Efeitos do GABA

Principais sítios de ligação no receptor GABAA

• A principal ação dos barbitúricos consiste em intensificar a eficácia do GABA ao aumentar o tempo de abertura dos canais de Cl, permitindo, assim, um influxo muito maior de íons Cl para cada canal ativado

• Isso leva a um maior grau de hiperpolarização e a uma diminuição da excitabilidade da célula-alvo.

• Os barbitúricos afetam não apenas os receptores GABAA, mas também aqueles envolvidos na neurotransmissão excitatória. Os barbitúricos diminuem a ativação do receptor AMPA pelo glutamato (ver Fig. 11.8), reduzindo, assim, tanto a despolarização da membrana quanto a excitabilidade neuronal. Em concentrações anestésicas, o pentobarbital também diminui a atividade dos canais de Na+ dependentes de voltagem, inibindo a descarga neuronal de alta freqüência.

• Os barbitúricos anestésicos tiopental, pentobarbital e metoexital atuam como agonistas nos receptores GABAA e também aumentam as respostas dos receptores ao GABA.

• Os barbitúricos anticonvulsivantes, como o fenobarbital, produzem agonismo muito menos direto sobre os receptores GABAA nativos

• Os barbitúricos são depressores do Sistema Nervoso Central,

• hiperpolarizam as células neuronais. • diminuem ação neurológica, o batimento

cardíaco, a pressão sanguínea, o tônus muscular e a respiração.

• Induzem anestesia; • Aumentam e mimetizam a ação do

neurotransmissor inibitório GABA;• Diminuem a excitabilidade neuronal• Diminuem o consumo de oxigênio cerebral;

• Os locais do SNC afetados pelos barbitúricos são disseminados e incluem a medula espinal, o tronco encefálico (núcleo cuneiforme, substância negra, sistema de ativação reticular) e o cérebro (córtex, tálamo, cerebelo).

• A transmissão GABAérgica intensificada pelos barbitúricos no tronco encefálico suprime o sistema de ativação reticular (discutido no Cap. 7, causando sedação, amnésia e perda da consciência. O aumento da transmissão GABAérgica nos neurônios motores da medula espinal relaxa os músculos e suprime os reflexos

• A base farmacodinâmica das várias ações mediadas por essa classe de medicamentos consiste em atuar no sistema nervoso central, sobre a transmissão sináptica excitatória, inibitória e sobre o transporte de íons.

• Em concentrações sedativo – hipnóticas os barbitúricos atuam sobre as sinapses inibitórias mediadas por GABA, agindo no sítio gabaérgico, em receptores específicos, de maneira a aumentar a ligação de GABA a seus receptores, e assim aumentar o tempo de abertura dos canais de cloreto, aumentando assim o estado de hiperpolarização.

• Em concentrações mais altas, esses fármacos podem induzir a abertura dos canais de cloreto, sem a presença de GABA, no sitio gabaérgico.

• Outra ação sinérgica ao mecanismo de indução da depressão central, está relacionada a transmissão excitatória mediada por glutamato, nos quais esses fármacos atuam como bloqueadores dos receptores AMPA sensíveis a cainato.

• Em concentrações anestésicas, além dos mecanismos acima descritos, esses fármacos também atuam sobre o transporte de sódio e potássio. Portanto, ao atuar em uma série de mecanismos, esses fármacos são classificados como depressores centrais não seletivos.

• Em concentrações anestésicas, além dos mecanismos acima descritos, esses fármacos também atuam sobre o transporte de sódio e potássio. Portanto, ao atuar em uma série de mecanismos, esses fármacos são classificados como depressores centrais não seletivos.

Coma por barbitúricos

• . Esse estado está associado a uma redução significativa do consumo de oxigênio pelo cérebro e redução do fluxo sangüíneo cerebral. Esses efeitos podem proteger o cérebro de lesão isquêmica em situações patológicas associadas a uma redução do suprimento de oxigênio (por exemplo, hipoxia, anemia profunda, choque, edema cerebral) ou a um aumento da demanda de oxigênio (por exemplo, estado de mal epiléptico).