúdePública da Universidade de São Paulo.

Na região Sudeste, dentre os cerca de 20arbovírus isolados de artrópodes, vertebrados

988 DOENÇAS CAUSADAS POR V(RUS

silvestres e seres humanos, assume maiorimportância o vírus Rocio (ROC), não só pelacapacidade de disseminação epidêmica, mas,sobretudo, pela gravidade da encefalite queprovoca, muitas vezes com evolução fatal.Outros vírus importantes, em face do papelpotencial de infectar o homem em natureza,são os vírus da encefalite eqüina venezuelanasubtipo I-A (Alphavirus), Çaraparu (Bunyavirus)e Dengue (Flavivirus). Esté último está associa-do a inúmeras epidemias na região, commilhares de casos notificados a partir de 1986e dezenas de mortos por dengue hemorrági-co, especialmente no Estado do Rio de

Janeiro.

PRINCIPAIS ARBOvíRUSEPIDÊMICOS NO BRASIL

Dengue

o vírus do dengue peri.~ce ao grupo B dosarbovírus. Com base em suas propriedades fisi-co-químicas está inserido no gênero FÚlViviru.5,família Flaviviridae84. Possui quatro sorotipos -DEN-l, DEN-2, DEN-3 e DEN-428 -, que cau-sam a mesma doença: febre clássica do dengueou febre do dengue e/ou febre hemorrágica do

dengue.

Epidemiologia

outros estados registraram casos autóctones:São Paulo15, Minas Gerais, Pernambuco eBahia. Milhares de pessoas foram acometidasnesses estados. Em todos eles foi isolado unica-mente o vírus dengue sorotipo 1 (DEN-l). Noperíodo de 1986 a 1990 foram notificados162.978 casos da doença, embora estudos soro-lógicos realizados no Rio de janeiro tenhamestimado que cerca 1 milhão de casos da infec-ção ocorreram somente naquela cidade14. Talfato demonstra espetacularmente e de modocabal a subnotificação, verificada em todos ospaíses onde epidemias de dengue são registra-das. Afora o Brasil, outros países na América doSul, sem história prévia de dengue ou semregistro da enfermidade durante várias déca-das, sofreram grandes epidemias devidas aoDEN-l. São eles: Bolívia (1987), Paraguai(1988), Equador (1988) e Peru (1990). Duranteo surto ocorrido no Peru, detectou-se tambémo DEN-4. Assim como ocorreu na maioria dasepidemias registradas no Brasil, nesses países areal incidência da infecção permanece namaioria dos casos desconhecida49.

Recente atividade do dengue no Brasilcomeçou em 1990, com uma grande epidemiade dengue 2 (DEN-2) em diferentes partes doRio de janeir036. Cerca de 100.000 casosforam notificados nos anos de 1990/91 na áreado Grande Rio e em Niterói. Entre esses, cercade 1.000 casos foram notificados com caracte-rísticas de dengue hemorrágico e/ou síndromede choque do dengue, segundo critérios clíni-cos, embora apenas 200 tenham sido classifica-dos de acordo com os critérios da OrganizaçãoMundial de Saúde. Dezessete casos foramfataisOO. Ressalte-se que em fevereiro de 1989uma amostra de DEN-2 (genótipo BurkinaFaso) foi isolada em Belém, a partir de umcaso febril cuja raciente era procedente deLuanda, Angola6 .

Em abril de 1991, o sorotipo 2 causou umagrande epidemia em Araguaína, TO, tendosido notificados 2.194 casos da doença, todosde febre clássica de dengue (FNS/MS, 1994).Um inquérito soroepidemiológico realizadoapós a epidemia, estimou que aproximada-mente 83.250 pessoas foram acometidas78.Nesse mesmo ano, esse sorotipo foi tambémdetectado a partir de julho no estado dasAlagoas.

o primeiro registro documentado clínica e labo-ratorialmente do dengue em território nacionalocorreu em 1982, em Boa Vista, Roraima,extremo norte do País, atingindo um quinto dapopulaçã068. À época, estimou-se em 12.000pessoas acometidas, não tendo sido registradoscasos de dengue hemorrágic037.68. Até então, osregistros existentes referiam-se a casos clínicossem comprovação laboratorial e a dados soroló-gicos sem história clínica8. Naquela oportunida-de, constatou-se a presença simultânea de doissorotipos: DEN-l e DEN-468.

Em 1986, após quatro anos sem transmissãode dengue no país, irromperam epidemias dedengue clássico nos', Estados do Rio deJaneiros9, Alagoas e C~.ará. Em 1987, quatro

989ARBOVIROSES

Em 1994, uma grande epidemia de febreclássica e febre hemorrágica de dengue foiregistrada em Fortaleza e vários municípios, amaioria fazendo parte da área metropolitanada capital cearense. Até fins de agosto desseano, 27.067 casos foram notificados pelaSecretaria de Saúde do Ceará, sendo que19.306 ou 71,4% ocorreram em Fortaleza. Aincidência da infecção nessa cidade, baseadana notificação dos casos, foi calculada em1.000,9 por 100.000 habitantes. Dezenas decasos da forma hemorrágica foram notifica-dos, 26 dos quais foram confirmados e, entreestes, 14 evoluíram para o óbito8o. Um inqué-rito soroepidemiológico randomizado realiza-do na capital cearense estimou que, entremarço e agosto, ocorreram 660.000 casos dainfecção em Fortaleza8l.

Em outubro de 1996, ocorreram os primei-ros casos autóctones de dengue em Belém, PA.O sorotipo envolvido foi o DEN-l e, no perío-do de outubro de 1996 a abril de 1997, foramconfirmados laboratorialmente 3.597, emborao número de infecções não confirmadas nolaboratório seja, por estimativas, pelo menosdez vezes maior (Vasconcelos & TravassosRosa, dados não-publicados, 1997).

Ias de Kupffer), seja anticorpo-dependente éconsiderado um fator importante na regula-ção da enfermidade do dengue no homem;ademais, a variação nos epitopos antigênicosdo vírus também pode servir para modelar ainfecção20.21. Existem, também, afirmações deque a variação na virulência das cepas víricasdo dengue determina a gravidade da infec-ção57. Há, também, uma hipótese integralsobre o envolvimento de FHD/SCD, que con-sidera os fatores de risco individuais e epide-miológicos, assim como os fatores víricos3o.

Patologia

Etiopatogenia

A febre do dengue, assim como a febre hemor-rágica do dengue, podem ser causadas porquaisquer dos quatro sorotipos. O vírus temcomo local preferencial para replicação no serhumano, as células do sistema fagocítico-mononuclear. As razões do aparecimento dodengue têm sido objeto de estudos com con-clusões muitas vezes divergentes.

As alterações anatomopatológicas e;ncontradasnas infecções causadas pelos vírus do denguevariam de intensida~e e gravidade. São míni-mas na febre clássica'do dengue e, freqüentese extensas no dengue hemorrágico, podendo,inclusive, provocar a morte do paciente.

No dengue clássico, as alterações mais evi-dentes ocorrem no tegumento e estão relacio-nadas à presença do, exantema. Em materiaisobtidos por biópsia da pele de pacientes comexantema, têm sido observados inflamaçãodas células endoteliais dos pequenos vasos,edema perivascular e infiltrado inflamatóriOdo tipo mononuclear. É interessante observarque partículas virais ou seus antígenos jamaisforam encontrados na pele, o que tem permi-tido aos autores opservar que o exantemamaculopapular do dengue deve-se ou podeser devido ao envolvimento de imunoglobuli-nas ou outro mecanismo indireto, tendo comoalvo o tegumento, e não à ação direta do vírusou seus antígenos22.

Extensos estudos anatomopatológicos têmsido feitos a partir de casos fatais de denguehemorrágico, os quais permitiram concluirque as principais alterações provocadas pelovírus dengue se concentram sobremodo emtrês órgãos e/ou sistemas, quais sejam, o figa-do, o sistema reticuloendotelial e o sistema vas-cular. A localização e a extensão dessas lesõesdeterminarão ou não a sobrevivência dopaciente. Essas altera~ões geralmente se tradu-zem clinicamente por hemorragias do tegu-mento, do tecido subcutâneo, do trato gas-

Sítios de Replicação e Patogênese

A patogênese da febre hemorrágica do den-gue/síndrome do choque do dengue (FHD/SCD), todavia, persiste como um desafio. Ofato de que o aumento da replicação do vírusdengue nas células do tecido linfóide, compredileção especial por fagócitos mononuclea-res (monócitos, macrófagos, histiócitos e célu-

DOENÇAS CAUSADAS POR V[RUS990

trointestinal e do coração. Ademais, é comumo encontro de hemorragia, dilatação e conges-tão de vasos e edema arterial. Por outro lado,tem sido freqüente o encontro de coleçõeslíquidas em cavidades serosas, tais como cavi-dade peritoneal, pericárdio e espaço pleural ehemorragias em diversos órgãos, como rins,baço e linfonodos22.80.

No ligado, as principais alterações encon-tradas têm sido degeneração dos hepatócitos edas células de Kupffer e formação dos corpús-culos de Councilman-Rocha Lima, muitasvezes em grande quantidâde, como ocorre nafebre amarela.

No baço e linfonodos, são observadas proli-ferações de formas jovens de linfócitos, decélulas do revestimento sinusoidal e aumentoda fagocitose linfocitária. Ainda nesses órgãos,tem sido comum o encontro de atrofia edepleção de células na área periarterial dosdutos linfáticos do baço e área paracortical doslinfonodos. Na medula óssea, é freqüente aconstatação de hipoplasia. No cimo, atrofiaaguda é um achado freqüente22.

Quadro Clínico

o espectro clínico das infecções pelo vírus dodengue pode variar desde a forma inaparenteou assintomática, passando por uma síndromefebril viral indiferenciada, febre clássica dodengue (raramente com pequenas manifesta-ções hemorrágicas), até a febre hemorrágicado dengue, que pode apresentar-se com ousem choque. O dengue hemorrágico é umadas principais causas de hospitalização e óbitona faixa etária até 10 anos no Sudeste Asiático.

A proporção de indivíduos infectados quenão apresentam manifestação clínica é muitovariável. Em Cuba, estimaram-se nove casosassintomáticos para cada dez casos de infecção,em 197718. Em Niterói, estudos realizadospela FSESP e IEC sugerem que, para cada trêsinfectados, apenas um foi assintomático(fravassos da Rosa et al., dados não-publica-dos, 1986). Já em Araguaína, Tocantins, esti-mou-se em 29% de casos assintomáticos78.

A fo17lla clínica clássica apresenta-se comouma enfermidade aguda febril e que se autoli-

mita em aproximadamente quatro a cincodias. Após um período de incubação que varia,em média, de cinco a oito dias, há uma súbitaelevação de temperatura, acompanhada porcefaléia de grau variável, tontura, dor re,troo-cular e dores musculares e articulares. E fre-qüente o aparecimento de erupção cutânea,principalmente do tipo maculopapular (Figs.68-1 e 68-2), embora possa ser petequial emmuitos pacientes. Alguns pacientes apresen-tam hemorragias na pele, sob a forma de peté-quias, e, em casos raros, outros tipos de san-gramento, como epistaxe, gengivorragia,hematêmese e hematúria. A infecção evolui demodo benigno, desaparecendo ao fim de pou-cos dias a uma semana22.78.88.

A forma henwrrágica, afora a sintomatologiacorrespondente à febre clássica, apresentahemorragias e diminuição do volume plasmá-tico intravascular, o que pode levar o pacienteao choque hipovolêmico e à morte. Clinica-mente, o paciente apresenta-se agitado e comextremidades frias. A pele torna-se pegajosa, esudorese pode estar presente. Comumente, háfenômenos hemorrágicos, como hematêmese,melena, hematúria, metrorragia em mulheres,especialmente naquelas que adquirem a doen-ça durante a menstruação; entretanto, ashemorragias mais comuns são as do tegumen-to, e as quais se manifestam como equimoses,púrpura, petéquias etc. O teste de torniquete épositivo (este é realizado mantendo-se o man-guito do tensiômetro ao nível da pressão dias-tólica por cinco minutos; a seguir, contam-se aspetéquias). Por outro lado, outros sintomasgerais podem estar presentes, alguns delespodem, inclusive, alertar o médico para a imi-nência da gravidade do caso. Entre estes, osmais indicativos são a ocorrência de dispnéia,bem como cianose perilabial e das extremida-des. A presença de um desses sinais deve servirde alerta e parâmetro para internação emambiente que disponha de cuidados intensivos.N esses casos, a pressão arterial ou a diferençade pressão (entre a pressão sistólica e a diastó-lica) encontra-se baixa, o que também deve serconsiderado indicativo para internamento,pois freqüentemente serve como alerta e pre-núncio de choque20-22.8o.88.90.

Dois aspectos laboratoriais caracteristica-mente acompanham os quadros da FHD e

991ARBOVIROSES

Fig. 68.1. Exantema maculopapular na face anterior dotronco e membro superior direito.

OSS, quais sejam, trombocitopenia e hemo-concentração. Esta resulta do extravasamentodo plasma sangüíneo devido ao aumento dapermeabilidade vascular. As plaquetas usual-mente se encontram abaixo de lOO.OOO/ml desangue, o que se observa entre o terceiro eoitavo dias de doença, e o hematócrito costu-

ma esmr pelo menos 20% aumenmdo noscasos em que não há hemorragia e basmnt~diminuído (abaixo de 30%) nos casos comhemorragias88. A contagem de leucócitos évariável, oscilando entre leucopenia e modera-da leucocitose. Linfocitose com linfócitos atípi-cos constitui achado comum. Da mesma formaé comum a presença de hipoproteinemia,hiponatremia e de moderado aumento donível sérico da aminotransferase aspártica(TGP). Algumas vezes se observa albuminúriamoderada, que costuma ser transitória.

A dispnéia, em alguns casos, é intensa; nes-ses casos, a ausculta pulmonar revela ruídosadventícios que sinalizam para um derramepleural. Aos RX, é comum o encontro doderrame pleural em um ou em ambos os pul-mões, de volume variável. Está claro que agravidade do caso e a intensidade da dis-pnéia são diretamente proporcionais ao volu-me encontrado na cavidade pleural. Outrascavidades serosas costumam ser acometidas,como é o caso da cavidade peritoneal; noscasos graves, a presença de ascite é comum.O líquido obtido, tanto por paracentese como

...por toracocentese, costuma ser riCO em pro-teínas, especialmente albumina, e apresentaaspecto semelhante ao do plasma. Na vigên-cia de hemorragia, esses líquidos tomam atonalidade xantocrômica ou francamentehemorrágica.

Em crianças de baixa idade, essa sintomato-logia acima descrim nem sempre está presen-te, sendo mais comum a ocorrência de chorofreqüente (denomndo desconforto), cianose,alterações compormmentais e do humor, agi-mção psicomotora e dispnéia. A febre nemsempre está presente e, não raro, o pacienteencontra-se hipoteqso ou mesmo em choque,sem 9ue apresente qualquer sinal de hemorra-gia. E comum observar-se hepatomegalia, comfigado palpável a 5 a 10 cm do rebordo costaldireit022.88.

A OMS classifica a FHD em quatro graus,de acordo com a severidade da doença: grauI, 11, 111 e IV (Quadro 68-1). Vale ressalmrque nem sempre é fácil classificar o pacientenos diferentes graus de severidade, sendoespecialmente dificil nos graus III e IV: O cri-tério deve ser clínico e laboratorial. Os dadoslaboratoriais mais impormntes para a classifi-

Fig. 68-2. Mesmo paciente da figura anterior mostrandoa exuberância do exantema na face posterior do tronco.

992 DOENÇAS CAUSADAS POR V[RUS

Quadro 68-1. Classificação do grau de gravidade de pacientes com FHD*88

Formas benignas Grau I -Febre acompanhada de sintomas inespecíficos; a única manifestação hemor-

rágica é a prova do laço positiva

Grau 11 -Sangramento espontâneo, além das manifestações dos pacientes do grau I,

geralmente na forma de sangramentos da pele e outros sangramentosFormas graves Grau 111 -Insuficiência circulatória manifestada por pulso rápido e fraco, redução da

pressão de pulso em 20 mm Hg ou menos, ou hipoterlsão, com a pele pegajosa e fria e

inquietaçãoGrau IV -Choque profundo com pressão arterial e pulso não-detectáveis

*A presença de trombocitopenia e hemoconcentração distingue os estágios I e II da FHD do casos da febre clássica do dengue.

Na África, a diversidade de vetores é amesma, sendo que naquele continente os veto-res silvestres são principalmente mosquitospertencentes ao gênero Aedes, em particular asespécies Ae. africanm e Ae. simpsoni. O primei-ro é o responsável pela transmissão na copadas árvores, principalmente entre macacos,enquanto o segundo é responsável pela trans-missão da doença dos macacos para o homemna África OrientaI61.84. Outras espécies deAedes -Ae. furcifer, Ae. taylori e Ae. luteocephalm-são importantes ve;tores da febre amarela nasáreas de savana na Africa Ocidental I 1.34.35.83.86.

Na Amazônia, como no restante do conti-nente americano, a febre amarela ocorre ape-nas sob a forma silvestre. A virose é ampla-mente disseminada na região, a julgar peladetecção de anticorpos para o vírus amarílicoem macacos capturados em diferentes áreas.Atuam como seus vetores e reservatórios, mos-quitos do gênero Haemagogu.s, em primeiroplano e, secundariamente, algumas espéciesdo gênero Sabethes. O acometimento de pes-soas, contudo, se observa sob forma esporádi-ca, sendo raros os surtos dessa virose naregião. Óbitos comprovados por histopatolo-gia ou por isolamento do vírus são observadosanualmente, porém quase sempre em númeroigual ou inferior a 30 casos por ano, nos últi-mos cinco decênios. Dentre os surtos assinala-dos nesse período, ressaltem-se os observadosem Oriboca e Apeú, Estado do Pará, em 1954e 1955, respectivamente, durante os quais ovírus de febre amarela foi isolado pela primei-ra vez no Brasil, a partir do sangue de 21 casosbenignos9. Em 1974, ocorreu uma extensa

cação são a presença de trombocitopenia e asalterações do hematócrito88.

Febre Amarela

o vírus da febre amarela (FA) pertence aogrupo B dos arbovírus6. Taxonomicamente,está inserido no gênero Flavivirus, onde é oprotótipo, família Flaviviridae82.

Epidemiologia

A febre amarela presentemente é uma zoono-se. Ocorre somente no ambiente silvestre. Nopassado foi importante nosologia, tendo cau-sado extensas epidemias em todo o territórionacional, sendo famosas as epidemias no Riode Janeiro, Recife e Belém. No ambiente urba-no, o vetor é o mosquito Aedes (Stegomyia)aegypti, mesmo vetor do dengue.

No ambiente silvestre das áreas florestaisdas Américas, o vírus amarílico é transmitidoprincipalmente pelos gêneros Haemagogus eSabethes. No primeiro gênero, a maior diversi-dade de espécies de vetores em potencial e amaior distribuição no território nacionalfazem dos mosquitos Hael1zagogus os principaisresponsáveis pela transmissão da forma silves-tre da doença23.79. As espécies incriminadasnesse gênero são as seguintes; Hg. janthinomys,Hg. albomaculatus, Hg. spegazzinii, Hg. leucoce-laenus e Hg. capricomii. No segundo gênero, asespécies Sa. chloropterus e Sa. sopeli são conside-radas vetores potenciais da FA8.11.12.85.87.

993ARBOVIROSES

infecção, comôéo caso dos macacos guaribas(Alouatta) que, com doses mínimas do vírus,sucumbem à infecção, desenvolvendo um qua-dro sistêmico muito parecido com as formasgraves apresentadas por seres humanos.Outros respondem com menor sensibilidadeao vírus, como acontece com o macaco prego(Cebus) que, inoculado com elevadas doses dovírus amarílico, raramente morre, sequerdesenvolvendo sintomatologia grave. Namaioria das vezes, há desenvolvimento deviremia, por três a cinco dias, porém sem sin-tomatologia ou, quando muito, apresentandofebre82.

epidemia que afetou principalmente a partecentral de Goiás, sendo provável que o vírustenha se originado das áreas enzoóticas daRegião Amazônica46. Registre-se, ainda, arecrudescência da virose em 1978, quando severificaram surtos em quatro áreas do Pará.Pela sua excepcional ocorrência, mencionam-se os isolamentos do vírus a partir do sanguede um indivíduo no 122 dia de doença, resi-dente em Barcelos, Estado do Amazonas3, e apartir de um lote de Aedes (Ochloretatus) ful'lnl.scapturado em Serra do Navio, no entãoTerritório Federal do Amapá, em 1967. Em1984, observou-se um surto importante queatingiu cinco municípios do Baixo Amazonas,no Estado do Pará, sendo comprovados 31casos, 11 dos quais foram fatais. E de interesseregistrar que, nesse episódio, além do Hae-rnagogus (Haemagogus) janthinomys, verificou-setambém a participação do Hg. (Hag.) albomacu-tatus na transmissão do vírus amarílico, vetoranteriormente não assinalado no Brasil69.

No biênio 1993-1994, ocorreu a maior epi-demia de febre amarela silvestre registrada noBrasil nos últimos 20 anos. Setenta e quatrocasos, incluindo 13 fatais, foram diagnostica-dos nos municípios de Barra do Corda,Esperantinópolis, Mirador e Pastos Bons, noEstado do Maranhão79.

o Homem como Hospedeiro Silvestre

A febre amarela constitui importante causa demorbimortalidade não só na Amazônia Bra-sileira, como também na Região Centro-Oeste.Mais de 90% dos casos diagnosticados noBrasil ocorrem nas florestas dessas regiões,acometendo com maior severidade imigran-tes, ainda que, na vigência de surtos, nativosnão-imunes também"possam ser acometidos.

Os índios constituem, sem dúvida, umgrupo importante a 'ser considerado. Comefeito, nos últimos 1 O anos casos confirmadospor sorologia e isolamento viral foram diag-nosticados nas tribos Oyampi, no Estado doAmapá, em 198469, e Yanomami, no Estado deRoraima, em 199173 e em 1993 (IEC, dados

inéditos).Hospedeiros Vertebrados

Na febre amarela urbana, o homem é o únicohospedeiro com importância epidemiológica.Nos animais domésticos, não tem sido reco-nhecida doença. Portanto, não parecem sersuscetíveis ao vírus amarílico. A infecção expe-rimental desses animais mostra baixo nível desuscetibilidade, embora os cães desenvolvamresposta febril após inoculação periférica34.

No ambiente silvestre, no entanto, váriosanimais podem atuar como hospedeiros parao vírus da FA. Os primatas não-humanos são,entretanto, os principais e mais sensíveis hos-ped~iros. Todas as espécies de primatas não-humanos do Novo Mundo, até hoje estuda-das, têm-se mostrado suscetíveis ao vírus ama-rílico, uns apresentando maior sensibilidade à

Patogenia

Os dados da patogên~se da febre amarela sãoincompletamente conhecidos e decorremprincipalmente de estudos experimentais emcamundongos e macacos rhesus (Macacamulatta).

Em camundongos recém-nascidos, o vírusaman1ico determina, uma vez inoculado porvia intracerebral, encefalite fatal cerca de cincoa sete dias pós-inoculação (pi). Todos os ani-mais sucumbem à infecção, exibindo umapanencefalite, ou seja, praticamente todos osórgãos do SNC são gravemente acometidos.

994 DOENÇAS CAUSADAS POR VíRUS

Em macacos, o vírus da FA causa umadoença caracterizada por um tropismo seme-lhante àquele deterrntnado no homem, isto é,o vírus apresenta viscerotropismo, especial-mente para o figado, onde determina necrosehepatocitária maciça53.

Após o inoculo, o vírus desaparece da circu-lação, não sendo detectado nas primeiras 24 hpio Após esse período, o vírus é encontrado nascélulas de Kupffer, onde causa degeneraçãoacidófila em zonas focais, durante seu períodoinicial de multiplicação. Em seguida, essascélulas sofrem degeneração baloniforme e,posteriormente, sofrem necrose do tipo hiali-na. Cerca de 48 h pi, () vírus já é encontradono sangue e nos hepatócitos. A partir daí, otítulo viral no sangue cresce até cerca de 96 hpi, quando então o mesmo decresce rapida-mente até não ser mais detectado no sangue, oque ocorre por volta de 120 h (cinco dias) pi,que é o período em que costuma ocorrer amaioria das mortes. Vale salientar que osmacacos rhesus são os animais mais sensíveisao vírus amarílico53. Doses mínimas do vírussão capazes de causar a morte desses animais,prolongando-se ape~s o período de estadoda doença. Doses elevadas determinam amorte fulminante desses símios (48-72 h pi).

No figado, além da degeneração inicialdeterminada nas células de Kupffer, à qual sesegue necrose hialina das mesmas, o vírusamarílico causa necrose hepatocitária emgrandes áreas do parênquima hepático, porvolta de 72-96 h pio De início, as lesões carac-terizam-se por aumento de tamanho dosnúcleos e marginação da cromatina. Simulta-neamente, ocorre necrose hialina dos hepató-citos. As lesões hepatocitárias se caracterizampor localizarem-se nos lóbulos hepáticos, atin-gindo, dentro de um lóbulo, determinadasáreas e preservando outras. Com efeito, alesão no lóbulo individualizado é representadapor uma área de necrose central (necrosemediozonal). Nessa área, há destruição dastraves de Remack, perdendo o figado suaestrutura característica. Em alguns casos emque a necrose é muito extensa, há dificuldadepara o patologista emitir um diagnóstico53.Paradoxalmente, as áreas em volta da necrosemediozonal apresentam-se com suas arquite-turas preservadas, tanto na porção próxima ao

espaço porta como da veia centro lobular.Dentro da área necrosada, observam-se, alémda necrose propriamente dita, um infiltradoinflamatório em que predominam as célulasmononucleares, debris celulares e vários tipose graus de degeneração. É freqüente e muitocaracterística da FA, ainda que não patogno-mônica (pois pode ser encontrada na hepatiteviral, malária por Plasmodium falciParum, mo-nonucleose infecciosa e febre hemorrágicas denatureza viral), a degeneração hialina (corpús-culo de Councilman, que se caracteriza pordegeneração acidófila ou hialina dos hepatóci-tos). Ocorre, ainda, a degeneração gordurosa(esteatose hepática, do tipo multi- e microva-cuolar, observada tanto nas células degenera-das como nas preservadas), os corpúsculos deTorres (corpúsculos encontrados dentro donúcleo das células degeneradas e que corres-pondem a inclusões de proteínas nucleares), eVillela (corpúsculos amarelos brilhantes,menores do que os corpúsculos de Council-man, encontrados nas fases avançadas dadoença e detectados nos hepatócitos, célulasde Kupffer e macrófagos53.

Em seres humanos, os achados histopatoló-gicos são muito semelhantes àqueles observa-dos nos símios e decorrem sobretudo de exa-mes de necropsia. Normalmente, a doença nohomem arrasta-se por um período de tempomaior do que no macaco rhesus e, ao contrá-rio destes, que invariavelmente sucumbem àinfecção, entre OS seres humanos apenas umapequena parte desenvolve formas graves dadoença, e somente cerca de 50% dos mesmosevoluem para o óbito. O períQdo de viremia émaior, prolongando-se de cinco a sete dias. Otítulo da viremia atinge o pico por volta de 96horas após o início dos sintomas (quatro dias),quando então começa a decrescer rapidamen-te, até não ser mais detectado vírus circulante,o que ocorre após o oitavo dia de doença,embora tenha sido descrito um caso em que aviremia prolongou-se excepcionalmente até o122 dia de doença3.

Estudos realizados no continente african062relacionam a existência de infecções inaparen-tes e doença em função da natureza da respos-ta do hospedeiro. Se a resposta é do tipo pri-mária, a proporção de casos frustros ou leves(benignos) em relação aos graves é de 2:1.

995ARBOVIROSES

Forma ModeradaEntretanto, se a resposta do hospedeiro ésecundária (superinfecções), a proporção donúmero de casos assintomáticos aumenta para22: 1. Ou seja, nas epidemias em que a popu-lação não teve contato prévio com outroFlavivirus, o número de casos sintomáticostende a ser maior (cerca de dez vezes) do quenaquelas áreas onde a população exposta jáfora previamente infeccida por outro Fla-vivirus (especialmente dengue). Apesar de nãohaver nenhum estudo específico no Brasil arespeito do assunto, em face da existência deoito outros flavivírus no país, especialmente naárea enzoótica, têm sido reportados surtos defebre amarela acompanhados tanto de respos-ta primária como de resposta do tipo secundá-ria. Tal fato já foi evidenciado, respectivamen-te, em epidemias estudadas no Brasil Cen-tra146.54 e na Amazônia69.79.

A forma moderada se caracteriza por apresen-tar outros sintomas além de febre e cefaléia.Os sintomas mais freqüentemente assinaladossão mialgias, mal-estar, dor lombossacral, con-gestão conjuntival, rubor facial e do pescoço,artralgias, náuseas, geralmente sem vômitos,adinamia e astenia. Por vezes, um dos sinto-mas clássicos pode manifestar-se. Assim, epis-taxe, subicterícia ou albuminúria leve podemestar presentes, ainda que transitoriamente.Ademais, os sintomas tendem a ser mais inten-sos do que na forma anterior e permanecempor mais dias. Com efeito, esses quadros sem-pre evoluem satisfatoriamente entre dois equatro dias. Essa forma costuma ocorrer empessoas que se infectaram previamente comoutro Flaviviru5, ou se.ja, aquelas que possuemimunidade parcial cruzada, ou devido a outrosfatores ainda não conhecidos82.

Quadro Clínico

o espectro clínico da febre amarela variadesde infecções assintomáticas ou oligossinto-máticas até formas fatais. Didaticamente,podemos classificar a sintomatologia dessaarbovirose em formas clínicas, como as que se

segue:

Forma Grave

Forma Leve

Na forma leve ou abortiva da febre amarela, osúnicos sintomas usualmente presentes sãofebre e cefaléia. Ambos os sintomas, em geral,duram no máximo dois dias, tendem a ser depouca intensidade e muitas vezes não impe-dem que os acometidos continuem com seusafazeres. É fácil depreender que, na ausênciade epidemias, o encontro de tais casos é fortui-to. Por tratar-se de quadro benigno autolimita-do, essa forma clínica pode ser confundida comoutras doenças febris, principalmente a gripe.Na Amazônia, a ocorrência desses casos temsido bem documentada em epidemias69.79.82,acometendo principalmente crianças com imu-nidade passiva adquirida (IgG) durante a ges-tação (via transplacentária) e lactação (colostroe leite maternos) através da mãe53.82.

Nos quadros amarílicos graves, um ou maissintomas clássicos da doença estão presentes.Além de os sintomas presentes nas formasanteriores apresentarem-se com maior severi-dade, vômitos alimentares ou hemorrágicos(hematêmese) sobrevêm e costumam sermuito intensos. Conseqüentemente, ocorredor epigástrica. A febre é elevada, com tempe-ratura variando de 39 a 40°C. A cefaléia fron-tal, de grande intensidade, é queixa freqüentedos doentes. As mialgias são intensas, genera-lizadas e responsáveis pela prostração dosenfermos. É comum ocorrer congestão de facee pescoço. A icteríci,a é franca, com níveis plas-máticos de bilirrubina elevados, principalmen-te à custa da fração direta. As transaminasesapresentam-se bastante alteradas, sendo que oaumento maior se faz à custa da TGp, refletin-do a intensa necrose do tecido hepático causa-da pelo vírus amarílico. É comum o encontrodo sinal de Faget, caracterizado pelo encontrode bradicardia em paciente com hiperter-mia33.53.

A oligúria, quando ocorre, é acentuada ecostuma acompanhar-se de cilindrúria. Em

DOENÇAS CAUSADAS POR V[RUS996

tais casos, o volume urinário diário pode sermenor do que 500 ml. Os níveis plasmáticosde uréia e creatinina elevam-se e servem comoparâmetros para avaliação da insuficiênciarenal.

A hematêmese (com vômitos em borra decafé) se faz acompanhar de dor epigástricaintensa. Outras hemorragias podem estar pre-sentes, principalmente melena e epistaxe,porém costumam ser de pequena intensidade.Os pacientes, nesses casos, tendem a procurarhospitalização. A resolução ocorre após umperíodo de estado que v'i:lria de cinco a setedias82. '

A insuficiência renal instala-se repenúna-mente. De início, há oligúria com aumentodiscreto de uréia e creatinina. Com a evoluçãoda doença, a insuficiência renal pode agravar-se, sendo possível a ocorrência de anúria. Osvalores sangüíneos de uréia e creaúnina estãomuito elevados, podendo chegar até cinco aseis vezes os valores normais, ou mesmo valo-res mais altos, caracterizando a azootemia, queserve como parâmetro clinicolaboratorial deavaliação da insuficiência renal82.

Coagulação intravascular disseminada estácomumente associada com reduções do fatorVIII e fibrinogênio, acompanhadas de trom-bocitopenia e presença de produtos de degra-dação da fibrina58.

Nessa forma, a letalidade pocle acometermais de 50% dos casos34.53. A doença durainvariavelmente mais de uma semana, poden-do chegar a duas. Vale ressaltar que, na maio-ria dos pacientes que evoluem para a morte, oóbito costuma acontecer entre o sétimo e déci:.mo dia de evolução.

Forma Maligna

A febre amarela maligna caracteriza-se por setratar de quadro que merece cuidado intensi-vo, sendo considerada uma emergência médi-ca. Nessa forma, todos os sintomas clássicosestão presentes com grande intensidade. Ashemorragias são freqüentes, profusas e aco-metem múltiplos órgãos. ~ém da hematême-se, outras manifestações h~morrágicas, como,melena, epistaxe, gengivorragia, otorragia,hematúria e metrorragia costumam ocorrer.São hemorragias francas, muitas das vezescom volume considerável de sangue. A colora-ção viva do sangue demonstra a intensidade ea gravidade da hemorragia, refletindo mauprognóstico, em especial quando hematême-se, melena e hematúria estão presentes82.

Os níveis plasmáticos das aminotransferasese bilirrubina encontram-se elevados. As taxasdas transaminases podem atingir 4.000 V/ml,enquanto as de bilirrubina podem alcançar 20mg% ou mais. Tais níveis começam a subir nosegundo dia, e muitas vezes encontram-seacima dos valores normais em torno do sextodia. Nos sobreviventes, a partir do sétimo dia,começam a diminuir e geralmente voltam aosvalores normais por volta do 14" dia de doen-ça. Os leucócitos invariavelmente diminuem(leucopenia). Quando eventualmente ocorreleucocitose, se faz por conta de infecçõessecundárias. Além da leucopenia, verificam-seneutropenia e linfocitose82.

Evolução Clínica

As formas leve e moderada geralmente nãocomprometem outros órgãos nobres da eco-nomia, ou o fazem muito discretamente. Poroutro lado, os quadros graves e malignos agri-dem múltiplos órgãos, como rins, coração,pulmões e cérebro. Ademais, invariavelmente,apresentam evolução em duas etapas, daídizer-se que a febre amarela é doença de evo-lução bifásica com um período de remissãoentre as mesmas53.82.

.Período de infecção (viremia).

.Remissão (algumas horas a dois dias).

.Período de intoxicação (localização).

Período de Infecção

Essa etapa corresponde ao período de viremiae, portanto, coincide com a passagem do vírusno sangue e também com as manifestaçõesprodrômicas da doença, tais como febre, cefa-léia e mialgias, dentre outras.

997ARBOVIROSES

Remissão

A remissão inicia-se com melhora geral doestado clínico. O paciente acusa diminuiçãodas dores musculares e da cefaléia, sentindo-semais disposto. A febre regride e há sensaçãode melhora, como se fosse o início da convales-cença. Ocorre melhora dos sinais vitais. Esseperíodo de remissão, quando ocorre, dura dealgumas horas a dois dias.

Período de Intoxicação

ção média desses quadros foi de quatro diaspara os casos fatais e de sete dias para ospacientes em recuperação. Um terceiro tipoclínico foi observado em Bolosso, que se cons-tituiu em quadro fulminante com evoluçãoinvariável para o óbito em dois dias de evolu-ção. Clinicamente, esses pacientes apresenta-vam intenso comprometimento geral (sinto-mas prodrômicos), com discreto ou inexisten-te comprometimento hepatorrenal61.62,

A convalescença é ocasionalmente prolon-gada e se acompanha de severa a~tenia poruma a duas semanas. Raramente, mortes tar-dias sobrevêm durante o período de convales-cença, até porque quando ocorrem já se passa-ram semanas da fase aguda. Esses óbitos tar-dios devem-se, principalmente, a complica-ções cardíacas, mas podem ocorrer devido asepticemia, necrose tubular aguda e pneumo-nia bacteriana34.53.

A recuperação-é completa; entretanto, aicterícia pode permanecer visível por meses,em alguns casos.

Oropouche

o vírus Oropouche sorologicamente estáincluído no grupo Simbu da classificação deCasals6, Com base em suas propriedades fisi-co-químicas, pertence ao gênero Bunyaviru.s,da família Bunyaviridae4.

Epidemiologia

Seguindo-se à remissão, instala-se o períodode intoxicação ou de localização, que se mani-festa por meio dos sintomas clássicos da enfer-midade. Os sintomas gerais, como febre, cefa-léia"mialgias e vômitos alimentares, agravam-se. E nessa fase que se instala a insuficiênciarenal, agravada pela insuficiência hepática. Alesão do figado geralmente é maciça, o que édemonstrado não só pelo aumento sérico debilirrubina e transaminases, mas, sobretudo,pela diminuição dos fatores sangüíneos decoagulação. Tal fato tende a agravar sobremo-do os fenômenos hemorrágicos53.82.

Algumas vezes, formas atípicas, fulminan-tes, também ocorrem, ocasionando morte pre-coce por volta de 48-72 horas, no máximo,após o início da doença. A apresentação clíni-ca é bizarra, com início brutal dos sintomas,predominando os sintomas prodrômicos, comdiscreto ou mesmo ausente comprometimentohepatorrenal. Tais quadros são raros e quandosobrevêm, é possível que decorram de coagu-lação intravascular disseminada53.58.62.82.

Em uma série de publicações referentes àepidemia da Etiópia, Serié et ai. (1968) estabe-leceram três apresentações clínicas distintaspara a febre amarela. Afora os casos assinto-máticos, haveria uma forma caracterizada porum intenso comprometimento renal (formarenal) e moderadas alterações hepáticas e dossintomas prodrômicos. A evolução média foide sete dias para os casos fatais e de nove diaspara os não-fatais. Em uma segunda forma,observou-se o inverso, ou seja, extenso com-prometimento hepático com alterações renaise dos sintomas gerais muito discretas. A evolu-

Dentre os arbovírus encontrados na Ama-zônia, o Oropouche é o que tem sido isoladocom maior freqüência a partir de casos huma-nos. Efetivamente, extensas epidemias deter-minadas por esse vírus têm sido registradasem várias partes da Amazônia, inclusive nasmaiores cidades da região: Belém e Manaus.

A febre do Oropouche é uma arboviroseque se manifesta sob a forma de um quadrofebril agudo, acompanhado de cefaléia, mial-gias, artralgias e ~tras manifestações sistêmi-caso Alguns dias após o término do episódiofebril inicial, é comum observar a recorrência

DOENÇAS CAUSADAS POR VíRUS998

ditos, 1996). No cômputo geral, cerca de500.000 pessoas foram atingidas durante essessurtos52.77; no entanto, não houve registros deóbitos.

Fora do Brasil, assinalaram-se apenas duasepidemias, sendo uma no Panamá e a outra noPeru. O surto do Panamá ocorreu em 1989,tendo atingido a localidade de Bejuco, situadacerca de 50 km a oeste da capital panamenha(Quiroz et alo Panamá, dados inéditos, 1989).No Peru, o foco epidêmico foi registrado em1992, afetando a cidade de Iquitos, situada naAmazônia peruana83.

Incidência

dos sintomas, porém, em geral, com menorintensidade. Alguns pacientes podem exibirum quadro severo, caracterizado comomeningite linfoplasmocitária. A recuperaçãodos enfermos é completa, sem seqüelas apa-rentes, mesmo nos casos mais graves.

O primeiro caso da enfermidade foi descri-to em Trinidad, em 19551. O vírus foi obtido apartir do sangue do paci~nte. O doente residiana localidade de Vega de Oropouche, daí aorigem da denominação do vírus. Depoisdesse caso clínico aparentemente isolado, adoença voltou a ser detectada em 1961, destavez em Belém, e sob a forma de epidemia,durante a qual pelo menos 11.000 pessoasforam infectadas39.

A partir de então, os centros urbanos daAmazônia têm sido afetados por inúmeras epi-demias de febre do Oropouche. Conformepode ser observado no Quadro 68-2, em suagrande maioria as epidemias ocorreram noEstado do Pará, particularmente na zonaBragantina e na própriâ-.capital do estado;esta, inclusive, foi afetada por três epidemiasimportantes em um período de 20 anos, nosanos de 1961, 1967-1968 e 1979-1980, edurante a última a virose atingiu inúmerascidades da parte leste desse estado18,39,40. Acidade de Santarém e localidades circunvizi-nhas sofreram igualmente uma forte epide-mia, durante 1974-197513,17,4°. Em 1980-1981, a virose incidiu em Manaus e Barcelos,no Estado do Amazonas, estimando-se quecerca de 97.000 pessoas foram infectadas peloagente somente na capital amazonense5 e, em1980, na cidade de Mazagão, Amapá4o. Apósum período de silêncio, que durou até 1988,surgiram novos surtos, dessa vez incidindosobre as cidades de Porto Franco e Tocan-tinópolis, situadas respectivamente nos esta-dos do Maranhão e Tocantins75. As epidemiasseguintes ocorreram em 1991, em localidadesmais distantes -as cidades de Ariquemes eOuro Preto D'Oeste, no Estado de Rondô-nia52. Em 1994, o Oropouche voltou a deter-minar epidemias, desta feita no garimpo deouro de Serra Pelada, Curionópolis, no Pará,71e posteriormente, em 1996, nos estados doAcre (Xapun'), Amazonas (Novo Airão) e Pará(Brasil Novo, Oriximiná e Vitória do Xingu)(Travassos da Rosa & Vas~oncelos, dados iné-

"

o Quadro 68-2 mostra as epidemias brasilei-ras, em seqüência cronológica, e a incidênciade pessoas infectadas por localidade. As taxasde ataque oscilaram entre 4,8% e 50,8%. Emgeral, a estimativa das taxas foi feita medianteinquéritos soroepidemiológicos, nos quaisgrupos familiares eram selecionados aleatoria-mente, e onde se aplicava um questionário cli-nicoepidemiológico aos membros de cadafamília, bem como obtinham-se amostras desangue para detecção de anticorpos neutrali-zantes, fixadores do complemento, inibidoresda hemaglutinação ou, mais recentemente,anticorpos IgM contra o vírus Oropouche.

Na cidade de Manaus, encontrou-se umataxa de anticorpos IH de 15% para o vírusOropouche no período pós-epidêmico, o quesugere que cerca de 97.000 de seus habitantesforam afetados pela virose, em 1980-19815.

Os dados obtidos pela Secretaria de Estadode Saúde de Rondônia (dados inéditos, 1991)através de inquérito aleatório, indicaram aocorrência de 58.574 casos de febre porOropouche em Ariquemes e 35.413 em OuroPreto do Oeste, durante epidemia que afetouesse estado.

Distribuição Sazonal

A maioria das epidemias de febre doOropouche tem ocorrido nos meses de maioríndice pluviométrico que, na Amazônia, cor-

999ARBOVIROSES

Quadro 68-2. Epidemias de febre do Oropouche no Brasil, mostrando o número de amostras de vírus isoladasde doentes, bem como a incidência e a estimativa de pessoas infectadas, 1961-1991

PESSOAS

INFECTADAS

INCID~NCIA TOTAL

% ESTIMADO

DATA PRovAVEL

DA EPIDEMIA

ESTADO/MUNICíPIO (Mn)

LOCALIDADE

N° DE ISOLAMENTOS

DE vfRUSPOPULAÇÃOEXISTENTE

Fev-Mai/61 67.000'15 17

Fev-Mar/67Mar-Jul/67Fev-Jul/68

28101

1.20020.000600.000

6730D

4006.000> 101

Jun-Set/72 o 2.500 35

PARÁBelém

Bragança(Mn)Caratateua

BragançaBelémBaião (Mn)

BaiãoSantarém (Mn)

Mojuí dos

CamposPalhalSantarémBelterraAlter-do-Chão

Itupiranga (Mn)

Dez-Abr/75Fev-Abr/75Abr-Jul/75Abr-Jun/75

Jul-Ago/75

42229O16

2.9001.68080.0004.000750

20250-443937

60040014.0001.600280

ItupirangaTomé-Açu (Mn)

VáriasBelém2Várias3BelémVárias4

Mai-Jun/75 9 1.500 28 420

Jun-Out/78Abr-Jun/79Mar-Nov/79Fev-Out/80

Mar-Ago/80

2216462852

10.000677.0002.5110.0005812.4095104.7785

15-43 2.0004.8 16.0006.1-50.8 11.0008 65.0007.2-60.3 37.000

AMAZONASManausBarcelos

Nov/80-Mar/81Mai-Jul/80

9O

650.000 15D

97.000171

AMAPÁ

Mazagão 1980 o 10.000 D o

MARANHÃOPorto Franco Dez/87 -Mar /88 75 D D

TOCANTINS

Tocantinópolis Dez/8? -Mar/88 10 D D

Jan-Abr/91Jan-Abr/91

163

210.837130.125

27.7827.21

58.57435.413

RONCÔNIA

AriquemesOuro Preto D'oeste

TOTAL > 356.413

D. Desconhecido.1. População de dois bairros (Marco e Pedreira).2. População de seis bairros (Marco, Marambaia, Cidade Velha, Guamá, Umarizal e Telégrafo).3. Abaetetuba, Benfica, Benevides, Sta. Izabel, Castanhal, Capanema.4. Ananindeua, Augusto Correa, Bragança.5. População suscetível.

11.000

> 85

1000 DOENÇAS CAUSADAS POR VíRUS

maruíns que, após o período de incubaçãoextrínseco, passam a picar e infectar indivíduossuscetíveis. Estes, por sua vez, servem de fontede infecção para outros maruíns, constituindo-se então uma cadeia de transmissão que resul-ta no desencadeamento de uma epidemia.

O sangue dos pacientes virêmicos é infec-tante para os maruíns nos primeiros três aquatro dias a partir do início dos sintomas,quando a viremia é suficientemente alta parainfectar esses insetos. Estudos experimentaisdemonstraram que o período de incubaçãoextrínseco é de cinco ou mais dias. Estudoprospectivo realizado em Santa Isabel, queacompanhou 274 pessoas suscetíveis durantequatro meses, demonstrou que 78 pacientesdesenvolveram infecção pelo vírus Oropouchee que, destas, 49 ou 63% responderam à infec-ção com manifestações clínicasl8.

respondem aos meses de janeiro a junho. Noentanto, algumas epidemias também têm seestendido ao período mais seco, julho adezembro, embora com menor intensidade.Essa característica sazonal provavelmente estárelacionada com a maior densidade popula-cional do maruím Cu!icoides paraensis, vetorurbano do Oropouche, nos meses mais úmi-dos, juntamente com a concentração de pes-soas suscetíveis. Em geral, o declínio das epi-demias está associado com a chegada da épocaseca e conseqüente queda da densidade dosmaruíns, e também com a redução do núme-ro de indivíduos suscetíveis24.25.40.56.

Ciclos e Transmissão

Patogenia

Estudos realizados pelo IEC sugerem que ovírus Oropouche é mantido em naturezamediante dois ciclos distintos: ciclo urbano eciclo silvestre4o. No ciclo urbano ou epidêmico,o vírus é transmitido d~,uma pessoa a outraatravés da picada do marúím Culicoides paraen-siso Uma das evidências mais conclusivas dessaassertiva provém da demonstração de queesses maruíns, ao alimentar-se de sangue depacientes virêmicos, eram capazes de transmi-tir o vírus a hâmsters através da picada, apósum intervalo de cinco ou mais dias24.25,4o-42.5o.Ademais, esses inseto~ são encontrados abun-dantemente e em elevadas densidades duran-te períodos epidêmicos31.

No ciclo silvestre, silencioso ou de manuten-ção, há evidências de que desdentados (pregui-ças), primatas não-humanos e possivelmentealgumas espécies de aves silvestres atuem comohopedeiros vertebrados. O(s) vetor(es) aindapermanece(m) desconhecido(s), havendo, con-tudo, um isolamento viral a partir de Aedes ser-Tatus (na Amazônia) e outro de Coquillettidiavenezuelensis (em Trinidad). Ressalte-se que nãoestá descartada a participação do C, paraensiscomo vetor desse cicl031.4O.

O vínculo entre os dois ciclos, muito prova-velmente, é o próprio homem que, adquirindoa infecção em áreas silvestres enzoóticas, e aseguir retornando ao meio urbano em fasevirêmica, serve de fonte" de infecção para osmaruíns. O vírus replic~-se nos tecidos dos

Pouco se conhece a respeito da patogenia dafebre por Oropouche. Evidentemente, o agen-te produz uma infecção sistêmica no homemque se expressa sob a forma de viremia. Noentanto, se desconhece o órgão ou órgãosonde o vírus se replica. Quase todos os pacien-tes exibem viremia durante os dois primeirosdias da enfermidade. No terceiro dia, a vire-mia declina para 72%, e para 44 e 23% nosquarto e quinto dias, respectivamente. O títu-lo da viremia usualmente é superior a 3,0 10gl0DL50 em camundongos/0,02 ml, sendo queaproximadamente 10% dos pacientes exibemviremia que atinge títulos de 5,0-5,3 10gl0DL 50;0,02 ml durante os dois primeiros diasde doença. No terceiro dia, os títulos são lloginferiores aos dos dois primeiros dias, e noquarto dia se observa um marcante declíniono título da viremia40.

Também se desconhece a patogenia das cri.ses de recorrência, tão comumente observadasna febre por Oropouche. Ressalte-se que emnenhum dos numerosos pacientes examina-dos em fase de recorrência foi possível detec-tar viremia.

O fato de que o vírus do Oropouche é capazde determinar meningite asséptica, inclusive

1001

ARBOVIROSES

satisfatoriamente.. Todavia, alguns pacientespodem exibir manifestações úpicas de menin-gite asséptica, que também evolui sem compli-cações.

tendo sido obtido um isolamento do mesmo apartir do líquido cefalorraquidiano (LCR) deum caso de meningite43 , sugere que o vírustem a capacidade de atravessar a barreirameningoencefálica.

Como não se conhecem casos fatais compro-vadamente atribuíveis ao vírus Oropouche,não se dispõe de dados sobre eventuais lesõesorgânicas provocadas pelo agente.

Experimentalmente em hâmsters jovens ino-culados com o vírus Oropouche, observa-se umviscerotropismo predominantemente hepático,caracterizado pelo desenvolvimento de umahepatite com necrose isolada de hepatócitos ounecrose focal, com participação das células deKupffer, que apresentam hiperplasia reacional.Vale ressaltar que os animais invariavelmentesucumbem à infecção. Em camundongosrecém-nascidos, o vírus apresenta um neuro-tropismo. Com efeito, em cerca de 24-48 h pi,esses animais desenvolvem encefalite fatal2.

Forma Febril "Clássica"

Os sintomas geralmente se iniciam de formasúbita, após um período de incubação quevaria de quatro a oito dias. As manifestaçõesiniciais consistem em febre, cefaléia, calafrios,tonturas, dores musculares, artralgias e fotofo-bia. Dor retroorbitária e congestão conjuntivaltambém podem estar presentes. Algunspacientes apresentam náuseas, que pode seracompanhada por episódios de vômitos. Nãoraro os paáentes são acometidos de anorexiae insônia intensas. Algumas vezes tosse e cori-za estão presentes, embora essas manifestaçõespossam decorrer de infecções intercorrentes.Alguns pacientes referem breves sensações dequeimadura ou de "ferroada" em várias partesdo corpo. Raramente se observa a presença deexantema. Aume{;1to do fluxo menstrual e pro-longamento da sua duração foram reportadospor duas pacient~ que sofreram infecção aá-dental em laboratóri04o. O Quadro 68-3 mos-

Quadro Clínico

Na grande maioria dos casos de febre porOropouche, a infecção se apresenta sob aforma de um quadro febril agudo que evolui

Quadro 68-3. Freqüência das manifestações clínicas em casos de febre do Oropouche observados em Mojuídos Campos (MC) e Porto Franco (PF) em 1975 e 1988, respectivamente'

MOJuí DOS CAMPOS%POS.

PORTO FRANCO

%POSSINTOMAS/SINAIS

9788858267636626221713NANA33

10088547664425824NA

24NA1414NANA

FebreCefaléiaCalafrios

MialgiasArtralgiaTonturasFotofobiaNáuseas

Congestão conjuntivalVômitosDiarréiaAnorexiaDor retroocularCorizaTosse

* Sessenta e oito pacientes em MC e 50 em PF, todos comprovados em laboratório.

NA = não referido.

1001

1002 DOENÇAS CAUSADAS POR yíRUS

4 anos de idade, cuja infecção pelo vírus foicomprovada sorologicamente18. Tais manifes-tações persistiram durante aproximadamenteoito dias, e a criança recuperou-se, aparente-mente sem seqüelas.

Os efeitos da febre por Oropouche na ges-tação ainda são praticamente desconhecidos.Os únicos dados a esse respeito vêm de estu-dos realizados em Manaus, referentes a novepacientes gestantes, duas das quais, que seencontravam no segundo mês de gestação,vieram a abortarS .

Meningite Asséptica

De início, os pacientes exibem as manifesta-ções típicas do período agudo inicial. Apósalguns dias de evolução, a cefaléia e as tontu-ras se intensificam, bem como, em algunsdoentes, surgem outras manifestações neuro-lógicas. Os pacientes procuram, então, atendi-mento médico, o que usualmente ocorre nasegunda semana de doença. As principaisqueixas referidas são febre, cefaléia occipitalmuito intensa e tonturas. Náuseas e vômitossão reportados por cerca de um terço dosenfermos. Alguns pacientes exibem letargiamoderada. Podem também encontrar dificul-dade para se manterem na posição ortostática.Alguns pacientes referem "visão dupla" (diplo-pia). Comumente eles procuram evitar osmovimentos da cabeça, pois estes provocam aexacerbação das dores. Ao exame fisico, amaioria dos pacientes apresenta grau variávelde rigidez da nuca, mas não se detectam pare-sias ou paralisias. Em alguns pacientes, obser-va-se a presença de nistagmo. Apesar da gravi-dade do quadro neurológico, a recuperaçãodos casos é completa, não se observandoseqüelas. Nenhuma anormalidade foi encon-trada no encefalograma de quatro pacientes43.

tra a freqüência das manifestações clínicas empacientes observados nas epidemias de Mojuídos Campos e de Porto Franco40;75.

A febre pode ser alta, alcançando 39° a40°C; eventualmente, ultrapassa 40°C. A cefa-léia apresenta localização frontal ou occipital,embora também possa ter caráter difuso; cos-tuma ser intensa, sendo às vezes dificil de serdebelada pelo uso de analgésicos comuns. Asmialgias são generalizadas, porém mais acen-tuadas na nuca, ao longo da coluna vertebral ena região sacra; podem ser muito fortes, cau-sando grande desconforto :aos pacientes. Aartralgia usualmente é generalizada. Algunspacientes são acometidos de fortes tonturasque, às vezes, chegam até a provocar quedas.Quando presente, a dor epigástrica costumaser branda. Não se observa icterícia, hepato-megalia ou esplenomegalia; ocasionalmente,constata-se a presença de linfonodos ingurgi-tados nas regiões submaxilar e occipital, embo-ra possa não estar relacionada com a viro-se40.52.75.

O período agudo da doença dura, emgeral, de dois a cinco dias, ou até mesmo umasemana, embora as mialgias possam persistirpor três a cinco dias após ü,çiesaparecimentoda febre. Alguns pacientes referem um perío-do prolongado de astenia, que pode durar atéum mês. Certos enfermos queixam-se de cefa-léia persistente, que pode prolongar-se porvárias semanas.

Cerca de 60% dos pacientes exibem uma oumais crises de recorrência dos sintomas,durante a primeira ou segunda semana subse-qüente ao desaparecimento das manifestaçõesda fase aguda 18.40.44.75. A recorrência caracteri-za-se pelo reaparecimento de todas as mani-festações da fase aguda, ou consiste apenas defebre, astenia e tonturas.

Entre as manifestações raras, encontra-se oexantema44. Observações efetuadas durante osurto de Belém, em 1980, mostraram quecerca de 5% dos casos comprovados em labo-ratório exibiam uma erupção cutânea. Oexantema surgia entre o terceiro e o sexto diaapós o início da febre, desaparecendo em doisa três dias; a erupção atingia principalmente otórax, dorso, braços e pernas44.45. Outro acha-do raro foi a presença de nistagmo, tremoresgeneralizados e sonolência em uma criança de

Mayaro

Duas epidemias causadas pelo vírus Mayaroforam detectadas no Estado do Pará: a primei-ra em uma fazenda situada às margens do rioGuamá, em 19557, e a outra na localidade de

Belterra, em 197848. Ao contrário dos quadrosfebris pouco distintos observados no passado,na epidemia de Belterra os pacientes apresen-taram uma tnade de sintomas bastante carac-terística -febre, artralgia e exantema -, e asarticulações das extremidades foram as maisafetadas48,50. Em 1991, verificou-se, a ocorrên-cia de dois pequenos surtos dessa virose emBenevides-PA e Peixe-TO. Em Benevides,foram registrados dois casos humanos comisolamento viral e nove sorologias positivaspor MAC ELISA, indicativas de infecçãorecente pelo vírus, afora 16 isolamentos a par-tir de lotes do mosquito Hg. (Hag.) janthinomys,o que corrobora o papel desse artrópodecomo vetor potenàal do vírus Mayaro72. Já emPeixe, obtiveram-se três isolamentos virais e 14sorologias indicativas de infecção recente pelapresença de IgM específica por MAC ELISA.Vale ressaltar que os isolamentos virais em ter-ritório brasileiro, até então, tinham ocorridoexclusivamente no Estado do Pará (fravassosda Rosa e Vasconcelos, dados não-publicados,1991). Anticorpos inibidores de hemaglutina-ção para o referido vírus são encontrados empessoas de todas as localidades investigadas naAmazônia. A taxa global de indivíduos positi-vos é de 21%; porém, entre os índios de Pari-Cachoeira, Estado do Amazonas, ela se eleva a62%. Macacos, aves e mosquitos do gêneroHaemagogus são responsáveis, provavelmente,pela manutenção do vírus em natureza45.Ressalte-se que o Mayaro tem causado epide-mias simultaneamente com o vírus da febreamarela, já que ambos apresentam o mesmociclo principal de manutenção (Haemagogus-macacos)55.69.

Arbovírus Responsáveis por Encefalite

mento a partir de sangue, o que constitui umraro evento nesse tipo de arbovirose. O qua-dro clínico de ambos foi de febre com icterícia.Um dos pacientes procedia do interior(Bujaru), tendo evoluído para óbito; o diag-nóstico clinicolaboratorial foi de leucemia.Quanto ao outro, residente em Belém, evoluiude forma benigna, embora se tenha notadoelevação do nível sérico das transaminases glu-tâmico-pirúvica e oxaloacética, bem comoalbuminúria. Não se observaram, contudo,sinais de encefalite47. Aliás, esse tipo de mani-festação neurológica causada pelo referidovírus tem sido observado somente nos EstadosUnidos.

Quanto aos outros dois, os vírus da encefa-lite eqüina leste (EEL) e da encefalite eqüinaoeste (EEO) têm sido responsabilizados porvárias epidemias de encefalite nos EstadosUnidos, onde determinam quadros clínicosseveros, muitos, inclusive, com evolução parao óbito. Na Amazônia, porém, nenhum casohumano de encefalite causada pelos referidosagentes virais foi diagnosticado até o presente.A taxa de anticorpos para os dois vírus nosresidentes da AnÍ'à-zônia é inferior a 1%, exce-to na cidade de Cametá, no Estado do Pará,onde aproximadamente 25% dos adultosapresentaram anticorpos para o vírus EEL eminquéritos sorológicos realizados em 1954 e19598. Ainda nessa cidade, 36% das criançasna faixa etária inferior a 9 anos tinham anti-corpos para o mesmo vírus em 1961. Anticor-pos para os vírus EEL e EEO são freqüente-mente encontrados em aves silvestres daAmazônia, e vários isolamentos de ambos osvírus já foram obtidos a partir das mesmas ede mosquitos76. É importante registrar que,no caso do vírus EEL, há registro na Amazôniabrasileira de epizQotias em eqüinos na regiãode Bragança, Estado do Pará, onde vários óbi-tos foram registrados9.

Finalmente, o vírus ROC, isolado em 1975,na região do Vale do Ribeira, Estado de SãoPaulo, tem sido associado com epidemia deencefalite naquele estado, com muitos casosevoluindo para o óbito. O período de incuba-ção médio é de dez dias. A doença causadapelo ROC é caracterizada por início abruptocom febre elevada, cefaléia, prostração, mial-gias generalizadas e vômitos. Após esse perío-

o vírus da encefalite de Saint Louis (SLE) émantido enzooticamente por aves silvestres emosquitos em diversas regiões da Amazô-nia74.76. Nas populações humanas, a taxa deimunidade (anticorpos inibidores da hemaglu-tinação) varia de I a 5%74, e somente em duasocasiões o vírus foi isolado de pessoas: em1971 e 197847. De ambos se conseguiu o isola-

995ARBOVIROSES

ARBOVIROSES 1003

1004 DOENÇAS CAUSADAS POR VIRUS

desse agente (Travassos da Rosa & Vascon-celos, dados não-publicados, 1991).

do prodrômico, instala-se o quadro neurológi-co que se manifesta por alterações da cons-ciência, sinais meníngeos, alterações motoras,especialmente distúrbios da marcha e do equi-líbrio, alterações de reflexos profundos, pre-sença de reflexos patológicos, dislalia e convul-sões, bem como alterações no liquor (pleocito-se de até 3.500 células, com predomínio demononucleares, e proteinorraquia). A letalida-de causada pelo ROC é elevada, e seqüelasdevidas às alterações causadas pelo víruspodem chegar a 20% dos casos. O ROC apre-senta como hospedeiros aves silvestres.Desconhecem-se os vetores. A doença foi maisgrave em crianças e idosos26.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Provas Específicas

o diagnóstico laboratorial específico das arbo-viroses tem capital importância, especialmentedurante a ocorrência de epidemias, para moni-torar a circulação de um dado vírus. No casodo dengue, nas áreas sem transmissão e compresença do vetor (áreas receptivas), e nasáreas com transmissão estabelecida, mas compoucos casos, todos deverão ser confirmadoslaboratorialmente. Em áreas com transmissãoestabelecida com muitos casos, onde o diagnós-tico é eminentemente cünico e epidemiológico,o laboratório também se impõe, periodicamen-te e em situações especiais, objetivando a iden-tificação dos sorotipos circulantes. O mesmocritério se aplica à febre amarela, febre doOropouche e outras arboviroses epidêmicas

A confirmação do diagnóstico das infecçõespor arbovírus é feita com o isolamento doagente, testes sorológicos, detecção de genomae antígenos virais.

Outras Arboviroses

Isolamento do Vírus

o vírus do dengue tem sido isolado de espéci-mes de pacientes em sistemas variados que vãodo uso de culturas celulares, camundongosrecém-nascidos até mosquitos vivos. O métodorotineiro para isolamento do vírus, no entan-to, é a inoculação do material suspeito emcélulas de mosquitos Aedes albopictU5 (C6/36),que provê um método relativamente rápido,sensível e econômico e que pode ser implanta-do na maioria dos laboratórios6o.

Sangue ou soro humano, colhido preferen-temente até o quinto dia de evolução da doen-ça, é inoculado diretamente nas células, quesão incubadas por 14 a 21 dias. Caso o pacien-te evolua para o óbito, a tentativa de isolamen-to do vírus poderá ser feita a partir de frag-mentos do fígado, pulmões, baço e gânglioslinfáticos. É necessário enfatizar a importância

As demais arboviroses que têm causado aco-metimento dos habitantes da Amazônia pro-duzem quadros febris, mas não se descarta apossibilidade de uma manifestação mais graveem futuros episódios, haja vista que mesmo osarbovírus responsáveis por quadros neuroló-gicos ou hemorrágicos podem ocasionar qua-dros clínicos mais leves, como sí4çiromes febrisindiferenciadas ou mesmo infecções inaparen-teso Dentre elas, mencione-se a infecção causa-da pelo vírus Mucambo, classificado como sub-tipo III do vírus da encefalite eqüina venezue-lana64; embora até o presente nenhuma epide-mia tenha sido atribuída a esse agente, estima-se que 6% da população da Amazônia pos-suam anticorpos inibidores da hemaglutina-ção para o mesmo". Apresentamos, a seguir, amédia de percentuais de anticorpos inibidoresda hemaglutinação, ou neutralizantes, assina-lados nos residentes da Amazônia, para algunsdesses arbovírus45: Mucambo (6%), Ilhéus(12%), Caraparu (5,3%), Murutucu (2,3%),Oriboca (1,7%), Guamá (0,7%), Catu (0,3%),Guaroa (8,1%), Tacaiuma (0,8%), Piry (11%) eCandiru (0,6%).

Ressalte-se que, para o vírus Catu, a preva-lência de anticorpos inibidores da hemagluti-nação confirmados por neutralização, nasáreas dos municípios de Breves e Melgaço,ambos no Pará, situa-se em torno de 60%, oque su~ere a existência de elevada transmissão

1005ARBOVIROSES

invariavelmente fatal, ocorrendo cerca de trêsdias após a inoculação. O vírus também temsido isolado com sucesso em uma variedade dediferentes tipos de cultivos celulares.

Os vírus isolados são identificados usando-se anticorpos monoclonais em teste de imuno-fluorescência indireta (IFI)66. Fluorescênciaespecífica é localizada no citoplasma.

O emprego de mosquitos, tais como oToxorhynchites amboinensis, tem se mostradoproficuo. Considerando-se que esses mosqui-tos não são hematófagos e, portanto, nãorepresentam perigo para a introdução dovírus em áreas indenes, o seu uso tem se mos-trado promissor, uma vez que todos os quatrosorotipos multiplicam-se muito bem em seustecidos e, entre quatro e sete dias, pode-sefazer o diagnóstico, utilizando a técnica IFIcom anticorpos monoclonais após squash(impressão) da cabeça do mosquito inoculadosobre uma lâmina.

Histopatologia

A lesão característica da febre amarela ocorreno figado ao nível dos hepatócitos. É a necro-se mediozonal. Essa lesão se caracteriza porocorrer no lóbulo hepático e, neste, preservaos hepatócitos próximos da veia centrolobulare do espaço porta, acometendo, por necrosedifusa, os hepatócitos localizados na porçãomédia do lóbulo. Apesar de não ser patogno-mônica da doença, já que pode ser encontra-da em outras patologias, como hepatites virais,malária etc., a necrose mediozonal está sem-pre presente nos~casos de febre amarela, commaior ou menor intensidade em função dotempo da doença e gravidade do quadro. Nanecrose mediozonal, observam-se hepatócitosdifusamente necrosados, em fases evolutivasdiferentes, uns com necrólise total e perda daarquitetura celular e outros em necrose hiali-na (corpúsculos de Councilman). Há aindahepatócitos em esteatose ou degeneração lipí-dica. Há alterações das células de Kupffer, quese encontram hipertrofiadas e com hiperpla-sia. Há, inclusive, picnose dos núcleos dascélulas de Kupffer51.

de preservação dos espécimes colhidos paratentativas de isolamento viral em temperatu-ras baixas; para tanto podem ser usados, emordem decrescente de prioridade, nitrogêniolíquido, gelo seco, freezers a-70°C e a -20°C egelo comum. O envio das amostras nas melho-res condições e com a maior brevidadeaumenta as chances de se conseguir o isola-mento do vírus.

Se o vírus está presente no espécime inocu-lado, ele pode ser detectado por vários méto-dos. O efeito citopático (CPE) pode ser usadocomo um meio de detecção do vírus. O CPEpode aparecer cedo (5 dias pi) ou tardiamen-te, como 14 dias ou mais.

No caso da febre amarela, os mesmos pro-cedimentos devem ser utilizados. Em caso deóbito, além do sangue, fragmentos do figadodevem ser obtidos e mantidos também sobrefrigeração, especialmente em caixas de iso-por contendo gelo seco, ou em botijões crio-biológicos contendo nitrogênio líquido, paraviabilizar a tentativa de isolamento de vírus.

Os sistemas mais usados para a tentativa deisolamento do vírus amarílico incluem camun-dongos recém-nascidos e a cultura de célu-las65. Os primeiros são muito sensíveis ao vírusamarílico e adoecem cerca de sete dias após ainoculação, vindo a morrer em poucos dias ouhoras, com encefalite.

Os cultivos celulares, recentemente, têmsido utilizados com mais intensidade por ocu-parem pequeno espaço no laboratório. Apre-sentam boa sensibilidade. Atualmente, aslinhagens celulares procedentes de células deartrópodes têm mostrado sensibilidade seme-lhante à dos camundongos. As células maisusadas para esse fim têm sido o clone C6/36,originário de Aedes albopictus, e AP 61, de Ae.pseudoscutella1is, bem como células VERO ori-ginárias de rim de macaco. O vírus determina,cerca de três a cinco dias após a inoculação,efeito citopatogênico, caracterizado por altera-ções morfológicas das mesmas.

A inoculação de sangue suspeito colhidodurante a fase aguda via ic ou ip em camun-dongos ou hâmsters recém-nascidos se consti-tui no melhor método para o isolamento dovírus Oropouche e da maioria dos outrosarbovírus patogênicos para o homem. No casodo Oropouche, a infecção nesses animais é

1006 DOENÇAS CAUSADAS POR V[RUS

Sorologia doença. Sua detecção em uma amostra de soroindica infecção ativa ou recente, seja primáriaou secundária, tanto no caso do dengue comoda febre amarela, e mesmo para outros arbo-vírus, como Mayaro, Oropouçhe e Rocio,entre outros. A colheita da amostra para oMAC ELISA deve ser feita, no entanto" nãoantes do quinto dia de doença29.

No caso dos vírus Oropouche, Mayaro eRocio, e outros arbovírus patogênicos para ohomem, o diagnóstico sorológico pode serfeito utilizando-se basicamente dois testes: IHe MAC ELISA. O IH se presta especialmentepara observação de conversão sorológicaquando se dispõe de duas amostras sorológi-cas colhidas (nas fases aguda e convalescente)com intervalo de pelo menos uma semana. Acomprovação, nesse caso, se dá pelo aumentono título de anticorpos de pelo menos quatrovezes entre as amostras de soro. O MACELISA, por sua vez, pode fornecer um diag-nóstico presuntivo de infecção corrente ouatual com uma simples amostra de soro, se amesma for obtida a partir do quinto dia dedoença, ao detectar-se anticorpos específicosda classe IgM.

Detecção de Antígenos e GenomaVirais

É importante ressaltar que o paciente poderesponder de forma distinta a uma infecçãopor dengue, dependendo se já teve ou nãocontato comum dos outros tipos de Flavivirus,inclusive através de vacinas (febre amarela).

Em uma primeira infecção (resposta primá-ria), a amostra obtida na fase aguda indicará aausência, ou baixa resposta, para todos ossorotipos. Durante a fase de convalescença osníveis de anticorpos para todos os sorotipospermanecem baixos, ou auserit~s, com exce-ção do específico que causou a infecção, queapresenta níveis elevados.

Em uma segunda infecção (resposta secun-dária), como resultado da imunidade cruzadapreviamente existente, já na fase aguda osníveis de anticorpos de todos os quatro soroti-pos de dengue estarão elevados e, na convales-cença, mostrarão níveis ainda maiores, o quedificulta em muito o diagnóstico sorológicoespecífico.

Existem várias técnicas para dosagem deanticorpos, sendo usadas rotineiramente a ini-bição da hemaglutinação (IH) e o ensaio imu-noenzimático para captura de. IgM (MACELISA).

O IH é recomendado para sorologia de roti-na63.65. Trata-se de um teste sensível e de fácilexecução, requerendo equipamentos muitosimples. Representa, ainda hoje, o melhor testepara a sorologia básica dos Flavivirus. Esse testeé ideal para estudos soroepidemiológicos, umavez que os anticorpos IH persistem por umlongo período de tempo. Os anticorpos IH sãousualmente detectados, em casos de respostaprimária, em torno do quinto ao sexto diasapós o início da febre no caso do dengue e dafebre amarela. Em casos de resposta secundá-ria, altos títulos de anticorpos IH podem serprecocemente detectados (dois a três após oinício da febre), especialmente no caso do den-gue.

O MAC ELISA, por outro lado, é um testesimples e rápido que também utiliza poucoequipamento sofisticado. Nos últimos anos,tem sido amplamente usado. Em média, osanticorpos IgM detectados por essa técnicaperduram por até 90 dias após o início da

Nos casos com evolução fatal, os métodosimuno-histoquímicos têm sido usados paradetecção de antígeno viral em amostras detecido, especialmente dos pulmões, baço, figa-do, linfonodos e macrófagos, no caso do den-gue, e do figado, na febre amarela 19. Maisrecentemente, métodos alternativos paradetecção do vírus do dengue e da febre ama-rela têm sido relatados. Entre eles, estão ahibridização in situ e a reação em cadeia depolimerase (PCR). A PCR tem sido usada paraamplificar frações infinitesimais do RNA viralnos casos em que há forte suspeita clínica comresultados negativos. A identificação do mate-rial genético amplificado é feita por meio daeletroforese por PAGE ou Western hiat.

É notório que, em face à complexidade e docusto elevado dessas técnicas, seu uso na roti-na não está recomendado, a não ser nas situa-

1007ARBOVIROSES

ções descritas. Ademais, são limitados os labo-ratórios que possuem estrutura e know-howpara desenvolvê-Ias.

Provas Inespecíficas

Auxiliam o diagnóstico e orientam quanto àgravidade dos pacientes. Ademais, são extre-mamente importantes nas formas hemorrági-cas do dengue e nas formas graves da febreamarela, uma vez que servem para monitorara evolução clínica do paciente e se prestam,também, para o diagnóstico diferencial.

As provas mais usadas são o hemograma,contagem de plaquetas, coagulograma, dosa-gem dos fatores de coagulação, transaminases,bilirrubina, uréia e creatinina, dosagem daalbumina sérica, pesquisa de sangue ocultonas fezes e RX do tórax.

No hemograma, a série branca costumarevelar leucopenia com neutropenia e linfoci-tose nos primeiros dias de doença. Essepadrão tende a se inverter com a evolução doquadro clínico, especialmente quando se insta-lam infecções secundárias bacterianas. Assim,é comum a observação de casos em que há leu-cocitose com neutrofilia. A série vermelha, deum modo geral, encontra-se com valoresbasais preservados. Entretanto, na FHD comperda de sangue devida às hemorragias, o eri-trograma pode sugerir anemia aguda. Omesmo se aplica ao vírus amarílico. Um dosexames essenciais para a FHD é o hematócri-to, que costuma apresentar-se com aumentode pelo menos 20% em relação aos valoresnormais, sendo indicativo de FHD nessescasos, especialmente se acompanhado de pla-quetopenia. Na FHD, a trombocitopenia éconstante, sendo usadas como critério de diag-nóstico clínico de FHD contagens de plaquetascom valores menores de 100.000 e acompa-nhados de aumento do hematócrito em 20%ou mais!!!!.

A prova do laço na FHD é em geral positi-va, e muitas vezes é a única alteração observa-da no coagulograma. No entanto, várias alte-rações podem estar presentes no coagulogra-ma: queda do fibrinogênio por consumo, bemcomo dos fatores VIII, IX e da antitrombina

111. Por outro lado, encontram-se tambémdiminuídos os fatores dependentes da vitami-na K, ou fatores V, IX e X. Ademais, encon-tram-se alterados os tempos de sangria, deprotrombina e tempo parcial de tromboplasti-na, que estão prolongados.

As transaminases encontram-se aumenta-das, especialmente a TGO. Podem ser encon-tradas em níveis elevados as escórias nitroge-nadas, principalmente a uréia, porém não érara a observação de valores elevados da crea-tinina. Não é comum haver aumento da bilir-rubina e, quando ocorre, costuma ser discretoe à custa da fração direta, por dificuldade naexcreção, e não por captação ou conjugaçãoda fração indireta.

Sempre que disponível, o perfil eletroforé-tico das proteínas séricas deve ser solicitado,pois pode indicar quanto da albumina séricafoi extravasada para o terceiro espaço naFHD. A hipoalbuminemia é responsável dire-ta pela hemoconcentração, já que a albuminacarreia água para o espaço intersticial, o queeleva o hematócrito.

Nas formas graves da FHD que se acompa-nham de hemoÍ'~agias do trato gastrointesti-nal, é útil a pesquisa de sangue oculto paraavaliação da gravidade da hemorragia.

Em muitos casos de FHD em que ocorrederrame pleural, estão indicados RX de tórax.Esse exame está particularmente indicado emcrianças com dispnéia e cianose, bem como emadultos que apresentem dor torácica ou difi-culdade respiratória. Muitas vezes esse examepode salvar a vida do paciente, posto que écomum a observação de grandes coleçõespleurais, e apenas a toracocentese imediata ésuficiente para aliviar a dor e permitir que opaciente possa respirar normalmente. Nessescasos, os RX deve~ ser feitos periodicamente,de acordo com ti: evolução clínica, e sempreque o bom senso do médico assim o indicar.

Na febre amarela, os exames inespecíficossão importantes para avaliar a intensidade dalesão hepática e para prognosticar sobre a gra-vidade e evolução do quadro. Os mais impor-tantes são o leucograma, coagulograma e pro-vas de função hepática e renal.

O leucograma quase sempre evolui comleucopenia e linfocitose. É comum o encontrode contagem total de leucócitos abaixo de

DOENÇAS CAUSADAS POR VfRUS1008

toS/jnm3. Não se observam atipias celulares. Osníveis das transaminases glutâmico-oxalacéticae glutâmico-pirúvica são encontrados dentrodos limites normais, ou moderadamenteaumentados, porém sem excederem 135 uni-dades/ml de soro. As contagens de plaquetasusualmente estão nos seus limites normaismas, ocasionalmente, podem estar ligeiramen-te diminuídas. A velocidade de hemossedi-mentação é normal, bem como as dosagens deuréia, creatinina e glicose no sangue. O examede urina é normal4o.

No LCR dos casos de meningite assépticapor Oropouche, observam-se pleocitose eaumento da concentração das proteínas43. Acitometria revela de 7 a 310 células/mm3 deLCR. Ao exame citológico, visualizam-se tantocélulas segmentadas como mononucleares;contudo, observa-se a predominância das pri-meiras. Em um paciente, a contagem de célu-las no LCR caiu de 130 para 30 no intervalode uma semana, e em outro, houve umaqueda de 70 para 10 células no intervalo detrês semanas. Em geral, as proteínas do LCRmostram aumento moderado, embora em umpaciente o teor das proteínas tenha sido supe-rior a 100 mg/ml de LCR. Os níveis de açúca-res mantêm-se dentro dos limites normais. Oencefalograma revelou-se normal em quatropacientes examinados43.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

4.000 células/mm3 de sangue. A queda maisintensa se observa por volta do quinto dia,quando é comum a detecção de contagens de1.500 a 2.000 leucócitos. A contagem específi-ca, em geral demonstrando linfocitose, pode,em alguns casos, principalmente na fase finalda doença, mostrar leucocitose.

Nas formas grave e maligna, é comum oachado de trombocitopenia. As plaquetasapresentam contagens bem reduzidas, poden-do ser menor do que 30.000 trombócitos/mm3de sangue. Alterações dos fatores de coagula-ção, principalmente dos fatores 11, V, VII, IX,X, XI e fibrinogênio, costumàm ocorrer. '

Outras alterações que podem estar presentessão o tempo de coagulação e o tempo de pro-trombina, que se encontram prolongados. Aretração do coágulo é deficiente na maioriados casos graves58.

Alterações das transaminases são observa-das em quase todos os pacientes amarílicos. Aelevação dos níveis das transaminases ocorreem função da extensão da necrose mediozo-nal. São comuns taxas acima de 500 e mesmode 4.000 unidades/mm3. Geralmente, a TGPencontra-se mais alterada do que a TGO. Osníveis plasmáticos de bilirrubina também seencontram bastante alterados nas., casos comevolução grave, o aumento se deve, principal-mente, à fração direta, refletindo a dificuldadede excreção da bilirrubinajá conjugada. Taxasacima de 10 mg/mm3 costumam ser observa-das em pacientes que desenvolvem as formasgraves da doença. A fosfatase alcalina encon-tra-se comumente alterada com taxas cerca deduas a quatro vezes acima dos valores nor-mais.

Nos rins, as principais alterações são decor-rentes da necrose tubular aguda e, como con-seqüência, são observadas elevações dos níveisplasmáticos de uréia e creatinina e, na urina,albuminúria. A uréia pode atingir taxas acimade 200 mg/mm3. A creatinina pode chegar a 5mg/mm3 ou a taxas mais elevadas.

Nas infecções por Oropouche, as provashematológicas revelam leucopenia associadacom neutropenia, embora em certos casospossa ocorrer leucocitose moderada; a leuco-penia pode ser acentuada, chegando a serregistradas contagens de apenas 2.000 leucóci-

É praticamente impossível diferenciar, combase nas manifestações clínicas, as formas leves

da febre amarela de outros casos febris denatureza infecciosa. Nas formas graves,impõe-se o diagnóstico diferencial com outrasfebres hemorrágicas de etiologia viral, taiscomo as causadas pelos Arenavirus (Machupo,Junin,

Guanarito e Sabiá) e Filovirus (Marburg,Ebola), que devem ser consideradas, já que asmanifestações clínicas são indistinguíveis doquadro amarílico.

A febre hemorrágica do dengue (FHD) aco-mete principalmente crianças, ainda que noRio de Janeiro e Ceará tenham sido notifica-dos muitos casos em adultos8O,90. Por outrolado, a FHD é doença eminentemente urbana.

1009ARBOVIROSES

febris clássicas de febre por Oropouche é amalária. Efetivamente, em várias epidemias davirose, a malária foi inicialmente suspeitadacomo causa das mesmas; uma anamnese clíni-ca minuciosa, aliada a elementos epidemioló-gicos, ajuda a estabelecer um diagnóstico dife-rencial, porém a certeza só é conseguidamediante a demonstração de ausência de plas-módio em esfregaços de sangue.

TRATAMENTO

Específico

Não há tratamento específico para o dengue.O tratamento visa à manutenção do estadogeral do doente. As medidas, portanto, são desuporte para manutenção das funções vitais.

Tanto no dengue clássico como no hemor-rágico, a febre alta deverá ser tratada com ace-taminofen ou dipirona, nas doses habituais,evitando-se os medicamentos que contenhamácido acetilsalicílico e seus derivados, por suaação anticoagula~te e irritativa na mucosa gás-trica, facilitando hemorragias, e pelos trans-tornos que provo<;:a,m no equilíbrio ácido-bási-co (acidose). Os mesmos medicamentos estãoindicados para o combate às dores86.88.

As complicações do dengue clássico, comoas encefalites e outros distúrbios neurológicos,devem ser acompanhadas por especialistas. Aterapêutica no dengue hemorrágico está volta-da para manutenção do equilíbrio hidroele-trolítico do organismo. É necessário que opaciente seja classificado, de acordo com a gra-vidade da doença, em graus I, 11, III ou IV eque, nos hospitais de referência para o trata-mento do dengu~, existam um fluxograma eum esquema de tratamento previamente defi-nidos.

A hidratação deve ser indicada sempre queo hematócrito estiver alterado; ressalte-se, noentanto, que, como na FHD não há "perda"verdadeira de líquidos, a hidratação deve sermonitorada com um rígido balanço hídrico.Para hidratar, preferem-se os expansores plas-máticos, uma vez que tendem a carrear outroslíquidos por osmose para o espaço intravascu-lar.

Não há icterícia nem comprometimento renal,e o aumento de TGO e TGP é moderado.

A malária, em alguns casos cursando comicterícia e manifestações hemorrágicas, podedificultar o diagnóstico clínico. Entretanto, osexames de gota espessa e esfregaço podemfacilmente elucidar o diagnóstico etiológico.

A leptospirose apresenta alguma dificulda-de quando o paciente é egresso de áreasrurais. No entanto, as intensas dores muscula-res ao nível das panturrilhas é um achado clí-nico que pode valorizar o diagnóstico. Poroutro lado, a icterícia na leptospirose é maisrubínica, enquanto na febre amarela é maisverdínica. A presença de congestão intensados vasos conjuntivais é outro dado importan-te na leptospirose que, em geral, está ausentena febre amarela. A história de contato comroedores é dado epidemiológico importante.Quanto aos exames inespecíficos, o dado maisimportante na diferenciação são as taxas detransaminases que, na leptospirose, estão ligei-ramente alteradas (duas a três vezes os valoresnormais), enquanto na febre amarela essesvalores estão muito elevados. O encontro deleucopenia e linfocitose é outro dado impor-tante. Muito comum na febre amarela, estáausente na leptospirose. No entanto, o diag-nóstico definitivo é dado na leptospirose poraglutinação microscópica e ELISA.

As hepatites virais constituem sem dúvida,principalmente a hepatite B e a hepatite deLábrea (associação das hepatites B e D), osquadros que apresentam maior dificuldadepara serem diferenciados clinicamente dafebre amarela. O quadro clínico das formasfulminantes das hepatites pode ser indistin-guível da doença amarílica, e só os examesespecíficos dos marcadores das hepatitesvirais, especialmente o encontro do antígenode superficie do vírus da hepatite B (AgHBs),são capazes de diferenciá-Ios.

Com relação ao dengue, o diagnóstico dife-rencial deve ser feito, nas formas leves, com amalária, febre do Oropouche, rubéola, mono-nucleose e outras doenças febris exantemáti-cas, principalmente de origem viral. Nas for-mas graves, é importante excluir febre tifóide,septicemias, púrpuras trombocitopênicas etc.

U ma das principais patologias a ser consi-derada no diagnóstico diferencial das formas

1010 DOENÇAS CAUSADAS PO~ V[RUS

endovenosa é a mais indicada. Nos casosmoderados, podem ser usados supositórios viareta!. A dose varia de acordo com o caso, mas,em média, 80 mg com o intervalo de oitohoras entre as aplicações geralmente são sufi-cientes. Para tratar a agitação é preferívelministrar o diazepam, na dose inicial de 10 mgEV e, de acordo com a resposta, ajustam-se adose e o horário de aplicação. Esta droga sedao paciente sem alterar o nível de consciência.

No caso da febre amarela, as outras medi-das terapêuticas preconizadas estão voltadaspara tratar as seguintes complicações:

Insuficiência Hepática

É crucial o tratamento nas primeiras manifes-tações de descompensação hepática, comoalteração do tempo de protrombina e tempoda tromboplastina parcial. Considera-se comomelhor marcado r de disfunção hepática,quando o tempo de protrombina está duasvezes maior do que o valor normal. A manu-tenção de uma dieta adequada e a prevençãode hipoglicemia com o uso de soluções hiper-tônicas de glicose estão recomendadas.Especial cuidado deve ser tomado na adminis-tração do volume do soluto glicosado, espe-cialmente na iminência de insuficiências renalou cardíaca. Atenção especial deve ser dada àhipoperfusão e à oxigenação, pois podemagravar a lesão hepatocitária.

Insuficiência Cardíaca e Choque

Todos os pacientes que se encontram na fasede intoxicação devem ter seu balanço hídricorigorosamente sob controle. O monitoramen-to constante desses pacientes justifica a trans-ferênàa dos mesmos para unidades de trata-mento intensivo. A hipotensão, que é devidaao seqüestro de fluidos ou perdas excessivas,requer um tratamento cuidadoso, para queevite posteriormente uma hipervolemia, quepode ter repercussões danosas, principalmen-te na vigência de insuficiência cardíaca. O usodo cateter de Swan-Ganz e o controle da pres-são arterial permitem conhecer o volume de

Também não há tratamento específico paraa febre amarela34.53.87. Estudos experimentaistêm sido realizados com várias drogas, e algu-mas têm mostrado, in vitro, atividade contra ovírus amarílico. As mais promissoras têm sidoa ribavirina (I-B-D-ribofuranosil-I H-I ,2,4-thiazole-3-carboxamida), o derivado tiazofurin(2 -B -D- ribofuranosil triazole-4-carboxamida)e o interferon. A ribavirina tem-se mostradoeficaz in vitro mas, quando administrada emmacacos, não alterou os níveis de viremia nemo curso da doença. O tiazofurin, um derivadoda ribavirina, protegeu um macaco inoculadocom o vírus da febre amari:la na dose de 825mg/m2 de área corporal por dez dias33.Estudos mais detalhados se fazem necessáriospara verificar a eficácia do tiazofurin. Igual-mente promissor tem sido o uso de interferontipos alfa e gama33.

Outros estudos têm demonstrado o impor-tante papel de hormônios polipeptídicos,como insulina, glucagon, fatores de cresci-mento da pele e plaquetas e alguns neuropep-tídeos, na regulação da regeneração hepática.Esses hormônios atuam sinergicamente, facili-tando a síntese de DNA in,vitro e estimulandoa divisão da célula hepática in vivo33. Seria poisde interesse realizar estu<l,os experimentaiscom essas substâncias no tratamento da FA

Não existe tratamento específico para afebre do Oropouche. Por conseguinte, o trata-mento da virose é meramente sintomático. Orepouso é importante e deve ser mantido atéalguns dias após o desaparecimento das mani-festações agudas iniciais, pois há suspeitas deque as crises de recorrência sejam mais fre-qüentes nos pacientes que reassumem cedosuas atividades normais, particularmente seelas são extenuantes. A febre deve ser comba-tida com o uso de aspirina, ou outros antitér-micos, enquanto para a cefaléia, mialgia eartralgia prescrevem-se analgésicos comuns.Todavia, nos pacientes cuja cefaléia não res-ponde favoravelmente, tem-se chegado a utili-zar derivados da morfina.

Para o combate à febre e à cefaléia, o para-cetamol é a droga mais indicada. Preconiza-seo uso de 500 mg a cada intervalo de seis horas.O tratamento das náuseas e vômitos deve serfeito com antieméticos, sendo a metocloprami-da a droga de eleição. Nos casos graves, a via

1011ARBOVIROSES

sangue circulante, fluxo cardíaco e as diferen-ças de oxigênio entre os sangues arterial evenoso, durante o tratamento com fluidos oucom drogas vasoativas. A medida da pressãovenosa central também auxilia na orientaçãodas medidas terapêuticas. São muito impor-tantes os dados relativos aos sinais vitais. Estesdevem ser tomados a cada duas horas oumenos, de acordo com a gravidade do caso.

Outros dados que são de grande ajudaincluem as dosagens dos gases arteriais e ele-trólitos. A freqüência dos exames está em fun-ção da gravidade do caso. O uso de oxigênioestá indicado na vigência de hipoxemia arte-rial e quando a diferença na relação de oxige-nação entre sangue arterial e venoso é muitogrande.

fresco, para reposição das perdas. Na vigênciade sangramentos severos, o uso de plasmafresco ou sangue total deve ser imediatamenteindicado.

O uso de heparina e vitamina K tem sidodefendido por alguns autores, mas combatidopor outros. Ademais, parece não ter ação noscasos de necrose hepática fulminante33.

Tratamento das ComplicaçõesBacterianas

A pneumonia bacteriana constitui uma dasmais freqüentes complicações que se seguem àinfecção amarílica severa. O uso de antibióti-cos para o tratamento dessa e de outras com-plicações de natureza bacteriana deve ter prio-ridade.

Insuficiência Renal

o tratamento depende de a insuficiência renalser devida a um fluxo sangüíneo baixo (azoo-temia pré-renal) ou ser decorrente de necrosetubular aguda. No caso de azootemia pré-renal conseqüente a um fluxo sangüíneo renaldiminuído, está indicado o uso de diuréticos,como a furosemida. Caso a insuficiência sejadevida à necrose tubular aguda, a indicação dediálise peritoneal ou hemodiálise é o melhorcaminho para se tentar fazer o controle dafalência renal.

PROFILAXIA

A imunização contra o dengue pode sem dúvi-da converter-se, no futuro, em uma ferramen-ta importante p~ra impedir a infecção ouabortar uma epidemia. Atualmente estãosendo avaliadas vacinas vivas atenuadas contraos sorotipos do dengue, e se está trabalhandono desenvolvimento de uma vacina contra odengue desenhada geneticamente.

A imunidade homóloga (aquela determina-da pelo sorotipo que causou a infecção) é delonga duração, enquanto a heteróloga propor-ciona somente proteção temporária e parcial,contra os outros três tipos e infecções secundá-rias ou seqüenciais são possíveis após um curtoperíodo de tempo, que varia de 2-6 meses88.

A amostra amatílica usada como vacina é acepa 170, que é produzida em ovos embriona-dos, sendo recomendado seu uso a partir dos6 meses de idade. É uma vacina segura, prati-camente destituída de efeitos colaterais. NoBrasil, a vacina 170 é produzida em frascosliofilizados contendo 50 doses após reidrata-ção. A vacina é aplicada via subcutânea nadose de 0,5 ml. Recomenda-se a reaplicaçãoda vacina decorridos 10 anos de sua primeiradose, ainda que estudos realizados alguns anostenham demonstrado a persistência de anti-

Hemorragias

Ainda que o estômago se constitua no sítio demaior sangramento na febre amarela, poucaatenção foi dada à prevenção de hemorragiagastrointestinal. Monath (1987) preconiza ouso de infusão venosa de cimetidina associadaà aspiração do conteúdo estomacal por sondanasogástrica, como medida simples para dimi-nuir os riscos de sangramentos33.

Quanto ao tratamento da coagulopatia nafebre amarela, ainda é matéria bastante con-troversa. Há consenso apenas na origem, jáque todos concordam dever-se à queda dosníveis dos fatores de coagulação. Nos casos desangramento, está indicado o uso de plasma

1012 DOENÇAS CAUSADAS POR VIRUS

ocorrência das epizootias. Tal modelo perma-nece por ser elaborado. Portanto, estudossorológicos periódicos podem e devem serrealizados para avaliação do risco de epidemiaem função dos episódios de transmissão passa-dos, em cada região fitogeográfica.

A proteção individual por meio da vacina-ção é o único meio eficaz conhecido, capaz deprevenir a doença. Outras medidas de caráterestritamente individual, como o uso de produ-tos repelentes -especialmente nos membrosinferiores -durante o trabalho em zonas flo-restais (de mata), podem ter importância naausência de vacinação, tendo-se em vista que ovetor Hg. janthinomys pica preferentementeessas partes do corpo.

Para os demais arbovírus, as medidas indi-viduais constituem as únicas possíveis, já quenão se dispõem de vacinas, e o combate aosvetores pode ser oneroso (custo-beneficio ele-vado), ou mesmo não se justificando, já quenão levam à morte ou mesmo não se verificamcasos graves, exceto para o vírus Oropouchequando devido à natureza aguda e explosivadas epidemias, o controle vetorial pode ajudara interromper o curso de uma epidemia.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

corpos neutralizantes em 82% (89 em 109) dosvacinados há mais de 30 anos antes com umaúnica dose, em área indene do vírus amarílico,sugerindo que a imunidade provocada pelavacina 17D é muito boa38.

Como o vetor urbano, Ae. aegypti, é criadopelo próprio homem, dentro e fora dos seuslares, a profilaxia deve ser voltada para a edu-cação e, portanto, ao menos em teoria, muitosimples. O que se observa, no entanto, é a difi-culdade em aplicar medidas simples e eficazesde educação sanitária. A falta de conhecimen-to dos hábitos do mosquito, sobretudo acercados mecanismos de reprodlição, é um aspectoimportante e deve ser lembrado constante-mente nas campanhas educativas. O acúmulodo lixo, a falta de esgotos sanitários, a pobrezae o uso de plantas aquáticas em casa consti-tuem importantes co-fatores que favorecem areprodução do Ae. aegypti. Campanhas educa-tivas devem ser veiculadas em todos os meiosde comunicação de massa, bem como nas esco-las. Somente assim será possível se pensar emcontrole e erradicação do Ae. aegypti.

Os inseticidas têm sido usados por décadascomo estratégia de controle do Ae. aegypti,sem, no entanto, conseguir êxito, a não sertemporariamente ou como,medida paliativacom o objetivo de interrompér ou minimizar oimpacto de epidemias de dengue. Comu-mente, as densidades dos mosquitos são man-tidas em níveis abaixo de certo limiar pela açãode inseticidas. Atualmente, tem sido usado oinseticida Malathion, sob a forma de disper-são, usando-se ultrabaixo volume (UBV). Essetipo de estratégia torna-se oneroso a longoprazo e não pode sofrer interrupções, senão adensidade volta aos níveis iniciais88. Essa açãodeveria, portanto, ser particularmente eficaz esustentada em cidades situadas dentro ou pró-ximo das zonas onde existe a febre amarelaenzoótica. Nessas regiões, à cobertura vacinaldeve ser mais abrangente, em face a constanterenovação dos suscetíveis, advindos por cor-rentes migratórias ou nascimento.

A delimitação precisa e atualizada das zonasde risco de transmissão de FA silvestre deveestar sempre disponível, em conjunto com ummapeamento das taxas de cobertura vacinaldas populações humanas. Até o presente, nãoexiste um sistema que seja eficaz para prever a

1. Anderson CR, Spence, Downs WG, Aitken THG.Oropouche vírus: a new human disease agentfrom Trinidad, West Indies. Am J Trop Med Hyg1961; 10:574-8.

2. Araújo R, Pinheiro Fp, Araújo MT et alo Patogeniadas lesões hepáticas na infecção experimentalcom o vírus Oropouche (BeAn 19991): Análisecomparativa das curvas virêmica e de infectivi-dade com as alterações ultra-estruturais. HüéiaMédica, Belém, 1979; 1:7-12.

3. Bensabath G, Pinheiro Fp, Andrade AHp, WoodallJI'; Excepcional achado em um caso humanode febre amarela: isolamento do vírus a partirdo sangue no 12" dia de doença. Rev Serv EspSaúde Pública 1967; 13:95-104.

4. Bishop DHL, Shope RE. Bunyaviridae In:Frankel-Conrat H, Wagner RR (eds.)Comprenhensive Virology. New York: PlenumPress, 1979:1-156.

5. Borborema CAl: Pinheiro Fp, Albuquerque BC etalo Primeiro registro de epidemias causadaspelo vírus Oropouche no Estado do Ama-zonas, RelI Inst Med Trop São Paulo 1982;24: 132-9.

1013ARBOVIROSES

6. Casais j. The arthropod-borne group of animalviruses. Tram New York Acad Sci (series 2) 1957;19:219-35.

7. Causey aR, Maroja OM. Mayaro vírus: a newhuman disease agent. 111. Investigation of anepidemic of acute febrile illness on the riverGuamá in Pará, Brazil, and isolation ofMayaro vírus as causative agent. Am] Trop MedHyg 1957; 6:1.017-23.

8. Causey aR, Theiler M. Virus antibody survey onsera of residents of the Amazon VaIley inBrazil. Am] Trop Med Hig 1958; 7:36-41.

9. Causey aR, Maroja OM. Isolation ofyellow revervírus from man and mosquitoes in theAmazon region of Brazil. Am] Trop Med Hyg1959; 8:368-71.10.

Causey aR, Shope RE, Sutmoller P, Laemmert H.Epizootic Eastern equine encephalitis in theBragança region of Pará, Brazil. Rev Serv EspSaúde Públ 1962; 12:39-19.11.

Dégallier N, Travassos da Rosa APA, Hervé jP et aloA comparative study of yellow rever in Africaand South America. Ciencia e Cultura, 1992;44:143-51.

12. Dégallier N, Travassos da Rosa APA, VasconcelosPFC et alo New entomological and virologicaldata on the vectors of sylvatic yellow rever inBrazil. Ciencia e Cultura 1992a; 44: 136-42.13.

Dixon KE, Travassos da Rosa APA, Travassos daRosajFS, Llewellyn CH. Oropouche vírus. 11.EpidemiologicaI observations during an epi-demic in Santarém, Pará, Brazil in 1975. Am]Trop Med Hyg 1981; 30:161-4.

14. Figueiredo LTM, Cavalcante 5MB, Simóes MCA.A dengue serologic survey of school childrenin Rio de janeiro, Brazil, 1986 and 1987. BullPan Am Hlth Org 1990; 24:217-25.

15. Figueiredo LTM et alo Estudos sobre diagnósticolaboratorial e sintomas do dengue duranteepidemia ocorrida em Ribeirão Preto, Sp,Brasil. Rev lmt Med Trop São Paulo 1992;34:121-30.

16. Franco O. A história da febre amareÚL no Brasil.Superintendencia de Campanhas de SaúdePública, Ministério da Saúde, Rio de janeiro,Brasil, 1976, p. 208.

17. Freitas RB, Pinheiro Fp, Santos MAV et aloEpidemia de vírus Oropouche no leste doEstado do Pará, 1979. ln: Pinheiro FP.lnternational Symposium on Tropical Arbovirusesand Haemorrhagic Fevers, Rio de janeiro.Academia Brasileira de Ciências, 1982:419-39.

18. Guzman MG, Kouri Gp, Bravo j et alo Dengue hae-morrhagic rever in Cuba. 11. Clinical observa-tions. Tram Roy Soc Med Hyg 1984; 78:239-41.

19. Hall WC, Crowell Tp, Watts DM et alo Demonstra-tion of yellow rever and dengue antigens informalin-fixed paraffin-embedded humanliver by immunohistochemical analysis. Am ]TropMedHyg 1991; 19:408-17.

20. Halstead HB. Dengue haemorrhagic rever -apublic health problem and a field for research.Buli Wld Hlth Org 1982; 58:1-21.

21. Halstead HB. The pathogenesis of dengue.Molecular epidemiology in infectious diseases.Am]Epidemiol1981; 114:632-48.

22. Henchal EA, Putnak R. The dengue viroses. ClinMicrobiol Rev 1990; 3:376-96.

23. Hervé Jp, Travassos da Rosa APA A ecologia dafebre amarela silvestre no Brasil. Rev FundSESP 1994; 28:11-9.

24. Hoch AL, Roberts DR, Pinheiro FP. Breeding sitesof Culicoides paraensis, and other options forcontrol by environmental management. BullPARO 1986; 20:284-93.

25. Hochal AL, Roberts DR, Pinheiro FP. Host-see-king behavior and seasonal abundance ofCulicoides paraensis (Diptera: Ceratopogonidae)in Brazil.] Am Mosq Contr Assoc 1990; 6:110-4.

26. Iversson LB, Tiriba AC. Encefalite por arbovírusRocio.1n: Veronesi R, Focaccia R (eds.) Tratadode Infectologia 1996:233-9.

28. Karabatsos N. (Eds.) Intemational Catalogue ofArboviruses, ed., American Society of TropicalMedicine and Hygiene, San Antonio, Texas,1985.

29. Kuno G, Gomez I, Gubler DJ. Detecting artificialantidengue IgM immune complexes using anenzymelink.ed immunosorbent assar. Am ]Trop Med Hjg 1987; 36:153-9.

30. Kouri GF, Guzman MG, Bravo JR, Triana C.Dengue haeJllorrhagic rever/dengue shocksyndrome: lessons from the Cuban epidemic.Buli Wrld Hlth Org 1987; 67:375-80.

31. Leduc JW, Pinheiro FP. Oropouche rever. In:Monath TP. The Arboviruses: Epidemiology andEcology, Vai. IJ{ Boca Raton, Flórida, Ed. CRCPress Inc. 1986:1-14.

32. Miller BR, Mitchell CJ, Ballinger ME. Replication,tissue tropisms and transmission of yellowrever virus in Aedes albopictus. Trans R Soc TropMed Hyg 1989; 83:252-5.

33. Monath TP. Yellow rever: A medically neglecteddisease. Report on a seminar. Rev Inf Vis 1987;9:165-75.

34. Monath TP. Yellow rever. In: The arboviru-ses: Epidemiolbgy and Ecology1988;; 5: 139-231.

35. Monath Tp, Craven RB, Adjukiewicz E et alo Yellowrever in the Nigeria, 1978-1979: Epidemiolo-gic aspects with observations on the occurren-ce of Orongo virus infections. Am] Trop MedHyg 1980; 29:912-28.

36. Nogueira RMR, Miagosotovich Mp, Lampe E et ai.Isolation of dengue virus type 2 in Rio deJaneiro. Mem Inst Oswaldo Cruz 1990; 85:253.

37. Osanai CH, Travassos da Rosa, Tang AT et ai.Surto de dengue em Boa Vista. Roraima. RevInst Med Trop São Paulo 1983; 25:53-4.

38. PAHO -A symposium on yeliow feve?; Belem, Brazil.18-22 April, 1980. Pan American Health

1014 DOENÇAS CAUSADAS POR V[RUS

Doenças Infectuosas e Parasitári45, 2 ed., Rio deJaneiro: Editora Guanabara-Koogan, 1983:303-14.

54. Pinheiro Fp, Travassos da Rosa APA, Moraes MAl':An epidemic of yellow rever in Central Brazil,1972-1973; 11. Ecologica\ studies. Am j TropMed Hyg 1981; 30:204-11.

55. Pinheiro Fp, Travassos da Rosa APA, Travassos daRosa JFS et ai. Epidemias simultâneas deMayaro e febre amarela em Belterra, Pará. BoiEpidemiol (MS) 1978; 10:146-52.

56. Roberts DR, Hoch AL, Dixon KE, Uewellyn CH.Oropouche virus. 111. Entomological observa-tions from three epidemics in Pará, Brazil,1975. Amj Trop Med Hyg 1981; 30:165-71.

57. Rosen L. The Emperor's new cIothes revisited, orreflections on lhe pathogenesis of denguehemorrhagic rever. Amj Trop Med Hyg 1977;26:337-43.

58. Santos F. Dosagem dos fatores de coagulação nafebre amarela. use de doutoramento apresentadaà Faculdade de Medicina da Universide Federal doRio de janeiro, 1973.

59. Schatzmayr HG, Nogueira RMR, Travassos daRosa APA An outbreak of dengue virus at Riode Janeiro. Mem Inst Oswaldo Cruz 1986;81:219-46.

60. Scherer WF, Dickerman RW, Ordonez JV.Enfermedad humana causada por el virusNepuyo, un bunyavirus de MesoAmericatransmitido por mosquitos. Boi Of Sanit Panam1983; 95(2):111-7.

61. Serié C, Andral A, Poirier Aet ai. Etudes sur Ia fie-vre jaune en Ethiope. VI. Etude épidémiologi-que. Buli WHO 1968; 74:879-84.

62. Serié C, Lindreca A, Poirier A et ai. Etudes sur Iafiêvre jaune en Ethiope. I. Introduction -Symptomatologie cIinique amarile. Buli WHO1968a; 74:835-41.

63. Shope RE. The use of a microhemagglutination-inhibition test to folloe antibody response afterarthropod-borne virus infection in a commu-nity of forest animais. An Microbiol (Rio dejaneiro) 1963; II(parteA):167-71.

64. Shope ER, Causey OR, Andrade AHp, Theiler M.The Venezuelan equine encephalomyelitiscomplex of group A arthropod-borne viruses,including Mucambo and Pixuna from lheAmazon region of Brazil. Am j Trop Med Hyg1964; 13:723-7.

65. Shope RE, Sather G. Arboviruses. In: LennetteEH, Schmdit NJ (eds.) Diagnostic Procedures forViTal, Rickettsial and Chlamydial Infections, 5 ed.American Public Health Association, Baltimore,1979:767-814.

66. Tesh RB. A method for lhe isolation and identifi-cation of dengue viruses using mosquito cellcultures. Am j Trop Med Hyg 1979; 28: 1.053-9.

67. Travassos da Rosa APA, Vasconcelos PFC,Travassos da Rosa TFS, Guerreiro SC.

Organization, Washington, DC. Multigrafado.58p+.

39. Pinheiro Fp, Pinheiro M, Bensabath G et aloEpidemia de vírus Oropouche em Belém. RevServ Esp Saúde Publ1962; 12:15-23.40.

Pinheiro Fp, Travassos da Rosa APA, Travassos daRosa JF et alo Oropouche virus. I. A review ofclinical, epidemiological and ecological fin-dings,Am] Trop Med Hyg 1981; 30:149-60.

41. Pinheiro Fp, Hoch AL, Gomes MLC, Roberts DR.Oropouche virus. IV. Laboratory transmissionby Culicoides paraemi5. Am ] Trop Med. Hyg1981; 30:172-6.

42. Pinheiro Fp, Travassos da Rosa APA, Gomes MLCet alo Transmission of 9ropouche virus fromman to hamster by lhe inidge Culicoides paraen-si5. Science 1982a, 215:1.251-3.

43. Pinheiro Fp, Rocha AG, Freitas RB et alo Meningiteassociada às infecções por virus Oropouche.Rev 1mt Med Trop São Paulo 1982; 24:246-51.

44. Pinheiro FP. Febre do Oropouche.] Brasil Med1983; 44:46-62.

45. Pinheiro Fp, Travassos da Rosa APA, Freitas RB etalo Arboviroses: aspectos clínico-epidemiológi-coso ln: Instituto Evandro Chagas, 50 anos deContribuição às Ciências Biológicas e àMedicina Tropical. Fundação Serviços deSaúde Pública, Rio de Janeiro 1986:365-408.

46. Pinheiro Fp, Travassos da Rosa APA, Moraes MAPet alo Ao epidemic of yellow rever in CentralBrazil, 1972-1973. I. Epidemiological studies.Am] Trop Med Hyg 1972; 27:125-32.

47. Pinheiro Fp, LeDuc JW, Tfàvassos da Rosa APA,Leite OF. Isolation of St. Louis encephalitisvirus from a patient in Belém, Brazil. Am]Trop Med Hyg 1981; 30: 119-48.

48. Pinheiro Fp, Freitas RB, Travassos da Rosa JFS etalo Ao outbreak of Mayaro virus disease inBelterra, Brazil. I. Clinical and virological fin-dings. Am] Trop Med Hyg 1981; 30:674-81.

49. Pinheiro FP. Dengue in lhe America, 1980-1987.Epidemial Bull1989; 10: 1-8.

50. Pinheiro Fp, Travassos da Rosa APA ArboviralZoonoses of Central and South America. PartA. Mayaro rever. ln: Beran (ed.) Handbook ofZoonoses, 2 ed. Section B: ViTal. Boca Raton,Florida: CRC Press, 1994:201-3.

51. Pinheiro Fp, Travassos da Rosa APA ArboviralZoonoses of Central and South America. PartD. Bussuquara rever. ln: Beran (ed.) Handbookof Zoonoses, 2 ed. Section B: ViTal. Boca Raton,Florida:CRC Press, 1994:209-10.

52. Pinheiro Fp, Travassos da Rosa APA, VasconcelosPFC. Arboviral Zoonoses ofCentral and SouthAmerica. Part G. Oropouche rever. ln: Beran(ed.) Handbook of Zoonoses, 2 ed. Section B:ViTal. Boca Raton, Florida: CRC Press, 1994:214-7.

53. Pinheiro Fp, Moraes MAP. Febre Amarela. ln:Neves J (ed.) Diagn6stico e Tratamento das

.

1015ARBOVIROSES

Primeiro isolamento do virus dengue 2 noBrasil a partir de uma paciente oriunda deLuanda, Angola. Encontro Regional Sul deVirologia, 1. Florian6poltç 1989. A1Ultç. Soco Bras.Vir%gia, 1989: 15.

68. Travassos da Rosa APA, RochajM, Silva OV, LinsZC. Surto de dengue em Boa Vista, Territóriode Roraima, Brasil. Bol Epidem FSESP/MS (RiodeJaneiro) 1982; 14:93-100.

69. Travassos da Rosa APA, Vasconcelos PFC, Hervéjp, Travassos da Rosa jFS. Febre amarela noEstado do Pará, Brasil. Bol Epidem FSESP/MS(Rio deJaneiro) 1984; 16:97-104.

70. Travassos da Rosa APA, Shope RE, Pinheiro FP etalo Arbovirus research in the Brazilian Ama-zon. In: Uren MF, Blok j, Manderson LH,(eds.) Proceedings Fifth Symposium on ArbovirusResearch in Australill 1989:4-8.

71. Travassos da Rosa APA, Rodrigues SG, NunesMRT et alo Epidemia de febre do Oropoucheem Serra Pelada, município de Curionópolis,Pará, 1994. Rev Soc Bras Med Trop 1996;29:537-41.

72. Travassos da Rosa ES, Dégallier N, Travassos daRosa APA et alo Aedes albopictus cells or sucklingmice for isolatiun of Mayaro arbovirus? Viro-lógica 91/// Simp6sio Internacional sobre Arbovirusdos Trópicos e Febres Hemorrágicas, 17-20 denovembro de 1991, Belém, Pará, livro de resu-mos.

73. Travassos da Rosa M, Vasconcelos PFC, Ro-drigues SG et alo Yellow rever in the Yanomamiindian community, Roraima State, Brazil.XXIX Congresso da Sociedade Brasileira deMedici1Ul Tropical, Fortaleza, Programa e Resumos,Fortaleza 1993; 91 :7-11/3/93.

74. Travassos da Rosa jFS, Freitas EN, Travassos daRosa APA, Pinheiro FP. Epidemiologia dovirus da encefalite de S. Luís na Amazônia. In:Pinheiro FP (ed.) Simpósio Internacional so-bre Arbovirus dos Trópicos e Febres Hemor-rágicas. Belém, 14-18 de abril de 1980. Rio dejaneiro: Academill Brasileira de Ciências 1982;375-743.

75. Vasconcelos PFC, Travassos da Rosa jFS, Guer-reiro SC et alo Primeiro registro de epidemiascausadas pelo virus Oropouche nos estados doMaranhão e Goiás, Brasil. Rev Inst Med TropSão Paulo 1989; 31:271-8.

76. Vasconcelos PFC, Travassos da RosajFS, Travassosda Rosa APA et alo Epidemiologia das encefali-tes por arbovirus na Amazônia Brasileira. RevInst Med Trop São Paulo 1991; 67:465-76.

77. Vasconcelos PFC, Travassos da Rosa APA, Dé-gallier N et alo Clinical and ecoepidemiologicalsituation of human arboviruses in BrazilianAmazon. Ciêncill e Cultura 1992; 44: 117-24.~

78. VasconcelosPFÇ, Travassos da Rosa ES, Travassosda Rosa JFS tt ai. Epidemia de febre clássica dedengue causada pelo sorotipo 2 emAraguaína, Tocantins, Brasil. Rev lmt Med TropSão Palúo 1993; 35:141-8.

79. Vasconcelos PFC, Rodrigues SG, Dégallier N et ai.An epidemic of sylvatic yellow rever in the sou-theast region ofMaranhão State, Brazil, 1993-1994. Epidemiological and entomological fin-o' dings. Am] Trop Med Hyg 1997; 57:132-7.

80. Vasconcelos PFC, Menezes DB, MeIo LP et ai. Alarge epidemic of dengue rever with denguehemorrhagic cases in Ceará State, Brazil,1994. Rev lmt Med 1Top São Paldo 1995;37:253-5.

81. Vasconcelos PFC, Lima JWO, Travassos da RosaAPA et ai. Epidemia de dengue em Fortaleza,Ceará, 1994: Inquérito soroepidemiológicoaleatório. Ver Saúde Pública São Paulo.Submetido.

82. Vasconcelos PFC, Travassos da Rosa APA, Travassosda Rosa JFS. Aspectos clínicos da febre amare-la: Ênfase aos casos diagnosticados peloInstituto Evandro Chagas. ln: Travassos daRosa APA, Ishak R (eds.) Virológica 91. 11Simpósio Internacional sobre Arbovirus dosTrópicos e Febres Hemorrágicas. Belém.Sociedade Brasileira de Virologia 1994:483-96.

83. Watts DM, Philli~~ I, Callahan JD et ai. Oropouchevirus transmission in the Amazon river basinofPeru. Am] Trop Med Hyg 1997; 56:148-52.

84. Westaway EG et ai. Flaviviridile. lntervirology 1985;24:183-192.

85. Whitman L. The arthropod vectors of yellow rever.ln: Strode (ed.) Yellow Feve7: New York, USAMcGraw-Hill Book Company, Inc., 1951:231-98.

86. WHO. Prevention and control of yellow rever inAfrica. World Health Organization, Geneva1986; p. 94.

87. WHO. Present status of yellow rever:Memorandum from a PAHO meeting. BulletinWHO 1986; 64(4): 511-24.

88. WHO. Dengue haemorrhagic rever: diagnosis,treatment and;. controlo Geneva, World HealthOrganization, i 986.

89. Woodall Jp. Virus research in Amazônia. ln: LentH (ed.) Ata\" do Simpósio sobre a Biota Amazônica,Rio de Janeiro: Conselho Nacional de Pes-quisa 1967:31-63.

90. Zagne SMO, Alves VGF, Nogueira RMR et ai.Dengue haemorrhagic rever in the state of Riode Janeiro, Brazil: a study of 56 confirmedcases. Tram Roy Soc Trop Med Hyg 1994;88:677-9.