Mecanismos de Ação das

drogas antimicrobianas

Prof. Adjunto Ary Fernandes Junior

Departamento de Microbiologia e Imunologia

Instituto de Biociências – UNESP

Tel. 014 3880.0412

ary@ibb.unesp.br

Mortes x Causas

Países desenvolvidos Países em

desenvolvimentoDoenças infecciosas e parasitárias

Doenças do sistema

circulatório

Doenças do sistema

respiratório

Câncer

Causas peri e

neonatais

Causas maternais

Outras causas

Países desenvolvidos Países em desenvolvimento

Drogas antimicrobianas

Produtos de enorme importância não

apenas na área de saúde, como

também na economia

Percentagem de drogas antimicrobianas utilizadas em humanos e animais na União Européia

Uso animal como promotor de

crescimento: 30%

Terapia e prevenção de doenças

animais: 14%

Uso humano: 50%

kilogramas de ingrediente ativo

(1996)

Antibióticos Uso Animal Uso Humano

Beta lactâmicos)

(Cefalosporinas e

Penicillinas)

121.603 314.498

Tetraciclinas 323.151 47.500

Aminoglicosídeos

(Estreptomicina)

37.058 5.409

Macrolideos

(Eritromicina)

71.222 47.696

Histórico dos antibióticos e descobertas relacionadas

Hipócrates (460 - 377 AC)

1935-Gerard Domagk (1895 - 1964) (Prontosil)

Sulfa

1905-Paul Erhlich (1854 - 1915)

Salvarsan

Alexander Fleming, "On the Antibacterial Action of Cultures of a

Penicillium, with Special Reference to Their Use in the Isolation

of B. Influenzas“ The British Journal of Experimental Pathology,

(1929) x: p.226.

Histórico dos antibióticos e descobertas relacionadas

1929 - Alexander Fleming (1881 - 1955)

PenicilinaAntibiose

Penicillium notatum

S. aureus

X

Prospecção de novas drogas antimicrobianas

Ano de Introdução Drogas

1935 Sulfonamidas

1941 Penicilinas

1945 Cefalosporinas

1944 Aminoglicosídeos

1949 Cloranfenicol

1950 Tetraciclinas

1952 Macrolídeos / Lincosamidas,

Estreptograminas

1956 Glicopeptideos

1957 Rifamicinas

1959 Nitroimidazoles

1962 Quinolonas

1968 Trimetoprim

2000 Oxazolidinonas

2003 Lipopeptideos

Drogas antimicrobianas descobertos a partir de 1935

Drogas antimicrobianas descobertos a partir de 1935

Adaptado de Fischbach & Walsh (2009)

Daptomicina

Sulfonamidas

Beta lactâmicos

Cloranfenicol, Tetraciclinas

Aminoglicosídeos

Macrolídeos

Glicopeptídeos

Quinolonas, Streptograminas

Lipopetídeos

Mutilina

OxazolidononasLinezolida

Atualmente

Importância

do uso

Calcula-se que sem

penicilina cerca de

300.000 soldados

não voltariam para

casa na segunda

Guerra Mundial

Antimicrobianos

Produtos capazes de............

BactericidasMatar

Impedir

multiplicaçãoBacteriostáticos

Antibióticos

Produzidos por seres vivos

(Microrganismos)

Quimioterápicos

Obtidos via sintética

Semi-Sintéticos

Antimicrobianos

Exemplos de microrganismos produtores de antibióticos

Microrganismos Antibióticos

Bacillus subtilis ou B. licheniformis BacitracinaB. polymyxa Polimixina

Chomobacterium sp AztreonamStreptomyces nodosus Anfotericina B

S. venezuelae CloranfenicolS. aureofaciens Clortetraciclina e TetraciclinaS. erythraeus Eritromicina

S. fradiae NeomicinaS. griseus Estreptomicina

Micromonospora purpurea GentamicinaCephalosporium sp Cefalosporinas

Penicillium griseofulvum GriseofulvinaP. Notatum ou P. chrysogenum Penicilinas

Fischbach & Walsh (2009)

Gênero Phyllomedusa (P. hypochondriales e P. oreades)

(Filosseptina (2005) (Peptídeos (Ps1- Ps6)

Ps1 tem ação antibacteriana e baixa toxicidade

Animais

Vegetais

Antibioticoterapia

Resistente x Sensível

Sensível: Quando não cresce

nestas condições

Resistente: É aquela capaz de crescer “in vitro”

em presença da concentração média que a

droga atinge no sangue do hospedeiro durante

o tratamento, quando administrada por via oral

Características Importantes

Escolha do antimicrobiano

Concentração Inibitória Mínima (CIM)

Gentamicina

0,1 0,2 0,4 1,60,8 3,2

0,2 0,4

0,81,6

Concentração Inibitória Mínima (CIM)

X

Concentração Bactericida Mínima (CBM)

Tetraciclina

0,1 0,2 0,4 0,8 1,6 3,1 6,3 12,5 0,8

1,6

3,1

6,3

12,5

25

Concentração Inibitória Mínima (CIM)

X

Concentração Bactericida Mínima (CBM)

Kirby&Bauer

Testes de sensibilidade aos antimicrobianos

--lactamaseslactamases do Grupo 1 (do Grupo 1 (AmpCAmpC))

E-Teste

Testes de sensibilidade aos antimicrobianos

Mecanismos de Ação dos Antimicrobianos

Para bactérias = Antibacterianos

Como imaginar estes mecanismos?

Mecanismos de Ação

Síntese de

lipídeos

Streptomyces platensis

Platensimicina

Azitromicina

Claritromicina

Estreptograminas

(Quinopristina/

Dalfopristina)

(Tigeciclina)

Inibidores da Síntese do Peptidoglicano

Cicloserina

Penicilinas CefalosporinasCarbapenemas

Monobactâmicos

Bacitracina

FosfomicinaBactoprenol

Vancomicina

Inibidores da Síntese do Peptidoglicano

PBP

Inibidores da Síntese do Peptidoglicano

Estrutura dos principais Lactâmicos

Anel lactâmico

Penicilinas Cefalosporinas

Monobactâmicos Carbapenem

Bactéria sem parede

Drogas anti-micobactérias Ação sobre formação da parede bacteriana

Ação sobre Membrana Plasmática

Semelhança com detergentes catiônicos

Polimixina B

Ação sobre Membrana Plasmática

Ação sobre Membrana Plasmática

Inibidores da Síntese Protéica

Polipeptídeo Cloranfenicol Liga-se a

porção 50S e inibe formação

da cadeia de peptideo

Macrolídeos Ex. Eritromicina,

Estreptograminas (Quinopristina/

Dalfopristina), Claritromicina,

Azitromicina.

Eritromicina Liga-se a

porção 50S e inibe

movimento de translocação

do ribossomo no RNAm)

Tetraciclina Liga-se a

porção 30S e impede a

ligação do RNAt ao complexo

RNAm+ribossomo

Tigeciclina

RNA

mensageiro

Tradução

Ribossomo 70SEstreptomicina Liga-se

a porção 30S e provoca erro

na leitura do códon

Oxazolidinona

Linezolida- Liga-se a

porção 50S e impede

a ligação do RNAt ao

complexo

RNAm+ribossomo

Direção do movimento do

ribossomo

Inibidores da Síntese Protéica

Aminoglicosídeos

Tobramicina

Gentamicina

Amicacina

Tigeciclina

Glicilciclinas

Tetraciclina

Inibidores da Síntese de Ácidos Nucléicos

Quinolonas e

Fluoroquinolonas

Rifampicinas

Metronidazol (Quebra molécula do DNA) (Anaeróbios) Novobiocina,

Griseofulvina (Inibem DNA polimerase) (Fungos)

Topoisomerase II e IV

Ácido Nalidíxico Ciprofloxacina

Norfloxacina

Metronidazol

MetabólitosBactéria

Metronidazol

DNA

Fragmentos de

DNA

Ferrodoxina

(oxidada)

Ferrodoxina

(reduzida)

Atuam sobre Metabolismo

Intermediário

Impedem síntese do Ácido Fólico pela

Bactéria

Especificamente

Antimicrobianos com atividades antimetabólicas

Hidroximetil Ddiidropteridina +

PABA (Ácido -aminobenzóico)

Ácido Diidropteróico

Ácido Diidrofólico

Ácido Tetraidiidrofólico

Ácido Fólico

Diidropteroato

Sintetase

Diidrofolato

Redutase

Bases

NitrogenadasAminoácidos

Sulfonamidas

Trimetoprim

PABA

Análogo de Ácido Fólico

DiidropteroatoSintetase

Sulfonamidas

Ácido Fólico

Hidroximetil Diidropteridina +

PABA

Ácido Diidrofólico

Diidrofolato

Redutase

Ácido Tetraidiidrofólico

Trimetoprim

X

Classificação dos Antimicrobianos

Baseada no Seu Espectro de Ação

Comentários Finais

Espectro de ação antimicrobiana

Bom uso X Mal uso

Linhagens Resistentes

Importante

Resumindo

Mecanismos = Sítios de Ação

Parede Bacteriana

Membrana Plasmática

Ribossomos

Ácidos Nucléicos

Metabolismo Intermediário