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INDICE

EL SUEÑO Definición……………………………………………………….………… 2 Ritmos circadianos………………..…………………………………. . 2 Estadios del Sueño……………………………………………………….4 Electroencefalograma durante el Sueño y la Vigilia …….…….6 Sistema activador reticular ……………………………….……..……9 Teorías fisiológicas del sueño: Papel de la Serotonina y el GABA..………………………………..11 Patologías del sueño……………………..……………………………15 Tratamiento Farmacológico: Las benzodiacepinas………… 16 Características del Hipnótico Ideal ……………………….……. 18 Producto Neo Gaival……………………………………………………20 Incidencia………………………………………………………………….21 Causas del Insomnio………………………………………………… 21 Criterios para el diagnostico de insomnio: (DSM-III-R)….….22 Neogaival mecanismo de acción …………….………………23 Estudios científicos………………..……………………………………..25 Farmacocinética………………………………………………….……… 33 Efectos farmacológicos…………………………………..…………… 34 Reacciones adversas…………………………………………….……….35 Interacciones medicamentosas…………………..……………….. 35 Precauciones / Contraindicaciones……………………………….. 36 Indicaciones……………………………………………………………….37 Presentación….……………………………….…………………………….38

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EL SUEÑO

La palabra sueño viene del latín somnus, Y se le define como la suspensión normal y periódica de la conciencia y vida de relación, durante la cual el organismo se repara de la fatiga. Otra definición señala que el sueño es un estado de inconsciencia del que se puede salir mediante estímulos sensoriales o de otros tipos y que se debe distinguir del coma, que es una pérdida de la conciencia prolongada y en muchos casos definitiva. No cabe duda, de que dormir para el ser humano, es una necesidad de la cual no puede escapar: Por lo tanto, 6 -8 horas de sueño continuado son necesarias para que éste juegue su rol de elemento reponedor y estabilizador de las funciones somáticas y psíquicas.

RITMOS CIRCADIANOS CICLO VIGILIA -SUEÑO –VIGILIA

La repetición periódica del sueño y la vigilia cada 24 horas no depende sólo del exterior (la aparición del día y la noche) sino que parece estar impresa en nuestro organismo y, a que un ritmo similar (de unas 25 horas) persiste después de suprimir todas las influencias de tiempo externas. Esto queda demostrado cuando se somete a un individuo a una condición experimental de aislamiento temporal sin referencias cronológicas porque el ritmo del sueño- vigilia no desaparece, sino que por el contrario se alarga alrededor de 25 horas. Otras funciones biológicas en el hombre y otros seres vivos tienen también variaciones rítmicas de alrededor de 24 horas como, por ejemplo, la secreción hormonal, la temperatura corporal, la secreción gástrica, etc. El hecho de que estos ritmos duren más o menos un día, hace que se conozcan como RITMOS CIRCADIANOS (Circa: alrededor). El reloj biológico que controla los ciclos sueño -vigilia se encuentra en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, el cual tiene con la retina conexiones directas que le hacen influenciable por el nivel de luz. El papel más importante de dicha zona del S.N. C es el de gobernar y sincronizar los ritmos del organismo con las influencias externas (estímulos). Estos estímulos del medio ambiente actúan como verdaderos sincronizadores, porque ayudan al hipotálamo a ajustar los relojes biológicos a nuestro ritmo social

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de 24 horas. Es así que los comportamiento físicos de comer; desplazarse acostarse y levantarse, como los factores ecológicos de luz, oscuridad y temperatura ambiente acercan el ritmo circadiano del ciclo sueño - vigilia a 24 horas. Basados en los cambios observados en el electroencefalograma (EEG) de una persona dormida es posible definir que existen 2 tipos diferentes de sueño, que se alternan durante la noche, y son:

1.- El sueño de ondas lentas (SL) o NO REM, llamado así porque en este tipo de sueño las ondas cerebrales son muy lentas, como veremos más adelante. 2.- El sueño REM, acrónimo del inglés, rapid eye movement, que quiere decir; movimiento rápido de los ojos, porque durante este tipo de sueño los ojos tienen movimientos rápidos a pesar de que la persona está todavía dormida. La mayor parte del sueño de cada noche es de la variedad de ondas lentas; este es el tipo de sueño profundo, de descanso. La mayoría de nosotros podremos entender las características del sueño profundo si recordamos a la vez el sueño profundo que tuvo lugar durante la primera hora después de quedarnos dormidos. Aunque el sueño de ondas lentas se suele denominar "sueño sin sueños", frecuentemente se sueña e incluso pueden aparecer pesadillas sin embargo la diferencia entre los sueños que aparecen durante el SL y los del sueño REM, es que estos últimos se recuerdan mientras que los primeros normalmente no. Es decir; durante el sueño NO REM o SL no tiene lugar el proceso de consolidación de los sueños en la memoria. ESTADIOS DEL SUEÑO El sueño lento se subdivide a su vez en cuatro estadios clasificados según la intensidad de los sonidos necesaria para despertar al individuo, desde: estadio 1 o de adormecimiento, el más liviano hasta el estadio 4, el más profundo. La primera aparición del estadio 2 es considerada la que marca el comienzo del sueño y los estados 3 y 4 corresponden al sueño lento propiamente. Por otro lado, en una noche de sueño normal, suelen aparecer períodos de sueño REM, intercalado entre el fin del estadio 4 y el comienzo de un nuevo estadio 1, con una duración de entre 5 y 30 minutos. El primer sueño REM aparece entre 80 - 100 minutos después que la persona se ha quedado dormida. Ambos tipos de sueño se suceden en el tiempo constituyendo un ciclo que se repite a lo largo de la noche a intervalos regulares. Así un sueño nocturno de 8 horas está

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organizado en 5 a 6 ciclos de 60 a 100 minutos, comenzando con el SL (estadios I, II, III Y IV) Y pasando luego al REM (figura N° 1).

Figura N° 1. Perfil del sueño de 8 horas El sueño REM tiene varias características, entre las que es importante señalar: 1.- Se suele asociar con el soñar. 2.- Es más difícil que la persona se despierte mediante estímulos sensoriales, que durante el SL, pero a pesar de eso las personas normalmente se despiertan por las mañanas durante un episodio de sueño REM y no de SL. 3.- El tono muscular de todo el cuerpo se encuentra sumamente deprimido indicando que hay una intensa inhibición de las proyecciones medulares desde las áreas excitadoras del tallo cerebral. 4.- El ritmo cardíaco y la respiración suelen volverse bajos e irregulares, lo que es característico del estado de soñar. 5. -A pesar de la inhibición extrema de los músculos periféricos aparecen unos pocos movimientos irregulares entre los que se incluye el movimiento rápido de los ojos. 6.- El cerebro está muy activo durante el sueño REM y el metabolismo cerebral global puede estar aumentado hasta en un 20%. Asimismo, el EEG muestra un patrón de ondas cerebrales semejante al que aparece durante la vigilia. Es por esta razón que este tipo de sueño se denomina frecuentemente sueño paradojal (SP),

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porque es una paradoja que la persona pueda estar aún dormida a pesar de la marcada actividad del cerebro. En resumen, el sueño REM se caracteriza por una elevada actividad cerebral, no obstante dicha actividad no está canalizada en la dirección adecuada, para que las personas se hallen completamente conscientes de su entorno y; por tanto, despiertas. Todavía se desconoce la causa del sueño REM y de su producción cíclica, sin embargo parece ser de especial importancia porque si un individuo es despertado cada vez que el EEG muestra el inicio de un sueño REM, éste se pone un poco ansioso e irritable. Estas y otras observaciones condujeron a varios investigadores a concluir que soñar es necesario para mantener la salud mental, pero según otros autores hoy día está comprobado que la privación prolongada de esta etapa del sueño no produce ningún efecto psicológico adverso. ELECTROENCEFALOGRAMA-ONDAS CEREBRALES La actividad encefálica fue descrita en animales no anestesiados desde el siglo XIX; pero fue analizada por primera vez de una manera sistemática por el psiquiatra alemán Hans Berget; quién introdujo el término electroencefalograma (EEG) para denotar el registro de las variaciones de potencial recogidas del encéfalo. Las intensidades de las ondas cerebrales sobre la superficie del cuero cabelludo oscilan entre O y 200 micro voltios (MV) y sus frecuencias varían entre 1 cada pocos segundos a 50 o más veces por segundo. El carácter de las ondas depende mucho del grado de actividad de la corteza cerebral y las ondas muestran grandes diferencias entre los estados de vigilia, sueño y coma. La mayor parte del tiempo las ondas cerebrales son irregulares y, en el EEG no se puede discernir un patrón general. Sin embargo, otras veces aparecen patrones característicos. Algunos de estos son típicos de anomalías específicas del cerebro, como la epilepsia. Otros aparecen en individuos normales y pueden clasificarse en ondas Alta, Seta, Teta y Zeta o Delta (figura N° 2).

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Figura N° 2. Distintos tipos de ondas electroencefalográficas normales Las ondas Alfa: son ondas rítmicas que aparecen con frecuencias comprendidas entre 8 y 13 por segundo y se encuentran en los EEG de casi todos los adultos normales cuando están despiertos, con actividad cerebral moderada. Estas ondas son más intensas en la región occipital, pero también se pueden registrar en las regiones parietal y frontal del cráneo. Su voltaje suele ser de unos 50 micro voltios. Durante el sueño profundo las ondas alfa desaparecen por completo. Las ondas Beta: aparecen a frecuencias de más de 14 ciclos por segundo, pudiendo llegar hasta 50 ciclos por segundo. Suelen registrarse a partir de las regiones frontales y parietales. Las ondas Zeta: tienen frecuencias comprendidas entre 4 y 7 ciclos por segundo. Aparecen principalmente en las regiones parietales y temporales de los niños, pero también durante situaciones de estrés emocional en algunos adultos, sobre todo durante desengaños y frustraciones. Las ondas Delta: corresponden a todas las ondas del EEG por debajo de 3.5 ciclos por segundo y a veces de frecuencias tan bajas como 1 ciclo cada 2 ó 3 segundos. Estas se presentan en el sueño muy profundo (SL, etapa IV), en la infancia y en enfermedades orgánicas serias del cerebro. CAMBIOS ELECTROENCEFALOGRÁFICOS DURANTE LAS DIFERENTES FASES DEL SUEÑO y LA VIGILIA Vigilia: El estado alerta en la vigilia se caracteriza por ondas beta de alta frecuencia, en tanto que la vigilia en reposo suele asociarse con las ondas alfa. Etapa I: A medida que el sujeto se duerme el ritmo alfa comienza a retardarse y da lugar a un ritmo de baja amplitud, pero todavía de alta frecuencia.

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Etapa II: El EEG sigue retardándose, pero esta etapa es caracterizada por la aparición de "Husos de sueño", que son brotes de ondas tipo alfa, de 10 a 14 ciclos por segundo y de 50 micro voltios. Etapa III: El sueño continúa profundizándose y el EEG tiene un patrón de menor frecuencia con aumento de la amplitud de las ondas. En esta etapa ya se evidencian los efectos fisiológicos del sueño, vale decir; los músculos se relajan, el corazón disminuye su frecuencia, la presión arterial y temperatura disminuyen. Aquí los sujetos no se afectan mayormente por estímulos sensoriales de magnitud moderada. Etapa IV: El sueño es muy profundo; el sujeto sólo despierta por estímulos enérgicos y el EEG muestra ondas más lentas y más grandes con una frecuencia de 2 a 3 por segundo; estas son las típicas ondas Delta. El EEG muestra un patrón de ondas rítmicas y sincronizadas. REM: En esta etapa aparecen ondas rápidas y de bajo voltaje, es decir son ondas beta, irregulares de alta frecuencia, o que sugiere una actividad nerviosa en exceso, pero desincronizada, como la que se observa en el estado de vigilia. Es importante destacar que a pesar del movimiento rápido de los ojos, característicos de este período, el individuo tiene una marcada reducción del tono muscular; así como también de la frecuencia cardíaca (20 latidos por minuto) y de la presión arterial. (30 mm Hg).

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Figura N° 3. Etapas del sueño, EOG: electrooculograma que registra movimientos oculares; EMG: electromiograma que registra la actividad muscular esquelética; EEG: electroencefalograma central, frontal y occipital. SISTEMA ACTIVADOR RETICULAR Recordemos en primer término que el Sistema Activador Reticular está formado por neuronas que se ubican difusamente en el tronco encefálico superior (parte del bulbo y protuberancia), diencéfalo y mesencéfalo; pero sus axones se extienden tanto hacia la porción baja de este tronco como hacia el resto de la masa encefálica. Cuando un animal duerme, el sistema reticular se encuentra casi totalmente inactivo. Sin embargo, el animal puede ser despertado bruscamente por múltiples estímulos que activan nuevamente su sistema reticular por ejemplo: a través de estímulos periféricos sensitivos, dolorosos, auditivos, visuales, etc. Del mismo modo, la corteza cerebral también puede excitar al sistema activador reticular debido al gran número de fibras que salen desde sus regiones motoras hacia la formación reticular:

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Por esto, la actividad motora se asocia con una vigilia intensa y explica en parte la importancia del movimiento para mantenerse despierto. Asimismo, la actividad intensa de cualquier otra parte del cerebro activa el sistema reticular; y también se acompaña de vigilia. Es el caso del insomnio que aparece cuando nuestra mente está preocupada por algo.

Figura N° 4. Formación reticular y sus conexiones; reacción de despertar (según Wandrey y Cols.) TEORIAS Fisiológicas DEL SUEÑO Una de las primeras teorías del sueño postulaba que las áreas excitadoras del tronco cerebral superior; llamado sistema reticular activador; simplemente se fatigaba durante el final del período diurno de vigilia y en consecuencia se volvían inactivas. Esta es la teoría pasiva del sueño. Sin embargo, un experimento importante cambió este punto de vista y sentó la creencia actual de que el sueño está producido probablemente por un proceso inhibidor activo. Fue en este experimento cuando se descubrió que la sección del tallo cerebral por la región media de la protuberancia da como resultado un cerebro que nunca duerme. Dicho con otras palabras, parece que hay algún centro o centros situados por debajo de este nivel, que producen el sueño de forma activa al inhibir a otras partes del cerebro. Esta es la teoría activa del sueño.

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PAPEL DE LA SEROTONINA La estimulación de diversas áreas específicas del encéfalo puede producir un sueño de características muy semejantes a las del sueño natural. Así por ejemplo: El área de estimulación más destacada para producir sueño son los núcleos del rafe de la mitad inferior de la protuberancia y bulbo raquídeo. Las fibras nerviosas procedentes de estos núcleos se extienden ampliamente por la formación reticular; hipotálamo, tálamo, corteza, sistema límbico y médula espinal. Se sabe, que muchas de estas fibras provenientes de neuronas del rafe secretan serotonina y se ha visto que cuando se administra a un animal un fármaco que bloquea la formación de este neurotransmisor, le produce insomnio durante varios días. Por tanto, se supone que la serotonina es el principal neurotransmisor asociado con la producción del sueño. (Figura5). EFECTO DE LESIONES EN LOS CENTROS QUE PROVOCAN SUEÑO También es posible demostrar la participación activa de estas áreas cerebrales en la génesis del sueño a través de su ablación, es decir; si lesionamos los núcleos del rafe y la porción supraquiasmática del hipotálamo podríamos provocar un alto estado de vigilia. En ambos casos, parece que dichas lesiones permiten que el sistema reticular activador se libere del efecto inhibidor que favorece la aparición del sueño. Es tan así que las lesiones del hipotálamo pueden a veces producir un estado de vigilia tan intenso que los animales de experimentación mueren exhaustos.

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Figura N° 5. Teoría activa y centros del sueño: núcleos del Rafe. ¿Cómo se explica la operación cíclica del período sueño -vigilia? Cuando los centros del sueño se encuentran inactivos se pierde la acción inhibitoria de éstos sobre las neuronas de la formación reticular; permitiendo que esta región se active espontáneamente. Esto a su vez excita tanto a la corteza cerebral como al sistema nervioso periférico, los cuales envían numerosas señales de retroalimentación positiva a las mismas neuronas reticulares para activarlas aún más. De este modo una vez que comienza la vigilia existe una tendencia natural a mantenerse despierto gracias a toda esta actividad de retroalimentación positiva. No obstante, después de que el cerebro permanece activado durante muchas horas se fatiga en alguna medida, probablemente debido a una fatiga de la transmisión sináptica causada por el agotamiento de la reserva de neurotransmisores. En consecuencia la retroalimentación positiva entre el sistema reticular activador corteza cerebral – SNP se debilita, mientras que los efectos inhibidores de los centros del sueño toman el mando, conduciendo a una rápida transición desde el estado de vigilia al estado de sueño. Entonces podría postularse que durante el sueño las neuronas excitadoras del sistema reticular se van haciendo cada vez más excitables debido al descanso prolongado, mientras que las neuronas inhibidoras de los centros del sueño se hacen menos excitables debido a su hiperactividad, conduciendo así a un nuevo ciclo de vigilia.

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PAPEL DEL SISTEMA GABA Sabemos que el ácido gama-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor eminentemente inhibidor; que interviene prácticamente en todas las funciones del S.N.C. De hecho, de todas las sinapsis que existen en el S.N.C., se estima que un 30 - 40% son del tipo GABA érgico. El locus niger; el globo pálido y el tálamo son los que más GABA contienen, pero también existen cantidades importantes de éste en todas las principales estructuras del cerebro. En la organización del sueño, se cree que su participación es del tipo positivo - permisiva, ya que al contribuir con un efecto inhibidor sobre el sistema reticular activador; obstaculiza o impide que impulsos exitatorios provenientes de cualquier sector neutralicen o contrarresten la acción inhibitoria de los centros del sueño. ¿Cómo opera el GABA? El GABA se forma en las neuronas GABA érgicas por descarboxilación del ácido glutámico y al igual que otros neurotransmisores es almacenado en las vesículas sinápticas y es liberado por despolarización de los botones sinápticos, siendo los iones calcio el factor indispensable para estimular su salida a la hendidura sináptica. Luego el GABA produce su efecto inhibidor al acoplarse con receptores específicos de la membrana post-sináptica. Se han identificado dos tipos de receptores GABA érgicos a saber: R-GABA A Y R-GABA B. La ocupación de estos receptores por este neurotransmisor activa (abre) el canal para iones cloro, incrementando la permeabilidad de la membrana para ese ión. Por lo tanto, el ingreso de estos iones con carga negativa hiperpolarizará la membrana, alejándola de su umbral de excitación, debido a que ahora el potencial eléctrico de la membrana post-sináptica es más negativo que el potencial de reposo en que se encontraba (Figura N °6). En algunas neuronas el gradiente de concentración del cloro es menor; por lo tanto su flujo una vez abierto el canal clórico no alcanza para hiperpolarizar; pero sí es suficiente para mantener el potencial de reposo cuando esa membrana sea afectada a la vez por un potencial excitador contrarrestando su efecto, y por ende evitando la propagación del impulso nervioso.

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Figura N° 6. Tres estados de una neurona. A: neurona en reposo; B: neurona en estado excitado con un potencial intraneuronal más positivo, producido por el flujo de entrada de iones sodio; C: neurona en estado inhibido con un potencial intraneuronal más negativo, producido por el flujo de salida de iones potasio, el flujo de entrada de ion es cloro, o ambos. PATOLOGIA DEL SUEÑO Se distinguen tres tipos de insomnio: a) Insomnio de conciliación: Consiste en la dificultad del paciente para conciliar el sueño. Este tipo de insomnio es más frecuente en sujetos normales sometidos a estrés, neuróticos y/o ansiosos y pacientes depresivos. b) Insomnio caracterizado por sueño intermitente: El sujeto despierta en forma repetida durante la noche. c) Insomnio de despertar precoz: El sujeto concilia el sueño sin problemas, pero despierta en forma definitiva a las pocas horas sin alcanzar a dormir lo suficiente para lograr un efecto verdaderamente reparador: Esta alteraciones más común en pacientes seniles y/o con trastornos orgánicos (demencia senil, arterioesclerosis, etc.). TRATAMIENTO Clásicamente se han usado los derivados benzodiazepínicos para el tratamiento del insomnio. El mecanismo de acción de estos derivados es la potenciación de los mecanismos fisiológicos de inhibición sináptica en diversos puntos del S.N.C.

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Los derivados benzodiazepínicos se ligan a receptores específicos en el S.N.C., fundamentalmente en el sistema límbico y la corteza cerebral. En estas sinapsis el neurotransmisor inhibitorio GABA produce una hiperpolarización celular; por lo cual se van a necesitar estímulos excitatorios de mayor intensidad (que sean capaces de alcanzar el umbral de descarga de un potencial de acción) para excitar el aparato reticular: LAS BENZODIAZEPINAS Con la introducción en la medicina clínica del primer fármaco benzodiazepínico, el clordiazepóxido, se inicia a partir de 1961 la era de estos fármacos. Así le siguieron posteriormente otros como el Diazepam, Axazepam, Lorazepam, Alprazolam, Flunitrazepam, Midazolam, etc. Como ya se dijo, las acciones de la mayor parte de estos fármacos tienen que ver con la potenciación de la inhibición mediada por el GABA, gracias a que tienen la propiedad de unirse al complejo macromolecular receptor de este neurotransmisor inhibitorio, acoplándose específicamente en las sub unidades del complejo receptor: Como consecuencia de esto las benzodiacepinas incrementan la probabilidad de que se abra un canal clórico como respuesta una concentración dada de GABA. En otras palabras, las benzodiacepinas aceleran la apertura de canales cloro provocada por el GABA, sin influir en su conductancia o el tiempo que permanecen abiertos. (Figura N° 7).

Figura N° 7. Complejo macromolecular GABA receptor y sitio de unión de las benzodiacepinas en los receptores Bz1, Bz2 o Bz3 (Omega1, Omega2, o Omega3).

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EFECTO SOBRE EL EEG Y LAS ETAPAS DEL SUEÑO Los efectos de las benzodiacepinas sobre el EEG durante el sueño se asemejan a las de otros sedantes hipnóticos, es decir la actividad alta disminuye, aumentando en cambio la actividad rápida de bajo voltaje, vale decir la actividad beta. Con respecto a su efecto sobre las etapas del sueño la mayor parte de las benzodiacepinas disminuyen notablemente la duración de la etapa del sueño de ondas lentas (etapas 3 y 4 principalmente) aumentando la latencia REM, ó sea el tiempo que pasa desde el inicio del sueño a la primera etapa REM. El tiempo de sueño REM habitualmente se acorta, sin embargo el número de ciclos de sueño REM en general aumenta, sobre todo en la etapa final del tiempo de sueño. A pesar del acortamiento del sueño REM y de la etapa 3 y 4 del sueño lento, el efecto neto de la administración de las benzodiacepinas habitualmente es un aumento en el tiempo total del sueño, a través de un aumento de los ciclos REM. Este efecto es más notorio en los sujetos que tienen un total de tiempo de sueño más corto, ya que el tiempo de sueño total puede llegar a triplicarse. El uso de las benzodiacepinas produce en el paciente la sensación de sueño profundo o reparador, pero no hay certeza de como explicarlo, ya que las benzodizepinas, como ya se dijo anteriormente, acortan las etapas 3 y 4 del SL. Algunos autores le han atribuido esa sensación al acortamiento del sueño REM, pero éste tampoco es un hallazgo consistente. SECUNDARISMOS Y DESVENTAJAS DE LAS BENZODIAZEPINAS 1.- Tienen efecto negativo sobre la memoria al producir amnesia anterógrada, es decir; imposibilidad de fijar recuerdos en la memoria a corto plazo. 2.- Provocan insomnio de rebote al suspender el tratamiento. 3.- Desarrollan taquifilaxia o tolerancia a la acción hipnótica (necesidad de aumentar las dosis progresivamente, a medida que avanza el tratamiento, para recuperar el efecto clínico conseguido con la dosis inicial).

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4.- Provocan dependencia física o acostumbramiento. 5.- Provocan alta incidencia de efectos residuales (Hang - over), en la mañana siguiente. 6.- Presentan elevado sinergismo con alcohol. 7.- Prescripción bajo receta retenida y control de stock, debido a su elevado potencial de abuso. 8.- En dosis altas pueden llegar a deprimir el centro respiratorio bulbar en el SNC. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DEL HIPNOTICO IDEAL

Las características metabólicas y cinéticas deben ser tales que el compuesto se absorba rápidamente, alcance niveles hipnóticos, plasmáticos y cerebrales, dentro de 15 a 30 minutos después de la ingestión. Estos niveles efectivos deben mantenerse por no más de 5 a 8 horas, sin grandes variaciones interindividuales. Los metabolitos deben ser inactivos. Estas características deberían permitir un rápido inicio del sueño, una duración del sueño dentro del promedio de las necesidades fisiológicas, y debería evitar los efectos residuales. La arquitectura fisiológica del sueño debe ser preservada o restablecida (no disminuyendo las etapas 3 y 4 del sueño lento, ni tampoco el sueño paradojal o REM). La importancia fisiológica de las etapas 3 y 4, como también las implicaciones patológicas de su disminución espontánea o farmacológicamente inducida no están

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completamente comprendidas, sin embargo, la clara asociación de estos cambios con una pobre calidad del sueño es altamente evocativa de un rol principalmente restaurador del sueño de ondas lentas. Depresión respiratoria, efectos sobre la memoria corta, interacción con otros fármacos y sinergismo con el alcohol deben estar ausentes. Insomnio de rebote, lo cual lleva a menudo al abuso de estas drogas y tolerancia a la acción hipnótica deben estar también ausentes. Esto podría evitar el incremento de las dosis y limitar la dependencia física. Una hipótesis general que podría ayudar a encontrar este hipnótico con características cercanas al perfil ideal, tiene que ver con la especificidad del compuesto para unirse, a nivel cerebral, con un receptor benzodiazepínico específico.

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INCIDENCIA Aproximadamente el 30% de la población general padece de trastornos del sueño, estando a menudo relacionados con alguna situación como el estrés, enfermedades, envejecimiento y/o tratamiento con fármacos. La falta de sueño afecta de manera negativa el humor y el desempeño diurno, y de ser persistente se asocia con un riesgo mayor de desarrollar ansiedad o depresión. Dicho de otra forma, la inversión del ciclo sueño - vigilia pueden ser los primeros síntomas de un delirio en desarrollo. Según el Comité para la clasificación de los trastornos del sueño (Sleep Disorders Classification Committee) existen cuatro categorías principales de trastornos del sueño: a).- Trastornos para iniciar y mantener el sueño (insomnio).

b).- Trastornos del ciclo sueño-vigilia c).- Disfunciones asociadas con el sueño, etapas de sueño ó vigilias parciales (parasomnias).

d).- Trastornos de somnolencia excesiva. INSOMNIO.- El insomnio es un síntoma que puede tener causas muy diferentes. Algunas de estas causas empiezan a ser entendidas ahora; cada año se descubren causas nuevas. CAUSAS DEL INSOMNIO 1.- Insomnio al comienzo del sueño (Problemas para dormirse, Insomnio de conciliación) Ansiedad o tensión Cambio ambiental Activación emocional Miedo al Insomnio Fobia al sueño Ambiente molesto Dolor o malestar Síndrome de piernas inquietas Cafeína Medicamentos Abstinencia de drogas

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Cambio horario (síndrome del jet lag ) Cambios del turno de trabajo Fase del sueño retrasada Acatisia 2.- Insomnio en el transcurso del sueño (Problemas para mantenerse dormido, despertares frecuentes,despertar precoz) Depresión Cambio Ambiental Apnea de sueño Mioclonia nocturna Factores de la dieta Parasomnias Fármacos Alcohol Interacciones medicamentosas Abstinencia de drogas Interrupción del sueño Dolor o malestar Enfermedad Edad avanzada Fase de sueño adelantada 3.- Otras posibles causas del insomnio pueden ser: -Disfunción tiroidea. -Lesiones del tallo cerebral e hipotalámicas CRITERIOS PARA EL DIAGNOSTICO DE INSOMNIO: (DSM-III-R)

a) El síntoma predominante es la dificultad para iniciar o mantener el sueño, o la falta de sueño reparador (sueño aparentemente adecuado en cantidad, pero que deja al sujeto con la sensación de no haber descansado).

b) La alteración se presenta por lo menos tres veces a la semana durante un mes y es lo suficientemente grave como para dar lugar a cansancio diurno o a la observación por parte de los demás de otros síntomas atribuibles a una alteración del sueño, como irritabilidad o deterioro de la actividad diurna.

c) El trastorno no aparece solamente en el curso de un trastorno del ritmo sueño-vigilia o de una parasomnia.

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¿HAY NUEVOS TRATAMIENTOS PARA EL INSOMNIO? El insomnio es un síntoma que puede tener diferentes causas y formas de tratamiento. La National Sleep Foundation estima que alrededor de 45 millones de norteamericanos sufren de insomnio. En 2004 la FDA de Estados Unidos aprobó Eszopiclona para el tratamiento del insomnio, la cual había sido probada durante 10 años en ese país y en Europa, mostrando ser efectiva y segura cuando es correctamente prescripta. NEOGAIVAL (ESZOPICLONA)

Escopiclona en agente hipnótico no benzodiazepinico pyrrolo-pyrazinico de la clase cyclopyrrolona. El nombre químico es (+)-(5S)-6-(chloropyridin-2-yl)-7-oxo-6.7-dihydro-5h-pyrrolo (3.S)-pyrazin-5-yl-4-methyl-piperazine-1-carboxylato. Su peso molecular es 388.81 y su formula empírica es C17H17CIN6OR. Posee una única cadena central con una configuración (S)-. Mecanismo de acción El agente hipnótico: Eszopiclona, es el S-enantiómero de la zopiclona; la presentación comercial disponible en la actualidad corresponde a la formulación racemica. Es un agonista de los receptores del acido gamma aminobutirico tipo A (GABA-A), con el que interactúa en forma similar a las benzodiacepinas; sin embargo la Eszopiclona actuaria en un dominio diferente o produciría un cambio conformacional de distinto al de las benzodiacepinas. De tal manera que cada tipo de fármaco tiene un perfil farmacodinamico particular; en el caso de la acción ansiolítica de la Eszopiclona esta es similar a la de las

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benzodiacepinas pero la administración de la primera supone menos riesgo de dependencia y tolerancia. El S-enantiomero de la zopiclona (eszopiclona) desempeñaría un papel importante en la acción hipnótica del fármaco, posee una afinidad 50 veces mayor sobre el receptor GABA-A, que la zopiclona. Ezopiclona es el único fármaco utilizado en el insomnio que ha demostrado ser seguro y efectivo por encima de 6 meses. Fue aprobada por la FDA en diciembre de 2004. La dosis usual para mejorar o mantener el sueño en muchos adultos es de 2 o 3 mg. Debe ser tomado inmediatamente antes de acostarse dado que el comienzo de la sedación puede ocurrir rápidamente a los 10 minutos. Debe ser ingerido solo por individuos que intenten dormir por lo menos 8 horas, dado que sus efectos pueden finalizar por encima de las 6 horas. Entre las interacciones encontramos el alcohol y otros fármacos que tengan efectos sedantes ya que se potenciarían dichos efectos. Eszopiclona no debe usarse durante el embarazo ni en la lactancia ya que no es conocido cuanto es excretado por la leche humana. La mujer no debe dar el pecho mientras tome el medicamento. Eszopiclona no está restringida a un uso de corto plazo, como ocurre con zolpidem u otros. ESTUDIOS CIENTIFICOS La eficacia en el mantenimiento del sueño no ha sido consistentemente demostrada con los hipnóticos anteriores, y los datos de eficacia a largo plazo y seguridad están faltando para dichos agentes. En un estudio clínico realizado por Scharf M., Eszopiclona 3 mg mejoro objetivamente la medida del sueño en adultos con insomnio transitorio o crónico. El tratamiento por las noches con Eszopiclona 1 mg induce efectivamente el sueño en pacientes ancianos y la dosis de 2 mg indujo y mantuvo el sueño de igual manera. La disponibilidad de Eszopiclona 2 mg mejora significativamente el funcionamiento al día siguiente y la actividad diaria (como se demostró por el numero y la duración

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de sueños) en los ancianos, objetivo importante en los estudios clínicos, siendo único en una clase de agentes hipnóticos para el tratamiento del insomnio. Eszopiclona fue bien tolerado en estudios clínicos menores o iguales a 12 meses de duración, sin evidencia clínica de tolerancia farmacológica, repercusión de insomnio o dependencia. Eszopiclona es el único hipnótico sedante no benzodiazepínico que ha sido evaluado a largo plazo en el tratamiento del insomnio. Eszopiclona es el único hipnótico sedante no benzodiazepinico que ha sido evaluado a largo plazo en el tratamiento del insomnio. EVALUACION DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE ESZOPICLONA EN PACIENTES CON INSOMNIO CRÓNICO PRIMARIO A 12 MESES En un trabajo a 12 meses con Eszopiclona realizado por Roth T, Walsh JK, Krystal A, Wessel T y Roehrs TA; a doble ciego controlado con placebo los investigadores relatan que encontraron significativa y sustancial mejoría en el sueño y la función diaria, describiéndose aquí. Los 6 meses de la fase del estudio abierto. Los pacientes incluidos eran de una edad ente 21 a 64 años con insomnio primario que reportaron una duración del sueño inferior a 6.5 hs/noche o una latencia del sueño mayor a 30 minutos. Los reportes de los pacientes incluyeron el sueño y la función diaria. La seguridad y el cumplimiento fueron medidos mensualmente con visitas clínicas. Un grupo de pacientes que fueron inicialmente randomizados para el estudio doble ciego con placebo fueron luego cambiados a un estudio abierto con Eszopiclona (n=111), informándose apreciablemente lo siguiente:

1) Decrecimiento de la latencia del sueño, del despertar después del comienzo del sueño, y del número de despertares.

2) Incremento del tiempo total del sueño y de la calidad del mismo.

3) Tasa de mejoría de la función de actividad diaria, alerta y sensación de bienestar comparada a la línea de base. (P<o=0.0001). No hubo evidencia de tolerancia en ninguna medida en cualquier grupo.

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Los sujetos que prosiguieron en el tratamiento doble ciego (n=360) sustentaron una ganancia en el sueño y los parámetros diarios con muy amplia y significativa mejora en numerosas evaluaciones. Eszopiclona fue bien tolerado en ambos grupos; el mal sabor fue el único efecto indeseable reportado en >5% de los pacientes. Se concluye que la significativa mejoría en el sueño y en la función diaria fueron evidentes en aquellos pacientes que fueron cambiados desde el estudio doble ciego placebo a él de 6 meses abierto con Eszopiclona. Durante 12 meses el tratamiento nocturno con Eszopiclona 3mg tuvo buena tolerabilidad. EVALUACIÓN EN ADULTOS SANOS CON INSOMNIO TRANSITORIO En este estudio doble ciego controlado con placebo, hecho por Rosenberg R, Caron J, Roth T, Amato D. u publicado en Sleeo Med. Se evaluó la eficacia y seguridad de Eszopiclona, un agente hipnótico no benzodiazepinico en adultos sanos utilizando como modelo el efecto de primera noche del ataque de insomnio. Se enrolaron 436 pacientes sanos que fueron randomizados para recibir: 1, 2, 3 o 3.5 mg de Eszopiclona o placebo. La eficacia y los efectos de día siguiente fueron evaluados vía polimonografia (PSG), Digital Symbol Substitución Test (DSST), y reportes de los mismos pacientes. Los que fueron tratados con Eszopiclona tuvieron menos latencia de PSG a un sueño persistente (todas las dosis excepto 1 mg; P<o=0.001), el tiempo de despertar luego de finalizado el sueño (todas las dosis P<o= 0.05 y la cantidad de despertares (dosis de 3 y 3.5 mg; P<0.005, y gran eficiencia en el sueño (todas las dosis; P<o=0.02) comparadas con placebo. Los resultados de los reportes propios fueron similares a PSG. Los escores de la somnolencia fueron significativamente mejores para Eszopiclona 3 y 3.5 mg comparados con placebo (P<0.05). El tratamiento fue bien tolerado por los pacientes y el efecto adverso más común fue el gusto desagradable. En este modelo de insomnio transitorio, todas las dosis de Eszopiclona fueron más efectivas que placebo y mejor toleradas por los pacientes. ESZOPICLONA POTENCIADOR DE LA ACTIVIDAD GABAERGICA Según expresan los autores de este artículo, en la actualidad, se está evaluando entre las drogas para el tratamiento del insomnio, a un agente hipnótico agonista del receptor del acido gamma aminobutirico tipo A: Eszopiclona. En la introducción y objetivos hacen notar que el insomnio es una dificultad para la conciliación del sueño; su mantenimiento o ambas cosas; que un tercio de los

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habitantes de los países desarrollados se ve afectado por él y que entre un 9 a un 5% de la población mundial sufre insomnio crónico. Analizando el origen del trastorno sostienen que este puede ser variado; el del insomnio transitorio o de corto plazo seria una consecuencia del estrés agudo o de una alteración del ritmo circadiano. A su vez el crónico con una duración de más de un mes se encontraría asociado mas a una condición clínica, psiquiátrica, trastornos primarios del sueño, abuso de sustancias, higiene inadecuada del sueño o insomnio psicosocial. Cuando se sufre la alteración persistente del sueño, esto podría influir en el desempeño durante el día; constituye un factor de riesgo para el trastorno depresivo mayor, los accidentes automovilísticos o industriales, las dificultades laborales, conyugales y sociales y el deterioro de la salud. ¿Cuál sería la finalidad del tratamiento?: ella estaría dirigida a tratar la causa subyacente, a prevenir la cronicidad en los casos agudos y a mejorar la calidad de vida. La causa subyacente es clara y el tratamiento se basa en la administración de una medicación hipnótica a corto plazo, en el caso del insomnio crónico el tratamiento es de mayor complejidad; utilizándose tratamientos farmacológicos y no farmacológicos en principio con actuaciones educativas y conductuales; sin embargo la farmacoterapia es empleada con frecuencia obteniéndose, que la casi mitad de los pacientes presenten algún resultado clínico y un tercio pueda dormir bien. En la historia del insomnio, nos indican, y a partir de los años 70 las benzodiacepinas fueron la base de su tratamiento. Su efectividad es clara a corto plazo, sin embargo su administración implica efectos adversos tales como: dependencia, efectos residuales, insomnio de rebote, dificultades psicomotoras, amnésicas, alteración de la arquitectura del sueño y depresión respiratoria. Es de mencionar que los agentes no benzodiazepinicos fueron elaborados para evitar por lo menos algunos de esos efectos. La Zopiclona, el Zolpidem y el Zaleplon son las 3 fármacos disponibles en esa categoría con una eficacia similar a la de las benzodiacepinas, con una tolerabilidad mejor, bajo riesgo de tolerancia, abuso, síntomas residuales y efectos rebote. El uso de antidepresivos como Doxepina, Aminotriptilina, Impramina y Trazodona, podría ser efectiva en especial en pacientes con insomnio asociado a depresión. También son utilizados otros agentes como sedativos: los antihistamínicos, las curas alternativas como la valeriana, aunque su eficacia no ha sido bien establecida. Los investigadores afirman que esta revisión se realizo para evaluar el perfil pre clínico y clínico de la Eszopiclona.

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EFICACIA SOSTENIDA DE ESZOPICLONA DURANTE 6 MESES DE TRATAMIENTO NOCTURNO. En la introducción y de acuerdo a lo expresado por los autores, la epidemiologia indica que el 2.5% de la población de EEUU consume hipnóticos para el tratamiento del insomnio y el 23% lo toma por la noche durante 4 meses o más. Así mismo los estudios clínicos con hipnóticos poseen una duración media de una semana y por otro lado se han publicado estudios a doble ciego, aleatorizados con placebo con una duración de entre 5 hasta 8 semanas. Se ha tratado de desalentar el uso de estos fármacos a largo plazo por distintas razones: aparición de tolerancia, potencial de abuso y el pensar que el insomnio es un síntoma y no una enfermedad que remite con la supresión de las causas subyacentes sean estas clínicas o psiquiatras, según expresan los investigadores. El potencial de abuso de los pacientes que padecen esta afección es reducido y circunscripto a aquellos que consumen varios fármacos, siendo poco frecuente el escalamiento de dosis en ellos. No existen pruebas de que la prolongación en el uso de hipnóticos desemboque en el abuso, afirman los autores. La tolerancia del efecto inductor del sueño no aparece en los estudios doble ciego, realizados con hipnóticos. Sin embargo todavía no se ha establecido si esta puede aparecer en periodos de tratamiento superiores a cinco semanas. La idea de que el insomnio siempre es secundario no se coincide con los datos de que se dispone. Cerca del 20% de los que reportaron insomnio crónico no presentaron condiciones clínicas o psiquiátricas adicionales. La Zopiclona racémica es utilizada en muchos países con dosis de 7.5 mg, 3.75 mg de cada isómero (R) y (S), en este estudio se empleo Eszopiclona una ciclopirrolona no benzodiazepinica, que es un isómero S de la zopiclona racémica. Aparece muy rápidamente en la circulación sistémica, con concentraciones máximas una hora luego de ingerida y una vida media de aproximadamente 5 a 7 horas. En los estudios preliminares da ha sugerido que 3 mg de Eszopiclona son eficaces para disminuir la latencia del sueño y mejorar las dificultades para su conciliación en un modelo de insomnio transitorio y en un estudio de insomnio crónico de 6 mese de duración. El objetivo del estudio, según se expresa, fue para determinar la seguridad y eficacia de la Eszopiclona en dosis de 3 mg en un grupo de pacientes con insomnio crónico y durante 12 meses. En los primeros 6 meses el estudio fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y continuado por otro periodo de 6 meses de extensión con un diseño abierto.

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En material y métodos los autores nos refieren que se incluyeron a los pacientes con diagnostico de insomnio según el DSM-4, escogiéndose pacientes para la aleatorización que habían comunicado una utilización del tiempo destinado al sueño menor de 6.5 hs por noche, o una latencia de más de 30 minutos, un mes antes de la detección sistémica. Los parámetros medidos fueron:

1) Latencia del sueño. 2) Momento de despertar una vez conciliado el sueño. 3) Tiempo total del sueño. 4) Número de despertares, 5) Número de noche que se despertaron esta semana. 6) Calidad del sueño. 7) Funcionalidad diurna. 8) Alerta diurna. 9) Sensación de bienestar físico.

Se programaron visitas mensuales para evaluar la seguridad de la droga y la adhesión al tratamiento. Los investigadores al dar a conocer los resultados expresan que: se estudiaron 1194 pacientes de los cuales 791 cumplieron los criterios de inclusión y 788 fueron aleatorizados a recibir Eszopiclona 3 mg o placebo. Ambos grupos mostraron demográficamente características similares, igualmente aconteció con los antecedentes de insomnio. Las tasas de abandono fueron aproximadamente del 40%, similar en ambos grupos. La tasas de interrupción del tratamiento por eventos adversos fueron de 7.1% y 12.8%, en el grupo placebo y Eszopiclona respectivamente y las suspensiones voluntarias mostraron un 26% para el grupo placebo y 13.8% para Eszopiclona. La tasa de adhesión fue del 94.4% y 96.6% (Eszopiclona y placebo respectivamente). Al comentar su eficacia los autores sostienen que durante la 1ª semana la latencia del sueño fue de 30 minutos para el grupo que recibió Eszopiclona y de 60 minutos para el placebo. Luego de 6 meses de tratamiento los resultados mostraron 30 y 45 minutos respectivamente. Con relación al momento de despertar luego de conciliado el sueño los pacientes con Eszopiclona tuvieron una mediana de 20 minutos y los de placebo de 45 minutos, este efecto se mantuvo durante todo el tiempo de tratamiento. Diferencias significativas también se detectaron respecto del número de despertares nocturnos, a los 6 meses de tratamiento con una mediana de 1.6 para Eszopiclona y de 2.0 para placebo; respecto a la mediana de noches que los pacientes despertaron esta fue de 5.2 y 4.0 para placebo y Eszopiclona respectivamente.

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De igual modo se detectaron mejorías en los tiempos de inducción y mantenimiento del sueño, aumentando significativamente la media de sueño total, prolongándose entre 30 a 40 minutos en los pacientes tratados con Eszopiclona, los resultados fueron similares con respecto a la calidad del sueño. Los puntajes mensuales de funcionamiento al día siguiente también favorecieron significativamente a la Eszopiclona, de igual modo que el estado de alerta y la sensación de bienestar físico. Respecto de la seguridad, los autores comentan que durante los 6 meses de tratamiento no se observaron condiciones que afectaran la seguridad del fármaco. Todos los efectos adversos tuvieron una frecuencia del 5%, la mayoría leves a moderados, los más frecuentes fueron: gusto desagradable del fármaco, cefaleas, infecciones, dolor, nauseas y faringitis. La tasa de interrupción debida a eventos graves fue baja en ambos grupos. La tasa de adhesión fue elevada para los pacientes tratados con Eszopiclona. En la discusión del estudio se refiere, que el mismo ha mostrado indicios de significación sobre la eficacia a largo plazo del tratamiento del insomnio crónico, señalando consecuencias clínicas sustanciales como aumento de morbilidad del insomnio crónico no tratado, la naturaleza no remisible de esta enfermedad y los tratamientos realizados por periodos prolongados sin sustento empírico. Los resultados obtenidos están en contraposición de la idea de que prolongar el tratamiento no resulta eficaz para estos pacientes. Debe señalarse que la Eszopiclona mantuvo una eficacia sostenida simultánea cuando se cuantifico la iniciación, el mantenimiento y la calidad del sueño. La eficacia de estos parámetros fue evaluada previamente en varias benzodiacepinas en estudios a corto plazo, así como también en fármacos no benzodiazepinicos como Zolpidem que mostraron eficacia solo en la inducción del sueño. Siendo lo mas importante en el tratamiento del insomnio crónico la mejora de la iniciación, el mantenimiento y la calidad del mismo. Se concluye, según los autores, que en este estudio los resultados mostraron que la administración nocturna de 3 mg de Eszopiclona, resulto eficaz y segura en el tratamiento de pacientes con insomnio crónico, en comparación con placebo.

Farmacocinética

Absorción.- La Eszopiclona se absorbe rápidamente luego de su administración oral con una biodisponibilidad del 80%.

Tmax.- Presenta un pico plasmático máximo de 1 hora

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Interacción con los alimentos.- La administración con los alimentos puede retrasar a dos horas el pico plasmático si se administra junto a comidas grasas. En esta situación también disminuye en un 20% la concentración plasmática máxima pero no se altera la biodisponibilidad.

Distribución.- Posee un volumen de distribución amplio, similar al de la zopiclona (90 litros) y circula unida a proteínas plasmáticas en un 55%.

Metabolismo.- Sufre metabolismo hepático por enzimas del sistema de la citocromo p450 hepática, fracciones CYP3A4 y CYP2E1, a metabolitos clínicamente inactivos que posteriormente se eliminan por orina. No se observa inhibición o estimulación de las enzimas del sistema de la citocromo P450.

Vida Media.- Posee una vida media de eliminación de 6 horas, que puede aumentar a 9 horas en pacientes con edad superior a 65 años.

Eliminación.- Metabolitos clínicamente inactivos se eliminan por orina.

El siguiente cuadro compara parámetros farmacocinéticos relevantes para el grupo de fármacos hipnóticos no-benzodiacepínicos. (Adaptado de The Medical Letter, 2005)

Efectos farmacológicos

En pacientes con insomnio, la administración de Eszopiclona disminuye el tiempo para inicio del sueño, mejora el mantenimiento del sueño, la duración del sueño, la calidad del sueño y la profundidad del sueño; junto a una mejoría del desempeño diurno.

En pacientes con insomnio crónico que recibieron 3 mg/día de Eszopiclona se observó una disminución del tiempo total de vigilia luego de inicio del sueño (TTV) respecto al placebo que persiste luego de 6 meses de tratamiento. Este efecto se observa tanto en pacientes con un TTV menor a 60 minutos en el período pre tratamiento, como para pacientes con un TTV mayor a 60 minutos. Mejoran el tiempo de inicio del sueño, el tiempo total de sueño, el mantenimiento del sueño y

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la calidad del sueño; a la vez que mejora el desempeño diario, el estado de alerta y el estado físico.

Similares resultados se observan cuando se comparan pacientes femeninos con insomnio crónico en peri y pos menopausia.

En pacientes con edades de 64 a 85 años que recibieron 2 mg de Eszopiclona por dos semanas, se observa una mejoría del tiempo para inicio del sueño, del tiempo total de vigilia, del tiempo total de sueño, de la calidad del sueño y del sueño profundo, respecto a pacientes que reciben placebo. Esta mejoría en los parámetros de sueño se asocia a un mejor desempeño diurno y estado de alerta, junto con una disminución de la somnolencia matinal.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas que con mayor frecuencia se constatan comprenden sabor amargo desagradable, cefaleas, sequedad bucal, somnolencia y decaimiento.

Con las dosis máximas recomendadas (3 mg) pueden observarse leves alteraciones en la memoria y en el desempeño psicomotor en la mañana siguiente durante las primeras semanas de tratamiento.

En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas presentes en más del 3% de los pacientes que han participado en ensayos clínicos con Eszopiclona (traducida y adaptada de Halas, 2006):

Interacciones medicamentosas

La Eszopiclona, al igual que otros fármacos hipnóticos del tipo de las benzodiacepinas, Zolpidem y Zaleplon, no posee importantes efectos depresores del sistema nervioso central, que si pueden ser letales si se asocian con altas dosis de otros depresores como por ejemplo el Etanol. La asociación con 0.7 g/kg de Etanol produce alteraciones en el desempeño psicomotor por un lapso de hasta 4 horas luego de ingerido el etanol. A modo de ejemplo, otros fármacos que poseen efectos depresores del sistema nervioso central son los anticonvulsivantes, antihistamínicos y medicación psicotrópica.

La administración de Rifampicina, potente inductor de la CYP3A4, produce una caída de los niveles plasmáticos y efectos de la zopiclona siendo esperable similar interacción con la Eszopiclona.

La administración de ketoconazol (400 mg/día por 5 días), potente inhibidor de la CYP3A4, aumenta los niveles plasmáticos y efectos de la Eszopiclona. Se observa un

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aumento en el AUC, Tmax y vida media en 2.2, 1.4 y 1.3 veces, respectivamente. Similar interacción es esperable para otros potentes inhibidores de la CYP3A4 como itraconazol, claritromicina, nefazodona, troleandromicina, nelfinavir y ritonavir. En estas situaciones, se recomienda que la dosis de inicio de la Eszopiclona sea de 1 mg, pudiendo llegar a 2 mg de ser necesario.

La asociación con Lorazepam muestra una disminución del pico plasmático de ambos fármacos, pero sin mayor importancia del punto de vista clínico.

No se han descrito interacciones clínicamente significativas ante la asociación con Digoxina o con Warfarina.

Precauciones / Contraindicaciones

La administración de Eszopiclona junto con comidas grasas puede retardar el inicio del efecto hipnótico. El Tmax puede duplicarse (pasa de 1 a 2 horas).

Pacientes con edades iguales o superiores a 65 años pueden, además de expresar mayor sensibilidad a los efectos de fármacos depresores del sistema nervioso central, mostrar un aumento de la vida media de la Eszopiclona (pasa de 6 a 9 horas), por lo que se recomienda disminuir la dosis de inicio a 1 mg y de ser necesario aumentar hasta 2 mg.

Se recomienda que en pacientes con alteraciones hepáticas importantes no se supere una dosis diaria de 1 mg y que se use con precaución en pacientes con un mal estado general.

Pacientes con antecedentes de abuso de substancias (etanol u otras), pudieran manifestar situaciones de abuso o dependencia ante la administración repetida de Eszopiclona (al igual que con otros fármacos hipnóticos).

Se han descrito manifestación de un síndrome de retiro leve en las primeras 48 hs luego del retiro abrupto de la Eszopiclona, con insomnio de rebote y pérdida de la eficiencia del sueño.

Si bien existen estudios que plantean un mantenimiento de la eficacia hipnótica de la Eszopiclona por períodos prolongados (6 meses), no puede descartarse el desarrollo de tolerancia en la administración crónica.

Del punto de vista de la administración en el embarazo, la Eszopiclona es un fármaco catalogado como categoría C en la clasificación de la Food and Drug Administration (FDA – USA), por lo que se recomienda su uso si el potencial

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beneficio justifica los potenciales riesgos para el feto. No se han hecho estudios en la mujer embarazada.

Si bien no se conoce en qué grado se excreta por la leche materna, dadas las características farmacocinéticas y que la zopiclona se excreta en forma significativa, se recomienda especial cuidado si se administra a la madre.

No se han estudiado los efectos sobre niños y adolescentes de la Eszopiclona.

Indicaciones

La Eszopiclona está indicada en el tratamiento del insomnio con el fin de obtener una mejoría tanto objetiva como subjetiva del sueño y del desempeño diurno, en mayores de 18 años.

Al igual que con otros fármacos hipnóticos, el correcto tratamiento del paciente insomne comprende la aplicación de las llamadas reglas del buen dormir así como de otras estrategias no farmacológicas (abordajes psicoterapéuticos), que condicionan tanto la evolución del paciente como la respuesta al tratamiento medicamentoso.

La Eszopiclona puede indicarse para el tratamiento del insomnio en pacientes con una latencia para inicio del sueño prolongada (rápido inicio de acción); en pacientes con alteraciones en el mantenimiento del sueño (Vida media de 6 horas que conlleva a una duración de acción del entorno de las 8 horas); y en pacientes con insomnio transitorio o crónico dado que existen datos de mantenimiento de la eficacia terapéutica por períodos de 6 meses de administración diaria.

Dosis

La dosis diaria de Eszopiclona debe ser individualizada en la búsqueda de la menor dosis efectiva para disminuir la frecuencia de reacciones adversas a la mañana siguiente.

En pacientes con edades de 18 a 64 años, y con buen estado general, la dosis diaria de inicio es de 2 mg al acostarse. De ser necesario podrá aumentarse a 3 mg.

En pacientes con edad de 65 años o más, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 1 mg al acostarse. De ser necesario podrá aumentarse a 2 mg.

En pacientes con falla hepática grave, se recomienda una dosis máxima diaria de 1 mg antes de acostarse.

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En pacientes que asocien fármacos inhibidores del sistema de la citocromo P450, se recomienda una dosis máxima diaria de 1 mg antes de acostarse. Presentación Neogaival: comprimidos de 2 mg y 3mg x 20 Comprimidos