Lurdes Santos [Modo de Compatibilidade] - Noticias e Destaques Santos... · Níveis baixos e que persistem após infecção por ... Trauma com lesão cutânea ... (SPEA, SPEB, SPEC

Introdução� Descrito em 1927 – Staphylococcal scarlet fever

� S. aureus produtor de toxina TSS-1

� 1978, EUA, ↑ casos em crianças e adolescentes (Todd J, 1978)

� 1980, EUA, associação com uso de tampões menstruais (812 casos)(812 casos)

� Menstrual : início 2 dias antes ou depois do PM

� Associação com uso de tampões

� Não Menstrual

� infecção cutânea, da ferida cirúgica ou outras, corpos estranhos (DIU, diafragmas, tampões nasais) queimaduras, osteomielite, artrite séptica, pós-parto, mastite

� Ambas as formas mais comuns na mulher jovem

Introdução

� 1979 a 1996 declarados 5296 casos (CDC)

� 1979-1980 TSS menstrual 91% (mortalidade 3%)

� 1987-95 : 58% (mortalidade 5%)

Casos pós cirurgia ↑ 14% - 27% (1979-1996)� Casos pós cirurgia ↑ 14% - 27% (1979-1996)

� 1990, Japão e França: Sínd. choque tóxico neonatal

� 2004 CDC ↑ 18% (CA-MRSA, menarca precoce, população susceptível)

Introdução

� Prodromo ≈ Síndrome gripal

▪ Bacteriemia em 5% dos casos

▪ Isolamento de Staph.aureus em 80% a 90% dos casos mas não necessário para Dxmas não necessário para Dx

▪ Serologia: ausência de anticorpo anti-toxina no início da doença associa-se a doença grave.

▪ Mortalidade 5%

Síndrome do choque tóxico

Etiologia� Staphylococcus aureus produtor de exotoxina (SA-TSS)

� Streptococcus ββββ hemolítico grupo A invasivo (GAS-TSS)

� Streptococcus ββββ hemolítico grupo C, G

� Streptococcus suis

� Streptococcus grupo B

� Clostridium sordellii

Choque tóxico estafilocócico

� Colonização mucosa ou de um epitélio / infecção da pele e tecidos moles

� 20% portadores crónicos� 60% portadores intermitentes� 60% portadores intermitentes

� Produção de toxinas: toxina-1 (Enterotoxina F). TSS1

� > 90% ChT-M e 50-60% ChT-nM� < Enterotoxina B� << Enterotoxina A, C, D, e E

� Toxina induz produção de TNF, IL1,IL2 e IF γ

Sindr. Choque Tóxico - Patogénese

� SIRS exagerado induzido por endotoxinas e exotoxinas (Superantigénios)

� S-atg fazem o bypass da normal apresentação antigénica ⇒ ligam-se a receptores do sistema HLA classe II das células apresentadoras de antigénio e à região variável da cadeia β do receptor do linfócito T ⇒ Hiperactivação dos linfócitos T

� Libertação maciça de citoquínas por todas as células imunes -TNFα, IL1, IL2, INFγ “cytokine storm”TNFα, IL1, IL2, INFγ “cytokine storm”

� Superantigénios condicionam disfunção do SRE, ↑ susceptibilidade à endotoxina

� Supressão das cel. T mediadoras da resposta humoral ⇒ ⇓produção Ig / anergia das cél. T ⇒ ↑ da apoptose

� Febre, alteração da microcirculação, vasodilatação, depressão miocárdica, hipotensão, eritrodermia, coagulopatia, IRA, DMO e morte

Rakel & Bope: Conn’s Current Therapy, 2008

Vβ12 - Vβ14

Activ 30-40% LT

(SA)

Ligação do superantigénio (SA) ao receptor do siste ma HLA e ao receptor da célula T

São conhecidos pelo menos 24 S-Atg Staphylococcus e 12 de Streptococcus grupo A

Activ <0,01% LT

CID 2005:41 suppl 7

� Resposta aos múltiplos superantigénios pode depender do polimorfismo da classe II do sistema HLA

Limitaçõesa natureza fulminante pode fazer com que casos de

Patogénese

a natureza fulminante pode fazer com que casos de> gravidade nunca sejam avaliados nos estudosNa DI podem ser isoladas múltiplas estirpes de S.pyogenesA maioria dos S. pyogenes têm vários genes de superantigénios

Difícil correlacionar variação sist.HLA classe II e diferenças na susceptibilidade para o choque mediado por superant igénios

CID 2005:41 suppl 7

LAB

� Em pessoas saudáveis pode dosear-se o atc anti- toxina 1 (ELISA)

� Após sépsis pode dosear-se a subida do titulo � Após sépsis pode dosear-se a subida do titulo de atc de toxinas estafilocócicas

� Níveis baixos e que persistem após infecção por S aureus produtor de superantigénios ⇒aumenta risco de TSS e/ou de recorrência

Exantema macular difuso, atinge palmas e plantas e Exantema macular difuso, atinge palmas e plantas e envolve mucosasenvolve mucosas

Febre Febre ≥≥≥≥≥≥≥≥ 38.9ºC38.9ºC

Definição Definição

Síndrome do choque tóxico Síndrome do choque tóxico estafilocócicoestafilocócico

envolve mucosasenvolve mucosas

Descamação 1 a 2 semanas dp, em retalhos, atinge Descamação 1 a 2 semanas dp, em retalhos, atinge palmas e plantaspalmas e plantas

Hipotensão (TASHipotensão (TAS≤≤≤≤≤≤≤≤90 mmHg) ou hipotensão 90 mmHg) ou hipotensão ortostática com ortostática com ↓↓↓↓↓↓↓↓TAD ≥ 15 mmHgTAD ≥ 15 mmHg

Atingimento multi-sistémico – 3 ou mais orgãos

++

CDC 1981/1990CDC 1981/1990

Definição (cont.)Definição (cont.)

Atingimento multi-sistémico – 3 ou mais orgãos

SNC – desorientação e afundamento da consciência

Gastrointestinal – naúseas, vómitos, diarreia

Síndrome do choque tóxicoSíndrome do choque tóxico

Gastrointestinal – naúseas, vómitos, diarreia

Muscular – mialgias ou CPK ≥ 2x

Renal – ureia ≥ 2x ou piúria

Hepático – transamínases e bilirrubinas ≥ 2x

Plaquetas < 100.000/mmc

Hiperemia das mucosas

CDC 1981/1990CDC 1981/1990

Síndroma Choque Tóxico Estafilococico

From UpToDate

Exantema escarlatiniforme do ChT estafilocócico

Língua em framboesa no ChT estafilocócico

THE LANCET Infectious Diseases; March 2002

Bacteremic Nonmenstrual Staphylococcal Toxic Shock Syndrome Associated with Enterotoxins A and C

Clinical Infectious Diseases 2001;32

Síndrome do choque tóxico estafilocócico

Revisão do SDI33 22

DIU

Erisipela

1

1

Queimadura

Estenose uretra

Desconhecido

1

1

1

Síndrome do choque tóxico estafilocócico

Revisão do SDI

Febre

Arrepios

Cefaleias

5

5

5

Alt. consciência

Exantema escarlatiniforme

Enantema

5

5

5

33 22

Cefaleias

Mialgias

Diarreia

Vómitos

Odinofagia

5

5

4

2

2

Enantema

Hipotensão (TAS 52-82)

Insuf. renal aguda

Trombocitopenia

5

5

4

4

Todos tiveram descamação cutânea extensa de predomínio nas Todos tiveram descamação cutânea extensa de predomínio nas palmas e plantas entre o 6º e o 13º diapalmas e plantas entre o 6º e o 13º dia

1 óbito (recorrência) 1 óbito (recorrência)

Descamação em retalhos no ChT estafilocócico




TRATAMENTOTratamento de suporte

AntibióticosPode resolver sem antibiótico??

Poderão diminuir recorrência

Associação clindamicina (<toxina)Associação clindamicina (<toxina)

Antibióticos β lactâmicos ⇒ lise bacteriana ⇒ ↑ libertação de toxina

Estudo in vitro (2006)Linezolide+clindamicina > supressão

Vancomicina +nafcilina < supressão

EAMS ⇒⇒⇒⇒ Clindamicina + Flucloxacilina

EAMR ⇒⇒⇒⇒ Clindamicina + Vancomicina ou Linezolide

S. choque tóxico estafilocócico

Terapêutica

•Penicilina penicilinase R

•Flucloxacilina 2 g 4/4 h

++

•Clindamicina 900 mg 8/8 h ev

±Vancomicina de acordo com contexto

10 a 14 dias


Imunoglobulina ev

Ig endovenosa ???

Dose??

400 mg/Kg, 1 dose


Portadores

Mupirocina nasal 2x/d-5 dias

Síndrome do choque tóxicoSíndrome do choque tóxico

A - Isolamento do Streptococcus grupo A1 - local estéril2 – local não estéril

B – Manifestações de gravidade clínica1 - Hipotensão (TAS< 90 mm Hg)2 – Envolvimento multissistémico (2 ou mais):

Síndrome do choque tóxico Síndrome do choque tóxico estreptocócicoestreptocócico

2 – Envolvimento multissistémico (2 ou mais):renal – creatinina ≥ 2 mg/ dl ou ≥ 2x o normal

plaquetas < 100.000/mmc ou CID

hepático – transamínases e bilirrubinas ≥ 2x

ARDS

eritrodermia ± descamação

necrose dos tecidos moles incluindo fasceite necrotizante,

miosite ou gangrena

Confirmado =A1 + B(1+2) Provável = A2 + B(1+2) CDC

Todas as idadesAmbos os sexosEUA 3.5/100.000 desde 1980Serótipos + comuns: M1, M3, M12 e M28


Serótipos + comuns: M1, M3, M12 e M28

Bacteriemia 30-60%Serologia: presença de atc anti-toxina, se ausente no início predispõe à ocorrência de ChTPresença de anti-ADNase B e TAOMortalidade 30-80%


� Sem identificação do ponto de partida em 50% dos casos

� Factores predisponentesPequenos traumatismos


� Pequenos traumatismos� diabetes, alcoolismo� varicela, outras inf.víricas� gravidez� AINS, imunodepressão� cirurgia recente, trauma não cirúrgico.


ATC opsonizantes para a proteína M protegem da infecção ⇒⇒⇒⇒ na sua ausência pode ocorrer infecção grave

Se, também não estiverem presentes os ATC neutralizantes para as exotoxinas pirogénicas

⇓⇓⇓⇓

Cohen & Powderly: Infectious Diseases

A afinidade das toxinas para as células apresentadoras de antigénio (ACP) do sistema HLA da classe II e para os receptores específicos Vβ dos linfócitos T (região variável cadeia β do receptor T) é determinante para o prognóstico

⇓⇓⇓⇓

as toxinas irão actuar como S-atg e levar a libertação maciça de citoquinas

Este processo é bloqueado na presença de anticorpos neutralizantes anti-toxina

Doença invasiva estreptocócica

DI

Em Inf Dis 1 (3) 1995

streptococcal pyrogenic exotoxin (SPE) ?

FaringiteErisipelaImpétigoCelulite

DI

1/3

Fasceíte necrotizante

Ponto de partida de uma celulite

Potencial gravidade e rapidez de evolução

necrose rapidamente progressiva envolvendo a pele,

tec. celular subcutâneo, fáscia e pv músculotec. celular subcutâneo, fáscia e pv músculo

Instabilidade hemodinâmica

Toxicidade sistémica

Fasceíte necrotizante

Diabetes

Doença vascular periférica

Uso de drogas ev Exame directo (m. Gram)

Factores predisponentes

Diagnóstico

Obesidade

Desnutrição

Insuf renal crónica

Imunodepressão

Cirúrgia ou trauma recente

Exame directo (m. Gram)

Hemoculturas

Creatinofosfoquínase

Ecografia ou TC ou RMN

Doente Idade Sexo Clínica naadmissão

Factores Predisponentes

Resultado SAPS II Identif

1 31 F Choque sépticoMeningite

- Falecida 34 LCR

sangue

2 32 F Choque sépticoArtrite coxofemoral

Trauma Falecida 50 sangue

3 5 F MeningoencefaliteAbcessos cerebrais

Trauma comlesão cutânea

Melhorada 26 sangue

4 28 M Choque /DMOPneumonia

Inf. VIHCelulite

Melhorado 40 sangue

5 2 M Sind. febril - Melhorado - sangue

Doença invasiva por S. pyogenes – UCIDI (1990-2009

5 2 M Sind. febril exantemático

- Melhorado - sangue

6 71 M Choque sépticoMeningite

DiabetesD cerebrovasc

Falecido 89 LCRsangue

7 60 F Choque sépticoPneumonia

Diabetes Falecido 82 sangue


Cardiopatia hipertensiva

Melhorado 66 empiema

9 29 F Choque sépticoFasceite

S Hiper Ig E Falecido 49 Exsudado

sangue


Diabetes Falecida 60 sangue

�� ChT – 8; Mortalidade - 60%

Choque tóxico estreptocócicoMeningite

Hemoculturas e LCR Hemoculturas e LCR StreptococcusStreptococcus grupo A Lancefieldgrupo A Lancefield

Choque tóxico estreptocócicoPneumonia com empiema

Empiema Empiema Streptococcus grupo A Lancefield

Choque tóxico estreptocócicoPneumonia com empiema

Empiema Empiema Streptococcus grupo A Lancefield

Atitudes terapêuticas� Só quem não possui anticorpos neutralizantes para

os factores de virulência major (proteína M eexotoxina pirogénica) pode desenvolver DIestreptocócica e Choque tóxico.


estreptocócica e Choque tóxico.

� Na sépsis pós-parto pode haver título elevado deanticorpos para a exotoxina mas não sãoanticorpos neutralizantes

MortalidadeMortalidade

3030--80%80%

Atitudes terapêuticas

� Tratar infecção

� Antibiótico(s) +

� Clindamicina

Controlo de foco� Controlo de foco

� Desbridamento tecidos, drenagem abcesso

� Minimizar efeitos / inibir produção toxina

� Imunização passiva ??

� Modular a resposta inflamatória

Atitudes terapêuticas Controlo do Foco

Fasceíte – após desbridamento cirurgico

THE LANCET Infectious Diseases; March 2002


� Erradicação de agente/s�Penicilina perde eficácia se instituida

tardiam/tardiam/

�Clindamicina não é afectada pelo nº Streptococcus A

Clindamicina+

ββββ lactâmico

Melhor prognóstico

(Est. retrospectivos)


� Associação de Clindamicina

� Inibe síntese de proteínas (toxinas) e proteína M

� Facilita a fagocitose do SA (inibe síntese de proteína M)proteína M)

� Potencial diminuição de gravidade (suprimir síntese de PBP)

� Efeito imunomodulador

� Efeito pós antibiótico

� Inibe produção TNF

S. choque tóxico estreptocócico

Terapêutica

Após confirmação diagnóstico

Penicilina 4 UM 4/4 h ev

++

•Clindamicina 900 mg 8/8 h ev

14 dias

⊕⊕⊕⊕ 14 dias após última cultura +va


� Suporte hemodinâmico

� Necessidade de fluidoterapia para BH muito positivopositivo

� Vasopressores


� Em casos de doença invasiva por S. pyogenes foidocumentado que quer os anticorpos opsonizantesanti-proteína M quer os neutralizantes anti-Superantigénio estavam baixos.

� Com base nestes achados foi proposta aterapêutica adjuvante com IGIV.


� Administração de Imunoglobulina ev� É uma imunoglobulina inespecífica

� Tem anticorpos neutralizantes para as toxinas pirog énicas (SPEA, SPEB, SPEC e MF), estreptolisina O e DNAse B

� Inibe produção de TNF e IL1� Inibe ligação do fragmento-c3 à cél alvo� Bloqueio do receptor Fc com inibição da expressão

e afinidade� Inibe a interacção do superantigénio- receptor

celulas T- antigénios do sistema HLA classe II


� Administração de Imunoglobulina ev� Estudos mostram redução de mortalidade

� 67% ⇒⇒⇒⇒ 34% (Kaul R et al ICAAC 1995, LM68)

� Não randomizados� Não randomizados

� Diferenças entre várias IGIV comercializadas� Pouca eficácia no SChT estafilocócico� In vitro pode ser demonstrado uma inibição de 100% dos

SAtg estafilocócicos com doses mais elevadas de IGI V.

� Custo � Efeitos secundários

Em Med Clin N Am; 26 (2008)(Kaul R et al ICAAC 1995, LM68) Clinical Infectious Diseases 2004; 38:836–42


� Administração de Imunoglobulina ev� Precoce � Nº doses

Ig endovenosa

� Necessário estudo multicêntrico controlado

Ig endovenosa

• 2g/Kg dose única

• 1.0 g/Kg D1 e 0.5 g/Kg D2 e D3

(estudo europeu randomizado, 21 dts; stop)

CID 2003; 37

CID 2006; 43: 743

Tratamento com IGIVStrep TSS - 21 doentes

Penicilina+ClindamIGIV ou albumina

Strepto A Strepto A

29 meses

Strepto A(11) 7 IGIV

Strepto A10 albumina

< coagulopatia60%/ 82%

�ARDS40% / 18%

STOP pouco dts

CID 2003; 37Mortalidade 14% / 30% (2.1) - NS

TSS -GAS

� Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome: a comparative observational study. The Canadian Streptococcal Study Group.Kaul, R, McGeer, A, Norrby-Teglund, A, et al. Clin Infect Dis 1999;28,800-807

� sobrevida foi melhor nos 21 dts que fizeram IGIV versus os 32 que � sobrevida foi melhor nos 21 dts que fizeram IGIV versus os 32 que

não receberam (67% vs 34%, p = 0.02)

Atitudes terapêuticas Different Preparations of Intravenous Immunoglobulin

Vary in Their Efficacy to Neutralize Streptococcal Superantigens: Implications for Treatment of

Streptococcal Toxic Shock Syndrome

Para fins terapêuticos quando se utiliza a IGIV no ChT seráaconselhável seleccionar as formulações comerciais comtitulo mais elevado de anticorpos neutralizantes e espectromais alargado

CID 2006; 43: 743

Imunoglobulina endovenosa

� Uso de Imunoglobulina é consensual� Pode minimizar a SIRS ??� Estudos são poucos e não randomizados� Tem efeitos adversos

� Necrose tubular aguda

� Meningite asséptica

� Oclusão veia central retina

� EAM

� Tromboembolismo


� Corticóides�Poderão diminuir duração e severidade�Efeito na mortalidade não avaliado�Efeito na mortalidade não avaliado�Sem estudos controlados�� Não recomendados

Em Med Clin N Am; 26 (2008)(Kaul R et al ICAAC 1995, LM68) Clinical Infectious Diseases 2004; 38:836–42

S. choque tóxico estreptocócico

Terapêutica

•Oxigénio hiperbárico

•Estudos não controlados•Estudos não controlados

•Eficácia por esclarecer

�� Não recomendado

•Anticorpo anti – TNF

•Investigação - Só estudos animais

Change in the treatment and mortality of invasive G AS infection over time

N= 62

Clin

dam

icin

a

Mehta S. et.al. Chest 2006;130:1679-1686IG

IV

Clin

dam

icin

a

Ciru

rgia

Morbidity and Mortality of Patients With Invasive G roup A Streptococcal Infections Admitted to the ICU

N = 62 Univariable Factors Associated With Mortality (40%)

Variables Survivors (n = 37) Nonsurvivors (n = 25) p Value Odds Ratio (95% C I)Odds Ratio (95% C I)

Age, yr 49 ± 20 60 ± 17 0.015 1.04 (1.071.04 (1.07––1.70)1.70)

APACHE II score 19 ± 8 30 ± 7 < 0.0001 1.2 (1.11.2 (1.1––1.4)1.4)

MODS 8.3 ± 3.2 11.7 ± 3.9 0.0001 4 (1.24 (1.2––1.7)1.7)

Bacteremia, % 62 78 0.250 2.2 (0.7–8.1)

STSS, No.(%)STSS, No.(%) 11 (30) 23 (92) < 0.0001 29.9 (7.129.9 (7.1––209.5)209.5)

Organs failing, No.Organs failing, No. 1.6 ± 1.2 3.1 ± 0.9 < 0.0001 3.3 (1.93.3 (1.9––6.6)6.6)

ARDS 27 44 0.184 2.1 (0.7–6.3)

CoagulopathyCoagulopathy 51 96 < 0.0001† 22.7 (4.122.7 (4.1––427.5)427.5)

Liver dysfunctioLiver dysfunctio nn 49 88 0.003‡ 7.7 (2.27.7 (2.2––36.8)36.8)

Renal dysfunction 35 84 0.0002 10.5 (3.210.5 (3.2––42.6)42.6)

Skin and soft tissue 26 (70) 14 (56) 0.288 1.9 (0.6–5.4)

Pneumonia 7 (19) 11 (44) 0.047 3.4 (1.13.4 (1.1––10.9)10.9)

Bacteremia 2 (5) 4 (16) 0.210 3.3 (0.6–25.6)

Surgery 67 52 0.294 0.5 (0.2–1.5)

IVIGIVIG 5757 5656 1.0001.000 1.0 (0.31.0 (0.3––2.8)2.8)

Renal replacement therapy 14 32 0.113 3.0 (0.9–11.4)

Vasopressors 27 100 < 0.0001 133.6 (7.4133.6 (7.4––2,398)2,398)

Mechanical ventilation 68 100 0.001 25.0 (1.425.0 (1.4––445.1)445.1)

Pulmonary artery catheter 24 64 0.003 5.5 (1.95.5 (1.9––17.6)17.6)

Mehta S. et.al. Chest 2006;130:1679-1686

Mortality correlated with the number of organ failu res in all patients with invasive GAS admitted to the ICU (p < 0.0001)

Mehta S. et.al. Chest 2006;130:1679-1686

Síndrome do choque tóxico

Quimioprofilaxia?

• Controversa

•Contacto intimo > 4 h/d ou 20h /sem

•Casos secundários: 200x ⊕⊕⊕⊕ que na população •Casos secundários: 200x ⊕⊕⊕⊕ que na população

•1998 – CDC recomenda caso a caso.

•Idem revisão CDC 2005

•Penicilina, cefalosp 1ªG, clindamicina, eritromicina, 10 dias (The Canadian Streptococcal Study Group.)

Conn’s Current Therapy 2008, 60th ed

Cirurgia /DesbridamentoCirurgia /Desbridamento

Suporte hemodinâmicoSuporte hemodinâmico

ClindamicinaClindamicina

Antibiótico Antibiótico ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕

Terapêutica dirigida contra toxinas bacterianas: é suficiente matar o agente?Anti-toxin therapy: is enough to kill the bug

Imunoglobulina IVImunoglobulina IV

Cirurgia /DesbridamentoCirurgia /Desbridamento

Não

Conclusões1. A doença invasiva por Str. grupo A tem mortalidade

elevada e pode ter evolução fulminante.

2. Mortalidade não se alterou nos últimos 10 anos

3. Tratamento suporte é fundamental

4. A IGIV é recomendada

5. O choque tóxico estafilocócico é muitas vezes um diagnóstico de exclusão

6. A terapêutica antibiótica deve associar clindamicina

7. O uso de IG está menos fundamentado no ChT estafilocócico

8. São necessários estudos randomizados

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