;ls N· ..... s~J~;···a2/ioo /E N J. .. · ...... :?A. ...... ...... I

Rub ............. ~ ...... • ... .

2° TERMO ADITIVO AO CONTRATO PARA CONDUÇÃO DE ESTUDO CLÍNICO

O presente termo de aditivo tem como objetivo alterar/incluir os itens abaixo descritos, relativos à realização da Pesquisa Clínica de protocolo ML21530, "Estudo aberto, de braço único, sobre a segurança e redução de sinais e sintomas durante tratamento com Tocilizumabe em combinação com Metotrexato em pacientes com artrite reumatóide ativa moderada a grave", referido no contrato assinado entre as partes em 21/10/2009.

As partes envolvidas são:

I. De um lado, como interessado, o Produtos Rache Químicos e farmacêuticos S.A, com escritório na Av. Eng.Billings, n° 1729 - Prédio 11 - Jaguaré I SP, CNPJ n°: 33.099.945/0001-23 neste ato representada por seus procuradores (doravante "PATROCINADOR").

11. Como Centro de Pesquisas, a Universidade Estadual de Campinas, inscrita no CNPJ/MF sob o n.0 46.068.425/0001-33, com sede na Cidade Universitária "Zeferino Vaz", Distrito de Barão Geraldo, CEP: 13083-970, Campinas, Estado de São Paulo, neste ato representada pelo seu magnífico Reitor Prof. Dr. Fernando Ferreira Costa, (doravante "INSTITUIÇÃO")

111. Como INTERVENIENTE ADMINISTRATIVA, a Fundação de Desenvolvimento da Unicamp, inscrito no CNPJ/MF sob o n. 0 49.607.336/0001-06, com sedeAvenida Érico Veríssimo, n. 1251 - Cep: 13083-970 Campus Unicamp- Distrito de Barão Geraldo, Estado de São Paulo, neste ato representada pelo seu Diretor Executivo Prof. Dr. Paulo Cesar Montagner, (doravante "INTERVENIENTE ADMINISTRATIVA")

IV. Como Pesquisador, o Prof. Dr. Manoel Barros Bértolo, brasileiro, portador do RG n. 0

820032-9, inscrito no CPF sob n. 0 016.721.438-10 e no Conselho Regional de Medicina sob n.0 b 4363-8, domiciliado na Rua Cássia, 276, Condomínio Rio das Pedras- Barão Geraldo, CEP: 13085-900, Campinas/SP, (doravante "INVESTIGADOR").

CONSIDERAÇÕES

CONSIDERANDO os termos, cláusulas e disposições contidas neste instrumento, as partes concordam no seguinte:

CLÁUSULA PRIMEIRA: As partes, de comum acordo, resolvem alterar o Anexo B "Cronograma de Pagamento", e incluir os valores e procedimentos relativos à extensão do protocolo, que altera a duração total do estudo para até 124 semanas, incluindo as semanas de acompanhamento conforme o cronograma, conforme Emenda D do protocolo, datada de 15/06/2011.

CLÁUSULA SEGUNDA: O presente termo será aplicável aos pacientes que participarem do período de extensão do protocolo, a partir da semana 96, para os procedimentos aplicáveis;

CLÁUSULA TERCEIRA: Permanecem em vigor todas as demais cláusulas do contrato para condução do ESTUDO.

E, por estarem justas e acertada, nada havendo a reclamar entre si, assinam o presente em 4 (quatro) vias de igual teor e forma, para um só fim, na presença de 02 (duas) testemunhas abaixo assinadas.

PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.

Thais Gouvêa Silviano Procuradora

1haA- f ... ~ fj~ Data: 9<..J..::_j_l .,).01.1...

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS INSTITUIÇÃO

Prof. Dr. Fernando Ferreira Costa R itor da Univers dade Estadual de Call)pinas Fernando Ferreira Costa

Data/Date: ~ t>~ I Q..O \'2 Reitor UNICAMP

FUNDAÇÃO DE DESENVOLVIMENTO DA UNICAMP (

.I

TESTEMUNHAS:

INTERVENIENTE ADMINISTR TIVA

(<

Paulo Cesar Montagner Diretor Executivo Data: "Z) ICf!> I '2.0\2.

~o~: ?IN~ Gjrt-R<iA RG: 21.. 3 ~.r )Gf 8 -.:{.

~ 2. ____ ~~----------------Nome: ~u c..• I"YY\ \1\ CArnOH:"'I\X.:)I..~

RG: """2..?- ~çç. 1"'\~

· {~ ~~, . 4~1\>. ágina 2 de 2 I \ ~(f> VJj (\) o l

'Ô,... ... <::'/ -0\1'-~".

JS OS 09:4~ MS

MINISTÉRIO DA SAÚDe Conselho Neetonal de Saúde

33l53701

Comissão Nacional ..- Étiça em Pe&quisa - CONEP

CAAE- 0011.1.2208.008-087 PI'OeeNO fi'J 25000.1~ Projeto de Peaquisa: .. Estudo ~erto. de braço úttico, sobre s segurança e reduÇ{lo cJe. smai.s e sintomas durante tra!tlmento com Tocllltumabe em combinaçlo aom Metotmxato em pacientes com artrite reumetóiae ativa f'1')()(}erada a gnne"'. Número do protocolo Ml21530JB ce 1 8í06/2008. Termo de Consentimento Livre e Esdantcido versão B de 23101/2009. Termo de lnfN:11ação e Consentimento para obtençlo de d8dce da PaJ"CCefra Grã'Vida veisào 6 de ;8106/2C08 Pesquisador Responsável: Geraido da Rocha Castetar Pinheiro !!"lstltuição: .1-iospitai Universitário Peàvç ErnesloiHUPE-RJ (1° CENTRO) ÇEP de ófigem: Hospitat Uni'~ Pedro ~UPE..RJ Are-a TemálW: ~~,.._.;~estrangeira Patr~~ .. ~~ e Farmacêuticos S.A.

Sumário geM1 do pr~ A artrite reumatóide (Att) . ~ uma ~ ~ gn:ave. comum, cujas

caracterrsticas incluem uma arbit8·~atória ..-riCa simétrica e persistente. assim oomo manifestações extra-artioufares. Uma '1/eZ. que a causa exWa da AR é desconhecida. as te:apias sêo dirigidas aos vários componentes da f'elirP08la ~ólia Cf6nica.

O tratamento ~radiCionai da AR é ~ pefo .carãter progressivo, começando :::em anti-infla:-natórios nâo esteroidais (A!NEs) e progredindo para DMAROS (Medtcameoto antirreurr.ático modificador da ~) dê· ~ ou ~ &ma. Com base na ccmpreensêo da fisiopatologia su~ ao proçesso da doença. ainda existe a necessidade de um tratamento fl'l$.8 ~para AA.

Es+..e é um estudo ~o. abettu. de-. íRco. O objetivo primário é detGimlnar a ~·• ~ (TCZ) em combinação

com metotrexato (MTX) quanto i ~ nos. ·Sinais e sintoma$ durante seis meses de tratamento em pacientes com M aUYa ~ a grave que apresentaram resposta inadequada á terapia com MTX. Os objetivos aecundMos incluem avaüar a segurança do TCZ em combinação com MTX.em relação a eventos adversos e ~ laboratoriais.

A população do estl.Jdo consistirá de ~ com artrite reumatóide que atualmente apre3€!ntam resposta clínica tnedequada à~ oom uma doSe e$tâvel de metotrexato. Doses estáveis de AINES e corticosteróide& (~10 mglija de pr'ednisona ou equivaiente) ~everào ser mantia.a.s durante todo o 8$tUdo. Os paJ't'i.Gipantes receberlo infusões 1.1travenosas de toeriizumabe 8 mgJkg a cada quatro semanas mais terapia coocomitant com rnetotrexato. A dose e a \lJa de adminíatraçêo do metotrexaill na admissão ao estu devem ser mantidas sem alteraçêo. O tratamento do estudo deve ser mantido por 5 meses.

Os pacientes reaiizarlo ~ ~íeis no periodo l:>asal (antes da prime:ra dose da t'i'ledfc.açao em estudo), nas semanas 2 e 4 e. então. a cada 4 sernanas Umechatamente antes da admin~ra9fio da mediGaÇêo em estudo). durante tooo o es:tuoo. Os oarâmetros de eferrv1óade serão avaliadús a cada 4 semanas, com uma avaliaçêo adic1ona; .~a se:r.ana 2 no Ciní:1eJro mês

A!ém de TCZ. todos os parbci~antes receberão uma dose estável de MTX pré­~crr"ssão entre 1 O e 25 mg/semana. Pacientes elegfveis parct o estudo deverêo estar recebendo MTX !lá pelo menos 12 semanas irnediatarnente antes da inctusào, e a dose deverá rer permanectdo estávef nas 8 últimas semanas antes do periodo basaf A dose e a

AFM

G9 OS 09 09:-47 I"'S 33153701 p.2

Cont. Pataeer CONE? J40faeot.

via de admini.straç.lo do MTX. em uao por ocasfão da inclusão no estudo devem permaf".ecer ínal1efadas enquanto o paciente asivef utfti;mndo a medicação em estudo (ou seja, por 24 semanas). O uso de OMARDs adieionais (indu&ive S!Qentes anti-Fator de Necrose Tumoraf.. TNF) é estrrtamente proibido {as medicações proibidas con&tam das pâginas 24 e 25 do projeto). Cortioosteróide6 orais (S10 mgldia de ~a ou equiva~) e AINEs ~ permitidos- di.AI1te o estudo desde que a dose Umha permaneddo estável por no mímma 4 semanas antes do perlOOo basat. o. pacienteS receberia peta menos 5mg de ácido fólico por semana. Com a . finalidade de padronização dos métodos anafiticos utiliz~. para as ;watisções ktboratoriais, no SrasU toda& as amostra& {as exceçoes estão mdrcad~s. na pãgina 30 do projeto) serà0 analisadas por um único lllbolatório. o Diagnóstico das Amencas (OASA). locaüzado em SAo Pauio/SP. PortarMo será ulilizado '"taboratório central" no Brasil e nAo ha'Alrá envio de arnostru para análise em outro paSs. TM O i~stn .• mento de estado de saúde usado neste estudo serà o SF-36\12 fornecido pe{a Ouality Meúic. COOS&Ste em 36 questões referentes a 8 domínios do funcionamento fis4co. l.mítações do desempenho ftsi<». dor corporal. funcionarnenk> social, saúde menta;. ltmirações emocionais, vitafidade e 8ãífde geral. Está apresentado no apêndice 12 (página 85 do projetoj.

locaJ de ,..lizaPo O projeto á f"'lt.dtj(:êntrico, tatino-americano, cujo pais de origem é o BrasiL tnforr:-<a-se oue no Japêo o Actemrae já . .- apRMtdo para t"atamento (la artrite reumatóíde, tanto em 1tos quanto em jovens. Apr~ 67 oentJr)ia . na AtnéFica Latina participarão deste estudo. com recrutamento mmtmo de 5 ~ P'Jf oentrG. A Folia de Rosto informa que no Brasil serão recrutados 120 SUjeitos e no muPfiiQ aoo ~· Está prevista a parttt~ dél$ ~ patses; Argeotin«, Bruü, Chüe. Cotômbia. Equador, México, Peru, Costa~ Ufuguei. e~

Apresentação do protocolo A Foihe de Rasto ee.tá ~. O CUffloulo do pesquisador responsável está de acordo oom a prOposta da p&a$fi8a. · Foi ~a a bfoo.t1unt do investigador versão 9 de agosto 2007 e adendo n° 1 de novembro de 2007. O cronograma da peaqvia .irtfurma Q1Je o recrutamento está programado para inicia~­se no primeiro trimestre de 2009, com· duraçao pnwists de 12 meses. A duração total do estudo está prevista para 1 ano e 7 l'l'leN$. Consta declaraçao do P*tfOQinador (~ 20, numer89êo do CEP) que "após o término do estudo. caso o sujeito. dê :pesquisa a be!ntllicíe com· o tratamento do 8$tt.tdo. a Roohe ~compromete em~ o tez enquanto o~ responsável considerar que há benefiCJC pata o~-- A fnform~ oonsta do~ e do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE. Consta documenta intitulado ''Declaraçéo do uso de materiais biológicos e/ou dadc~ coletados" dedarando que os •rmrterieis bidôgicos e/ou óados coletados no estudo . serálão. ~tinado(s) exdusivame:'lte para os fins previstos no protocole. náo sendc necessariQ o env;o destes para fora do &asíJ". O orçamento fmanceiro foi 11presentado com o -valor de RS 6 650.00 para ,~._3.ja oarticipante.

Considerações sobre a aRáli8e da$ respostaa ao PaRcer CONEP ~ 94412008, relativo ao pmjeto de pesquisa em~:

~ont. Paroçer CONSP 34012009.

1. O investigador apresenta um documento intitUlado "Parecer do investigador principar (página 14. numeraçãG do CEP) informando que nto participou da e.labotação do planejamento do estudo, mas está de pfeno acordo com seu deeenho. Soiicita-&.e esclareclmento uma vez que no projeto, página 17 informa-se que o Brasil é o pala de origem. sendo assim, entende--se que o peaquisador principat seria o autor do desenho do estudo. Em caso contrário, informar quem é o autor do desenho do estudo e a instrtuiçãolpaf.s de origem. Resposta; O pssqufsador informou que, de acordo com o patrocinador o autor do protocolo é Ora. Mirela Akagawa V ;Jnes. da diada brasileira da empresa. Para explicitar esta informação no protocolo foi alterado o item •1.2 Justifieativa para o estudo: O Brasit é o pals de origem d(.*Ste estudo, cujo autor é a Ora. Mirela Akagawa Yunes, líder Médico Regional da afiliada Roehe no Brasil". Anãnae: SoJJci~o atendida.

2 Deve se esc&arecer o grande número de aujeltoa brasileiros em telaçAo aos dema;s paises participantes. Resposta; O pesquisador informa qui'. de acordo com o patrocinador, ·o núm€ro Je su;eitos part1c1pantes óer est~,;do no Brasil está de acordo com o tamanho aa ::opuiação brasih:t1ra. Brasil .e Méx1co n:;o os dols pafses mais populosos da AI. e tê-r: 11a1or n0'1"lero de Instituições pút ~cas cujo$ centros de pesquísa poderao. eventuatmema. cobrir outros centros Que nio consigam recrutar o tipo de popuiação descrita no protocolo dentro do prazo ettiputado•. Análise: Solicrtação atend~da.

3 Consta documento justificando o pEViodo de wash-out (página 21. numeração do CEP) Informando Que o .. prinoipaf obje1IJO do pedodo de wash~out é a metabolização e eíiminaçAo de medklamentos prt:'!l.tio8, repte8eAtados neste protocoio, peros OMARDs {outros que n&o o MTX) e agentes biofógioo$, e nao prejudicará os pacientes uma '1/eZ. que lhes s8ré permitido continuar com seus tratamentos em dOses estavets. O wash-out neste protocolo é. necessério por motivos de segurança, devido ao desconhecimento de pos$fveas interaçCes medicamenlo$8S entre as drogas que vtnham sendo utilizadas {exceto o MTX) e a droga a ser testada. no caso. o tocílizumabe .... o paciente eontinuani a receber. durante o possivel período de wasn: oot. sua terap1a de base com MTX. cotticosteróide oral e quaisquer outros ar:tiinflamatóríos não esteróides {AINEs) e analgésicos que já estiver utiftzando". Embora 11a justificativa apresentada o patrocinador Informe que o participante conttnue seus tratamentos em doses estáveis, soUcita..se nAo recrutar sujeitoe que estiverem utilizando outros DMAROs que nao o MTX. Resposta: O pesquisador apresentou alteraçãO dos critérios de seleção (Critério de inclusao n° 1 O e exdusAo n° 5}, por meio de emf;Nlda. Análise: Solicitação atendida.

4. Quanto ao Termo de Consentimento Uvre e Esclarecido (TCLE}. está formulado na forma de convite à pa.rtic~ no estudo. Cfmsta desoriçao dos procedimentos. identificação dos riscos e desoonfortos esperados. O item Beneficios informa q "após o estudo. a Rocha se compromete a fomeé&r o tocifizumabe para os sujeito ae pesquisa que. segundo o médico do estudo, tiverem controle da doença o tratamento e não apresentem nenhum risco de continuar usando·. Contudo, observa­se: a. Consta no item »5_ Beneffcios" que o participante "nlo terá nenhuma despesa por

participar oeste estudo, os medtcamentos do ea1udo serão fornecidos gratuitamente ... também reeeberâ ~ e reembolso de pilulas para evitar a gravioez, enquanto participar do estuc~o•. A$ infortTJ8Ç6es não cof'IStituem beneficios mas $im obrlgaQOes étioas da pesquisa. Portanto devem ser retirados do item "benefícíos"e conttnuar constando no TCLE.

AF/fr

33153701 p.4

b. No item ··a. Gravide.t' consta que o rMdico do estudo ''fhe pagarâ peia pi!ula (anticoncepcional oral) que você vai usar durante o estudo" Solieita-$6 que seja~ fornecidos os métodos contraoeptiYos indicados. e nAo reembolsado e que seJa assegurado n1o somente o acompanhamento. mas também a assistênc;a das participantes que engravidarem ou das parceiras grávidas dos partictpantes. e da criança, se for o caso (itens Ut3:v·. V.5 e Vt.3 •g• da Resolução CNS 196/96i.

c. No 1tem "9. Compromisso de Co;1fidencialidade" consta que ~as informações sobre sua saúde duram& o eatudo precisam ser consultadas pela equipe do estudo para que a qualidade daa informaçi)El::l seja garantida ... para isSo. o médico do estudo solicitarâ sua autorização por mf:\io da assinatura de um outro documen1o chamado Solicitação de Acesso aos Dadc.-s do Sujeito de Pesquisa". O referido documel"lto consta da página 57 (numeraçlt> do CEP). Cabe ressaltar que após o estudo, se houver beneficio para o sujeito, i) medicamento em teste deve ser fornec1do pelo pa1rocinador sem custos ao sujuito e sem qualquer restriçAo, com base no IV.1 J'n da Rêsofução CNS 251197 e no item Ul.3.p da Resolução CNS 1

d. Os protocolos Reg. CONEP 13278 e14692. sob a responsabilidade pesquisadores Or. Geraldo da R :ICha C. Pínheiro e Dr. Flávio Roberto Sz-:a,nooi-;, respectivamente, utiliZando a mE·tma droga, íá apreciados e aprovaaos por ~<;;ta Comissão. apresentam grande Wlnitaridade com este. em análise. maiores esctareoimentos sobre fM:;se fato. Resposta: O pesqutsador aprese~ttou as alterações solicitadas em N)'..:a e( ;}J)

TCLE Versão 8 de 23/01/2009. Análise: Sobcitação atendida.

Diante do exposto, a Comiesio H.ttt::ional de Ética em Pesquisa - CONEP. de cordo com as atribuiçõe$ definidas na Rus. CNS 196196, manit.sta·s.e pela aprova•;.iw

do projeto de pesquisa proposto.

Situação: Protocolo aprovado.

08$: No ·Brasü. a6ém dO ~i Unlvensitálio Pedro Emtito. Gtrta prevista a part'c•pação aos segoil1tles centros:: Cenlme <ia EsttJdoa de Reurnatdogia de Pemamb!Jeo tCEREPE) - Redfe/PE :CE:.; Unive.rsldede federal de Pttmambuco); Centro Mineiro de Paquisa - CMIP - Ju;z de ForaJMG •.CEP Universidade Federal de Juiz àe Fora); HOSpital das Clinicas da Faculdade de Medicma da USP- Sao Fau'c, 8iocor Instituto - Nova I..~Jna~MG; J-!Ospitai HelópÓb - Slo Pauto; Hcspf"..al Universitário áa UFSC -Fk>nanópcii&; ln&tituto de Pefiqu.lla pant Eséul::lo& Muitiantricos-Caxias do Sui/RS (CEP: Universidade Federal de sarna Cstarina); Faculdade de Medldna do AeOISP; Hoepttal e Mr.amJdQde Or Celso Pierró -PUC:'Csmplrlas. Hospital Unlversuno de &esflia (C!P: F~lciaí:te de M~na da Un8). Hospital das Ct;ni-:as UNICAMPlCampínas. Hospita; 8ac LIJCMJPUCR$; Hospibti Urriversitàrio Clementir!o r:raga l="tl!1o1UnNersí<la;:l~ Feoe~al de Rio de Janeiro; Hosprtal Santa lzabel - S8lvador: Hospital Abraú Sodré - MCDISâo Pa·.z:·;.: Faculdade de Medlcina aa uSF'/Rlbeiflo Preto; Sam~.Casa de Befe Horlzorlte/MG; 1-fospítal das Clinicas àe

Port.c AtegretRS. Fundação Faculàade R~ de M~ de SAo José do Rio PreroiSP. Centro de Estudos e'11 Tersplas lnovadotu CETVPR (OEP: Un~ F'edenll do Paraná); ~ UnM!!rsltéóo Casstaf"\c A~tômo de Moraes da UFESlES (CEP: Centro de ~ da saúcfeiUFES); Hosphaí Gerat de Fortaleza/CE Hosp;taf do Servidor PubUoo Estadual- FtaneiS<lo Mo11Jt0 de Olive1ra1SP (CEP: 1nstit.Jto de AsSfStência Médica ao SeNII:lor Púbilco Est8duaiiiAMSPI!fSES).

' CUQ 099fTI mod!f!ca&:lo OfN i~. Q ÇEP gg 14 (àntro deve S§! infgrmago era COI'r.IJ!11&S!QIQ

~=:;~;~==~r::~J:::r~r:~= ~ rrdig:fÇ4o d! ~p Ql{f I !DMM dQ ~ .i

NOTA: Csso r. a e~OC.I>'Çito r::1o protOCQIO, em um determirnMJo Cemro. haja parceria oe ins!Jtuições r>o .,.-::~ramento &bu õtenoímento de sujeif08 de f)!Nquis.s, solicH.a·SG ao CEP Corr9S{X"J(Idente QU& otJsei'/8 ·.:r::Baosarrrente os segumres a:spt!JC(O$, ~nforme ex/g4flCias iftioa$ e;t.pliciúJdes nos rtens Ui 3 :, V 5, vi 2 h '/f:! i Vt 3d e VI 3 {) d8 Rssofuç.lo CNS 1!16196 a ttéfTI IV 1m da R9SO!uçtlo CNS n° 251197 ccrr: v•sr:2s .9 ç:a?.nrtê> ·~i:t .assistáncta ao s.u}8Fto ds pesquisa, S9m projuiro ec Srstema Oníco de Sa.Kie

09 09:'4~1

j: fOtl7liJ:$ de '1K tW,qrmmt:. • ~f-B~ (Jit Sl{tG/139 -:Se ptUquin; se ser~~<> p~W$ !:>;) SV"S li :;;u! paMUoa.rvs.

v.-:- ;;u• ;r$Uuu;:w e-s:Jo ~~'OS ou ss;<;. aua:r Jrt&!if~ ~ a:; ,'TJ~r:llfidflcies Vi~I~ I'

·/r:;s[,~·~· . .r;-6.-:; J~ ~.$QL':!:S':

.::.: ooescnça.:- d4! .N'ra.r;.,;l'llJ.'~.;,'"'l ;J..spor.M:tr ;;~a a ""'ca/1~.-çl-o c. pe~. :iJ ,'/,1C:J;ê>f 0!:: ~~UJ~é®:

4) "~J.tél'l::::la alõ$o17ed-ll t;liiJa <:li'9'ana :kr1~::a c:e u:$ti!t;i!Çd6a píl'f:elms. p.,-a «S$$14!'ll;18 CDS ~Jto.s de ~..s.e

YJU.do fW o caso. com aps-rtfS#o :» Cl)r?v4/IIO.s ~ outr'ili$ ~&li~ peSISOliS )!Jrldfeu.

><'f'sSiUI::I-u tr..te rtg.,lJI)aC ,nvol~ de SiJS .m ~ eçm ml~ ~. a ~ de$9

a~c:o 8'111..~ as .Ubú1çtlits ~fio ~ CEPs.(;(JtiiEP, donWldo o ~uJsador • o ~ íW-B

1n~ 1>~ • :n•mife~o ® PGtw ~ ~ (flllllladilfll ou t'!UJf!~. por meJo ctil ~"'"

A$SNs:mS .JUtfOICit, gm CW'I'I~ á lA/~ dia' S8dde 80I'M1

Sraaíl!a, 03 de Junt'IC de 2009.

; . I J~tt-\ .. ~.s..dâJT~ Cco:-d;1~;. da COHEPICNSJMS

AFifr

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

~ www .fcm. unicamp.br/pesquisa/etica/index.html

CEP, 13/08/09. Fis i-4.(;.......:!..4.:..'-/1,__ _____ _

(Grupo I) Proc./Sep. N.otJ~Jof PARECER CEP: N° 654/2009 (Este n° deve ser citado nas correspondênci~llrí:erente a este n;o;eto*­

CAAE: 0527.1.146.000-09

I - IDENTIFICAÇÃO:

PROJETO: "ESTUDO ABERTO, DE BRAÇO ÚNICO, SOBRE A SEGURANÇA E REDUÇÃO DE SINAIS E SINTOMAS DURANTE TRATAMENTO COM TOCILIZUMABE EM COMBINAÇÃO COM METOTREAXATO EM PACIENTES COM ARTRITE REUMATÓIDE ATIVA MODERADA AGRAVE". PESQUISADOR RESPONSÁVEL: Manoel Barros Bértolo INSTITUIÇÃO: HC/UNICAMP APRESENTAÇÃO AO CEP: 14/07/2009 APRESENTAR RELATÓRIO EM: 28/01/10 e 28/07/10 (O formulário encontra-se no site acima)

11 - OBJETIVOS

Primário: determinar a efetividade do tocilizumabe em combinação com o metotrexato na redução de sinais e sintomas durante 6 meses de tratamento em pacientes com AR ativa moderada e grave que apresentaram resposta inadequada à terapia com metotrexato. Secundário: avaliar a segurança do tocilizumabe em combinação com metotrexato em relação a eventos adversos e avaliações laboratoriais.

III - SUMÁRIO

A artrite reumatóide é uma doença inflamatória, sistêmica e autoimune, grave cujas características incluem uma artrite inflamatória periférica simétrica e persistente e manifestações extra-articulares. É potencialmente incapacitante e incurável. O tratamento tradicional é progressivo, iniciando com antiinflamatórios não esteroidais e progredindo para medicamento anti-reumático modificador da doença. Os mecanismos de ação precisos destes medicamentos não são conhecidos e, para muitos pacientes, a terapia é limitada por toxicidade e/ ou inefetividade. Portanto ainda existe a necessidade de tratamento mais eficaz. O TCZ (tocilizumabe) é um anticorpo Anti-Humano monoclonal utilizado em estudo para algumas doenças como a AR lúpus, mieloma e doença de Crohn. Estudo multicêntrico internacional, latino americano, cujo país de origem é o Brasil. Os países participantes e o número de centros: Argentina (4), Brasil (23), Chile (3), Colômbia (4), Equador (2), México (20), Peru (2) Costa Rica (2), Uruguai (2) e Venezuela (4). O centro coordenador é o Hospital Universitário Pedro Ernesto RJ. População do estudo: total de 300 pacientes. Homens e mulheres maiores de 18 anos de idade, com AR ativa moderada a grave de mais de 6 meses de duração que atualmente apresentam resposta clínica inadequada a uma dose estável de metotrexato. Os pacientes realizarão avaliações laboratoriais no período basal,nas semanas 2 e 4 e a cada 4 semanas, antes da adiminisração da medicação do estudo. Outros procedimentos incluem: -avaliação clínica: contagem de articulações edemaciadas/dolorosas, avaliação global da atividade da doença pelo

Comitê de Üica em Pe~quisa- llNJCAMP Rua: Te~sália Vieira de Camargo, 126 Cai-.a Pnsl.al (,111 13083-8117 Campinas - SP

- 1 -

FONE (019) 3521-8936 FAX (019)3521-7187 rep@fcm.unicamp.br

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

~ www.fcm.unicamp.br/pesguisa/etica/index.html

médico (escala), avaliação de dor pelo paciente, reagentes da fase aguda (VHS), questionário de avaliação de saúde, avaliação da fadiga (questionário), -SSVV, -ECG,- raioX de tórax,- exame fisico, - avaliações laboratoriais (hemato, bioquímica, perfil hemolítico, perfil da função hepática, perfil lipídico, análise de urina, imunologia, reagentes de fase aguda, ppd., - avaliação de qualidade de vida. Duração do estudo: 28 semanas com aproximadamente Justificativa para o desenho do estudo: estudo anteriores, fase li e III, demonstraram que num contexto de ensaio clinico controlado com TCZ + medicação tradicional, pacientes de AR ativo moderada e grave obtêm eficácia clínica significativa com um perfil positivo de risco-beneficio. Até o momento os dados de segurança e efetividade do TCZ em pacientes com AR em um contexto de vida real são limitados, particularmente na América Latina. Neste estudo, uma população de pacientes que reflita melhor a rotina da prática clínica será avaliada pela inclusão de pacientes com resposta inadequada ao MTX. Alguns critérios de inclusão e exclusão estão menos rígidos com base na experiênciados estudo anteriores. Tratamento: 8mglkg de TCZ por infusão IV a cada 4 semanas 10-25 mg de Metotrexato (oral ou parenteral) semanalmente.

IV- COMENTÁRIOS DOS RELATORES Fis re.'..~.1..~.L(..i:~;;..._-----­Proc./~ep. N.4Wrfl1 :;J :;)o'f

' Após respostas às pendências, o projeto encontra-se <J:w~cordo com as normas d resolução 196/06 e suas complementares.

V- PARECER DO CEP

O Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP, após acatar os pareceres dos membros-relatores previamente designados para o presente caso e atendendo todos os dispositivos das Resoluções 196/96 e complementares, resolve aprovar sem restrições o Protocolo de Pesquisa versão B de 10/06/09, o Termo do Consentimento Livre e Esclarecido versão B de 10/06/09, o Termo do Consentimento para Obtenção de Dados da Parceira Grávida versão B de 18/06/08, o Termo do Consentimento Livre e Esclarecido versão B de 23/01/09, o Termo do Consentimento Livre e Esclarecido versão B de 10/07/09- adaptado conforme Parecer no 340/2009 da CONEP, a Brochura do Investigador lOS versão de setembro de 2008 e o Adendo no 1 à Brochura do Investigador versão novembro de 2008, bem como todos os anexos incluídos na pesquisa supracitada. O conteúdo e as conclusões aqui apresentados são de responsabilidade exclusiva do CEP/FCMIUNICAMP e não representam a opinião da Universidade Estadual de Campinas nem a comprometem.

VI- INFORMAÇÕES COMPLEMENTARES

O sujeito da pesquisa tem a liberdade de recusar-se a participar ou de retirar seu consentimento em qualquer fase da pesquisa, sem penalização alguma e sem prejuízo ao seu cuidado (Res. CNS 196/96 - Item IV .l.f) e deve receber uma cópia do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, na íntegra, por ele assinado (Item IV.2.d). Pesquisador deve desenvolver a pesquisa conforme delineada no protocolo aprovado e descontinuar o estudo somente após análise das razões da descontinuidade pelo CEP que o aprovou (Res. CNS Item III.l.z), exceto quando perceber risco ou dano não previsto ao sujeito

Comite de .::tica em Pesquisa- llNJCAMP Rna: Tessália Vieira dt' Camargo, 126 Caixa Posral61ll 13083-887 Campinas- SP

-2-

FO!\'E (019) 3521-8936 FAX (019) 3521-7187 rep@fcm.unicamp.br

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

~ www .fcm.unicamp.br/pesguisaleticalindex.html

participante ou quando constatar a superioridade do regime oferecido a um dos grupos de pesquisa (Item V.3.).

O CEP deve ser informado de todos os efeitos adversos ou fatos relevantes que alterem o curso normal do estudo (Res. CNS Item V.4.). É papel do pesquisador assegurar medidas imediatas adequadas frente a evento adverso grave ocorrido (mesmo que tenha sido em outro centro) e enviar notificação ao CEP e à Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA -junto com seu posicionamento.

Eventuais modificações ou emendas ao protocolo devem ser apresentadas ao CEP de forma clara e sucinta, identificando a parte do protocolo a ser modificada e suas justificativas. Em caso de projeto do Grupo I ou 11 apresentados anteriormente à ANVISA, o pesquisador ou patrocinador deve enviá-las também à mesma junto com o parecer aprovatório do CEP, para serem juntadas ao protocolo inicial (Res. 251/97, Item III.2.e)

Relatórios parciais e final devem ser apresentados ao CEP, de acordo com os prazos estabelecidos na Resolução CNS-MS 196/96.

VII- DATA DA REUNIÃO

Homologado na VII Reunião Ordinária do CEP/FCM, em 28 de julho de 2009.

<]),.:. •. F<u Prof. ~~ardo Steiner 'c::o'~--------­

PRESIDENTE do COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

Comitê de Üica em Pesquisa- tJNICA \'IP Rna: Tt·ssl\lia Vieira de Camargo, 126 Caixa Postal61 t1 13083-887 Campinas- SP

FCM I UNICAMP

-3-

FO:\E (019) 3521-8936 FAX (019)3:'i21-7187 cep@fcm.unicamp.br

UNICAMP

PARECER PG n°

PROCESSO n°

Interessado:

Assunto:

2343-20120

15 P-21732/2009

Hospital de Clínicas

Fls. n.0 _j__~ 5 ---­PIE n.0 lS f. J./}J~ 1_Qj . 'lub. -f-_ _!_ lj_

Termo Aditivo n° 02 a Contrato de Estudo Clínico.

UNICAMP, FUNCAMP e PRODUTOS ROCHE

QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A. Análise

Jurídica.

Senhor Procurador de Universidade Chefe

Vieram estes autos a esta Procuradoria para análise do

Termo Aditivo n° 02 a Contrato de Estudo Clínico, a ser celebrado entre esta

Universidade e Produtos Rache Químicos e Farmacêuticos S/A, com a

interveniência administrativa da Fundação de Desenvolvimento da UNICAMP -

FUNCAMP (fls. 320/323).

Objetiva referido Termo alterar o Anexo B "Cronograma

de Pagamento" e incluir valores e procedimentos relativos à extensão do

protocolo, alterando a duração total do estudo para até 124 semanas (fls. 322/323)

Constam às fls. 317/318 as aprovações do

Departamento de Clínica Médica e do Conselho Executivo de Administração do

Hospital de Clínicas.

Assim, sob o aspecto jurídico, nada tenho a opor à

formalização do presente Termo.

Fls. n.0 j ,L"

P/E n.0 í6 f.r;). I "t3.LJJtj_

R<Jb. + _j_ 1;---

UNICAMP

Proponho o envio destes autos ao ECC para as providências cabíveis.

É o Parecer, sub censura.

Procuradoria Geral, 15 de junho de 2012.

Ângela de~~~~~ I Procuradora de Universidade Assistente

tf .. PROCURADORIA GERAL - UNICAMP

~.,. Cidade Universitária "Zeferino Vaz'' - Distrito de Barão Geraldo !) ;.. )-

CEP 13083-874- Campinas- S.P. Fls. n.0 __ J -

UNICAMP Fone: (19) 3521-4771- 14772/ Fax: (19) 3521-4944

0 . (J~ \ :}3 ~ 15!1

PIE n. LS2Z:._>'~·~;J::.""-'-w-._..._-

DESPACHO PG N° 4523/2012. PARECER PG N° 2343/2012. REF.: PROCESSO N° 21732/2009- 1 -1.

De acordo.

Rub.f_!/f--

Ao Escritório de Convênios e Contratos para as providências de sua alçada.

Procuradoria, 15 de junho de 2012.

Procurador de Universidade Chefe

[üNIVERSlDADE ESTADU j DE CAMPINAS AL

r'!·

- z 5 JUN. 2012

.-·Ç~i GAB - :;-"4

.._ INETE DO REITOR

UNICAMP

Universidade Estadual de Campinas Pró-Reitoria de Extensão e Assuntos Comunitários

CON EX - Conselho de Extensão (19) 3521 4752- conex@reitoria.unicamp.br

INTERESSADO: HC

PROC. N°: 15-P-21732-09

Fls.n°: ~?>~ Proc.n°: lSf>..<-l ~ -o3

Rubr.: $,..

ASSUNTO: 2° TERMO ADITIVO AO CONTRATO PARA CONDUÇÃO DE ESTUDO CLINICO ENTRE A UNICAMP E A ROCHE PRODUTOS QU(MICOS E FARMAC~UTICOS L TOA, COM A INTERVENI~NCIA ADMINISTRATIVA DA FUNCAMP, OBJETIVANDO ALTERAR O ANEXO B "CRONOGRAMA DE PAGAMENTO" E INCLUIR VALORES E PROCEDIMENTOS RELATIVOS À EXTENSÃO DO PROTOCOLO, ALTERANDO A DURAÇÃO TOTAL DO ESTUDO PARA ATÉ 124 SEMANAS (PROTOCOLO ML21530 "ESTUDO ABERTO, DE BRAÇO ÚNICO, SOBRE A SEGURANÇA DE REDUÇÃO DE SINAIS E SINTOMAS DURANTE TRATAMENTO COM TOCILIZUMABE EM COMBINAÇÃO COM METOTREXATO EM PACIENTES COM ARTRITE REUMATÓIDE ATIVA MODERADA A GRAVE"). Vigência: 05 (cinco) anos Recursos: R$ 66.500,00 Taxas: vigentes (AIU=15%) Executor: Prof. Dr. MANOEL BARROS BÉRTOLO

PARECER DO RELATOR

Trata-se do 2° termo aditivo ao contrato de estudo clínico entre a Unicamp/Funcamp e a Roche Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda, relativo ao estudo aberto, de braço único, sobre a segurança de redução de sinais e sintomas durante tratamento com Tocilizumabe em combinação com metotrexato em pacientes com artrite reumatóide ativa moderada a grave, que altera o cronograma de pagamento (anexo B) e inclui valores e procedimentos relativos à extensão do protocolo, alterando a duração total do estudo para até 124 semanas. O Conselho do Depto de Clínica Médica/FCM aprovou este segundo aditivo ao contrato, em reunião datada de 17/04/2012. Igualmente o Conselho Executivo de Administração do Hospital de Clínicas da Unicamp, em reunião de 21/05/2012, aprovou o referido termo aditivo. A Procuradoria Geral da Unicamp (fls 325-326) analisou os termos do Aditivo (2°) proposto e nada objetou quanto ao mesmo.

Tendo em vista o exposto, recomendo à plenária do Conex que aprove o termo aditivo em questão.

UNICAIIIIP

Universidade Estadual de Campinas Pró-Reitoria de Extensão e Assuntos Comunitários

CONEX - Conselho de Extensão (19) 3521 4752- conex@reitoria.unicamp.br

PARECER CONEX

INTERESSADO: HOSPITAL DE CLÍNICAS PROC.N°: 15-P-21732-09

F/s.n°: '3"3.'?.

Proc.n°: .( ::>P~J. "f-'3~-~

Rubr.: ,jã" .....,.

ASSUNTO: 2° TERMO ADITIVO AO CONTRATO PARA CONDUÇÃO DE ESTUDO ClÍNICO ENTRE A UNICAMP E A ROCHE PRODUTOS QUIMICOS E FARMAC~UTICOS LTDA, COM A INTERVENI~NCIA ADMINISTRATIVA DA FUNCAMP, OBJETIVANDO ALTERAR O ANEXO B "CRONOGRAMA DE PAGAMENTO" E INCLUIR VALORES E PROCEDIMENTOS RELATIVOS À EXTENSÃO DO PROTOCOLO, ALTERANDO A DURAÇÃO TOTAL DO ESTUDO PARA ATÉ 124 SEMANAS (PROTOCOLO ML21530 "ESTUDO ABERTO, DE BRAÇO ÚNICO, SOBRE A SEGURANÇA DE REDUÇÃO DE SINAIS E SINTOMAS DURANTE TRATAMENTO COM TOCILIZUMABE EM COMBINAÇÃO COM METOTREXATO EM PACIENTES COM ARTRITE REUMATÓIDE ATIVA MODERADA A GRAVE"). Vigência: 05 anos Recursos: R$ 66.500,00 Taxas: vigentes (AIU=15%) Executor: Prof. Dr. MANOEL BARROS BÉRTOLO

O CONEX, na sessão de 09 .08.12, analisou o parecer exarado pelo relator, às fls. 332, e aprovou por unanimidade o 2° TERMO ADITIVO AO CONTRATO PARA CONDUÇÃO DE ESTUDO CLINICO ENTRE A UNICAMP E A ROCHE PRODUTOS QUIMICOS E FARMAC~UTICOS L TOA, COM A INTERVENI~NCIA ADMINISTRATIVA DA FUNCAMP.

Encaminhe-se ao GABINETE DO REITOR para as providências cabíveis.

PREAC I CONEX, 09 de Agosto de 2012.

~~dft 'P { Prof. Dr. João Frederico da C. A. Meyer

Presidente do CONEX