Linffgomas no Hodgkin T : Alternativas de tratamiento HEMATOLOGIA-Dra... · Neoplasias de células T/NK Maduras. Cl ifi ió d l OMSClasificación de la OMS Formas Le cémicasFormas

Linfomas no Hodgkin T : Alternativas de f gtratamiento

Servicio de Hematología, Hospital Universitario Salamancag , p

Dra D Caballero ,Salamanca 24 de febrero 2010

Linfomas no Hodgkin T : Alternativas de tratamiento

Introducción• Es un grupo heterogéneo de linfomas con características

bi ló i lí i dif t

Introducciónbiológicas y clínicas diferentes.

Suponen el 10 % de los LNH en adultos.Heterogeneidad incluyo dentro del mismo tipo histológico ( Linfoma T periférico NOS)

N i á d l Li f T ifé i• No tratamiento estándar para los Linfomas T periféricos.Los regímenes quimioterápicos convencionales ( tipo CHOP ) para los linfomas agresivos B son menos activos en los linfomas T agresivos (Controversia en cuanto al

l d l d i i i li f T)papel de la adriamicina en linfomas T)

Neoplasias de células T/NK Maduras. Cl ifi ió d l OMSClasificación de la OMS

Formas Le cémicasFormas Leucémicas L. Prolinfocítica- T, LLGC- T, L Agresiva de Célula NK , S. Sézary, L/L T del Adulto (HTLV1 +) L. Hepatoesplénico Gamma/delta.L. Hepatoesplénico Gamma/delta.

Formas Primariamente ExtranodalesMicosis Fungoide/SS, g ,Enf Linfoproliferativas Cutáneas Primarias T CD30+ (Variante Papulosis, Variante LACG Cutáneo Primario),L. Extranodal T/NK tipo Nasal ( local, diseminado) L tipo Enteropático,L Ti P i lí i b áL.Tipo Paniculítis subcutánea.

Formas Predominantemente GanglionaresLi f T P ifé i N C t i d d t dLinfoma T Periférico- No Caracterizado de otro modo-, Linfoma T Angioinmunoblástico, Linfoma Anaplásico de Célula Grande (ALK+/-), tipo Sistémico Primario, Neoplasia Linfoide T Inclasificablep f f

Linfomas T maduros. Clasificación de la OMS.*

• Linfoma T periférico -NOS- 35 %• Linfoma de célula grande Anaplásico (ALK+/-) 28 %• Linfoma T Angioinmunoblástico 13 %• Linfoma T Angioinmunoblástico 13 %• Leucemia/linfoma T 7,2%• Linfoma Extranodal T/NK nasal 6,4%

i Cél l G l 3 2%• Leucemia Células Granulares 3,2%• Linfoma T hepato-esplénico 3,2 %• Linfoma T tipo Enteropático 1,6%• Linfoma T paniculítico 1,6%• Leucemia de células NK agresivas 0,8%• Linfoma de células NK blásticas 0,8% ,

* Registro Español de Linfomas, 2005

1314 p

J Clin Oncol 2009

Linfomas T Maduros

• Factores pronósticos• Tratamiento estándar.Trasplante autólogo• Trasplante alogénico• Trasplante alogénico• Nuevos fármacos

LNH B vs T: Supervivencia GlobalLNH- B vs T: Supervivencia Global

Gisselbrecht y col. Blood,1998

Supervivencia Global: LNH-B de célula grande vs LNH-T: LCG Anaplásico y no anaplásico

Gisselbrecht y col. Blood,1998 * International T-cell Non-Hodgkin´s Lymphoma SBlood 1997

Linfomas T maduros.Supervivencia

• Cutaneous ALCL 90%

S. Global 5 años• Cutaneous ALCL 90%• ALCL, ALK+ 71%• Panniculitis-like 64%

• ALCL, ALK– 49%• Nasal NK/T 41%• Nasal NK/T 41% • PTCL-US 32% • Angioimmunoblastic 32%

• Enteropathy-type 20% • ATLL 14%ATLL 14% • Extranasal NK/T 9% • Hepatosplenic 7%

Weisenburger DD, Haematologica Reports 2006

J Clin Oncol 2009

J Clin Oncol 2009

Comparación entre el LNHTALK- y el LNHTP NE

• 181p (13,6% de todos los LNHTP)

Savage KJ Blood 2009

LNHT ALK+ cutáneo (1,7 % de los 1314 p con LNH T )

Linfomas T Maduros. Índices pronósticos

Factores pronósticos: IPIÍndice pronóstico internacional (IPI)p ( )(Ansell, 1997; Ascani, 1997; ILSP, 1997; Melnyk, 1997; López-Guillermo, 1998; Gisselbrecht, 1998; Kim, 2002; Rüdiguer, 2002; Gallamini, 2004, Savage,2009)

Savage, 2009Gisselbrecht, 1998,

Índice Pronóstico Linfomas T (PIT) MadurosÍndice Pronóstico Linfomas T (PIT) Maduros

SG(% 10 años)

SG (% 5 años)

Grupo-ScoreVariables

5562I-0Edad>59

(% 10 años)(% 5 años)

1833III 2LDH l d

3953II-1PS>1

1318IV-3 y4MO+

1833III-2LDH elevada

y

Gallamini et al Blood 2004; 103: 2474-9Gallamini et al. Blood 2004; 103: 2474-9

Índice pronóstico pretrasplantep p pGELTAMO (IPG)

1,0 Factores IPG:P < 0 0001

,8 IPG=0; SG 5 años: 60% ( 46)

• a-IPI >1• B2M alta

P < 0.0001

%)

,6

(n=46)Grupo de rescate

SG 5 años SLP 5 años

cia

glob

al (

,4 IPG=1; SG 5 años: 28%(n=34) Score 0

(52%)60% 43%

Score 1 28% 22%

Supe

rviv

en ,2

0,0

IPG=2; SG 5 años: 0% (n=8)

Score 1(39%)

28% 22%

Score 2(9%)

0% 0%

Seguimiento postrasplante (meses)

200180160140120100806040200

Rodriguez J Lugano 2005

Influencia de la histología y del IPIenInfluencia de la histología y del IPIen la SG

International T cell lymphoma project .J clin Oncol 2008

Linfoma TAngioinmunoblástico.Influencia del IPI y

d l PIT ( 157)del PIT (n=157)

IPIIPI PIT

Mourad Blood 2009

Linfoma NK nasal y extranasaly

Factores desfavorables:• No Antraciclinas y RT en y

nasal localizda• Ki 67 >50% celKi 67 >50%, cel

transformadas > 40%• PCR alta anemia o• PCR alta, anemia o

trombopenia

Wing-yan Au, Blood 2009 Int L P, 136 p (68% nasal,

36% extranasal y 8% No Clasif

IPI en ALK +/-181 p (13,8%)

• 181p (13,6% de todos los LNHTP)

Savage KJ Blood 2009

Comentarios

Factores Pronósticos en Linfomas T MadurosFactores Pronósticos en Linfomas T Maduros

Subtipo histológico

Í di P ó i I i l (IPI)Índice Pronóstico Internacional (IPI)Edad >60, , Estadio III-IV, ECOG >2 , LDH, A. extraganglionares >2

Índice Pronóstico Linfomas T (PIT)Edad >60, ECOG>2, LDH, MO +

Índice Pronóstico GELTAMO (IPG)Índice Pronóstico GELTAMO (IPG)IPI-a >1, β2-microglobulina

Otros Factores: Enfermedad voluminosa, EBER-ISH , Fase de Síntesis,% células grandes transformadas,


Tratamiento Estándar:Quimioterapia convencional, Trasplante Autólogo.

Nuevas Alternativas terapéuticas:Nuevas Alternativas terapéuticas:Analogos Purinas Inhib. de Histonas deacetilasas.Anticuerpos Monoclonales

Terapia celular (Alo trasplante)Agentes Pro-apoptóticos

Drogas Immunomoduladoras Inhibidores de Proteasomas.

Inmunotoxinas

g

Inhibidores de mTOR

J Clin Oncol 2008

T. Autólogo en LNH T periférico.ASH 2008

401 CHOP 14 x6 99 (NO 27 meses 30/39(79%) en RC Poco seguimiento

Nº Abtr Tratamiento Nº Pts Med Seg SLP/SG Comentario

D‘AmoreNordic Group1ªlínea, Prosp.

+TASPE ALK+ )58(75%) TASPE

al menos 1 año 75% llegan al TASPE pero probablemente 25% recaeran

578(co)SieniawskiRetrosp

CHOP x1+3IVE/MTX+TASPE vs

18

36

5,3 años

10 años

56%vs 20%/67% vs 22%

Mejoría frente a controles históricos

Retrosp.LNHT asociado a enteropatía

CHOP-like36 10 años

774(co) TASPE 424 36 meses 49% (3años)/ Mejor si :774(co)NickelsenEBMT, Retrosp.

TASPE 42435% en RC1

36 meses 49% (3años)/62%(3años)

Mejor si :RC1, Quimiosensible, Edad <=60 años dad 60 a osECOG <1

3060Nademanee

TASPE 5712 en RC1

22meses RC1:83%>RC1:35% /45%

Mejor RC1NademaneeCity of Hope Retrosp.

12 en RC1 RC1:35% /45%

Linfomas T Maduros : TAPH en 1ª Línea

Reimer P. Haematologica Reports,2006

AUTOLOGOUS TEM CELL TANSPLANT IN PTCLTASPE en LNHT

Author Nº CR at Trasp. NRM Mfu PFS OS

Rodriguez 29 38 13 7 43 32(3y) 39Rodriguez 29 38 13.7 43 32(3y) 39

Blystad 40 27 CCR1 7.5 25 48(3y) 5842>CR2

Rodriguez 115 32CR1 8 37 49(5y) 5624>CR2

Song 36 42 17 42 37(3y) 48

Reimer 30 Up-front 3.3 15 na 80(1y)

Rodriguez 74 Up-front 4 67 63(5y) 68

Corradini 62 Up-front 56 4.8 76 30(12y) 34

Mercadar 41 41 % were traspl. 7.5 38 30 3951% in CR

R d i 26 73% t l 3 35 42 69Rodriguez 26 73% were traspl. 3 35 42 6984% in CR

E t di t tiEstudio retrospectivoExperiencia de GELTAMOp

Linfomas T Maduros: TAPH en 1ª LíLínea

J Rodríguez et al,Lugano, 2005

Características clínicas de 74 pacientes trasplantados en 1ª CR

92%EDAD <60 años

53%Síntomas B88%AA III/IV42%ECOG >1

37%Masa Bulky22%MO +30%>1 áreas extraganglionares

65%IPI-a >134%B2m elevada (56 pacientes)52%LDH elevada

y

14%PIT >2

58%TS >265%IPI-a >1

J Rodríguez et al, Hematologica 2003,Lugano, 2005

Supervivencia tras TAPHpGrupo Linfomas T Maduros en 1ª RC

1,0 1,0

sión

(%)

,9

,8

,7

,9

,8

,7 SG 5 años: 68%SLP 5 años: 63%

bre

de p

rogr

es ,6

,5

,4

loba

l (%

)

,6

,5

,4

uper

vive

ncia

lib

,3

,2

,1

perv

iven

cia

gl ,3

,2

,1


3002001000

Su 0,0


3002001000

Su 0,0


Supervivencia en función de PITSupervivencia en función de PIT1,0

,9

,8

,7

OS at 5 years: 74% vs 31%

PIT 0 2

Índice Pronóstico para Linfomas T (PIT)(Gallamini et al, Blood, 2004):

Ed d 59 ñ

urvi

val (

%)

,6

,5

,4

,3

2

PIT score 0-2

PIT score 3-4

• Edad > 59 años• ECOG > 1• LDH alta

Months from transplantation

250200150100500

Ove

rall

su

,2

,1

0,0

PIT score 3 4• MO afectadap=0.01

1,0

,8

6

Variables para SG HR p

PIT score > 2 3.12 (1.21-8.08) 0.019

PFS at 5 years: 69% vs 27%

sion

-free

sur

viva

l (%

) ,6

,4

,2

Variables para SLP HR p

PIT score > 2 2.65 (1.11-6.3) 0.028PIT score 3-4

PIT score 0-2

0 02

Months from transplantation

250200150100500

Prog

ress

0,0

PIT score 3 4


p=0.02

Autotransplantation – 1ª Line Treatment Prospective Phase II Trials

Corradini(Leukemia 2006)

Mercadal(Ann Oncol 2008)

Reimer(JCO 2008)

D`Amore (ASH 2006)

Rodriguez(Eur J Hematol 07)(Leukemia 2006) (Ann Oncol 2008) (JCO 2008) (ASH 2006) 07)

N: 62(incl.19 ALK+ ALCL)

41 (no ALK+ ALCL)

83 (no ALK+ ALCL)

121 (no ALK+ ALCL)

26(no ALK+ALCL)

Regimen *

1) 2xAPO>2xDHAPHD Mito./Mel

2) MACOP-B>HD AraC/Mito BEAM

3xmaxiCHOP + 3xESHAP altern.

4-6xCHOP-21 + DexaBEAM

HD Cy + TBI

6xCHOEP-14 BEAM

MegaCHOP/IFE-BEAM

AraC/Mito BEAM y

ASCT (%) 74 40 66 73 77

CR/PR(%) T 56 /16 49 /10 39 / 40 50 /35 61 /16CR/PR(%) preTx 56 /16 49 /10 39 / 40 50 /35 61 /16

OS (%) 34 (12y) 39 (4y) 48 (3y) 67 (3y) 75 (3y)

EFS / FFS/PFS 30% (12y) 18%* 30 (4y) 56/36 n.d. 53 /63

Follow-up 76mo 3,9 yrs (survivors) 33 mo med. 24mo 24m after Tx

* TRM: 3-4,8%

Megachop+/- IFE en pacientes con LNH T ( 26)LNH-T (n=26)

J Rodríguez et al Eur J Hemat 2007

Trasplante como terapia de 1ªTrasplante como terapia de 1ª línea.Estudio prospectivop p

Reimer J CO 2008

Linfomas T Maduros: TAPH en 1ª LíneaLinfomas T Maduros: TAPH en 1ª Línea

Comentarios• La consolidación con trasplante en 1ª línea es eficaz con toxicidad aceptable.

• Entre un 30 60% de los pacientes con LTP agresivos progresan de su enfermedad• Entre un 30 - 60% de los pacientes con LTP agresivos progresan de su enfermedad antes de llegar al trasplante cuando son tratados con regímenes quimioterápicos convencionales.Si llegan al trasplante, 60-70% permanecen libres de enfermedad

• Utilidad superior al tratamiento convencional ?.SI: Vose et al ( International PTCL Projet), Blood, ASH,2005NO: Escalón et al. (MDACC), Cancer, 2005.NO: Escalón et al. (MDACC), Cancer, 2005.

Conclusión: Necesidad de estudios randomizados multicéntricos ???

Linfomas T Maduros: TAPH como Tratamiento de Rescate

SG (%)SLP (%)Nº pacientesAutor-año

58 (4a)48 (4a)40Blystad et al

36 (3a)28 (3a)36Rodríguez et alMDACC-2001

34 (4a)22 (4a)21Kewaralmini et alMSKCC 2002

58 (4a)48 (4a)40Blystad et alNorway-2001

48 (4a)37 (3a)36Song et alToronto 2002

MSKCC-2002

NR48 (3a)26Jagasia et alVanderbilt-2002

Toronto-2002

45 (5a)39 (5a)78GELTAMO-2003

E t di t tiEstudio retrospectivoExperiencia de GELTAMOp

Linfomas T Maduros: TAPH comoLinfomas T Maduros: TAPH como terapia de rescatep

J Rodríguez et al,Hematologica 2005

Linfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de Tratamiento. R t TAPH E i i GELTAMORescate con TAPH.Experiencia GELTAMO

1,0

9

1,0

9,9

,8

,7

6

,9

,8

,7

6

ng

,6

,5

,4

3 sion

-fre

e

,6

,5

,4

3

% su

rviv

in ,3

,2

,1

0,0 % p

rogr

ess ,3

,2

,1

0,0

Months from transplant

120100806040200

Months from transplant

120100806040200

J Rodríguez et al, Haematologica,2003

i f d i C lí d iLinfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de Tratamiento. Rescate con TAPH. Experiencia GELTAMO

• Pacientes: 123 enfermos íd f i len recaída o refractarios al

tratamiento referidos a la b d d d lbase de datos del GELTAMO.

• Se excluyeron pacientes con linfoma T cutáneo, linfoblástico y NK-T like.

J Rodríguez et al Lugano 2005

Linfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de Tratamiento. R t TAPH E i i GELTAMORescate con TAPH. Experiencia GELTAMO

1,0 1 0

,8

1,0

,8

(%)

,6 SG a 5 años: 46%

N=123,6 SLP a 5 años: 33%

N=123

venc

ia g

loba

l

,4

,2

,4

,2

200180160140120100806040200

Supe

rvi

0,0

160140120100806040200

SLP

(%)

0,0

Seguimiento postrasplante (meses) Seguimiento postrasplante (meses)

Resultados similares a TAPH en LNH B i

J Rodríguez et al, Lugano, 2005LNH-B agresivos

Análisis Multivariable

P 0 03P 0 003IPI a > 1

SLPSGVariable

P=0.008P<0.0001B2M alta

P=0.03P=0.003IPI-a > 1

P=NSP<0.0001> 1 área extranodal

J Rodríguez et al, Lugano, 2005

Índice pronóstico pGELTAMO (IPG)

1,0 Factores IPG:P < 0 0001

,8 IPG=0; SG 5 años: 60% ( 46)

• a-IPI >1• B2M alta

P < 0.0001

%)

,6

(n=46)Grupo de rescate

SG 5 años SLP 5 años

cia

glob

al (

,4 IPG=1; SG 5 años: 28%(n=34) Score 0

(52%)60% 43%

Score 1 28% 22%

Supe

rviv

en ,2

0,0

IPG=2; SG 5 años: 0% (n=8)

Score 1(39%)

28% 22%

Score 2(9%)

0% 0%


200180160140120100806040200

J Rodríguez et al, Lugano, 2005

Linfomas T Maduros sin RC tras 1ª línea de T i R TASP E i iTratamiento. Rescate con TASP. Experiencia

GELTAMO

Conclusiones• El TAPH como terapia de rescate : Eficacia similar en

LNH B i Li f T ifé iLNH-B agresivos y Linfomas T periféricos

• Un IPI ajustado >1 y una B2m elevada al trasplante identifica un grupo de pacientes que no se beneficia del g p p qtrasplante en terapia de rescate.


Trasplante autólogo en Linfoma TTrasplante autólogo en Linfoma T Angioinmunoblástico.EBMT (n=146)Angioinmunoblástico.EBMT (n 146)

Kyriakou ,J Clin Oncol 2008

Trasplante autólogo en LNH NKTrasplante autólogo en LNH-NK (n=18)(n 18)

Au W, Ann Oncol 2003

C i l l ólComentarios al trasplante autólogo

• Puede ser útil• Mejor en primera línea • Mejor si no factores pronósticos desfavorables• Mejor si no factores pronósticos desfavorables• Mejor en RC

Nuevas drogas para los LNH-T Maduros.

Tipo Drogas Representativas

• Análogos de los Nucleótidos Deoxicoformicina, 2-CDA, Fludarabina, Gemcitabina,

Nelarabina (Ara-G).

• Anticuerpos Monoclonales Alemtuzumab, Anti-CD30

• Immunotoxinas Denileukin diftitox (OntakR) (Interleucina-2 +Toxina diftérica)

• Inhibidores de Proteasomas Bortezomib

• Inhib. de Histonas deacetilasas Depsipeptide ( romidepsin), SAHA.

• Analogos MTX Pralatrexate

• Terapia celular: Trasplante alógenico no mieloablativo.

• Agentes Pro-apoptóticos Oblimersen, GX15070, AT-101, APO2L/TRAIL,

BT-737, anti-TRAIL.

• Drogas Immunomoduladoras Thalidomide, lenalidomide

• Inhibidores de mTOR Temsirolimus (Análogo de rapamicina)

ÁANÁLOGOS DE LAS PURINAS

• Pentostatina: respuestas entre 32-71% según las Pentostatina: respuestas entre 32 71% según las series. Mediana de duración de la respuesta inferior a 6 m (Cummings et al Greiner et al Iannitto et al Kurzrock et al)a 6 m (Cummings et al, Greiner et al, Iannitto et al, Kurzrock et al)

• Fludarabina• 2-Clorodeoxiadenosina• GEMCITABINA ( Zi i t l)• GEMCITABINA ( Zinzani et al)

• NELARABINA ( Ara-G)

Gemcitabina en Linfomas T refractarios/recaída

Serie Régimen Pacientes Respuesta(n) RC (%) RP (%)( ) ( ) ( )

Zinzani et al Gemcitabina L. cutáneos 11 59J Clin Oncol, 2000 n: 44

Sallah et al Gemcitabina L T Periféricos 20 40Sallah et al Gemcitabina L.T. Periféricos 20 40Br J Haematol, 2001 n: 10

Arkenau et al Gemcitabina + L.T. Periféricos 19 50

H l 2007 Ci l ti + MP 16Haematologica, 2007 Cisplatino + MP n: 16




Nelarabina (Ara-G).

• Anticuerpos Monoclonales Alemtuzumab (anti-CD52), Anti-CD30






BT-737, anti-TRAIL.



LTP tí diLinfomas T Periféricos: Antígenos Diana

Histological subtype CD52 CD4 CD30

LTP: antígenos diana

ALCL pos pos pos

PTCLunspecified

pos mostly posin nodal cases

neg

AIL-type pos pos negAIL typePTCL

pos pos neg

Subcutaneouspanniculitis like

pos neg negpanniculitis-like

T/NK nasal-typePTCL

pos neg neg

Hepatosplenic PTCL pos neg neg

Enteropathy-type pos neg negEnteropathy typePTCL

pos neg neg

AC MONOCLONALES: Campath-1H (anti-CD52) en PTCL refractario o recaída

• 14 pacientes en estadios III-IV. (1-3 líneas previas de tratamiento)

• RG:36% (5 casos : 3 RC y 2 RP) • 5 pacientes murieron de causas relacionadas con el

tratamiento• Reactivación CMV en 6 pacientes• El estudio se cerró con 14 pacientes de 25 planeados por p p p

toxicidad inaceptable

Enblad y col, Blood,2004

Resultados con dosis reducida de Campath 1-H en linfomas T

• 10 pacientes (micosis fungoide=4 y periférico T: 6 i )pacientes)

• Campath 1H 10mg/3 veces por semana durante 4 semanas.

• Respuesta Global: 60% con 20% RC y 40%RP.p y• Sólo reactivación CMV en un paciente.• Mínima toxicidad• Mínima toxicidad

Zinzani y col. Haematologica,2005




Nelarabina (Ara-G).







BT-737, anti-TRAIL.



Linfomas T Periféricos f i / íd D il ki dif irefractarios/recaídas: Denileukin diftitox

(OntakR)(Ontak )=27

Dang et al, Br J Haematol, 2006

Linfomas T Periféricos: Denileukin diftitox (OntakR)

Dang et al, Br J Haematol, 2006

FUTURO

• Fármacos y Regímenes específicos de linfomas T.y g p• Sinergismo de Agentes terapéuticos .

A l l• Ac. monoclonales• DIANAS TERAPEUTICASN S U C S

Identificación de genes diferenciales según el g gsubtipo histológico

C e l l c y c l e s i g n a t u r e

T C e l l D i f f e r e n t i a t i o n s i g n a t u r e

El perfil de expresión genómica es diferente p p gen linfomas T linfoblásticos y periféricos.

• Genes relacionados con la vía NF-κB están característicamente sobre-expresados en los linfomas T periféricos: NIK, VCAM1, MMP9…y no lo están p , , yen linfoma linfoblástico T

• Fármacos que actúan en la vía NF-κB, deberían ser ensayados en este tipo de linfomas (Bortezomib)ensayados en este tipo de linfomas. (Bortezomib)

Martínez-Delgado y col, Clin Cancer Res,2004

Phase II Study of Proteasome Inhibitor Bortezomib (Velcade®) in Patients with

Relapsed/RefractoryRelapsed/RefractoryT-Cell Lymphoma: Preliminary Results.

Pier Luigi Zinzani Monica Tani* Gerardo Musuraca* Vittorio Stefoni*Pier Luigi Zinzani, Monica Tani , Gerardo Musuraca , Vittorio Stefoni , Enrica Marchi*, Mariapaola Fina*, Michele Baccarani.

Unit of Cardiology and Hematology Institute of Hematology and Medical Oncology “L & AUnit of Cardiology and Hematology, Institute of Hematology and Medical Oncology L. & A. Seràgnoli”, University of Bologna, Bologna, Italy.

ASH, 2006, Abstract, Nº: 2462

Phase II Study of Bortezomib in Rel/ Ref T C ll L h P li i R lt

• Trial Design: Ph II t i l t d t i th ffi d t i it f

T-Cell Lymphoma: Preliminary Results• Trial Design: Phase II trial to determine the efficacy and toxicity of

bortezomib in previously treated pts with peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCLU) with only skin involvement and cutaneous T-cell lymphomas (CTCL)( ) y y p ( )

• Patients: 15 pts with relapsed or refractory disease after ≥2 prior therapies, 12 evaluable for response (10 CTCL, 2 PTCL)ev u b e o espo se ( 0 C C , C )

– Any stage, IPI, or bone marrow statusMedian age 62 yr (range 48 80)– Median age 62 yr (range 48-80)

– Median 3 prior regimens (range 1-5)

• Dose and Schedule– Bortezomib 1.3 mg/m2 IV days 1,4,8 & 11 every 21 days for up to 6

lcycles

Zinzani et al. ASH 2006, abs #2462

Phase II Study of Bortezomib in Rel/ Ref T Cell Lymphoma: Preliminary Results

• Efficacy T-Cell Lymphoma: Preliminary Results

– Response (assessed by NCI-Sponsored Working Group criteria)• ORR 67%, with 2 CR (17%) and 6 PR(50%)

R di t i l d d 7 ith CTCL d 1 PTCL ( ith CR)• Responding pts included 7 with CTCL and 1 PTCL (with CR)

– Median time to treatment failure 9 mos in responding pts (range 3-10 mos)

• SafetyGr 3 AE included thrombocytopenia (17%) neutropenia (17%) and sensoryGr 3 AE included thrombocytopenia (17%), neutropenia (17%), and sensory neuropathy (8%)

• Conclusions• Conclusions– Bortezomib active as a single agent, with manageable toxicity, for relapsed

f t CTCL d PTCL ith ki i l tor refractory CTCL and PTCL with skin involvement

Zinzani et al. ASH 2006, abs #2462




Nelarabina (Ara-G).







BT-737, anti-TRAIL.



POTENCIAL DIANA TERAPEUTICA ENPOTENCIAL DIANA TERAPEUTICA EN LINFOMAS T PERIFERICOS

T-cell lymphoma as a model for the use of histone deacetylase inhibitors in cancer therapy: impact of depsipeptide on molecular markers, therapeutic p p p , ptargets, and mechanisms of resistance

Richard L. Piekarz et al, Blood, 2004

INHIBIDOR HISTONA-DEACETILASANVP-LBH589

Grupo acetilo

X ADNA (-)XHISTONA

A Cola de Lys (+)

I hib l d il ió A il T i ióInhibe la deacetilación Acetila Transcripción

Mecanismos de acción de los inhibidores de las acetilasas de Histonas

• Inhibe la desacetilación de histonas. ( la acetilación juega un papel fundamental en la transcripción y en la remodelación de la cromatina preparándola para dicha transcripciónpreparándola para dicha transcripción

• La inhibición de las deacetilasas produce apoptósis por diferentes mecanismos no bien conocidos todavía

• Aumenta la expresión de IL-2R con lo que potencialmente puede haber• Aumenta la expresión de IL-2R con lo que potencialmente puede haber sinergismo con ONTAK

• Induce la expresión de p21, potenciando la apoptosis

• Sinergismo con Campath 1H?• Sinergismo con Campath-1H?


Tratamiento Estándar:Quimioterapia convencional, Trasplante Autólogo.

Nuevas Alternativas terapéuticas:Nuevas Alternativas terapéuticas:Analogos Purinas Inhib. de Histonas deacetilasas.Anticuerpos Monoclonales

Terapia celular(Alo trasplante)Agentes Pro-apoptóticos

D I d l dInhibidores de Proteasomas.

Inmunotoxinas

Drogas Immunomoduladoras

Inhibidores de mTOR

Trasplante alogénico en Linfomas TTrasplante alogénico en Linfomas T Periféricos

• 17 pts. Mediana de edad=41a. Seguimiento =28m• 8 pts habían recibido un TAPH• Al trasplante 12 en PR, 2 en CR.p ,• SG a 3a=81% , SLP=64%• 2 muertes de progresión y 1 de EICH• 2 muertes de progresión y 1 de EICH

Corradini et al., JCO 2004

T alogénico en LNHTAIT alogénico en LNHTAI• 45 p• 45 p• 48 a (23-68)• 25 mieloablativo y 20 NM25 mieloablativo y 20 NM• NRM 25 % al año

Kyriakou ,J Clin Oncol 2009

TRASPLANTE ALOGÉNICO EN LNH NK (n=11)

Mourashige ,BJH 2006

T .alogénico en LNH T (n=77)T .alogénico en LNH T (n 77)

Le Gouiil J Clin Oncol,2008

TRASPLANTE ALOGÉNICO CON AIR EN LNH T periférico (n=19)

Edad :47(26-58) Sexo V/M(26/11)

+>2 lineas 59%

+Auto previo 46%

E f i i i ibl 43%+Enf activa quimiosensible 43%

+ENF quimiorrefractaria 18%+ENF quimiorrefractaria 18%

NM allogeneic transplant in PTCL (n=19) Patient characteristicsPatient characteristics

NM allogeneic transplant in PTCLNM allogeneic transplant in PTCL.MFU 43 m (29-53m)( )

Non relapse MortalityOverall Survival Influence of response Non relapse MortalityOverall Survival.Influence of response

FUTURO

• Fármacos y Regímenes eficaces en linfomas T.y g• Sinergismo de Agentes terapéuticos .

A l l• Ac. monoclonales• Nuevas dianas terapéuticas Nuevas d a as te apéut cas

Comentarios finales

• Los LNH T son un grupo muy heterogéneo de f d denfermedades

• El TASPE debe considerarse como una opción en pprimera respuesta completa

• El T alogénico debe considerarse en pacientesEl T .alogénico debe considerarse en pacientes que recaen tras TASPE o que no alcanzan RC

• Son necesarios nuevos fármacos para mejorar la• Son necesarios nuevos fármacos para mejorar la terapia de inducción

LINFOMA NO HODKIN T PERIFERICOLINFOMA NO HODKIN T PERIFERICO

SI ALK POSITIVO: CHOP 14 X 6, si no RC:terapia de rescate con ESHAP, y si no RC:GEMCITAB-oxiplatino + dexametasona días 1

SI ALK NEGATIVO: MEGACHOP X 3, Seguido de reevaluación con galio oPET:1. Si galio o PET negativa: TASPE tras 4to ciclo.GEMCITAB oxiplatino + dexametasona días 1

y 2 de la QT.g g

2. Si galio o PET positiva: ESHAP X 2 y TASPE (si ya es negativa).3. Si no RC tras MEGACHOP o tras CHOP 14 seguido de terapia de rescate:

trasplante alogenico con acondicionamiento no mieloablativo si donante.

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