UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO: HEPATOLOGIA

Manifestações Dermatológicas em Pacientes Cirróticos Ambulatoriais

Gislaine Silveira Olm

Porto Alegre 2010

UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO: HEPATOLOGIA

Manifestações Dermatológicas em Pacientes Cirróticos Ambulatoriais

Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Hepatologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre como requisitos para Obtenção do Grau de Mestre

Autora: Gislaine Silveira Olm

Orientador: Dr. Cláudio Augusto Marroni

Co-orientador: Dr. Renan Bonamigo

Porto Alegre, 2010

IV

AGRADECIMENTOS

Ao Programa de Pós-Graduação em Hepatologia da Universidade

Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, pela oportunidade.

Ao Professor Doutor Cláudio Augusto Marroni, por sua orientação e

estímulo constante.

Ao Professor Doutor Renan Rangel Bonamigo, pelo exemplo de

médico e pesquisador, por sua dedicação como co-orientador desta

dissertação.

A Dra. Fernanda Razera pelo apoio e incentivo incondicional em todas

as etapas deste projeto.

Ao Dr. Mário Bernardes Wagner pelo auxílio na análise estatística.

Aos residentes do serviço de Gastroenterologia e Hepatologia da

UFCSPA pela prestatividade no Ambulatório.

À minha família, em especial ao meu esposo Eduardo Rogério Chies

Stocker, pelo apoio e companheirismo desde o início da minha formação

acadêmica.

V

Esta pesquisa recebeu auxílio de bolsa de Mestrado da Coordenação de

Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível superior (CAPES) para o

desenvolvimento do estudo.

VI

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ........................................................................................ 1

2. REVISÃO DA LITERATURA ................................................................. .3

2.1. Cirrose ........................................................................................ .3

2.1.1. Definição e Epidemiologia ...................................................... 3

2.1.2. Etiologia ...................................................................................3

2.1.3. Fisiopatogenia .........................................................................5

2.1.4. Apresentação Clínica ..............................................................6

2.1.5. Achados Laboratoriais ............................................................8

2.1.6. Exames de Imagem ..............................................................10

2.1.7. Biópsia Hepática ...................................................................11

2.1.8. Avaliação Prognóstica ...........................................................12

2.2. Fígado e Doenças Sistêmicas......................................................15

2.3. Manifestações Cutâneas Devidas à Doença Hepatobiliar ..........16

2.3.1. Alterações Vasculares ...........................................................18

2.3.2. Prurido ................................................................................... 22

2.3.3. Ungueais ................................................................................23

2.3.4. Icterícia e Alterações Pigmentares ....................................... 26

2.3.5. Distúrbios da Coagulação ..................................................... 28

2.3.6. Manifestações Induzidas por Alterações Hormonais ............ 28

2.3.7. Outras Alterações Cutâneas ..................................................29

2.3.8. Manifestações Dermatológicas Associadas ao Vírus da

Hepatite C .............................................................................30

VII

2.3.9. Manifestações Dermatológicas Associadas ao Uso Excessivo

de Álcool ............................................................................... 34

3. OBJETIVOS .......................................................................................... 36

3.1. Objetivo Geral ............................................................................. 36

3.2. Objetivos Específicos ..................................................................36

4. PACIENTES E METODOLOGIA .......................................................... 37

5. RESULTADOS ..................................................................................... 40

6. DISCUSSÃO ......................................................................................... 46

7. CONCLUSÕES ..................................................................................... 50

8. REFERÊNCIAS .....................................................................................52

9. ANEXOS .............................................................................................. 62

9.1. Termo de consentimento livre e esclarecido ............................ 63

9.2. Ficha de avaliação dermatológica: casos ................................. 65

9.3. Ficha de avaliação dermatológica: controles ........................... 67

9.4. Fotografias de casos ................................................................. 69

VIII

LISTA DE TABELAS

TABELA 1: Etiologia da cirrose TABELA 2: Achados no exame físico de pacientes cirróticos

TABELA 3: Classificação de Child-Turcotte-Pugh para avaliação prognóstica

da cirrose

TABELA 4: Comparação das manifestações dermatológicas entre pacientes

cirróticos e controles

TABELA 5: Comparação das manifestações dermatológicas entre pacientes

cirróticos de etiologia alcoólica e controles

TABELA 6: Comparação das manifestações dermatológicas entre pacientes

cirróticos de etiologia VHC e controles

TABELA 7: Comparação das manifestações dermatológicas entre pacientes

cirróticos Child A e controles

TABELA 8: Comparação das manifestações dermatológicas entre pacientes

cirróticos Child B+C e controles

IX

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Circulação colateral

Figura 2: Unhas de Terry

Figura 3: Eritema palmar

Figura 4: Eritema palmar região hipotenar

Figura 5: Nevos aranha no tronco superior

Figura 6: Nevo arâneo

X

LISTA DE ABREVIATURAS

Anti-VHC - anticorpo contra o vírus da hepatite C

ALT - alanina aminotrasferase

AST - aspartato aminotrasferase

CBP - cirrose biliar primária

cm - centímetro

CME - crioglobulinemia mista essencial

EP - eritema palmar

F – fibrose

LP - líquen plano

LPO - líquen plano oral

MEC - matriz extracelular

MELD - Model for End-stage Liver Disease

mm3 – milímetro cúbico

NA - nevo arâneo

P - significância estatística

PAN – poliarterite nodosa

PCT - porfiria cutânea tarda

RM - ressonância magnética

RNI – taxa normatizada internacional do tempo de protrombina

TC - tomografia computadorizada

TP - tempo de protrombina

UFCSPA - Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre

XI

UPIIID- uroporfobilinogêneo III descarboxilase

US - ultrassonografia

VHC - vírus da hepatite C

α – alfa

∞ - indeterminado

XII

RESUMO

Introdução: Manifestações dermatológicas são comuns em pacientes

cirróticos. Além disso, são facilmente reconhecíveis e podem ser o primeiro

indício de hepatopatia crônica.

Objetivo: descrever as alterações dermatológicas em pacientes

cirróticos e avaliar essas manifestações de acordo com a etiologia e a

gravidade da doença.

Métodos: estudo de caso e controle realizado entre janeiro e dezembro

de 2008, com amostra consecutiva, de conveniência. Pacientes ambulatoriais,

adultos, com diagnóstico de cirrose, e controles com doença dispética

funcional, todos provenientes do Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto

Alegre, foram comparados em relação à frequência das manifestações

dermatológicas. Estas alterações foram relacionadas com a gravidade e com a

etiologia da cirrose. O nível de significância adotado foi alfa de 5%.

Resultados: estudados 70 casos e 73 controles. Houve significância

estatística nas seguintes variáveis: eritema palmar, prurido, nevo arâneo aranh,

unhas Terry, icterícia, ginecomastia e xerodermia. Em relação ao número de

nevos arâneo, três ou mais destas lesões foram identificadas em 35,6%

cirróticos e em apenas 1,4% controles. Os pacientes cirróticos de etiologia

alcoólica e de etiologia viral C apresentaram diferença estatística em relação

aos controles em todas estas manifestações dermatológicas, excluindo-se a

xerodermia e a ginecomastia, respectivamente.

Conclusão: as manifestações cutâneas são frequentes em pacientes

com cirrose. A presença de eritema palmar, prurido, nevo arâneo, unhas Terry,

XIII

telangiectasias, icterícia, ginecomastia e xerodermia podem ser sugestivos de

hepatopatia crônica. A presença de três ou mais nevos arâneo pode ser

indicativa de cirrose.

Palavras-chave: manifestações dermatológicas; cirrose; nevo arâneo; eritema

palmar; unhas Terry.

XIV

ABSTRACT

Background: Dermatological manifestations are common in cirrhotic

patients. Furthermore, they are easily recognizable and can be the first sign of

chronic liver disease.

Objective: To describe the dermatological changes in patients with

cirrhosis and to evaluate these manifestations according to the etiology and

severity of the disease.

Methods: A case and control study carried out between January and

December 2008, with a consecutive sample of convenience. Adult outpatients

diagnosed with cirrhosis and controls with functional dyspepsia, all from the

Complexo Hospitalar Santa Casa Porto Alegre, were compared for the

frequency of skin manifestations. These changes were related to severity and

etiology of cirrhosis. The level of significance was 5%.

Results: 70 cases and 73 controls were studied. There was statistical

significance in the following parameters: palmar erythema, pruritus, spider

nevus, Terry’s nails, jaundice, gynecomastia, and xeroderma. Regarding the

number of spider nevi, three or more of these lesions were identified in 35.6% of

cirrhotic patients and in only in 1.4% of controls. Patients with cirrhosis of

alcoholic and hepatitis C etiology showed a statistical difference compared to

controls in all of these skin lesions, except for xeroderma and gynecomastia,

respectively. No patient with Child A showed jaundice.

Conclusion: Cutaneous manifestations are frequent in patients with

cirrhosis. The presence of palmar erythema, pruritus, spider nevus, Terry nails,

telangiectasia, jaundice, gynecomastia and xeroderma may be suggestive of

XV

chronic liver disease. The presence of three or more spider nevi may be

indicative of cirrhosis.

Keywords: Skin lesions, cirrhosis, spider nevi, palmar erythema, Terry’s

nails

1

1. INTRODUÇÃO

A cirrose é uma doença crônica do fígado decorrente da destruição e da

regeneração das células hepáticas, ocasionando, do ponto de vista histológico,

a presença de fibrose e formação nodular difusa. Por conseguinte, há

desorganização da arquitetura lobular e vascular do órgão1.

Esta hepatopatia apresenta distribuição global, independente de raça,

idade e gênero, com uma prevalência estimada entre 4,5% e 9,5%2. Os

agentes etiológicos variam de acordo com fatores geográficos e

epidemiológicos e incluem afecções congênitas, metabólicas, inflamatórias e

tóxicas. Em nosso meio, as principais causas de cirrose são o álcool e o vírus

da hepatite C3,4.

Muitas vezes, a cirrose é diagnosticada pelas manifestações de suas

principais complicações: hemorragia digestiva, ascite, encefalopatia

portossistêmica ou icterícia. Contudo, muitos são assintomáticos, e o

diagnóstico acaba sendo firmado durante a avaliação de outras alterações não

relacionadas à hepatopatia crônica3.

Entre as manifestações extra-hepáticas de doenças do fígado, as

cutâneas são as mais comuns. Além disso, são facilmente reconhecidas e

podem ser o primeiro indício de hepatopatia5.

As alterações cutâneas decorrentes da cirrose são variadas e incluem o

prurido, as lesões vasculares, ungueais, pigmentares e as induzidas por

alterações hormonais. Indivíduos cirróticos também podem apresentar

dermatoses associadas ao uso abusivo de álcool e à infecção pelo vírus da

hepatite C4,6.

2

Porém, há poucos estudos que descrevem as lesões cutâneas

identificadas nesta população7,8. O reconhecimento da relação existente entre

determinadas manifestações dermatológicas e a presença de hepatopatia

crônica pode ser fundamental para o melhor manejo dos pacientes.

O presente estudo tem como principal objetivo verificar as manifestações

dermatológicas em pacientes cirróticos e relacioná-las de acordo com a

etiologia e a gravidade da doença.

3

2. REVISÃO DA LITERATURA

2.1. Cirrose

2.1.1. Definição e Epidemiologia

A cirrose é o estágio final de um dano crônico ao fígado, caracterizada

por fibrose, com consequente distorção e destruição da arquitetura do órgão. O

tecido funcional hepático é destruído e substituído por nódulos regenerativos.

Com a progressão da destruição do tecido hepático, o paciente apresenta

sinais de diminuição das funções mental, física e bioquímica9.

A prevalência estimada varia entre 4,5% e 9,5%, de acordo com estudos

de necropsia, o que poderia corresponder a aproximadamente 100 milhões de

pessoas acometidas em todo o mundo2.

2.1.2. Etiologia

O dano ao fígado pode ser decorrente de fatores infecciosos,

autoimunes, vasculares, hereditários ou bioquímicos9. Os principais fatores

etiológicos estão descritos na Tabela 1. A causa geralmente pode ser

identificada através da história associada às investigações sorológica e

histológica.

Doença hepática alcoólica e hepatite pelo vírus C são as etiologias mais

comuns em países desenvolvidos, enquanto hepatite pelo vírus B é a causa

mais prevalente em grande parte da Ásia e da África10. Em um estudo

realizado no Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, o uso abusivo

4

de álcool foi considerado o principal agente etiológico da cirrose (51,3%),

seguido pela infecção viral (29,2%)4.

Tabela 1: Etiologia da Cirrose

Afecções Vasculares ou Congestivas Insuficiência Cardíaca Direita

Malformações e Trombose de Veia Cava Inferior

Síndrome de Budd-Chiari

Doença Veno-oclusiva

Alcoolismo Cirrose Biliar Cirrose Biliar Primária

Cirrose Biliar Secundária

Colangite Esclerosante Primária

Atresia Biliar

Doenças Metabólicas Deficiência de Alfa-1-Antitripsina

Doença de Wilson

Hemocromatose

Glicogenoses

Galactosemia

Tirosenemia

Doença Criptogênica Esteatoepatite não Alcoólica Fármacos e Toxinas Hepatite Autoimune Hepatites Virais B e C

Adaptação: Lopes e Pereira-Lima, 2001

5

2.1.3. Fisiopatogenia

A cirrose hepática é um processo difuso, decorrente de ação continuada

e mantida de uma agressão ao órgão, caracterizada por fibrose progressiva e

substituição da arquitetura hepática normal por nódulos estruturalmente

anormais. Os achados morfológicos mais importantes da cirrose incluem:

fibrose difusa, nódulos regenerativos, arquitetura lobular alterada e shunts

vasculares intra-hepáticos. Outras características relevantes incluem:

capilarização dos sinusoides e fibrose perissinusoidal, trombose vascular e

lesões obliterativas no trato portal e nas veias hepáticas, bem como sinais de

hipóxia do parênquima lobular. Em conjunto, essas alterações são

responsáveis pelo desenvolvimento da hipertensão portal e suas

complicações1.

O dano ao fígado induz a uma resposta inflamatória e à ativação e

proliferação de células mesenquimais, ocasionando a remodelação da matriz

extracelular (MEC) como parte da resposta injúria-cicatrização11.

A cicatriz tecidual na cirrose é composta por um complexo conjunto de

diferentes moléculas da MEC que incluem: colágenos formadores de fibrila tipo

I e III, colágeno tipo IV, glicoproteínas como fibronectina e laminina, fibras

elásticas e glicosaminoglicanos e proteoglicanos, entre outros. Toxinas, vírus,

colestase ou hipóxia podem desencadear uma reação cicatricial denominada

fibrogênese, isto é, excesso de síntese e de depósito da MEC. As principais

células hepáticas produtoras da MEC são os miofibroblastos, que podem

derivar tanto das células hepáticas estreladas ativadas, quanto dos fibroblastos

perivasculares. A ativação dos fibroblastos ocorre através de citoquinas

6

fibrogênicas e fatores de crescimento liberados por macrófagos ativados,

outras células inflamatórias e epitélio do ducto biliar. A principal citoquina pró-

fibrogênica é o fator transformador de crescimento ß11.

Inicialmente, este processo é compensado pela remoção do excesso da

MEC por enzimas proteolíticas, como as metaloproteinases. O dano crônico

conduz à fibrinogênese com upregulation dos inibidores teciduais das

metaloproteinases1.

Recentemente, estudos epidemiológicos têm identificado possíveis

polimorfismos genéticos que podem influenciar na progressão da fibrose

hepática12. Dessa forma, diante de uma lesão hepática crônica, a progressão

para fibrose ou reparação do tecido dependerá do estímulo desencadeado pela

lesão e da genética do indivíduo1.

2.1.4. Apresentação Clínica

A cirrose geralmente é uma doença indolente, permanecendo a maioria

dos pacientes assintomáticos até que ocorra descompensação. Na fase inicial,

pode manifestar-se por anorexia, perda de peso, fraqueza e fadiga. A doença

descompensada resulta em complicações como ascite, peritonite bacteriana

espontânea, encefalopatia, hemorragia digestiva, icterícia, prurido e

coagulopatia13.

O examinador pode, inicialmente, identificar a coloração amarelada da

pele e da esclera, o que indica a incapacidade de depuração da bilirrubina.

Nevos s localizados na face, nos membros superiores e no tronco podem estar

presentes. Com a diminuição da síntese dos fatores de coagulação produzidos

pelo fígado e pela diminuição da contagem de plaquetas, lesões purpúricas

7

tendem a aparecer. Podem ocorrer também hipocratismo digital, leuconíquia

nos dois terços proximais e eritema no terço distal das unhas (unhas de Terry)

além de espessamento da fáscia palmar -contratura de Dupuytren 9.

A diminuição da depuração dos mercaptanos pelo fígado desencadeia o

surgimento de um odor adocicado, percebido na respiração do paciente (odor

hepático). Edema não doloroso da glândula parótida, que ocorre na ausência

de obstrução do ducto de Stensen, pode também estar presente nestes

pacientes. Embora não limitado à doença hepática avançada, o tremor ou

ásterix pode ser identificado em pacientes com aumento dos níveis séricos de

amônia. Alteração no estado mental e coma desenvolvem-se com a progressão

do dano hepático9.

No exame físico da região abdominal, o fígado pode estar aumentado e

doloroso, mas, na maioria das vezes, há dificuldade de palpação do órgão em

razão da fibrose e da redução do seu tamanho. Devido à fibrose, há diminuição

do fluxo sanguíneo intra-hepático, com consequente aumento de pressão no

sistema porta. Esplenomegalia pode ser identificada na palpação abdominal. A

formação de vasos colaterais no sistema venoso gástrico e esofágico

desencadeia o surgimento de varizes esofágicas e gástricas, que, quando a

pressão no sistema portal se eleva, podem romper-se, com consequente

sangramento. Como resultado da progressão da cirrose, o aumento do

shunting na circulação esplênica desencadeia o surgimento da ascite. Esta

condição é agravada pela hipoalbuminemia relacionada à diminuição da

síntese de proteínas pelo fígado9.

O exame físico do paciente cirrótico pode revelar uma variedade de

achados clínicos como os descritos na Tabela 2.

8

Tabela: 2 Achados no exame físico de pacientes cirróticos Anel Kayser-Fleischer

Atrofia Muscular

Ascite

Ásterix

Hipocratismo Digital

Circulação Colateral

Contratura de Dupuytren

Esplenomegalia

Ginecomastia

Hepatomegalia

Hipogonadismo;diminuição testicular

Icterícia

Murmúrio Cruveilhier-Baumgarten

Nevo

Odor Hepático

Eritema Palmar

Unhas de Terry

Adaptação: Heidelbaugh e Bruderly, 2006 Schuppan e Afdahl, 2008

2.1.5. Achados Laboratoriais

Na cirrose quiescente, alterações nos achados laboratoriais são mínimas

ou até mesmo ausentes. A anemia é um achado frequente, podendo ter como

causas supressão da eritropoiese pelo álcool, deficiência de folato, hemólise,

hiperesplenismo e hemorragia insidiosa do trato gastrintestinal. Os leucócitos

podem estar diminuídos, normais ou aumentados em número, refletindo

hiperesplenismo ou processo infeccioso. Quanto à trombocitopenia, definida

como plaquetas com número inferior a 150.000 mm3, valores entre 50.000-

9

75.000 mm3 podem ser encontrados em aproximadamente 13% dos pacientes

com cirrose.14,15

Marcadores bioquímicos séricos indiretos de cirrose incluem aspartato

aminotrasferase (AST), alanina aminotrasferase (ALT), bilirrubinas, proteínas e

contagem de plaquetas (Parise e cols., 2009). AST e ALT são enzimas

hepáticas, liberadas na circulação, provenientes de hepatócitos lesados após

morte ou dano hepatocelular. ALT é considerada um teste de rastreamento

custo-efetivo da inflamação hepática. Entretanto, desempenha papel limitado

como preditor do grau de inflamação e nenhuma função como preditora da

gravidade da fibrose9.

Marcadores diretos da fibrose são aqueles envolvidos na deposição da

MEC e incluem os produtos da síntese e da degradação do colágeno,

glicoproteínas e proteoglicanos/glicosaminoglicanos da MEC. Os mais

empregados são os colágenos (pró-peptídeo N-terminal do pró-colágeno tipo

III, e o colágeno tipo IV), as glicoproteínas laminina e fibronectina e o

glicosaminoglicano ácido hialurônico1. Embora tenha ocorrido progresso com o

uso destes testes como marcadores diretos não invasivos de fibrose, o seu uso

não elimina a necessidade de análise direta do fígado através da biópsia9.

Após o estabelecimento do diagnóstico de cirrose, causas específicas

como hepatite viral, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, doença de

Wilson, hemocromatose e deficiência de alfa-1-antitripsina podem ser

detectadas pela presença de determinados marcadores bioquímicos séricos9.

10

2.1.6. Exames de Imagem

Embora os vários métodos de imagem possam sugerir a presença de

cirrose, nenhum é considerado padrão-áureo para o diagnóstico desta doença.

O uso principal destes exames é para detecção de ascite,

hepatoesplenomegalia, trombose da veia hepática ou veia porta e de

carcinoma hepatocelular, podendo sugerir o diagnóstico de cirrose13.

A ultrassonografia (US) fornece informações importantes sobre a

arquitetura hepática e sobre o fluxo nas veias hepáticas e porta. Geralmente é

o primeiro exame de imagem a ser realizado por ser amplamente disponível,

pouco dispendioso e não expor o paciente ao risco de uso de contraste e de

radiação13. Os achados ultrassonográficos encontrados na cirrose incluem:

nodularidade da superfície hepática, diminuição do índice lobo direito-lobo

caudado e evidências indiretas de hipertensão portal como vasos colaterais e

esplenomegalia16.

O elastograma usando o Fibroscan® representa um método novo, não

invasivo, para avaliação da fibrose hepática por meio da medida da

elasticidade do tecido. É realizado através da ultrassonografia com sonda

especial, que emite ondas de leve amplitude a baixa frequência, a uma

velocidade diretamente relacionada com a elasticidade hepática17.

A tomografia computadorizada (TC) convencional e a ressonância

magnética (RM) podem ser utilizadas para estimar a gravidade da cirrose, mas

a TC helicoidal e a RM com contraste são melhores quando há suspeita de

carcinoma hepatocelular ou de lesão vascular10.

11

2.1.7 Biópsia Hepática

O diagnóstico de cirrose é, antes de tudo, anatomopatológico. Por isso,

a forma mais correta de realizá-lo é através da biópsia do fígado com agulha1.

A presença de ao menos um nódulo completamente envolto por tecido fibroso

estabelece o diagnóstico; septos fibrosos e ausência de espaços-porta,

alteração da arquitetura hepática e perda do padrão vascular são achados

sugestivos18.

A sensibilidade e a especificidade para o diagnóstico da cirrose e de sua

etiologia variam entre 80 e 100%, dependendo do número e do tamanho das

amostras de tecido hepático19. O exame anatomopatológico do fígado também

é útil para determinação do grau de inflamação e de fibrose do órgão, fatores

essenciais para o manejo e a avaliação prognóstica10.

Entretanto, pacientes com cirrose, em decorrência das alterações da

coagulação e das mudanças vasculares hepáticas e peri-hepáticas,

apresentam risco elevado de complicação para este procedimento. Contudo, a

confirmação de cirrose por biópsia hepática não é necessária quando o

paciente apresenta sinais de cirrose ao exame físico (ascite,

hepatoesplenomegalia e sinais periféricos de insuficiência hepática), e/ou

exames de imagem (alteração na ecogenicidade e retração do parênquima

com superfície nodular e sinais de hipertensão portal) e endoscópico (varizes

esofágicas)1.

12

2.1.8. Avaliação Prognóstica

Modelos prognósticos são úteis para estimar a gravidade da doença,

estabelecer a expectativa de sobrevida e calcular o risco de determinadas

intervenções cirúrgicas. De todos os modelos descritos na cirrose hepática,

aqueles com maior aplicabilidade clínica são a classificação de Chlid-Pugh e o

MELD -Model for End-stage Liver Disease-20.

Em 1964, Child e Turcotte21 publicaram uma classificação para estimar o

risco cirúrgico de pacientes cirróticos com hemorragia por varizes esofágicas

submetidos à cirurgia de shunt portossistêmico. Cinco variáveis foram

selecionadas pela experiência clínica: ascite, encefalopatia, estado nutricional e

níveis séricos de bilirrubinas e de albumina, classificando os pacientes em

classe A (melhor), B (moderada) ou C (pior) em relação ao prognóstico. Pugh e

cols.22, em 1973, utilizaram uma versão modificada para pacientes com varizes

submetidos à cirurgia de transecção esofágica. O estado nutricional foi

substituído pelo tempo de protrombina (TP), eliminando assim a parte mais

subjetiva da classificação (Tabela 3).

13

Tabela 3: Classificação de Child - Turcotte -Pugh para avaliação prognóstica da

cirrose

Parâmetro Pontuação 1 2 3

Ascite ausente leve Moderada/grave

Encefalopatia ausente leve Moderada/grave

Bilirrubina mg/ml <2 2-3 >3

Albumina (g/dL) <3,5 2,6-3,5 <2,5

TP (seg. além controle) 1-3 4-6 >6

Pontuação total Classe de Child-Turcotte- Pugh

5-6

7-9

10-15

A

B

C

Pugh e cols., 1973

O MELD foi inicialmente empregado para avaliar a sobrevida de

pacientes cirróticos com complicações associadas à hipertensão portal que

seriam submetidos à cirurgia eletiva de derivação portossistêmica. Este modelo

de pontuação contínua utiliza as variáveis: creatinina sérica, bilirrubina sérica e

taxa normatizada internacional do tempo de protrombina (RNI). A seguinte

fórmula é empregada para o cálculo deste modelo: 3.8 loge (bilirrubina mg/dL) +

11.2 loge (INR) + 9.6 loge (creatinina mg/dL) +6.423.

Tal modelo prognóstico utiliza somente variáveis objetivas, sendo

validado como um preditor acurado de sobrevida em diferentes populações de

pacientes com doença hepática avançada. O seu principal uso encontra-se na

alocação de órgãos para transplante hepático24. Entretanto, apresenta algumas

limitações, visto que determinadas indicações para transplante hepático

(hepatocarcinoma e doenças metabólicas) e algumas comorbidades em

pacientes cirróticos (encefalopatia hepática, hiponatremia e ascite refratária)

14

não estão bem representadas20, permanecendo aproximadamente 10% a 20%

dos pacientes incorretamente classificados25.

Em 2005, Cholongitas e cols.26 realizaram uma revisão sistemática

comparando a acurácia do modelo MELD com a classificação de Chilld-

Turcotte-Pugh em pacientes não transplantados. Tomando por base os dados

deste estudo, não se pode afirmar que o MELD é superior ao Chlid-Pugh em

predizer a sobrevida de pacientes com doença hepática crônica que não estão

em lista para transplante. Os autores recomendam o uso da classificação de

Child- Turcotte-Pugh para a avaliação individual na prática clínica, enquanto o

MELD seria mais adequado para priorizar pacientes candidatos ao transplante

hepático.

15

2.2. Fígado e Doenças Sistêmicas

Manifestações sistêmicas são comuns em pacientes com doença

hepática primária, possivelmente decorrente de características específicas

deste órgão27.

O fígado é o principal órgão responsável pelo metabolismo de proteínas,

carboidratos e gorduras, além do armazenamento de ferro e de vitaminas, e

atua no metabolismo de drogas e na eliminação de hormônios e outras

substâncias. A invasão do fígado por diversos agentes causa não somente

doença hepática, mas também manifestações extra-hepáticas através de

mecanismos imunológicos e não imunológicos. Em decorrência do suprimento

sanguíneo da veia porta e da artéria hepática, podem ocorrer, na doença

hepática grave ou avançada, alterações na circulação portal, sistêmica ou

cardiopulmonar 27.

Alterações hepatorrenais, hepatopulmonares, hepatocardíacas,

nutricionais e dermatológicas podem estar presentes em pacientes com a

doença cirrose.

16

2.3. Manifestações Cutâneas Devidas à Doença Hepatobiliar

Entre as manifestações extra-hepáticas, as cutâneas são as mais

frequentes; são facilmente identificadas e podem ser a apresentação inicial da

doença. A lista das manifestações cutâneas decorrentes da doença hepática

tem sido ampliada ao longo do tempo. Os mecanismos responsáveis por estas

manifestações são variáveis e pouco compreendidos5.

George, Malabu e Olubuyide7 publicaram, em 1995, um estudo de

manifestações cutâneas envolvendo 60 pacientes cirróticos africanos. Quando

comparados aos controles, os cirróticos apresentavam maior frequência de

onicólise, máculas palmoplantares hiperpigmentadas, menor temperatura

corporal, hipocratismo digital, leuconíquia, edema de membros e icterícia.

Neste estudo, diferente do que ocorre na população caucasiana, o eritema

palmo-plantar, o nevo e as unhas de Terry foram infrequentes. A raridade de

alterações vasculares nestes pacientes poderia estar relacionada à pouca

ingesta alcoólica da população estudada.

Khan e cols. (2005)8 avaliaram 50 pacientes paquistaneses com

diagnóstico de cirrose hepática, sendo que a infecção pelo vírus das hepatites

C e B era responsável pela etiologia em 88% dos casos. A pigmentação foi a

alteração dermatológica mais comum (82%), seguida pelas unhas de Terry

(80%), xerose e escoriação (72%), perda de pelos (64%), nevo arâneo e

eritema palmar (36%). Líquen plano e vitiligo foram identificados em 4% e 2%

dos casos, respectivamente. Outro estudo, também realizado no Paquistão,

envolvendo 170 pacientes, metade deles com cirrose de etiologia viral,

17

apresentava como objetivo avaliar os sinais clínicos no diagnóstico da cirrose.

Os achados encontrados com maior frequência foram os seguintes: edema de

membros inferiores (92%), ascite (89%), icterícia (64%), hipocratismo digital

(25%), eritema palmar (23%), unhas de Terry (21%), encefalopatia (19%). Nevo

arâneo foi encontrado em apenas dois pacientes (1,2% casos)28.

Na publicação de Park (1986), envolvendo 189 pacientes com

diagnóstico de hepatite, 76% apresentavam manifestações cutâneas. Na

hepatite aguda, o nevo arâneo e o eritema palmar estavam presentes em 21%

dos pacientes, enquanto as lesões purpúricas em 18%. Naqueles que

apresentavam hepatite crônica, as lesões purpúricas foram as mais comuns

(45%), seguidas pelo nevo arâneo (37%) e pela melanose (25%)29.

Um estudo de caso-controle foi conduzido por Koulentaki e cols. (2006)

envolvendo 49 pacientes com diagnóstico de cirrose biliar primária (CBP). As

manifestações dermatológicas significativamente mais comuns nesses

pacientes foram as seguintes: micose plantar, onicomicose e intertrigo. O

prurido e a xerose foram encontrados em 70% dos casos, dermografismo em

57% e melanose em 47%. Em mais de um terço desses pacientes, as

manifestações dermatológicas foram a apresentação inicial da doença

hepática30.

Niederau e cols. (2008) analisaram 744 pacientes submetidos à biópsia

hepática com o objetivo de avaliar a frequência das lesões de pele e associá-

las com o grau de fibrose (F) hepática. Nos pacientes com grau de fibrose F0-

1, o nevo arâneo , o eritema palmar, as alterações ungueais e os sinais de

distúrbio da coagulação foram infrequentes. Poucos pacientes com grau de

fibrose F2 apresentavam estas manifestações cutâneas. Nos casos com

18

fibrose avançada F3-F4, estas lesões foram comuns, e em 50% dos casos com

F3 e 84% daqueles com F4 apresentava-se o nevo arâneo31 .

2.3.1. Alterações Vasculares

O eritema palmar (EP) é caracterizado por área simétrica, assintomática,

eritematosa, que acomete principalmente as eminências tenares e hipotenares

da superfície palmar. Eventualmente, as falanges e o dorso da região proximal

da lâmina ungueal estão envolvidos32. Pode estar presente em condições

fisiológicas ou patológicas. O primeiro grupo compreende os casos hereditários

e idiopáticos, assim como a gestação. Os estados patológicos incluem doenças

hepáticas, autoimunes, infecciosas e paraneoplásicas. Drogas também podem

ser responsáveis pelo surgimento do EP, principalmente os agentes

quimioterápicos 33

Neonatos e crianças com hepatopatia crônica apresentam menor

frequência de EP e de outros estigmas da doença quando comparados com

adolescentes e adultos32.

Há uma estreita relação entre a presença do EP e a cirrose de etiologia

alcoólica, que seria ligada à gravidade do comprometimento hepático pelo

álcool e não ao efeito direto do álcool na vasculatura 34.

Perera, em 1942, publicou um artigo no qual a cirrose hepática era o

estado patológico mais comumente relacionado ao EP35. A hipótese inicial

associava o aumento da vascularização ao hiperestrogenismo sérico,

responsável pelo surgimento destas alterações em pacientes cirróticos36. Esta

conclusão foi baseada em estudos que descreviam a inativação do estrógeno

pelo fígado37. Em 1942, Bean realizou um estudo comparando pacientes com

19

doença hepática a homens idosos sem hepatopatia, que receberam

dietilestradiol e α-estradiol. O desenvolvimento de EP ocorreu no grupo com

comprometimento hepático, e não nos idosos38.

Além de fatores endócrinos, outras alterações fisiológicas têm sido

investigadas em pacientes com cirrose e EP. Artigo comparando 42 pacientes

com cirrose compensada e 31 controles demonstrou o aumento do fluxo

sanguíneo, da temperatura corporal, e a redução da resistência vascular no

antebraço dos cirróticos em comparação com a panturrilha39.

Carrella e cols. (1992) avaliaram o fluxo sanguíneo capilar do antebraço,

através da depuração de substância radioativa injetada localmente, em 14

cirróticos e 9 controles, não identificando diferença entre os grupos40. Estudo

publicado em 1992 por Leonardo e cols., com 34 pacientes cirróticos e 24

controles, avaliando a resistência vascular cutânea no dorso e na palma das

mãos através da técnica do Doppler-laser, demonstrou a deterioração do

reflexo vasoconstritor venoarterial cutâneo periférico nas palmas, mas não no

dorso das mãos, ocasionando aumento da perfusão sanguínea e diminuição da

resistência vascular nas palmas de pacientes cirróticos41.

A primeira descrição do nevo arâneo (NA) associado à cirrose ocorreu

em 1869 pelo médico inglês Erasmus Wilson42. No entanto, grande parte das

características clínicas desta lesão cutânea foi descrita em 1954 por William

Bennett Bean em sua monografia 43.

O NA é caracterizado por uma arteríola central da qual partem

numerosos capilares irregulares. A compressão dessa arteríola central

ocasiona o desaparecimento da lesão, ressurgindo com a suspensão da

pressão. A denominação decorre de a arteríola central assemelhar-se ao corpo

20

de uma arâneo , e os pequenos vasos, às patas. O tamanho pode variar de

lesão puntiforme até 5 mm de diâmetro 44,45.

O NA é identificado em 10-15% de crianças e adultos hígidos,

principalmente gestantes ou mulheres em uso de contraceptivo oral. Em

cirróticos, ocorre em aproximadamente 33% dos casos, sendo menos comum

em outras doenças sistêmicas, incluindo artrite reumatoide e tireotoxicose5.

Em adultos, o NA geralmente se localiza no território vascular da veia

cava superior (face, região cervical, tórax anterior e braços). Raramente é

encontrado nas mucosas. Em crianças, as lesões são identificadas no dorso

das mãos e nos quirodáctilo 5.

A patogênese exata desta alteração vascular permanece desconhecida.

O aumento dos níveis de estrógenos circulantes, a dilatação vascular e a

neovascularização são possíveis etiologias 45,46. O estrógeno pode ocasionar

aumento e dilatação dos vasos sanguíneos. Em cirróticos do sexo masculino, o

nível sérico de estradiol está aumentado, e o nível de testosterona total livre

está reduzido, ocasionando aumento da taxa estradiol/testosterona livre 47.

A publicação de Li e colaboradores de 1999 demonstrou que os níveis

plasmáticos da substância P (amoniácido vasoativo parcialmente inativado pelo

fígado) estão elevados em pacientes com cirrose não alcoólica. Após quatro

anos, os mesmos pesquisadores avaliaram o nível sérico de fatores de

crescimento vascular (fator de crescimento endotelial vascular e fator de

crescimento fibroblástico básico) em 86 pacientes com cirrose de etiologia

variada e em 53 controles. Nos cirróticos, os níveis dos fatores de crescimento

vascular estavam elevados, principalmente naqueles que apresentavam

NA48,49.

21

Parece haver uma associação entre o número de NA e a presença de

varizes esofágicas. Um estudo publicado em 1988 demonstrou a frequência de

50% de sangramento de varizes esofágicas em pacientes com mais de 20 NA50

A presença do NA foi investigada em 460 crianças, 34 das quais com

doença hepática crônica. Pelo menos um NA foi identificado em 38% das

crianças sem hepatopatia. Dos pacientes do grupo controle entre 5 e 15 anos

de idade, 2,5% apresentavam mais de cinco NA. Embora oito das dez crianças

com cirrose apresentassem no mínimo um NA, apenas quatro das 34 crianças

com doença hepática crônica tinham cinco ou mais lesões. Neste estudo, a

maioria das lesões vasculares estava presente nas mãos, e poucas

apresentavam tamanho superior a 5 mm51.

Capilares finos semelhantes a fios, dispersos aleatoriamente, ocorrem

no tronco superior, geralmente em associação com o NA. São conhecidos

como "marcas do papel do dólar" pela semelhança com os finos fios presentes

nas notas do papel de impressão daquela moeda34. Esta alteração vascular

costuma ser identificada em pacientes com cirrose de etiologia alcoólica 52.

O flushing e a pletora facial, além da telangiectasia nevoide unilateral,

podem ser encontrados em pacientes cirróticos, especialmente naqueles com

doença hepática associada ao álcool5.

A literatura inclui menos de dez casos de hemangiomas arteriovenosos

em pacientes com doença hepática crônica. Caracterizam-se por lesões

vasculares adquiridas, benignas, localizadas principalmente na face e sem

correlação com doença hepática específica. A causa permanece desconhecida,

mas a hipertensão portal parece ser um fator comum em quase todos os

casos5,53.

22

A hipertensão portal pode ocasionar o desenvolvimento de circulação

portossistêmica colateral 54. Clinicamente, apresenta-se como vasos tortuosos

na parede abdominal, que se irradiam da região umbilical. O fluxo sanguíneo

das veias infraumbilicais encontra-se em direção aos membros inferiores, em

contraste com a síndrome da obstrução da veia cava, em que a direção do

fluxo é cranial. A denominação caput medusae é decorrente da similaridade

que essa circulação colateral apresenta com a cabeça da Medusa, que Minerva

transformou em cobras5.

2.3.2. Prurido

A prevalência do prurido na doença hepática varia de 5% em pacientes

com hepatite C crônica a 70% -100% naqueles que apresentam CBP. Muitos

indivíduos com doença hepática e prurido não relatam o sintoma ao médico,

pois não o correlacionam com a doença hepática 55,56.

O prurido está presente em aproximadamente 20-25% dos pacientes

ictéricos, sendo raro naqueles em que não há colestase. Prurido por colestase

intra-hepática ocorre em pacientes com CBP, prurido gravídico, colangite

esclerosante primária, hepatite sifilítica ou viral e na forma induzida por drogas.

Pode ser a apresentação inicial da doença hepática em aproximadamente 50%

dos pacientes com diagnóstico de CBP 55,57..

Embora o prurido colestático seja generalizado, tende a ser mais

pronunciado nas regiões palmoplantares. Ao exame físico, estes pacientes

podem apresentar escoriações além de máculas hipercrômicas pós-

inflamatórias, que tipicamente poupam o dorso médio - configuração

semelhante à "borboleta"- 55,57.

23

A fisiopatogenia do prurido colestático ainda não está completamente

esclarecida. Parte da dificuldade em caracterizar a patogênese é decorrente da

falta de correlação entre a gravidade da colestase e a presença ou intensidade

do prurido. A maioria dos mecanismos propostos envolve a produção ou a falha

de depuração de substâncias pruritogênicas pelo fígado 57.

A colestase está associada à elevada concentração plasmática de

ácidos biliares, e a sua presença na pele foi inicialmente atribuída ao prurido

colestático. Estudos posteriores não conseguiram correlacionar a concentração

plasmática ou tecidual de ácidos biliares com a presença ou intensidade do

prurido. Contudo, é possível que os ácidos biliares possam estar envolvidos de

forma indireta no prurido, possivelmente por induzir a liberação de fatores

pruritogênicos. Outro mecanismo proposto para explicar a patogênese envolve

o acúmulo de opioides endógenos, os quais poderiam atuar centralmente. A

serotonina também tem sido sugerida como mediador do prurido colestático,

provavelmente por modulação central opioidérgica 57,.

2.3.3. Ungueais

Múltiplas alterações ungueais podem ser identificadas em pacientes

cirróticos. A maioria não é específica e pode ser encontrada em indivíduos

hígidos e em pacientes com outras doenças sem comprometimento hepático

5,58. As manifestações ungueais mais comuns em pacientes cirróticos são:

hipocratismo digital, unhas de Terry, lúnula eritematosa, coiloníquia e linhas de

Müerhcke (Tosti e Baran, 1994).

24

O hipocratismo digital caracteriza-se pelo ângulo de Lovibond - formado

pela dobra ungueal proximal e a lâmina ungueal - acima de 180 graus58. Pode

ser primário, fazendo parte da paquidermoperiostose, ou secundário a uma

variedade de doenças sistêmicas. A forma secundária, quando unilateral, tem

sido correlacionada a doenças neurológicas e vasculares; quando bilateral,

pode ser decorrente de processos neoplásicos pulmonares ou não, doenças

cardíacas, infecciosas, e do trato gastrintestinal59.

Em 1981, um estudo conduzido por Epstein e colaboradores demonstrou

que 24% dos pacientes com CBP, 29% com hepatite crônica ativa e 24% com

doença hepática mista apresentavam hipocratismo. Na cirrose, o hipocratismo

digital ocorre por aumento de fluxo sanguíneo com dilatação das anastomoses

arteriovenosas nos quirodáctilos 60.

As unhas de Terry foram descritas inicialmente, em 1954, como

opacidade semelhante a vidro, que compromete quase todo o leito ungueal,

com exceção de uma banda distal de coloração normal rósea. A margem distal

da porção esbranquiçada do leito pode apresentar-se como alteração

puntiforme central ou lateral 61. O estudo original de Terry (1954) identificou a

sua presença em 82% dos pacientes cirróticos62. A distribuição tende a ser

simétrica, e os polegares e os indicadores apresentam alterações mais

pronunciadas. A presença das unhas de Terry não se correlaciona com a

gravidade da cirrose. Não são específicas da cirrose hepática e podem ser

encontradas em uma variedade de outras doenças, incluindo insuficiência

cardíaca congestiva, diabetes mellitus, tireotoxicose, artrite reumatoide,

neoplasias, esclerose sistêmica, tuberculose pulmonar, eosinofilia pulmonar e

malnutrição. Também são encontradas em crianças e adolescentes do sexo

25

feminino. Em adultos hígidos, a presença das unhas de Terry tem sido

relacionada ao envelhecimento 61.

As seguintes hipóteses foram formuladas para explicar as alterações

clínicas encontradas nas unhas de Terry: anormalidades no metabolismo de

esteroides, taxa alterada de estrógenos/andrógenos, aumento do fluxo

sanguíneo digital, alteração da fixação leito-lâmina ungueal e aumento do

crescimento do tecido conectivo entre a unha e a estrutura óssea 61.

Lúnula eritematosa pode estar presente em pacientes cirróticos, assim

como naqueles com insuficiência cardíaca congestiva e intoxicação por

monóxido de carbono. A causa desta alteração ungueal é desconhecida, mas

especula-se que possa ser decorrente de um aumento do fluxo sanguíneo

arteriolar ou por venodilatação 61.

A coiloníquia ocasionalmente pode ser encontrada em hepatopatas. É

achado ungueal mais frequente na hemocromatose e tem como provável causa

o distúrbio no metabolismo do ferro 58.

Outra alteração não específica que pode ocorrer na doença hepática

crônica são as linhas de Müerhcke. São caracterizadas por bandas transversas

duplas esbranquiçadas, associadas à hipoalbuminemia (albumina <2.2g/dL),

refletindo anormalidade vascular no leito ungueal. Esta alteração também pode

ser identificada na síndrome nefrótica, na glomerulonefrite, na malnutrição, na

acrodermatite enteroepática e após quimioterapia 5.

26

2.3.4. Icterícia e Alterações Pigmentares

Icterícia é uma manifestação comum em pacientes com doença hepática

e caracteriza-se por coloração amarelada da pele e das mucosas, secundária

ao depósito de bilirrubinas e seus metabólitos nos tecidos 54.

A bilirrubina, que é um produto da degradação do heme, acumula-se no

fígado devido à diminuição da conjugação hepática. O excesso de bilirrubina

fixa-se aos tecidos, com especial afinidade pela elastina 58.

Níveis de bilirrubina acima de 2.5 mg/dL podem ocasionar icterícia

visível54. A esclera geralmente é o primeiro local a apresentar a coloração

amarelada, pois apresenta alta concentração de elastina 58. A icterícia

decorrente da hiperbilirrubinemia de leve a moderada ocasiona uma coloração

amarelada, enquanto a associada à hiperbilirrubinemia grave se apresenta com

coloração acastanhada 52 .

Examinadores de vários níveis de treinamento médico, incluindo

estudantes, não detectaram icterícia em pacientes com bilirrubina igual ou

superior a 2.5 mg/dL em 42% dos casos. O nível de treinamento dos

examinadores deste estudo afetou a especificidade, mas não a sensibilidade

na detecção da icterícia no exame físico 63.

Outras causas de coloração amarelada da pele incluem o excesso de

ingesta de caroteno ou de licopeno. A pigmentação decorrente do consumo

destas substâncias pode ser facilmente diferenciada pela ausência de

comprometimento da esclera e por acentuação nas palmas e plantas. Além

27

disso, esta coloração pode ser determinada pelo uso de medicações como a

quinacrina 58.

A hiperpigmentação cutânea é mais expressiva em pacientes com CBP,

mas pode ocorrer em outras formas de doença hepática. Esta discromia é

decorrente do excesso de melanina nos melanossomos gigantes encontrados

na epiderme, pois os melanócitos apresentam-se em número normal e não há

depósito de hemossiderina 5,58.

O mecanismo exato responsável por este excesso de melanina

permanece desconhecido, embora diversas hipóteses tentem explicá-lo. A

primeira seria decorrente de uma alteração hormonal semelhante à encontrada

na doença de Addison, entretanto o nível de hormônio estimulante dos

melanócitos não se encontra elevado. Alternativamente, os sais biliares, que

sabidamente estão aumentados nos pacientes com doença hepática, poderiam

liberar enzimas proteolíticas nos tecidos, com posterior ativação da tirosinase

epidérmica, resultando em hiperpigmentação. Esta hipótese é difícil de

comprovar pela falta de evidências científicas e de correlação com os níveis

séricos de bilirrubinas. Outra hipótese para este aumento de pigmentação

estaria associada à degradação insuficiente de melanina pelos lisossomos 58.

Clinicamente, os pacientes com cirrose de longa duração apresentam

uma coloração acastanhada difusa. Pode ocorrer o surgimento de manchas

hipercrômicas e acentuação das efélides e da pigmentação nas regiões

areolares, periorais e periorbitais 58.

Em pacientes com hemocromatose, a hiperpigmentação apresenta uma

tonalidade cinza metálica que se acentua nas áreas fotoexpostas. Além disso,

um depósito de hemossiderina é identificado no tecido destes pacientes,

28

associado ao de melanina. Entretanto, estudos em pacientes com vitiligo

demonstraram quantidade semelhante de ferro na pele despigmentada,

sugerindo que a melanina é a responsável pela coloração 58.

Além da hiperpigmentação cutânea, lesões do tipo hipomelanose

gutata, algumas vezes em associação com o NA, podem ser encontradas em

glúteos, tronco e extremidades, e representam um efeito vasoconstritivo ao

invés de um fenômeno pigmentar 5.

2.3.5. Distúrbios da Coagulação

A doença hepática pode ocasionar hiperesplenismo e consequente

trombocitopenia, além de diminuição da síntese de fatores da coagulação. A

trombocitopenia é identificada em, aproximadamente, 30% a 64% dos

pacientes com cirrose, mas a contagem de plaquetas raramente é inferior a

30.000 ou 40.000/mm3, sendo o sangramento espontâneo incomum 5,52.

Clinicamente, as alterações de coagulação nos pacientes com doença

hepática variam desde hemorragia cutânea, como petéquias, e equimoses ou

sangramentos de mucosa como epistaxe, até hemorragia grave do trato

gastrintestinal5.

2.3.6. Manifestações Induzidas por Alterações Hormonais

A ginecomastia representa um aumento da glândula mamária masculina,

ou decorrente de um fenômeno fisiológico, ou sinalizador de doença sistêmica.

A prevalência desta alteração glandular em pacientes cirróticos é de

aproximadamente 44% 64.

29

A forma patológica da ginecomastia é resultante da deficiência de

testosterona ou da elevação dos níveis séricos de estrógenos. Na doença

hepática crônica, é decorrente da diminuição do catabolismo da

androstenediona, ocasionando desvio de precursores estrógenos e

consequente aumento no nível sérico de estradiol. Desta forma, ocorre

elevação da taxa estradiol/testosterona livre, com posterior feminização. Além

disso, muitos pacientes cirróticos fazem uso de espironolactona, que é um

inibidor da síntese de testosterona e pode ocasionar ginecomastia 54.

Perda de pelos das regiões pubianas e axilares e um padrão feminino de

distribuição são secundários às alterações hormonais e podem estar

associados à ginecomastia e à atrofia testicular 5.

2.3.7. Outras Alterações Cutâneas

A doença hepática crônica pode estar associada a outras

manifestações cutâneas. Estes pacientes podem apresentar contratura de

Dupuytren, aumento da glândula parótida e atrofia cutânea com ou sem estrias.

Ocorre também obesidade central, perda muscular proximal e fácies

semelhante à lua, o que pode simular síndrome de Cushing 6.

Xantomas podem ser encontrados em indivíduos com hepatopatia,

principalmente naqueles com CBP. Estes incluem o xantelasma das pálpebras,

os xantomas planos das palmas e/ou plantas e os xantomas tuberosos sobre

as superfícies extensoras6.

30

2.3.8. Manifestações Dermatológicas Associadas ao Vírus da

Hepatite C

Diversas doenças e manifestações extra-hepáticas têm sido associadas

à infecção pelos vírus da hepatite C (VHC). Acredita-se que a maioria seja

mediada por mecanismos imunes, como resultado da proliferação viral-

dependente de linfócitos mono ou policlonais. É provável que estas alterações

sejam decorrentes do depósito de complexos imunes em vários órgãos,

particularmente na pele e no rim, ou da deposição tecidual de linfócitos T

específicos. Na maioria dos casos, detalhes da patogênese destas doenças

permanecem desconhecidos 65.

As manifestações dermatológicas associadas com a infecção aguda e

crônica pelo VHC incluem: crioglobulinemia mista (vasculite leucocitoclástica),

porfiria cutânea tarda, poliarterite nodosa, prurido, líquen plano, urticária,

angioedema adquirido, eritema nodoso e eritema multiforme 65,66.

A síndrome da crioglobulinemia mista essencial (CME) é clinicamente

caracterizada por vasculite sistêmica com manifestações variadas, desde a

tríade clássica de púrpura palpável, atralgias e fraqueza até formas graves

envolvendo órgãos vitais como o rim e o sistema nervoso central. A

denominação desta doença é decorrente da precipitação de imunoglobulinas

séricas (policlonal IgG e IgM) na presença do frio 65.

A etiopatogênese baseia-se em duas hipóteses principais: doença

linfoproliferativa de baixo grau e estimulação crônica do sistema imune por

complexos de imunoglobulinas da classe G ligadas a antígenos do VHC.

Aproximadamente 96% dos pacientes com CME apresentam anticorpos e/ou

31

RNA viral VHC. No entanto, a CME está presente apenas em 35% a 54% dos

pacientes com VHC, com vasculite clínica em 10% a 21% dos casos 5.

A porfiria cutânea tarda (PCT) é a forma mais comum das porfirias,

doenças caracterizadas por deficiência ou defeito em uma ou mais enzimas

responsáveis pela produção hepática do heme. Na PCT, ocorre deficiência

congênita ou adquirida da enzima uroporfobilinogêneo III descarboxilase

(UPIIID), com acúmulo de uro e coproporfirinas urinárias e isocoproporfirinas

nas fezes 52,66.

O acúmulo destas substâncias resulta em fotossensibilidade e

fragilidade nas áreas expostas (mãos, antebraços e, ocasionalmente, em face

e pés). Manifestam-se como vesículas que cicatrizam formando cistos de milio

e hiperpigmentação. Outros achados incluem: hipertricose e placas

semelhantes às da esclerodermia 67.

O papel dos vírus hepatotrópicos no desencadeamento da PCT é

relatado desde 1992. A prevalência de anticorpos anti-VHC varia de 8% a 90%

e está relacionada à sua endemicidade na população, sendo mais elevada em

regiões da Europa (França, Espanha, Itália e Polônia) e nos Estados Unidos.

Não existe predomínio de nenhum genótipo do VHC nas porfirias 68.

Parece haver predisposição ao desenvolvimento da deficiência da

UPIIID, pois a maioria dos pacientes com hepatite C não desenvolve PCT. As

hipóteses que explicam o papel do VHC na PCT são: 1) diminuição da

atividade da UPIIID secundária à lesão do hepatócito, 2) alteração no sistema

oxidase-dependente do citocromo P450 e 3) formação de anticorpos, por

mecanismo de irritação molecular, que funcionariam como inibidores da

atividade catalítica da UPIIID68.

32

A poliarterite nodosa (PAN) clássica é doença multissistêmica que pode

provocar grande morbidade. Manifestações cutâneas ocorrem em apenas 20 a

50% dos pacientes, sendo a púrpura palpável a mais comum. As lesões

cutâneas sugestivas de envolvimento dos grandes vasos caracterizam-se por

úlceras cutâneas grandes ou “pontuadas” e gangrena digital. A fisiopatogenia

desta vasculite parece estar associada a complexos imunes e, ao contrário da

CME, raramente é encontrada em pacientes com hepatite C crônica.

Entretanto, há alta prevalência (5% a 20%) de positividade ao VHC em

algumas séries de pacientes, sugerindo que o VHC ocasionalmente possa ser

o causador desta vasculite69. A presença de anti-VHC reagente deve ser

confirmada por RNA viral, pois testes sorológicos falso-positivos podem ocorrer

nesta população 65.

Fischer e Wrigth (1994) foram os primeiros a descrever quatro pacientes

com história de prurido crônico associado à infecção pelo VHC, de

fisiopatologia desconhecida. Indivíduos com hepatite C crônica, com fibrose de

moderada à grave, podem apresentar colestase de baixo grau com prurido, em

decorrência, possivelmente, do desaparecimento dos ductos biliares 70-72.

O líquen plano (LP) é uma doença inflamatória de etiologia

desconhecida, caracterizada por pápulas violáceas planas, com predileção

pelas superfícies extensoras, podendo também acometer as mucosas73. Na

literatura, estão descritos diversos casos de LP associados à infecção pelo

VHC. O mecanismo pelo qual este vírus induz ao surgimento do LP é

desconhecido, mas, provavelmente, está relacionado à replicação viral nos

linfócitos 74.

33

O líquen plano oral (LPO), principalmente a sua forma erosiva, mostra

forte correlação com a hepatite C em certas regiões da Europa e,

particularmente, no Japão. A ocorrência concomitante de LPO e hepatite viral C

parece ser real, e não coincidência, mesmo sem explicação de associação

concreta e mantendo-se dúvidas quanto a esta relação. As diferenças

geográficas poderiam explicar esta discordância 75..

Foi realizado no Brasil um estudo transversal no qual a mucosa oral de

215 pacientes portadores de hepatite C crônica foi examinada, demonstrando

que em cinco deles (2,3%) havia LPO, com significância em relação à

população geral 76.

Guerreiro e cols. (2005), em estudo, em São Paulo, envolvendo 66

pacientes com LP comparados a grupo com controle formado por doadores

voluntários de sangue, demonstrou que cinco pacientes (7,5%) apresentavam

sorologia positiva para VHC comparados com 0,69% dos doadores de sangue

77. Estudo no Rio de Janeiro, com 34 pacientes com LP, demonstrou que

apenas dois apresentavam sorologia positiva para VHC e, entre os 36

pacientes portadores de hepatite C, nenhum apresentou lesão sugestiva de LP.

Do grupo controle, o único doador de sangue com sorologia positiva para vírus

C, também não apresentou lesão sugestiva de LP. Embora sem significância

estatística, a incidência de positividade para VHC nos portadores de LP foi,

proporcionalmente, maior do que a do grupo controle 78.

Existem diversos relatos, na literatura, de manifestações dermatológicas

associadas à hepatite C aguda, como urticária, eritema nodoso e eritema

multiforme. O prurigo nodular de Hyde tem sido relacionado à hepatite C

34

crônica 65. El Darouti e cols. (1996) descrevem uma nova dermatose, associada

à hepatite C aguda, denominada eritema necrolítico acral 79.

2.3.9. Manifestações Dermatológicas Associadas Uso Excessivo de

Álcool

O álcool, diretamente ou através da disfunção de um órgão, pode

ocasionar alterações patológicas na pele. A prevalência e a gravidade de

algumas destas doenças cutâneas surge aumentada em pacientes com

consumo moderado a excessivo de álcool 58,80.

A prevalência de doença cutânea em indivíduos que fazem uso abusivo

do álcool é de 43% em homens e 33% nas mulheres, mas nenhuma das

alterações de pele é específica 80.

As lesões de pele e mucosas em cirróticos podem decorrer de

deficiência nutricional, aumento do risco de infecções cutâneas e alterações de

pele associadas à pancreatite aguda 58,80.

Estudo com 303 homens com histórico de uso abusivo de álcool

demonstrou que o diagnóstico de cirrose nesta população pode ser realizado

com acurácia considerável baseado em achados clínicos. Entre as

características clínicas, telangiectasia facial, nevo arâneo, unhas de Terry,

circulação abdominal colateral, obesidade e edema periférico apresentaram

valor diagnóstico independente 81.

Em outro estudo, no qual o nevo arâneo, o eritema palmar e a

contratura de Dupuytren foram avaliados em pacientes com cirrose alcoólica,

hepatite alcoólica sem cirrose, alcoolismo sem envolvimento hepático e doença

35

extra-hepática sem alcoolismo, essas manifestações cutâneas foram mais

frequentes em pacientes com cirrose alcoólica, com incidência de 72%, 38%, e

24% respectivamente 82.

Lino, em 1994, publicou um artigo no qual os pacientes com cirrose de

etiologia alcoólica ou alcoólica associada ao VHC apresentavam frequência

maior de múltiplos nevos arâneo, rosácea e eritema palmar quando

comparados àqueles com cirrose de etiologia VHC 83.

Dermatoses como psoríase, rosácea, rubor facial, dermatite seborreica

e dermatite numular podem exacerbar-se com o uso abusivo do álcool 58,84.

36

3. OBJETIVOS

3.1. Objetivo Geral

Descrever as manifestações dermatológicas em pacientes cirróticos

ambulatoriais.

3.2. Objetivos Específicos

3.2.1. Comparar a frequência das manifestações dermatológicas entre

pacientes com e sem cirrose hepática.

3.2.1.1 Avaliar se determinada manifestação dermatológica pode sugerir o

diagnóstico de hepatopatia crônica.

3.2.2. Relacionar as manifestações dermatológicas com a gravidade da

cirrose entre cirróticos e controles.

3.2.3. Relacionar as manifestações dermatológicas com a etiologia da

cirrose entre cirróticos e controles.

37

4. PACIENTES E METODOLOGIA

5.1. Delineamento

Estudo descritivo transversal controlado.

5.2. População e Amostra

Este estudo incluiu pacientes com diagnóstico de cirrose, de ambos os

sexos, com idade igual ou superior a 18 anos, em acompanhamento no

ambulatório de Cirrose do Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre

(CHSCPA). A amostra foi consecutiva, de conveniência, de indivíduos em

seguimento neste Ambulatório no período de janeiro a dezembro de 2008.

Os critérios de inclusão dos casos foram os de pacientes com diagnóstico

de cirrose estabelecido pelo resultado da biópsia hepática e/ou por critérios

clínicos (história, exame físico, dados bioquímicos e achados ecográficos e/ou

tomográficos compatíveis). Os controles referem-se aos pacientes com doença

dispéptica funcional do Ambulatório de Gastroenterologia do CHSCPA,

avaliados durante este mesmo período.

Os critérios de exclusão dos casos e dos controles foram: gestação,

história prévia de tireoidopatia ou de diabetes melitus, uso de anticoncepcional

oral e terapia de reposição hormonal. Além disso, foram excluídos dos controles

os pacientes com alterações das aminotranferases (ALT e/ou AST) e/ou com

história de ingesta alcoólica maior que 40g/dia para os homens e 20g/dia para

as mulheres.

38

5.3. Variáveis Dependentes

Manifestações dermatológicas.

5.4. Variáveis Independentes

Idade, sexo, etiologia da cirrose e classificação de Child-Pugh.

5.5. Coleta dos Dados

Pacientes do Ambulatório de Cirrose e de Gastroenterologia Geral do

CHSCPA foram abordados pela pesquisadora depois da consulta médica com a

equipe de Gastroenterologia e Hepatologia. Após esclarecimentos referentes ao

estudo, foram convidados a participar dele, mediante assinatura do termo de

consentimento informativo sobre realização de exame dermatológico e

documentação fotográfica.

As alterações dermatológicas encontradas foram descritas por extenso

em uma ficha individual, conforme anexo. Nos casos de dúvida diagnóstica,

foram realizados exames complementares, havendo a possibilidade de

discussão do diagnóstico com outro dermatologista, baseada na documentação

fotográfica das lesões.

Todos os pacientes receberam tratamento dermatológico quando

necessário e orientações em relação à prevenção de dermatoses.

39

5.6. Análise dos Dados

As lesões dermatológicas foram consideradas desfechos binários, e a sua

ocorrência foi descrita por meio de proporção. A comparação entre os grupos foi

realizada por contagens e proporções, razão de chances (odds ratio) e seu

respectivo intervalo de confiança de 95%. A significância estatística dos achados

foi obtida pelo teste do qui-quadrado ou teste de Fisher, conforme necessário. O

nível de significância adotado foi alfa de 5%.

Os dados foram digitados em um banco de dados do programa Microsoft

Excell XP, e as análises realizadas, no programa SSPS for Windows versão 15.

5.7. Considerações Éticas

O projeto de pesquisa foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética em

Pesquisa da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (n º

330/07).

40

5. RESULTADOS

1) Descrição da Amostra

A amostra completa possuía 70 pacientes cirróticos e 73 não cirróticos

(controles que apresentavam doença dispéptica funcional). Em relação ao sexo,

64,3% dos casos e 46,6% dos controles eram homens. A média de idade

encontrada foi de 52,6 anos para os casos e 58 anos para os controles. Quanto

à raça, 77,1% dos casos e 83,6% dos controles eram caucasianos.

A etiologia da cirrose foi atribuída ao álcool em 23 pacientes (32,8%), à

infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) em 21 (30,0%), ao álcool associado ao

VCH em 9 (12,8%), à autoimune e biliar primária em três casos (8,4%) e ao

vírus da hepatite B em 2 (2,8%). Foi atribuída à deficiência de α-1-antitripsina, à

esteatoepatite, à colangite esclerosante primária associada à autoimune em um

paciente (5,6%). Em cinco casos (7,1%), não havia etiologia identificada

(criptogênica). Quanto ao grau de disfunção hepática, 57,1% pertenciam à

classe A de Child-Pugh, 35,7% à classe B e 7,1% à classe Child C.

41

2) Análise Estatística

A análise realizada através do teste do qui-quadrado, ou teste de Fischer

quando aplicável, demonstrou significância estatística nas seguintes variáveis:

eritema palmar (p<0,001), prurido (p<0,001), nevo aranha (p<0,001), unhas

Terry (p<0,001), telangiectasias (p< 0,001), icterícia (p=0,001), ginecomastia

(p=0,001), dermatite ocre (p=0,009) e xerodermia (p=0,009) –Tabela 4.

Em relação ao número de nevos aranha, 34 (48,6%) casos e 69 controles

(94,5%) não apresentavam nenhuma lesão. Entretanto, 25 cirróticos (35,6%)

apresentavam três ou mais nevos aranhas enquanto este número de lesões foi

identificado em apenas um (1,4%) não cirrótico - RC= 40,0, IC (5,4 a 820,5) e

p<0,001.

42

Tabela 4- Comparação das manifestações dermatológicas entre cirróticos e controles

Manifestação Dermatológica

Cirróticos n = 70

Controles n = 73 RC (IC 95%) P RC** (IC 95%) P

Eritema Palmar 55,0 2,7 44,7 (10,1 a 196) <0,001 43,4 (9,6 a 196) <0,001

Nevo Aranha 51,0 5,5 18,2 (6,0 a 55,5) <0,001 20,7 (6,4 a 66,5) <0,001

Telangiectasias 35,0 8,2 6,2 (2,3 a 16,3) <0,001 9,2 (3,2 a 26,6) <0,001

Xerodermia 47,0 24 2,7 (1,3 a 5,5) 0,009 6,4 (2,6 a 15,7) <0,001

Unhas de Terry 24,0 0,0 48,1 (4,2 a ∞)* <0,001 - -

Prurido 21,0 0,0 41,1 (3,7 a ∞)* <0,001 - -

Icterícia 14,0 0,0 25,5 (2,2 a ∞)* <0,001 - -

Ginecomastia 14,0 0,0 25,5 (2,2 a ∞)* <0,001 - -

Pitiríase versicolor 5,7 0,0 10,5 (0,7 a ∞)* 0,055 - -

Circulação colateral 4,3 0,0 7,6 (0,5 a ∞)* 0,115 - -

Dermatite ocre 17,0 2,7 7,3 (1,5 a 34,1) 0,009 9,4 (1,7 a 52) 0,010

Linfedema 4,3 0,0 7,6 (0,5 a ∞)* 0,115 - -

Perda de pelos 4,3 0,0 7,6 (0,5 a ∞)* 0,115 - -

Hipocratismo 11,0 2,7 4,5 (0,9 a 22,3) 0,052 4,3 (0,8 a 23) 0,087

Alopecia androg. 5,7 1,4 4,3 (0,4 a 40,0) 0,203 6,6 (0,7 a 63) 0,102

Púrpura 13,0 4,1 3,3 (0,8 a 13,2) 0,113 4,5 (1,1 a 18) 0,035

Acrocórdon 4,3 1,4 1,0 (0,06 a 17,0) 0,999 5,3 (0,5 a 60) 0,177

Foliculite 1,4 0,0 3,2 (0,1 a ∞)* 0,490 - -

Porfiria cutânea 1,4 0,0 3,2 (0,1 a ∞)* 0,490 - -

Psoríase 1,4 0,0 3,2 (0,1 a ∞)* 0,490 - -

Ùlcera estase 1,4 0,0 3,2 (0,1 a ∞)* 0,490 - -

Hiperpigmantação 5,7 2,7 2,1 (0,3 a 12,1) 0,435

Os dados são apresentados como percentuais. RC: Razão de chances, IC: Intervalo de confiança, P: significância estatística (qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando necessário. RC**: ajustada para sexo e idade * Correção de Agresti).

43

Tabela 4- Comparação das manifestações dermatológicas entre cirróticos e controles

Manifestação Dermatológica

Cirróticos n = 70

Controles n = 73 RC (IC 95%) P RC** (IC 95%) P

Distrofia ungueal 32,0 23,0 1,6 (0,7 a 3,3) 0,277 1,9 (0,8 a 4,2) 0,097

Intertrigo 4,3 2,7 1,5 (0,2 a 9,8) 0,676 1,4 ( 0,2 a 10,0) 0,632

Erupção acneiforme 7,1 5,5 1,3 (0,3 a 5,1) 0,742 0,6 (0,0 a 6,1) 0,672

Acantose nigricante 1,4 1,4 1,0 (0,06 a 17,0) 0,999 1,2 (0,6 a 28,0) 0,901

Dermatite seborreica 30,0 28,0 1,0 (0,5 a 2,1) 0,999 0,7 (0,3 a 1,5) 0,324

Dermografismo 1,4 1,4 1,0 (0,06 a 17,0) 0,999 2,3 (0,0 a 13,0) 0,693

Onicólise 10,0 9,6 1,0 (0,3 a 3,1) 0,999 1,7 (0,5 a 5,3) 0,395

Varizes 23,0 24,0 0,9 (0,4 a 1,9) 0,955 1,3 (0,5 a 3,0) 0,542

Poiquilodermia 14,0 16,0 0,8 (0,3 a 2,1) 0,901 0,8 (0,3 a 2,3) 0,756

Tinea 7,1 8,2 6,,2 (2,3 a 16,3) 0,999 0,9 (0,2 a 3,7) 0,985

Ceratose actínica 2,9 4,1 0,6 (0,1 a 4,2) 0,999 1,0 (0,1 a 8,1) 0,953

Estrias 1,4 2,7 0,5 (0,4 a 5,8) 0,999 0,5 (0,0 a 7,8) 0,628

Vitiligo 1,4 2,7 0,5 (0,4 a 5,8) 0,999 0,7 (0,0 a 8,3) 0,774

Melasma 2,9 8,2 0,3 (0,1 a 1,9) 0,227 0,3 (0,0 a 2,2) 0,262

Verruga 1,4 4,1 0,3 (0,0 a 3,3) 0,620 0,2 (0,0 a 2,7) 0,250

Aftas orais 0,0 1,4 0,0 (0,0 a 18,3)* 0,999 - -

Cont. Dupuytren 0,0 1,4 0,0 (0,0 a 18,3)* 0,999 - -

Dermatite de contato 0,0 1,4 0,0 (0,0 a 18,3)* 0,999 - - Hiperplasia 0,0 1,4 0,0 (0,0 a 18,3)* 0,999 - - Rosácea 0,0 2,7 0,0 (0,0 a 4,3)* 0,497 - - Xantelasma 0,0 1,4 0,0 (0,0 a 18,3)* 0,999 - -

Os dados são apresentados como percentuais. RC: Razão de chances, IC: Intervalo de confiança, P: significância estatística (qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando necessário. RC**: ajustada para sexo e idade * Correção de Agresti).

44

Tabela 5 – Comparação das manifestações dermatológicas entre pacientes cirróticos de etiologia alcoólica e controles

Manifestação Dermatológica

Cirróticos álcooln = 23

Controles n = 73 RC (IC 95%) P

Eritema Palmar 74 2,7 100 (18 a 542) <0,001 Ginecomastia 26 0,0 54,6 (4,1 a ∞)* <0,001 Icterícia 17 0,0 33,9 (2,3 a ∞)* 0,005 Nevo aranha 39 5,5 11 (2,9 a 41) <0,001 Prurido 13 0,0 25,1 (1,5 a ∞)* 0,025 Unhas de Terry 26 0,0 54,6 (4,1 a ∞)* <0,001 Telangiectasias 30 8,2 4,9 (1,4 a 16,5) 0,012 Xerodermia 39 24 1,9 (0,7 a 5,2) 0,280 Os dados são apresentados como percentuais. RC: Razão de chances, IC: Intervalo de confiança, P: significância estatística (qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando necessário.* Correção de Agresti).

Tabela 6 – Comparação das manifestações dermatológicas entre pacientes cirróticos de etiologia VHC e controles

Manifestação Dermatológica

Cirróticos VHC n = 21

Controles n = 73 RC (IC 95%) P

Eritema Palmar 47 2,7 32,3 (6,2 a 167) <0,001 Ginecomastia - - - - Icterícia 9,5 0,0 18,9 (0,9 a ∞)* 0,048 Nevo aranha 57 5,5 23 (6,0 a 86,7) 0,000 Prurido 28 0,0 61,7 (4,6 a ∞)* <0,001 Unhas de Terry 38 0,0 92,6 (7,2 A ∞)* <0,001 Telangiectasias 43 8,2 8,4 (2,5 A 27,8) 0,001 Xerodermia 57 24 4,0 (1,4 a 11,2) 0,011 Os dados são apresentados como percentuais. RC: Razão de chances, IC: Intervalo de confiança, P: significância estatística (qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando necessário.* Correção de Agresti).

45

Tabela 7 – Comparação das manifestações dermatológicas entre pacientes cirróticos Child A e controles

Manifestação Dermatológica

Cirróticos Child A n = 40

Controles n = 73 RC (IC 95%) P

Eritema Palmar 72 2,7 93 (19 a 448) <0,001 Ginecomastia 10 0,0 18,1 (1,2 a ∞)* 0,028 Icterícia - 0,0 - - Nevo aranha 47 5,5 15 (4,7 a 50) <0,001 Prurido 27 0,0 57,3 (4,9 a ∞)* <0,001 Unhas de Terry 22 0,0 44,3 (3,7 a ∞)* <0,001 Telangiectasias 37 8,2 6,7 (2,3 a 19,1) <0,001 Xerodermia 47 24 2,7(1,2 a 6,2) 0,024 Os dados são apresentados como percentuais. RC: Razão de chances, IC: Intervalo de confiança, P: significância estatística (qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando necessário.* Correção de Agresti).

Tabela 8 – Comparação das manifestações dermatológicas entre pacientes cirróticos Child B+C e controles

Manifestação Dermatológica

Cirróticos Child B+Cn = 30

Controles n = 73 RC (IC 95%) P

Eritema Palmar 33 2,7 17,7 (3,5 a 87) <0,001 Ginecomastia 20 0,0 39,0 (3,0 a ∞)* 0,001 Icterícia 33 0,0 75,3 (6,3 a ∞)* <0,001 Nevo aranha 56 5,5 22,5 (6,5 a 78) <0,001 Prurido 13 0,0 25,0 (1,7 a ∞)* 0,012 Unhas de Terry 26 0,0 55,5 (4,5 a ∞)* <0,001 Telangiectasias 33 8,2 5,5 (1,8 a 17,2) 0,003 Xerodermia 46 24 2,7(1,0 a 6,5) 0,050 Os dados são apresentados como percentuais. RC: Razão de chances, IC: Intervalo de confiança, P: significância estatística (qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando necessário.* Correção de Agresti).

52

8. REFERÊNCIAS

1. Parise ER, Oliveira AC, Carvalho L. Cirrose Hepática. In: Mattos AA,

Dantas-Corrêa EB. Tratado de Hepatologia. Porto Alegre: Rubio; 2009.

p. 429-37.

2. Melato M, Sasso F, Zanconati F. Liver cirrhosis and liver cancer. A study

of their relationship in 2563 autopsies. Zentralbl Pathol. 1993;139:25-30.

3. Lopes CV, Pereira-Lima J. Cirrose-Diagnóstico e História Natural. Pesq

Med. 2001;35:143-49.

4. Brandão ABM, Silvério AO, Cassal AP, Pinheiro JB, Dittrich S,

Bredemeier M. Etiologia da Cirrose: experiência da Santa Casa de

Misericórdia de Porto Alegre. Revista AMRIGS. 1995. 39(1):25-31.

5. Ghosn SH, Kibb AG. Cutaneous manifestations of liver diseases.

Clinics in Dermatology. 2008; 26(3):274-282.

6. Berman JE, Lamkin BC. Hepatic Disease and the Skin. Dermatol Clin.

1989; 7(3):435-48.

7. George AO, Malabu UH, Olubuyide IO. Cutaneous manifestation of liver

cirrhosis in an African (negroid) population. Trop Georg Med. 1995;

47(4):168-70.

8. Khan MJ, Noor SM, Rehman S, Syed A, Khan IM, Hameed K.

Cutaneous manifestation of chronic liver disease. J Paks Dermatol.

2005;15:233-37.

9. Lefton HB, Rosa A M. Cohen M. Diagnosis and Epidemiology of

Cirrhosis. Medical Clinics of North America. 2009; 93(4):787-799.

53

10. Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet. 2008;371(9615):838-

851.

11. Wallace K, Burt AD, Wright MC. Liver Fibrosis. Biochem J. 2008;411:1-

18.

12. Bataller R, North KE, Brenner DA. Genetic polymorphisms and the

progression of liver fibrosis: A critical appraisal. Hepatology. 2003;37(3):

493-503.

13. Heidelbaugh JJ, Bruderly M. Cirrhosis and Chronic Liver Failure: Part I.

Diagnosis and Evaluation. Am Fam Physician. 2006; 74(5):756-81.

14. Friedman LS. Liver Chirrosis. In: Mac Phee, Papadakis, Tierney.

Current. MacGraw-Hill; 2008. p.584-89.

15. Afdhal N, McHutchison J, Brown R, Jacobson I, Manns M, Poordad F,

ET al. Thrombocytopenia associated with chronic liver disease. J

Hepatol. 2008;48:1000-7.

16. Tchelepi H, Ralls PW, Radin R, Grant E. Sonography of Diffuse Liver

Disease. J Ultrasound Med. 2002; 21(9)1023-32.

17. Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, West CP, Montori VM.

Ultrasound-Based Transient Elastography for the Detection of Hepatic

Fibrosis: Systematic Review and Meta-analysis. Clinical

Gastroenterology and Hepatology. 2007;5(10):1214-20.

18. Schalm SW. The diagnosis of cirrhosis: clinical relevance and

methodology. J Hepatol. 1997;27:1118-9.

19. Abdi W, Millian JC, Mezey E. Sampling variability on percutaneous liver

biopsy. Arch Intern Med. 1979;139:667-9.

54

20. Campos-Varela I, Castells L. Prognostic scores of cirrhosis.

Gastroenterol Hepatol. 2008;31:439-46.

21. Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal hypertension. Major Probl

Clin Surg. 1964;1:1-85.

22. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams

R.Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J

Surg. 1973; 60:646-49.

23. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM,

Kosberg CL et al. A model to predict survival in patients with end-stage

liver disease. Hepatology. 2001;33:464-70.

24. Kamath PS, Kim WR. The model for end-stage liver disease (MELD).

Hepatology. 2007;45:797-805.

25. Durand F, Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis. Semin Liver

Dis. 2008;28:110-22.

26. Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Vangeli M, Terreni N, Patch D,

Burroughs AK. Systematic review: The model for end-stage liver

disease--should it replace Child-Pugh's classification for assessing

prognosis in cirrhosis?. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22:1079-89.

27. Minemura M, Tajiri K, Shimizu Y. Systemic abnormalities in liver

disease. World J Gastroenterol. 2009;28;15:2960-74.

28. Nadeem M, Yousaf MA, Zakaria M, Hussain T, Ali N. The value of

clinical signs in diagnosis of cirrhosis. Pak J Med Sci. 2005;21:121-4.

29. Park KC. Clinical observation of Cuatneous manifestation in the patients

with hepatitis. Korean J Dermatol. 1986;24:820-25.

55

30. Koulentaki M, Ioannidou D, Stefanidou M, Maraki S, Drigiannakis I,

Dimoulios P, Et al. Dermatological manifestations in primary biliary

cirrhosis patients: a case control study. Am J Gastroenterol. 2006;

101:541-6.

31. Niederau C, Lange S, Fruaut M, Thiel A. Cutaneous signs of liver

disease: value for prognosis of severe fibrosis and cirrhosis. Liver

International. 2008; 28:659-66.

32. Serrao R, Zirwas, English JC. Palmar erythema. Am J Clin Dermatol.

2007;8:347-56.

33. Vandenbossche G, Piérard-Franchimont C, Quatresooz P, Piérard GE.

How I explore. A patient with palmar erythema. Med Liege. 2008;63:101-

4.

34. Ruocco VR, Psilodenis M, Schiavo AL, Wolf R. Dermatological

manifestations of alcoholic cirrhosis. Clinics in Dermatology.

1999;17(4)463-68.

35. Perera GA. Anote on palmar erythema (so-called liver palms). JAMA.

1942;119:1417-8.

36. Bean WB. Aquired palmar erythema and cutaneous vascular ‘spiders’.

Am Heart J. 1943;25:463-77.

37. Israel Sl, Meranze DR, Johnston CG. The inactivation of estrogen by

the liver. Am J Med Sci. 1973;835-43.

38. Bean WB. A note on the development of cutaneous arterial ‘spiders’ and

palmar erythema in persons with liver disease and their development

following the administration of estrogens. Am J Med Sci. 1942;204:251-2.

56

39. Okumura H, Aramaki T, Katsuta Y, Terada H, Satomura K, Akaike M, Et

al. Regional differences in peripheral circulation between upper and

lower extremity in patients with cirrhosis. Scand J Gastroenterol.

1990;25(9):883-9.

40. Carrella M, Hunter JO, Fazio S, Del Piano C, Bartoli GC. Capillary blood

flow to the skin of forearm in cirrhosis. Angiology. 1992;43(12):969-74.

41. Leonardo G, Arpaia MR, Del Guercio R, Coltorti M. Local deterioration of

the cutaneous venoarterial reflex of the hand in cirrhosis. Scand J

Gastroenterol. 1992;27(4):326-32.

42. Wilson E. Eruptive angiomata. J Cut Med Dis Skin. 1869;3:1982.

43. Treatise CV. Vascular Spiders and Related Lesions of the Skin. Mosby

Company, St. Louis, 1954.

44. Banyai AL. There is more than surface appearance to skin spiders.

Chest. 1971;60:48.

45. Khasnis A, Gokula RM. Spider nevus. J Postgrad Med. 2002; 48(4):

307-9.

46. Li CP, Lee FY, Hwang SJ, Chang FY, Lin HC, Lu RH, Et al. Spider

Angiomas in Patients with Liver Cirrhosis: Role of Alcoholism and

Impaired Liver Function. Scand J Gastroenterol. 1999;34:520-523.

47. Vedamurthy, M, Vedamurthy A. Spider nevi: A presenting feature of

chronic liver disease. Indian J Dermatol Venerol Leprol. 2008;74(4):397-

98.

48. Li CP, Lee FY, Hwang SJ, Chang FY, Lin HC, Lu RH et al. Role of

substance P in the pathogenesis of spider angiomas in patients with

nonalcoholic liver cirrhosis. Am J Gastroenterol. 1999;94(2):502-7.

57

49. Li CP, Lee FY, Hwang SJ, Lu RH, Lee WP, Chao Y, Et al. Spider

angiomas in patients with liver cirrhosis: role of vascular endothelial

growth factor and basic fibroblast growth factor. World J Gastroenterol.

2003;9(12):2832-5.

50. Foutch PG, Sullivan JA, Gaines JA, Sanowski RA. Cutaneous vascular

spiders in cirrhotic patients: correlation with hemorrhage from

esophageal varices. Am J Gastroenterol. 1988;83(7):723-6.

51. Finn SM, Rowland M, Lawlor F, Kinsella W, Chan L, Byrne O, Et al. The

significance of cutaneous spider naevi in children. Arch Dis Child. 2006;

91(7) 604-5.

52. Hazin R, Tamimi TIA, Abuzetun JY, Zein NN. Recognizing and treating

cutaneous signs of liver disease. Clevel Clin J Med. 2009;76(10):599-

606.

53. Akiyama M, Inamoto N. Arteriovenous haemangioma in chronic liver

disease: clinical and histopathological features of four cases. Br J

Dermatolol. 2001;144(3):604-9.

54. Karnath, B. Stigmata of Chronis Liver Disease. Hosp Physician.

2003;28:14-18.

55. Krajnik M, Zylicz Z. Understanding pruritus in systemic disease. J Pain

Symptom Manage. 2001;21(2):151-68.

56. Bergasa NV. Update on the treatment of the pruritus of cholestasis. Clin

Liver Dis. 2008;12(1):219-34.

57. Etter L, Myers SA. Pruritus in systemic disease: mechanisms and

management. Dermatol Clin. 2002;20(3):459-72.

58

58. Smith KE, Fenske NA. Cutaneus manifestation of alcohol abuse. J Am

Acad Dermatol. 2000;43:16-1.

59. Spicknall KE, Zirwas MJ, English JC. Clubbing: An update on diagnosis,

differencial diagnosis, pathophysiology, and clinical relevance. J Am

Acad Deramtol. 2005;52:1020-8.

60. Epstein O, Dick R, Sherlock S. Prospective study of periostitis and finger

clubbing in primary biliary cirrhosis and other forms of chronic liver

disease. Gut. 1981;22(3):203-6.

61. Tosti A, Baran R, Dawber RPR. The nail in systemic diseases an drug-

induced changes. In: Diseases of the nails and their management. Baran

R, Dawber RPR. Oxford: Blackwell; 1994 p. 191-94.

62. Terry R. White nails in hepatic cirrhosis. Lancet. 1954; 10:757-9.

63. Ruiz MA, Saab S, Rickman LS. The clinical detection of scleral icterus:

observations of multiple examiners. Mil Med. 1997;162(8):560-3.

64. Cavanaugh J, Niewoehner CB, Nuttal FQ. Ginecomastia and cirrhosis of

the liver. Arch Inern Med. 1990;150:563-5.

65. Bonkovsky HL, Mehta S. Hepatitis C: a review and update. J Am Acad

Dermatol. 2001;44:159-82.

66. Ward SK. Roenigk HH, Gordon KB. Dermatologic manifestation of

gastrointestinal disorders. Gastroenterol Clin North Am. 1998;27:615-36.

67. Cunha ACTA, Azulay DR. Doenças metabólicas e histiocitárias de

interesse dermatológico. Dermatologia. Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan:2004; p.451-54.

68. Vieira FMJ, Martins JEC. Porfiria cutânea tarda. An Bras Dermatol.

2006;81(6):573-84.

59

69. Pawlotsky JM, Bouvier M, Fromont P, Deforges L, Duval J, Dhumeaux

D, Et al. Hepatitis C virus infection and autoimmune thrombocytopenic

purpura. J Hepatol. 1995;23(6):635-9.

70. Fisher DA, Wrigth TL. Pruritus as a symptom of hepatitis. J Acad

Dermatol. 1994;30:629-32.

71. Criebier B, Samain F, Vetter D, Heid E, Grosshnas E. Systematic

Cutaneous Examination in Hepatitis C Virus Infected Patients. Acta Derm

Venereol. 1998;78:355-57.

72. Chia SC, Bergasa NV, Kleiner DE, Goodman Z, Herfnagle JH,

DiBisceglie AM. Pruritus as a presenting symptom of chronic hepatitis C.

Dig Dis Sci. 1998;43:2177-83.

73. Pereira ANC, Azulay RD. Dermatoses Basicamente Papulosas. In:

Azulay RD, Azulay DR. Dermatologia. Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan; 2004. p.121-27.

74. Dervis E, Serez K. The prevalence of dermatologic manifestations

related to chronic hepatitis C virus infection in a study from a single

center in Turkey. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat.

2005;14(3):93-8.

75. Cunha KS, Manso AC, Cardoso AS, Paixão JB, Coelho HS, Torres SR.

Prevalence of oral lichen planus in Brazilian patients with HCV infection.

Oral Surg Med Pathol Radiol Endod. 2005;100(3):330-3.

76. Grossmann SM, Teixeira R, de Aguiar MC, de Moura MD, do Carmo

MA. Oral mucosal conditions in chronic hepatitis C Brazilian patients: a

cross-sectional study. J Public Health Dent. 2009;69(3):168-75.

60

77. Guerreiro TDT, Machado MM, Freitas THP. Associação entre líquen

plano e infecção pelo vírus da hepatite C: um estudo prospectivo

envolvendo 66 pacientes da clínica de dermatologia da Santa Casa de

Misericórdia de São Paulo.. An Bras Dermatol. 2005;80:475-79.

78. Isa MCA, Gaspar AP, Kalil-Gaspar N. Líquen Plano e Hepatite C. An

Bras Dermatol.1999;74(5):459-63.

79. el Darouti M, Abu el Ela M. Necrolytic acral erythema: a cutaneous

marker of viral hepatitis C. Int J Dermatol. 1996;35(4):252-6.

80. Sanchez MR. Alcohol, social behavior disorders, and their cutaneous

manifestatios. Clin Dermatol. 1999;17:479-89.

81. Hamberg KJ, Carstensen B, Sorensen TA, Eghoje K. Accuracy of

clinical diagnosis of cirrhosis among alcohol-abusing men. J Clin

Epidemiol. 1996;49:1295-1301.

82. Bulfoni A. Vascular spiders, palmar erythema and Dupuytren’s

contracture in alcoholic hepatic cirrhossis. Clinical-statistical contribution.

Arch Sci Med.1980;137(2):335-60.

83. Lino S. Differention alcoholic liver cirrhosis from viral liver cirrhosis.

Nippon Rinsho. 1994;52(1):174-80.

84. Higgins E, du Vivier A. Alcohol intake and other skin disorders. Clin

Dermatol. 1999;17(4):437-41.

85. Salem A, Gamil LH, Harmed M, Galal. Nail chances in patients with liver

disease. J Acad Dermatol Venerol. 2010;24:649-54.

86. Barco D, Giménez-Arnaw A. Xerosis: a Dysfunction of the Epidermal

Barrier. Actas Dermosifiliogr. 2008;99:671-82.

61

87. Goossens N, Joshi D, O’Gray. Digital Clubbing in association with

hepatopulmonar syndrome. Hepatology. 2010 Aug 20. [Epub ahead of

print].

62

9. ANEXOS

63

9.1 Termo de consentimento livre e esclarecido

Título da pesquisa: Manifestações dermatológicas em pacientes cirróticos. Justificativa e objetivos da pesquisa: Lesões de pele e de mucosas são comuns em

pacientes com doenças crônicas. Há poucos estudos que descrevem estas alterações em

pacientes com doença do fígado. O objetivo desta pesquisa é estudar estas alterações em

pacientes com e sem doença crônica do fígado. Procedimentos: pacientes atendidos no Ambulatório de Gastroenterologia da Santa

Casa serão convidados a responder algumas perguntas relacionadas a sua doença e após a

realizar um exame dermatológico (avaliação da pele, unhas, boca e pêlos).

Riscos relacionados à pesquisa: não existem maiores riscos relacionados ao exame

físico da pele. Porém, exames complementares poderão ser necessários para melhor

esclarecimento do quadro. Há um risco mínimo de sangramento e infecção local relacionado à

coleta destes exames (exame micológico, biópsia de pele e coleta de swab para cultural)

Benefícios: os resultados da pesquisa poderão ajudar os médicos e outros profissionais

de saúde no tratamento e na prevenção de doenças de pele associadas a doenças crônicas do

fígado.

Serão garantidas a privacidade e a confidencialidade aos participantes do estudo. Além

disto, será garantida a continuidade do atendimento caso o paciente não aceite participar da

pesquisa.

Eu, ................................................................(paciente ou responsável) fui informado dos

objetivos da pesquisa acima de maneira clara e detalhada. Recebi informações a respeito do

estudo a ser realizado e esclareci minhas dúvidas. Sei que em qualquer momento poderei

solicitar novas informações e modificar minha decisão se assim eu o desejar. A Dra. Gislaine

Silveira Olm (pesquisadora) certificou-me de que todos os dados desta pesquisa serão

confidenciais, bem como meu tratamento não será modificado em razão desta pesquisa e terei

liberdade de retirar meu consentimento de participação nesta pesquisa, frente a estas

informações. Caso tiver novas perguntas sobre este estudo, posso chamar a Dra. Gislaine Olm

(pesquisadora responsável) no endereço: Annes Dias, 285/ telefone: 81170404. Para qualquer

pergunta sobre os meus direitos como participante deste estudo ou se penso que fui prejudicado

pela minha participação, posso chamar o Comitê de Ética em Pesquisa da FFFCMPA, Rua

Sarmento Leite 245/ telefone: 33038804.

Declaro que recebi cópia do presente consentimento __/__/ __

64

__________________________ _____________________________

Nome paciente ou responsável Assinatura paciente ou responsável

Dra. Gislaine Silveira Olm ____________________________

Pesquisadora Assinatura Pesquisadora

65

9.2 Ficha de avaliação dermatológica: casos Número do Protocolo:__________ Data:_____/_____/_____.

Prontuário:___________________

Nome de paciente:_____________________________________ Ocupação:_______________

Sexo: (1) masculino (2)feminino Data de nascimento: ____/____/____.

Procedência: (1) Porto Alegre (2) Outro:________________

Comorbidades:________________________________________________________________

Tabagismo: (1) sim (2) não

Medicações de uso

crônico:____________________________________________________

Fototipo segundo Fitzpatrick: (1) I (2) II (3)III (4) IV (5) V (6) VI

Raça:____________

Etiologia da cirrose: (1) vírus C (2) vírus B (3) álcool - Abstinência:____________(4) outra ___

Meld:_______ Child: (1) A (2)B (3)C

Anatomopatológico: (1) sim___________________________________(2) não Exame Data Resultado

Creatinina Ferritina/Sat TGO TGP FA GGT BT BD Albumina Plaquetas TP/RNI Endoscopia

Digestiva Alta

Ecografia

Abdominal Fígado:

VP=

Baço=

66

Exame Dermatológico

1._____________________________________________________

2._____________________________________________________

3._____________________________________________________

4._____________________________________________________

5._____________________________________________________

6._____________________________________________________

7._____________________________________________________

8._____________________________________________________

9._____________________________________________________

10.____________________________________________________

67

9.3 Ficha de avaliação dermatológica: controles Número do Protocolo:__________ Data:_____/_____/_____.

Prontuário:___________________

Nome de paciente:_____________________________________ Ocupação:_______________

Sexo: (1) masculino (2)feminino Data de nascimento: ____/____/____.

Procedência: (1) Porto Alegre (2) Outro:________________

Comorbidades:________________________________________________________________

Tabagismo: (1) sim (2) não

Medicações de uso crônico:__________________________________________________

Fototipo segundo Fitzpatrick: (1) I (2) II (3)III (4) IV (5) V (6) VI

Raça:____________

Exame Data Resultado TGO TGP

68

Exame Dermatrológico

1._____________________________________________________

2._____________________________________________________

3._____________________________________________________

4._____________________________________________________

5._____________________________________________________

6._____________________________________________________

7._____________________________________________________

8._____________________________________________________

9._____________________________________________________

10.____________________________________________________

69

9.4 Fotografias de casos

Figura 1 - Circulação Colateral

Figura 2 - Unhas de Terry

70

Figura 3 - Eritema palmar

Figura 4 - Eritema palmar região hipotenar

71

Figura 5 - Nevos arâneos tronco

Figura 6 - Nevo arâneo