Manipulação de Géis

Introdução • uma das formas farmacêuticas mais aceitas • aparência cristalina e sensação de não oleosidade

idéia de pureza e refrescância• sistemas coloidais com equilíbrios de característica

sólido – líquido de microestrutura reticulada• corpos sólidos esqueleto tridimensional (matriz)

onde permaneça imobilizado o líquido• suporta limiares de deformação • fase de transição é variável de acordo com a

temperatura e a pressão

Polímeros • caracterizam a fase dispersora sólida • podem ser classificados de acordo com a origem:• naturais sintéticos

quanto a sua carga: • não iônicos • iônicos

A escolha do polímero depende da substância ativa que deverá ser solubilizado, para não gerar incompatibilidades.

Os à base de carbopol 940 ou de ultrex são limitados pelo pH, presença de sais e substâncias oleosas, e não aceitam qualquer ativo.

Resumindo: gel sistema semi-sólido, transparente ou não, obtido por dispersão coloidal determinadas substâncias em líquido com comportamento pseudoplástico e formação de filmes quando aplicado a pele.

Géis creme: emulsões contendo alta % de fase aquosa e baixíssimo conteúdo oleoso, estabilizadas por colóide, hidrófilo, não contendo material graxo com agente de consistência

Possível veicular substâncias lipossolúveis sem promover sensação gordurosa na pele

CaracterísticasUm gel deve ser: Inócuo, isto é, não deve irritar ou

sensibilizar pele e/ou mucosas; inerte, isto é, não deve reagir com os

ingredientes da formulação; estável, isto é, resistir a temperaturas entre

4 e 38oC sem modificar a viscosidade; resistente a contaminações microbiológicas;

Ser de fácil aplicação, tendo bom deslizamento, emoliência e um toque não pegajoso;

Baixo custo; Apresentar o fenômeno de tyndall: intensa

dispersão de luz; Aspectos reológicos: fluidez e viscosidade –

encontram-se na dependência da concentração, temperatura, tamanho e forma das partículas

Classificação

Quanto à natureza da fase líquida: aquosos / hidroalcóolicos → a fase líq. é a

água, glicerina ou propilenoglicol em [ ] de 80 a 90%;

oleosos → a fase contínua é um líq. orgânico (ex: parafina líq., óleo vegetal, n-octanol)

Quanto à natureza da fase coloidal:

orgânicos → sistemas monofásicos, obtidos a partir de um agente geleificante de natureza orgânica (formam dispersões viscosas);

inorgânicos → sistemas bifásicos.

Quanto ao número de fases: Monofásicos → macromoléculas dispersas numa

fase liq., sem limites aparentes entre as moléculas e o líq.

Podem ser obtidos a partir de:• macromoléculas sintéticas (ex: ác. acrílico)• gomas de origem natural (ex: adragante)• São muito utilizados no campo farmacêutico e cosmético

devido às suas propriedades: estado semi-sólido, alto grau de transparência, facilidade de aplicação e de remoção.

Bifásicos

Quanto à afinidade existente entre as fases: liófilos → quando há grande afinidade entre a

fase dispersa e a fase contínua• Hidrófilo: se a fase contínua for aquosa (ex: gel de

polímeros de ác. acrílico - Carbopol®).• São sistemas reversíveis: podem passar de gel a solução

coloidal por mudanças no pH, na temperatura ou [ ] da fase dispersa.

liófobos → quando não existe afinidade entre a fase dispersa e a fase contínua.

• São instáveis e irreversíveis: devido à falta de atração entre as duas fases.

• O processo de dispersão não se dá espontaneamente

Quanto à natureza das ligações químicas:

géis de valência principal / primária ou químicos → as forças de ligação são ligações covalentes.

géis de valência acessória / secundária ou físicos → as forças de ligação são as forças de van de waals e as pontes de hidrogênio.

* São termoreversíveis: devido a energia das ligações envolvidas ser baixa

Hidrogéis:• grande aceitação • ag. geleificantes mais utlizados são os derivados da

celulose (principalmente os derivados do ácido acrílico, ex: o carbopol®)

• apresentam transparência • forma elegante e apelativa • poder emoliente e refrescante • fáceis de aplicar e remover • adequados para aplicação em pele seborréica (não

formam película oclusiva) • interesse como veículos de aplicação tópica (pele ou

mucosas) e veículos de formas de liberação modificada (administradas via oral ou ocular)

Desvantagens dos hidrogéis• sinerese (tendência a separação de fases)• tendência para desidratação (pode ser minimizada

com a adição de um umectante)• são bons meios de cultivo (propícios à

contaminação microbiana)

Óleo géis • formados por agentes organogeleificantes, que

geralmente, possuem baixa massa molecular• estudos das aplicações à nível farmacêutico: óleos géis de estearato de sorbitano e parafina líquida:

veículos de imunoadjuvantes administrados por via intramuscular

óleos géis de lecitina e palmitato de isopropil: potencial como matrizes de transporte transdérmico

óleos géis de etilcelulose e óleos vegetais: adequados ao campo cosmético, devido à transparência garantem a vivacidade das cores

sistema óleo gel de fosfolipídios hidrogenados de soja e parafina líquida: veicúlo de antiinflamatórios não esteroidais

Gel aniônico • géis que possuem carga negativa • ex: Carbopol®, CMC, goma adraganta e goma caraia • são incompatíveis com íons, zinco, bismuto, e benzoatos

Gel Carbopol®• polímero de elevado peso molecular derivado do ác.

carboxivinílico • existem vários tipos de Carbopol®, os quais se

deferenciam pelo grau de polimerização ( o mais utilizado é o 940)

• a dispersão do polímero em água origina uma dispersão ácida (pH 3), a qual pode ser neutralizada com soda originando um gel límpido

• estável na faixa de pH 4 a 10 (nos valores extremos pode ocorrer perda de viscosidade)

Gel não iônico

• formados por agentes geleificantes orgânicos, que não se ionizam quando hidratados

• ex: PVP (polivinilpirrolidona), celuloses (metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose - Natrosol®, hidroxipropilcelulose), amido, dextrano, ágar, goma guar e xantanas

SUBSTÂNCIAS GELIFICANTES Existem várias substâncias que podem formar géis

tais como polioses (derivados da celulose, alginatos, pectinas, amidos), argilas (bentonite, dióxido de silício), PEG (carbômeros).

Esses agentes podem atuar também como auxiliares de emulsões (estabilizantes), doadores de viscosidade e consistência, suspensores, etc. Cada substância tem características peculiares, cabendo ao formulador escolher a mais adequada ao uso proposto.

Conforme a origem, podem ser: orgânicos e inorgânicos; naturais e parcialmente sintetizados; sintéticos.

Substâncias gelificantes orgânicas Derivados de celulose: metilcelulose, etilcelulose,

hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose.

Metilcelulose: • Propriedades: Pó ou massas fibrosas livres, insolúvel em

solventes orgânicos, estável em pH 2 a 10 e floculação acima de 60oC.

• Incompatível com: taninos, fenóis, eletrólitos, iodo, KI • Usos: Suspensões orais, pomadas. Em concentrações de 5

a 10%.

Gelose (Agar-agar)• Obtida de algas rodófitas. É um polissacarídeo complexo

cuja unidade principal é a galactose. Também conhecida como gelatina chinesa/japonesa.

• Propriedades: pó branco ou levemente amarelado, insolúvel em água fria, mas solúvel em água quente; pH (5,0 a 6,0); rica em sais minerais, iodo e fósforo.

• Incompatível: em presença de taninos e álcool, precipita; tem viscosidade reduzida em presença de eletrólitos.

• Usos: estabilizantes de emulsões, veículos para supositórios e meio de cultura; internamente, usada como laxativo, auxiliar no tratamento da obesidade e flacidez.

Pectina • Obtida de frutas cítricas. São ésteres metílicos do

ácido poligalacturônico • Propriedades: pó amorfo incolor, pH ácido (abaixo

de 5); quanto maior o grau de esterificação, maior solubilidade; no comércio: 3 a 5% e 7 a 8% (mais estável).

• Incompatível com: álcool, sais metálicos, agentes catiônicos. temperaturas acima de 60oC provocam a queda na viscosidade.

• Usos: como agente auxiliar emulsivo, na fabricação de pastas, geléias e compotas.

Amido• Principal elemento de reserva das plantas (arroz,

trigo, milho, batata). Constitui a mais antiga preparação de hidrogéis.

• Propriedades: pó fino; branco; pH 6,5 a 7,0; insolúvel em água fria e álcool; solúvel em água quente, formando gel por arrefecimento; tendência à separação de fases (sinérese), evitando-se por acréscimo de 0,5% adraganta. Tem maior tendência a contaminação microbiana.

• Incompatível com: ácidos, álcalis, iodo • Usos: como aglutinante e excipiente em comprimidos

e cápsulas; externamente tem atividade antiinflamatória, usado em cataplasmas e talcos.

Alginatos • Obtidos de algumas algas do gênero Fucus. São sais de

sódio, amônia ou trietanolamina do ácido algínico. O ácido algínico é uma macromolécula polimérica dos ácido manurônico e galacturônico.

• Propriedades: pó fino, amarelado; solúvel em água, insolúvel em álcool ou hidroalcóolicos; pH 4, porém, abaixo deste sofre precipitação; acima de 70oC, há despolimerização – perde a viscosidade

• Incompatível com: sais de Ca, Al, Cu, alcatrões, ácido salicílico.

• Usos: suspensões, emulsões, geléias, pomadas, supositórios, xampus, máscaras faciais; indústria alimentar e de papel e tintas.

• Observações: Este gel tem ótima viscosidade, podendo ser associado a gelatinas e gomas. Pode-se incorporar caulim, óxido de magnésio, para máscaras faciais.

Outras substâncias gelificantes • Carbômeros,• HEC ( hidroxietilcelulose),• CMC (carboximetilcelulose), • Arábica, Adragante, Xantana, Alga Perlada, Gelatina,

Bentonite, Veegum, Aerosil • Dióxido de Silício, • PEG (polietilenoglicóis), Carbômeros, Sepigel,

Lubrajel, • PVA (polivinilalchol),• PVP (polivinilpirrolidona),

CONTROLE DE QUALIDADE Assim como se procede com as demais categorias

de produtos, na fase de desenvolvimento, devem ser realizados os testes de estabilidade, além do controle do pH, viscosidade, densidade, características organolépticas, inocuidade e testes sensoriais.

Controle rotineiro: Viscosidade (25o C), pH (25o C), densidade (25o C),

características organolépticas (aspecto geral, cor, transparência, odor) (25o C), estabilidade à centrifugação (25o C) e controle microbiológico

PRINCIPAIS PROBLEMAS Turbidez • A turbidez em géis, notadamente nos aquosos, pode

ser causada tanto pelos constituintes do veículo, quanto pelos princípios ativos adicionados. Do ponto de vista físico-químico, a turbidez pode ser explicada por dificuldades de solubilidade, variação de pH ou incompatibilidade entre os componentes:

• Obs: para fazer a correção da turbidez deve-se fazer: homogeneização, correção de pH e adição de solubilizantes.

Problemas de solubilidade: • falta de solubilidade dos parabenos em água • solubilidade deficiente da fragrância• dificuldade de solubilização dos princípios ativos • solubilidade reduzida de determinados componentes

oleosos

Problemas de variação de pH: • Ativos ácidos em géis de carbômero, alginato de

sódio, CMC sódica.

Problemas por incompatibilidades físico-químicas:

• turbidez na presença de metais bi e trivalentes • cargas iônicas opostas

Redução da viscosidade: • A perda de viscosidade em géis aquosos está

relacionada às características físico-químicas do espessante, devendo ser avaliado seu comportamento frente as seguinte condições:

• pH• substâncias eletrolíticas• agentes oxidantes ou redutores• luz UV• contaminação por microorganismos• processo de fabricação• obs: para correção da baixa viscosidade deve-se:

acrescentar polímero espessante (na forma de solução, 10 – 20 % da quantidade utilizada na fórmula).

Contaminação Microbiológica • Os géis são muito suscetíveis à contaminação

microbiana devido à grande quantidade de água que incorpora. É necessário realizar o controle de qualidade da água e utilizar os conservantes adequados.

Alteração de cor e odor • Ocasionada principalmente por reações de oxi-

redução, levando a formação de radiais livres, principalmente catalisadas por metais e luz UV. As alterações de cor também ocorrem por falta de estabilidade do corante à luz. Para se evitar deve-se adicionara sequestrantes e filtro solar.

Solubilização de ativos lipossolúveis • Deve-se utilizar agentes de solubilização que

apresenem dupla solubilidade, isto é, solubilidade tanto na fase oleosa, quanto na aquosa. Esta dupla solubilidade é conseguida pela utilização de tensoativos etoxilados e propoxilados.

Perda de atividade do ativo • A perda de atividade do princípio ativo é influenciada

por diversos parâmetros como: solubilidade no veículo, pH, presença de substâncias oxidantes ou redutoras, cargas iônicas contrárias, presença de metais pesados e ação da luz UV.

Agentes incompatibilizadores e sua ação • O número de agentes incompatibilizadores em géis

é bastante grande para ser listado individualmente, porém podem ser agrupados em diferentes categorias:

1. Produtos que provocam variações de pH para baixo ou para cima:

• redução de pH para valores inferiores a 5,0, provocam turbidez e precipitação em géis.

• elevação de pH acima de 10,0 provoca perda irreversível de viscosidade em carbômeros.

2. Produtos fortemente oxidantes e redutores:• provocam degradações e, determinados polímeros

3. Ativos contendo metais bi e trivalentes: • dependendo da concentração provocam gelificação,

turbidez e até precipitação em determinados polímeros.

4. Microorganismos que liberam enzimas como a celulase

• a celulase despolimeriza os derivados da celulose, principalmente a CMC sódica, o mais sensível dos derivados da celulose, à degradação microbiana.

CONSIDERAÇÕES FINAIS Basicamente, os componentes necessários para

preparação de um hidrogel:

•  Substância Gelificante• Mantedor da umidade: • Glicerina/Sorbitol/Propilenoglicol• Agente coservante• Água

Estabilidade frente a eletrófilos

Iônicos Não Iônicos

Anfóteros

CMC Metilcelulose/HEC

Gelatina

Adraganta PVP/PVA

Arábica PEG

Ácido Poliacrílico & sais

Polissorbitanos

Ácido Algínico & sais

Estabilidade microbiológica • Inorgânicos e sintéticos são mais estáveis.

Estabilidade física Inorgânicos são menos estáveis.